Aus der Klinik und Poliklinik für Dermatologie und ... · Rhinitis [25,26]. Benson und Semenov...

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Aus der Klinik und Poliklinik für Dermatologie undAllergologie

der Ludwig-Maximilians-Universität München

Direktor: Prof. Dr. med. Dr. h.c. Thomas Ruzicka

Verträglichkeit und Wirksamkeit

einer Ultra-Rush-Hyposensibilisierung

bei Bienengiftallergie

Dissertation

zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin

an der Medizinischen Fakultät der

Ludwig-Maximilians-Universität zu München

vorgelegt von

Tobias May

aus Dachau

2008

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Mit Genehmigung der der Medizinischen Fakultät

der Universität München

Berichterstatter: Prof. Dr. med. B. Przybilla

Mitberichterstatter: Prof. Dr. Uwe Wintergerst

Mitbetreuung durch denpromovierten Mitarbeiter: PD Dr. med. F. Ruëff

Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h.c. M.Reiser, FACR

Tag der mündlichen Prüfung: 27.11.2008

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1 Inhaltsverzeichnis

1 INHALTSVERZEICHNIS ..........................................................1

2 EINLEITUNG............................................................................41.1 BEGRIFF ALLERGIE / ALLERGENE ..............................................42.2 ALLERGIETYPEN NACH COOMBS UND GELL ................................42.3 EPIDEMIOLOGIE VON HYMENOPTERENGIFTALLERGIE ...................52.4 DIAGNOSTIK VON HYMENOPTERENGIFTALLERGIE ........................62.5 STICHREAKTION: LOKAL – SYSTEMISCH......................................62.6 PROGNOSE .............................................................................72.7 THERAPIE................................................................................83 PATIENTEN UND METHODEN .............................................123.1 EINSCHLUßKRITERIEN.............................................................123.2 DIAGNOSTIK ..........................................................................123.2.1 Hauttest...............................................................................123.2.2 In-vitro-Test .........................................................................133.2.2.1 Spezifisches IgE..................................................................133.2.2.2 Mastzelltryptase und Eosinophil Cationic Protein................133.3 DURCHFÜHRUNG ...................................................................143.3.1 Therapieprotokoll ................................................................143.3.2 Stichprovokation..................................................................174 ERGEBNISSE ........................................................................184.1 VERTRÄGLICHKEIT DER HYPOSENSIBILISIERUNG .......................184.2 WIRKSAMKEIT DES ULTRA-RUSH-SCHEMAS .............................234.3 MASTZELLTRYPTASE IM VERLAUF............................................244.4 ECP IM VERLAUF ..................................................................315 DISKUSSION .........................................................................345.1 VERTRÄGLICHKEIT .................................................................345.2 WIRKSAMKEIT........................................................................386 ZUSAMMENFASSUNG .........................................................40

7 LITERATUR ...........................................................................42

8 ANHANG................................................................................498.1 LEBENSLAUF .........................................................................49

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2 Einleitung

2.1 Begriff Allergie / Allergene

Der Begriff „Allergie“ stammt aus dem Griechischen „αλλεργια“ (die Fremdreaktion) und

setzt sich aus dem Begriff „αλλοζ“ allos (anders, verändert) und „εργου“ ergos (Arbeit,

Mühe, Werk) zusammen. Durch den Kontakt des Organismus mit einem Allergen wird

eine „andere“ Immunantwort hervorgerufen, die nach erneutem Allergenkontakt mit

bestimmten Krankheitsbildern verbunden ist. Es ist ein breites Spektrum an Reaktionen

möglich. Diese können leichte, kaum beeinträchtigende, bis zu lebensbedrohliche

Veränderungen sein.

2.2 Allergietypen nach Coombs und Gell

1963 unterteilten Coombs und Gell allergologische Krankheitsbilder entsprechend

unterschiedlicher Mechanismen und klinischer Bilder in vier verschiedene Formen, Typ I

bis Typ IV.

Tabelle 1: Einteilung nach Coombs und Gell

Typ Pathogenese Klinisches Beispiel

I IgE Rhinokonjunktivitis, Asthma, Urtikaria,

Anaphylaxie

II Zytotoxisch Thrombozytopenie, Agranulozytose

III Immunkomplex Vasculitis allergica, Serumkrankheit

IV Zellulär Kontaktekzem, Arzneimittelexanthem

Der Unterschied liegt im auslösenden Reaktionsweg, der Zeit des Auftretens, sowie im

klinischen Bild. Der anaphylaktischen Reaktion bei Insektengiftallergie liegt eine

allergische Reaktion vom Soforttyp zugrunde. Hier treten klinische Reaktionen meist

innerhalb von Sekunden oder Minuten ein. Grundsätzlich wird zwischen einer

Sensibilisierungsphase und einer Reaktionsphase unterschieden. Nach Erstkontakt mit

dem Allergen (zum Beispiel einem Bienen- oder Wespenstich) werden spezifische IgE-

Antikörper gebildet. Diese spezifischen IgE-Antikörper zirkulieren und binden an

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spezifische Rezeptoren von Mastzellen und Basophilen. Findet nun eine

Allergenreexposition statt, kommt es zu einer Allergenbindung an zellständige

präformierte Antikörper. Die Folge ist eine Stimulation der Zellen mit Ausschleusung von

Mediatoren. Es handelt sich hierbei um Histamin, Leukotriene C4, -D4, -E4,

Prostaglandine D2 und -E2, Thromboxan A2, Kallikrein, ECF, NCF und PAF. Wichtigster

Mediator bei allergischen Reaktionen vom Soforttyp ist das Histamin. Diese Substanz

führt unter anderem zur Erweiterung und zur Permeabilitätssteigerung von Blutgefäßen

mit Plasmainsudation in das Gewebe, Chemotaxis von eosinophilen Granulozyten und

zur Kontraktion glatter Muskulatur.

Die hieraus entstehende Anaphylaxie ist eine akute und pathologische Reaktionsweise

des Immunsystems und betrifft den gesamten Organismus. Das Bild anaphylaktischer

Reaktionen reicht von leichten Hautreaktionen wie Juckreiz, Rötung und Quaddelbildung,

über Störungen von Organfunktionen mit Bronchospasmus, Koliken und Vasodilatation

bis zum tödlichen Kreislaufversagen.

2.3 Epidemiologie von Hymenopterengiftallergie

Zahlreiche Insekten können durch Stiche toxische oder allergische Reaktionen

verursachen. In unserem geographischen Bereich sind als Auslöser bedrohlicher

Reaktionen lediglich Vertreter der Ordnung Hymenoptera, die Honigbiene (Apis mellifera)

und Faltenwespe (vor allem Vespula vulgaris und Vespula germanica), zahlenmäßig von

Bedeutung [4]. Durch Hymenopterenstiche ausgelöste gesteigerte örtliche Reaktionen

werden von 2-19%, systemische Überempfindlichkeitsreaktionen von 0,8-5% der

Bevölkerung in Europa oder den USA angegeben [7]. In Deutschland werden jährlich

etwa 10-40 Todesfälle infolge systemischer Stichreaktionen erfasst. Das Statistische

Bundesamt verzeichnete 1999 21 Todesfälle durch Insektenstiche. Die tatsächliche

Häufigkeit dürfte aber deutlich höher liegen, da bei zahlreichen Todesfällen post mortem

spezifische Hymenopterengift-IgE-Antikörper gefunden wurden [8]. Eine retrospektive

Untersuchung notärztlich behandelter Einsätze im Bereich Stadt und Land München im

Jahre 1992 ergab eine Inzidenz von systemischen Reaktionen durch Insektenstiche von

3,85 / 100000 Einwohner, wobei 37,8% aller anaphylaktoiden Notfälle auf

Hymenopterenstiche zurückzuführen waren [9].

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2.4 Diagnostik von Hymenopterengiftallergie

Zur Diagnosestellung einer Hymenopterengiftallergie bedarf es einer ausführlichen

Anamnese, Hauttests und Bestimmung serologischer Parameter [19].

2.5 Stichreaktion: lokal – systemisch

Durch die toxische Wirkung von Bienen- oder Wespengift kommt es zu einer

umschriebenen, schmerzhaften Schwellung und Rötung. Gesteigerte örtliche Reaktionen

mit Befall, zum Beispiel eines kompletten Armes, treten gelegentlich durch nicht geklärte

Pathomechanismen auf. Diese Reaktionen bilden sich innerhalb von einem Tag zurück.

Bei besonders vielen Stichen kann die Toxinwirkung zu gefährlichen Allgemeinreaktionen

mit Organbeteiligung, wie Rhabdomyolyse und Hämolyse führen, die eine

Niereninsuffizienz auslösen können [13]. Auch Leberparenchymschäden mit Ikterus und

Gerinnungsstörungen sind beschrieben worden [12]. Anaphylaktische Reaktionen

werden oft bereits von einem einzigen Stich ausgelöst. Eingeteilt werden diese in vier

Stadien.

Tabelle 2: Einteilung von anaphylaktischen Reaktionen [59]

Schweregrad Symptome

I ausschließlich disseminierte oder

generalisierte Hautsymptome

II gering- bis mäßiggradige, über Hautsymptome

hinausreichende Reaktionen

(vor allem respiratorische oder kardiovaskuläre Symptome)

III Schock (oft mit Bewußtlosigkeit)

IV Herz-Kreislauf-/Atemstillstand

Anaphylaktische Reaktionen setzen meist bereits nach wenigen Minuten ein, aber auch

ein bis zu mehreren Stunden späteres Auftreten und in seltenen Fällen sogar ein

Auftreten nach Tagen ist möglich [14].

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2.6 Prognose

Ist es einmal zum Eintreten einer allergischen Reaktionslage gekommen, kann nicht

davon ausgegangen werden, daß die weiteren Reaktionen entsprechend der ersten

Stichreaktion verlaufen. Vielmehr sollte auch mit einer Steigerung des Schweregrades

gerechnet werden [15]. Allerdings muß nicht jeder Stich erneut zu einer allergischen

Reaktion führen. Nur 30-60% aller Patienten mit der Vorgeschichte einer systemischen

allergischen Stichreaktion entwickeln bei einem weiteren Stichereignis erneut eine

systemische allergische Reaktion [16]. Auch ein spontanes Abklingen der allergischen

Reaktionslage ist möglich. Bislang gibt es kein Verfahren mit welchem prädiktiv

festgestellt werden kann, welche Patienten die pathologische Reaktionslage verlieren

und bei welchen es zu schweren Reaktionen kommt. Daher ist die Einschätzung von

Risikofaktoren besonders wichtig.

Neben der erworbenen Änderung der Reaktionslage beeinflussen individuelle

Vorbelastungen den Schweregrad einer anaphylaktischen Reaktion. Sowohl

Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems, die allgemeine Konstitution oder die

Einnahme von Medikamenten, als auch serologische Veränderungen spielen eine

wichtige Rolle beim Entstehen anaphylaktischer Reaktionen.

Besondere Risikofaktoren bei Patienten mit bekannter Stichanaphylaxie sind:

• Schwere systemische Stichreaktion in der Anamnese

(≥ Schweregrad III)

• Höheres Alter

• Kardiovaskuläre Erkrankung

• Asthma

• Mastozytose

• Körperliche Belastung

• Anwendung von Betablocker, ACE-Hemmer

• Schwangerschaft

(hier besteht vor allen Dingen die Gefahr für das ungeborene

Kind)

[17].

Bei Patienten mit basal erhöhter Mastzelltryptase verlaufen systemische Stichreaktionen

häufig besonders schwer. Wahrscheinlich ist dies auf eine erhöhte Mastzellzahl oder

eine funktionelle Änderung mit leichter Mastzellfreisetzung zurückzuführen.

8

2.7 Therapie

Die Therapie eines Hymenopterenstiches richtet sich nach der Symptomatik. Kommt es

lediglich zu einer lokalen Reaktion, dann reichen kühlende Gele oder leichte

glukokortikoidhaltige Externa aus. Bei Auftreten einer anaphylaktischen Reaktion muß

der Patient stadiengerecht entsprechend der Leitlinien behandelt werden [61]. Bei

bekannter Bienen- oder Wespengiftallergie sollte eine weitestgehende Karenz

sichergestellt werden. Bedingt durch den Anstieg der Freizeitaktivitäten und die

zahlreichen sportlichen Betätigungen in Wiesen und Wäldern steigt allerdings die Gefahr

eines Bienen- oder Wespenstichs. Ein sicherer Gefahrenausschluß ist nicht möglich. Der

gefährdete Allergiker sollte ein Notfallset mit sich führen. Dies beinhaltet ein H1-Rezeptor

blockierendes Antihistaminikum mit raschem Wirkungseintritt und ein Glukokortikoid (100

mg Prednisolon-Äquivalent) zur oralen Einnahme sowie vorzugsweise Adrenalin (ggf. ß-

Sympathomimetikum) zur Inhalation (unter Umständen bei Anamnese sehr schwerer

Anaphylaxie nach Ausschluß von Kontraindikationen Adrenalin zur Selbstinjektion) [59].

Auf Grund von Anwendungsfehlern oder dem Schweregrad der Reaktion bietet allerdings

ein Notfallset keine hundertprozentige Sicherheit. Die einzige kausale Therapie ist die

Hyposensibilisierung.

Die Hyposensibilisierung wurde aus der Empirik geboren. 1911 beschrieben Freeman

und Noon erstmals eine Behandlungsmethode zur Bekämpfung der polleninduzierten

Rhinitis [25,26]. Benson und Semenov begannen 1930 die spezifische

Hyposensibilisierung bei Patienten mit Hymenopterengiftallergie mit Ganzkörperextrakten

aus Bienen und Wespen [27]. Light zeigte 1976, daß Ganzkörperextrakte und das

entsprechende Gift unterschiedliche Allergene aufweisen. Die Hymenopterenallergie wird

durch das Gift ausgelöst [28]. Heute wird die Hyposensibilisierung mit gereinigten

Insektengiften durchgeführt [29, 30, 23].

Obwohl die Hyposensibilisierung seit fast 100 Jahren fortlaufend weiterentwickelt wurde,

sind die genauen Wirkungsweisen noch nicht im Detail entschlüsselt. Zahlreiche

Arbeitshypothesen werden heute verfolgt. Ihr gemeinsames Ziel ist die Wiederherstellung

der „normalen“ immunologischen Abläufe, also zurück von TH2-dominierten Abläufen zu

einer TH1 dominierten Reaktion [1, 32, 33, 34, 35]. Hier zeigt sich eine Relation zwischen

der Dosis an verabreichten Allergen und dem resultierenden Zytokinmuster. Bei

niedrigem Allergeneinfluß wird bevorzugt eine TH2-Antwort mit Bildung von Interleukin-4

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und -5 induziert. Interleukin- (IL-)4 fördert wiederum die Immunglobulin-E-Bildung. Durch

IL-5 kommt es zur Steigerung der allergischen Entzündung in den betroffenen Geweben

mittels eosinophiler Granulozyten. Der allergischen Soforttypreaktion liegt ein TH2-

dominierter Immunmechanismus zugrunde. Bei hoher Allergenzufuhr, wie sie bei der

Hyposensibilisierung vorgenommen wird, rückt ein TH1-Muster in den Vordergrund. Es

findet sich ein Milieu mit erhöhtem Immunglobulin-G, IL-10 und IFN-γ-Werten [36, 34].

Die Konzentration an Immunglobulin-G nimmt besonders in den ersten Monaten der

Hyposensibilisierung zu. Sowohl In-vivo- als auch In-vitro-Versuche zeigten, daß diese

Immunglobuline eine blockierende Aktivität auf Immunglobulin-E-vermittelte Reaktionen

haben [1]. Zusätzlich wird eine blockierende Wirkung von Il-10 und Immunglobulin-G auf

die Immunglobulin-E-Antikörper-Synthese diskutiert. Hier spielt die Unterklasse der

Immunglobulin-G-4-Antikörper eine dominierende Rolle [37, 34]. Ein initialer Effekt der

Hyposensibilisierung ist die Abnahme an Mediatorenfreisetzung aus den Mastzellen und

basophilen Leukozyten, den sogenannten Effektorzellen. Diese Entwicklung wird auch

als Abnahme der „releasability“ der histaminproduzierenden Zellen bezeichnet [33, 1].

Bei der praktisch durchgeführten Hyposensibilisierung (spezifische Immuntherapie)

handelt es sich um ein Verfahren, bei dem regelmäßig subkutane Injektionen von

Insektengift verabreicht werden [24]. Um die Erhaltungsdosis zu erreichen stehen

verschiedene Schemata zur Verfügung. Es werden hierzu gereinigte oder hochgereinigte

Insektengifte in wässrigen Lösungen oder als Aluminiumhydroxid adsorbiertes Depot

verwendet. Überprüft man den Erfolg einer Hyposensibilisierung mittels Stichprovokation,

dann spiegelt sich der Therapieerfolg durch die Erhaltungsdosis wieder. Bei 80-100% der

Patienten wird mit einer Erhaltungsdosis von 100 µg ein ausreichender Schutz erreicht.

Bei den immer noch reagierenden Patienten ist eine Dosiserhöhung auf 200 µg indiziert

[45,46]. Ebenfalls sollte bei Vorliegen besonderer Risikofaktoren wie zum Beispiel hohes

Expositionsrisiko, höheres Patientenalter, schwere Reaktionen oder eine Mastozytose

eine Erhaltungsdosis von 200 µg angestrebt werden. Dies gilt besonders bei

Bienengiftallergien, da Bienen bei einem Stich bis zu 130 µg ihres Giftes abgeben; bei

Wespen sind es lediglich bis zu 10 µg. Die Hyposensibilisierung mit der entsprechenden

Erhaltungsdosis muß über mindestens drei- bis fünf Jahre fortgeführt werden, manchmal

ist sie lebenslang nötig. Nach Abschluß einer Hyposensibilisierung muß der Patient das

Notfallset weiter mit sich führen, da eine erneute anaphylaktische Reaktion nicht

ausgeschlossen werden kann.

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Voraussetzung zur Hyposensibilisierung ist der Nachweis einer Immunglobulin-E-

vermittelten Sensibilisierung (mit Hauttest oder In-vitro-Diagnostik) und ein klarer

Zusammenhang der klinischen Symptomatik mit dem Stichereignis [33]. Die Indikation

zur spezifischen Hyposensibilisierung muß individuell gestellt werden und basiert auf

folgenden Kriterien:

• Klinische Symptome

• Haut- und In-vitro-Tests

• Risiko des erneuten Stichs

Kontraindikationen für die Hyposensibilisierung sind zu beachten. Dazu zählen:

• Unzureichend behandeltes Asthma und / oderirreversible Atemwegsobstruktion, das heißt:FEV1 trotz adäquater Pharmakotherapie unter70% vom Sollwert

• Behandlung mit ACE-Hemmer

• Behandlung mit ß-Blocker (lokal, systemisch)

• Schwere Autoimmunerkrankung, Immundefizienz

• Maligne neoplastische Erkrankung mit aktuellemKrankheitswert

• Unzureichende Compliance

Hinsichtlich Kontraindikationen ist eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung für den

einzelnen Patienten nötig: Manche Kontraindikationen (vor allem höheres Patientenalter,

kardiovaskuläre Erkrankungen) haben bei Hymenopterengifthyposensibilisierung kaum

Gültigkeit, da bei solchen Patienten eine neuerliche systemische Stichreaktion ohne

Schutz durch Hyposensibilisierung oft ein größeres Risiko darstellt verglichen mit dem

einer Behandlung [59].

Um die notwendige Erhaltungsdosis zu erreichen stehen verschiedene Protokolle zur

Verfügung. Bei der konventionellen Hyposensibilisierung wird im ambulanten Rahmen

wöchentlich eine Injektion vorgenommen. Hier werden mehrere Wochen benötigt, um die

entsprechende Erhaltungsdosis zu erreichen. Beim „Rush“-Protokoll werden unter

stationären Bedingungen mehrere Injektionen pro Tag verabreicht. Der stationäre

Aufenthalt beläuft sich auf vier bis sechs Tage.

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Das Spektrum der Nebenwirkungen einer Hyposensibilisierung umfaßt leichte, lokale

Reizungen an der Injektionsstelle bis zu systemischen Reaktionen mit akutem Asthma

oder lebensgefährdender Anaphylaxie und Kreislaufversagen. Die Reaktionen sind

vergleichbar mit den bereits oben erwähnten Stichreaktionen. Zahlreiche Studien wurden

bezüglich der Verträglichkeit publiziert. Hierbei sind neben den verschiedenen

Protokollen auch die verwendete Hyposensibilisierungslösung, sowie der Unterschied

zwischen Bienengift- und Wespengiftallergie zu beachten. Bei Auftreten von

systemischen Reaktionen während der Hyposensibilisierung muß nach erfolgter

Therapie eine Anpassung der weiteren Dosis an die Verträglichkeit erfolgen.

In Bezug auf örtliche und systemische Reaktionen führt die Prämedikation mit einem

Antihistaminikum zu einer besseren Verträglichkeit der Hyposensibilisierung [40; 41].

Brehler et al berichteten 2000 über ein stark verkürztes „Ultra-Rush“-

Hyposensibilisierungsschema [44]. Hierbei wurde die Erhaltungsdosis von 100 µg

Insektengift binnen zwei Tagen erreicht. Gleichzeitig zeigte sich ein Rückgang der Zahl

und Schwere der Nebenwirkungen. Da bei den vorgestellten Ergebnissen eine

retrospektive Auswertung stattfand, war es unser Ziel, in einer Beobachtungsreihe eine

prospektive Datensammlung durchzuführen. Des Weiteren beabsichtigten wir eine

Therapieerfolgskontrolle mittels Stichprovokation durchzuführen. Darüber hinaus wollten

wir die Veränderungen der Mastzelltryptase und des Eosinophil Cationic Protein (ECP)

während eines stark gekürzten Hyposensibilisierungsschemas verfolgen.

12

3 Patienten und Methoden

3.1 Einschlußkriterien

Im Zeitraum von 1999 bis 2002 wurden an der Klinik und Poliklinik für Dermatologie und

Allergologie der Ludwig-Maximilians-Universität München Patienten mit Bienengiftallergie

und einzelne Patienten mit Wespengiftallergie für unsere Beobachtungsreihe

aufgenommen. Die Patienten wurden vor, während und nach der spezifischen

Hyposensibilisierung untersucht. Diagnostik und die Indikationsstellung zur spezifischen

Immuntherapie wurden auf übliche Weise vorgenommen.

3.2 Diagnostik

Um die Bienen- oder Wespengiftallergie bei unseren Patienten zu diagnostizieren,

erfolgte eine umfassende Anamnese. Hierbei wurde ein standardisierter Fragebogen

verwendet. Die Patienten wurden nach Art des Insekts, Ort des Stiches, Reaktion nach

dem Stich, Behandlung der Stichreaktion oder vorhergegangene Behandlungen,

regelmäßige Medikamenteneinnahme und sonstigen Erkrankungen gefragt. Weiter

wurden Hauttest mittels Prick-, gegebenfalls Intradermaltests mit Insektengift und eine

serologische Bestimmung von Insektengift-spezifischen IgE-Antikörpern vorgenommen.

3.2.1 Hauttest

Als Hauttestverfahren wurde zunächst der Pricktest angewendet. Ein Tropfen des

Allergenextrakts (ALK-lyophilisiert SQ, ALK-SCHERAX, Hamburg, Deutschland), hier

Bienen- und Wespengift, wurde auf die Haut am Unterarm aufgetragen. Mit einer

Lanzette wurde durch den Tropfen die Haut angestochen. Nach 15 bis 20 Minuten wurde

die Reaktion abgelesen. Die Negativkontrolle erfolgte mit einer physiologischen 0,9%igen

NaCl-Lösung, die Positivkontrolle mit einer 1%igen Histamindihydrochloridlösung. Die

Beurteilung erfolgte semiquantitativ von Quaddel- und Erythembildung.

Quaddeln unter 3 mm Durchmesser und sämtliche Reaktionen, die sich von der

Negativkontrolle nicht wesentlich unterschieden wurden als negativ beurteilt. Rötungen

unter 5 mm Durchmesser ohne entsprechende Quaddelbildung wurden als fraglich

positiv beurteilt.

Begonnen wurde der Pricktest mit einer Konzentration von 0,1 µg/ml. Bei Ausbleiben

einer eindeutig positiven Reaktion wurde die Konzentration erst auf 1 µg/ml und später

13

auf 10 µg/ml und 100 µg/ml gesteigert. Zeigte sich kein eindeutiges positives Ergebnis

wurde anschließend ein Intrakutantest vorgenommen. Hierbei wurde eine Konzentration

von 1 µg/ml verwendet. Von dieser Lösung wurden 0,02 ml streng intrakutan injiziert,

wobei eine Negativkontrolle (Lösungsmittel ohne Gift) und eine Positivkontrolle (1%ige

Histamindihydrochloridlösung) mitgetestet wurden. Wie beim Pricktest wurde nach

20 Minuten das Testergebnis beurteilt und dokumentiert.

3.2.2 In-vitro-Test

3.2.2.1 Spezifisches IgEVor der Hyposensibilisierung wurden spezifische IgE-Antikörper im Serum gegen Bienen-

und Wespengift bestimmt. Dazu wurde die CAP-FEIA-Methode nach Herstellerangaben

verwendet. Die Konzentration des spezifischen Immunglobulin-E wurde in CAP-Klassen

angegeben (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Einteilung in CAP-Klassen

CAP-Klasse Spezifisches IgE

[kU/l]

Spiegel des allergenspezifischen IgE

0 0-0,34 Nicht vorhanden oder nachweisbar

1 0,35-0,69 Niedrig

2 0,7-3,49 Mittel

3 3,5-17,4 Hoch

4 17,5-49 Sehr hoch

5 50-99 Sehr hoch

6 >100 Sehr hoch

3.2.2.2 Mastzelltryptase und Eosinophil Cationic ProteinNeben dem spezifischen Immunglobulin-E wurden bei den Patienten mit

Bienengiftallergie das Eosinophil Cationic Protein (ECP) und die Mastzelltryptase erfaßt.

Die Bestimmung erfolgte mittels CAP-FEIA der Firma Phadia, Freiburg. Hierbei wurden

die Immunocabs 100 und 250 verwendet. ECP ist nahezu ausschließlich in eosinophilen

Granulozyten enthalten, die Mastzelltryptase wird im Wesentlichen von Mastzellen

sezerniert. Die Bestimmung der Mastzelltryptase als Basisdiagnostik bei geplanter

14

Hyposensibilisierung ist vor allem bei Patienten mit bekannter starker Reaktion auf

Bienen- oder Wespenstich sinnvoll. Erhöhte Werte geben einen Hinweis auf eine

Mastozytose. Bei Bestätigung einer Mastozytose müssen besondere

Vorsichtsmaßnahmen ergriffen werden.

Bei Vorliegen einer eindeutigen Sensibilisierung wurde den Patienten angeboten, eine

Hyposensibilisierung nach dem verkürzten Schema durchzuführen. Die Behandlung

erfolgte stationär. Die Patienten wurden über zusätzliche Blutabnahmen zur Bestimmung

des ECP und der Mastzelltryptase während der Hyposensibilisierung aufgeklärt. Diese

erfolgten am Anfang eines Behandlungstages, unmittelbar vor der ersten Injektion und

am Ende des Tages, nach der letzten Injektion.

3.3 Durchführung

Zur Hyposensibilisierung wurde der Patient stationär aufgenommen. Es erfolgte die

Aufklärung und eine schriftliche Einverständniserklärung.

Der Patient erhielt einen peripheren, venösen Zugang mit kontinuierlicher Infusion einer

isotonischen Kochsalzlösung. Die Durchführung der Hyposensibilisierung erfolgte in der

allergologischen Ambulanz unter ständiger ärztlicher Kontrolle und Überwachung der

Vitalparameter. Zur Therapie verwendeten wir das Insektengiftpräparat ALK-lyophilisiert

SQ der Firma ALK-SCHERAX Arzneimittel GmbH (Hamburg). Vor jeder Injektion wurde

der Patient nach subjektiven Symptomen befragt [55] und die Reaktion auf die

Vorinjektion erfaßt.

3.3.1 Therapieprotokoll

Die verwendete Konzentration, das Volumen und die daraus resultierende Dosis der

Injektionen sind dem Therapieplan (Tabelle 4) zu entnehmen. Die Dosissteigerung

erfolgte in stündlichen Abständen.

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Tabelle 4: Ultra-Rush-Schema zur Insektengifthyposensibilisierung

Datum Konzentration

[µg/ml]

Volumen

[ml]

Dosis

[µg]

Tag 1 0,1 0,1 0,001

1,0 0,1 0,1

10,0 0,1 1,0

100,0 0,1 10,0

100,0 0,2 20,0

100,0 0,4 40,0

100,0 0,8 80,0

Tag 2 100,0 1,0 100,0

100,0 1,0 100,0

Tag 3

(nur bei

Erhaltungsdosis

von 200µg

erforderlich)

100,0 2,0 200,0

Zur Injektion diente eine 1ml Spritze mit einer Injektionsnadel für subkutane Injektionen.

Diese erfolgten nach vorheriger Aspiration streng subkutan an der Streckseite der

Oberarme.

Entwickelte der Patient eine systemische Reaktion, erfolgte eine Notfalltherapie

entsprechend der klinischen Symptomatik. Am selben Tag erfolgte dann keine weitere

Injektion mehr; die Behandlung wurde bis zum nächsten Morgen unterbrochen.

Entwickelte der Patient wiederholt eine systemische Reaktion des Schweregrads I oder

einmal eine vom Schweregrad II, so wurde die Ultra-Rush-Therapie abgebrochen. Der

Patient wurde dann mit dem herkömmlichen Rush-Protokoll (Tabelle 5) weiterbehandelt.

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Tabelle 5: Rush-Protokoll der Insektengifthyposensibilisierung

Datum

Uhrzeit

Konzentration

[µg/ml]

Volumen

[ml]

Dosis

[µg]

0,001 0,1 0,0001

0,2 0,0002

0,4 0,0004

0,8 0,0008

0,01 0,2 0,002

0,4 0,004

0,8 0,008

0,1 0,2 0,02

0,4 0,04

0,8 0,08

1,0 0,2 0,2

0,4 0,4

0,8 0,8

10,0 0,2 2

0,4 4

0,8 8

100,0 0,1 10

0,2 20

0,3 30

0,4 40

0,5 50

0,6 60

0,7 70

0,8 80

0,9 90

1,0 100

Die örtlichen Reaktionen (Erythem und Schwellung) wurden ausgemessen und im

Injektionsprotokoll festgehalten. Bei Auftreten von systemischen Nebenwirkungen

während der Hyposensibilisierung wurden diese zusammen mit den

17

Therapiemaßnahmen dokumentiert. Darüber hinaus wurden die systemischen

Nebenwirkungen gemäß Tabelle 2 in vier Stadien eingeteilt.

3.3.2 Stichprovokation

Der Therapieerfolg wurde bei den Patienten mit Bienen- beziehungsweise

Wespengiftallergie nach Erreichen der Erhaltungstherapie durch einen

Stichprovokationstest überprüft. Hierzu wurden die Patienten von einer lebenden Biene

beziehungsweise Wespe gestochen. Es wurde angestrebt, die Patienten möglichst

unmittelbar nach Erreichen der Erhaltungsdosis einer Stichprovokation zu unterziehen.

Jahreszeitlich bedingt war das Verfahren nur zur Insektenflugzeit möglich. Wenn die

Therapieeinleitung nicht in diesem Zeitraum erfolgte, wurde die Stichprovokation später

durchgeführt. Diese erfolgte unter intensivmedizinischer Notfallbereitschaft bei liegendem

intravenösem Zugang. Die lebende Biene oder Wespe wurde zum Stich auf die Haut des

Unterarms des Patienten aufgesetzt. Im Anschluß an die Stichprovokation wurde der

Patient weitere 18 Stunden stationär beobachtet. Sämtliche Reaktionen wurden

dokumentiert.

Die Statistik zur Verträglichkeit der Hyposensibilisierung mit den Parametern Alter,

Geschlecht, Anamnese und Serologie erfolgte durch den Chi-Quadrat-Test mit Microsoft

Windowsprogramm Excel 2003.

18

4 Ergebnisse

4.1 Verträglichkeit der Hyposensibilisierung

Im Zeitraum von 1999 bis 2002 wurden 20 Patienten mit Bienengiftallergie und drei

Patienten mit Wespengiftallergie in die Beobachtungsreihe eingeschlossen. Die

Patienten mit Bienengiftallergie waren bei Einleitung der Therapie zwischen 17 und 72

Jahre, im Mittel 39,25 Jahre alt. Die Patienten mit Wespengiftallergie waren 32, 40 und

42 Jahre alt.

Insgesamt waren unter den Patienten mit Bienengiftallergie 14 Männer und sechs

Frauen, ein Mann und zwei Frauen waren die Patienten mit Wespengiftallergie.

Bei 18 Patienten mit Bienengiftallergie erfolgte die Steigerung bis zu der angestrebten

Erhaltungsdosis von 200 µg, bei zwei Patienten mit Bienengiftallergie und den drei

Patienten mit Wespengiftallergie erfolgte die Steigerung auf 100 µg.

Die anamnestischen Angaben der Patienten über die Stichreaktion vor Therapie zeigten

bei den Patienten mit Bienengiftallergie 16 Mal eine systemische Reaktion Grad 2 und

vier Mal Grad 3. Bei den Patienten mit Wespengiftallergie traten vor Therapie ein Mal

eine systemische Reaktion Grad 1, ein Mal eine Reaktion Grad 2 und ein Mal eine

Reaktion Grad 3 auf.

In der vor Therapiebeginn durchgeführten Diagnostik zeigte sich im Pricktest bei einer

Konzentration von 10 µg/ml bei sechs Patienten mit Bienengift eine positive Reaktion.

Bei einer Konzentration von 100 µg/ml zeigten 14 Patienten mit Bienengift und alle drei

Patienten mit Wespengift eine positive Reaktion. Die Bestimmung des spezifischen

Immunglobulin-E ergab sieben Mal die CAP-Klasse 2, fünf Mal die CAP-Klasse 3, zwei

Mal die CAP-Klasse 4, vier Mal die CAP-Klasse 5 und zwei Mal die CAP-Klasse 6. Die

Patienten mit Wespengiftallergie hatten ein Mal die CAP-Klasse 2, sowie ein Mal die

CAP-Klasse 4 und ein Mal die CAP-Klasse 6.

Alle 23 Patienten zeigten während der Ultra-Rush-Hyposensibilisierung ausgeprägte

örtliche Reaktionen mit Erythem und Schwellung an den Injektionsstellen. Bei sechs

Patienten mit Bienengiftallergie traten umschriebene Rötung und Schwellung mit einem

19

Durchmesser bis 10 cm an der Injektionsstelle auf, bei 14 Patienten kam es zu

gesteigerten örtlichen Reaktionen mit einem Durchmesser von über 10 cm Rötung und

Schwellung. Bei den Patienten mit einer Wespengiftallergie traten ein Mal eine

umschriebene Rötung und Schwellung mit einem Durchmesser bis 10 cm an der

Injektionsstelle auf und zwei Mal kam es zu gesteigerten örtlichen Reaktionen mit einem

Durchmesser von über 10 cm Rötung und Schwellung.

Bei zehn Patienten mit Bienengiftallergie zeigten sich systemische Reaktionen. Unter

den Patienten mit Wespengiftallergie traten bei einem Patient systemische Reaktionen

auf. Die systemischen Reaktionen traten bei sechs Patienten mit Bienengiftallergie bei

einer verabreichten Dosis von 40 µg, bei drei Patienten bei einer Dosis von 80 µg und bei

einem Patienten bei 100 µg auf. Die systemischen Reaktionen bei dem Patienten mit

Wespengiftallergie traten bei einer injizierten Dosis von 80 µg auf.

Die Reaktionen wurden symptomatisch therapiert. Die lokalen Reaktionen wurden mit

kühlenden Umschlägen behandelt. Die systemischen Reaktionen wurden mit

Antihistaminika und Glukokortikoiden therapiert. Bei einem Patienten wurde ein kurz

wirksames Beta-2-Adrenozeptor-Agonisten-Dosieraerosol verwendet (Tabelle 6).

Tabelle 6: Behandlung der systemischen Reaktionen der Patienten mit Bienengiftallergie

Patienten-

Anzahl

[n]

Anti-histaminika

oral

Anti-

histaminika

i.v.

Steroide

i.v.

ß2-Sympathomimetikum

inhalativ

4 X

2 X X

3 X

1 X X

Zur Beurteilung der Abhängigkeit der Verträglichkeit vom Patientenalter wurden

Altersgruppen gebildet. Diese wurden miteinander verglichen. In die Altersgruppe 1

20

wurden die Patienten mit einem Alter von zehn bis 30 Jahren eingeteilt, in die Gruppe 2

die Patienten mit 31 bis 50 Jahren und in die Gruppe 3 die Patienten mit 51 bis 70

Jahren.

Tabelle 7: Patienten mit Bienengiftallergie: Alter und Verträglichkeit

AltersgruppeKeine systemische Reaktionn %

Systemische Reaktionn %

Summe

10 - 30 4 80 1 20 5

31 - 50 3 27 8 73 11

51 - 70 3 75 1 25 4Summe 10 10 20

Vergleicht man die Häufigkeit vom Auftreten systemischer Reaktionen von Gruppe 1 mit

Gruppe 2 ergibt sich ein p = 0,1536. Der Vergleich von Gruppe 2 mit Gruppe 3

zeigt p = 0,2834. Der statistische Vergleich von Gruppe 1 mit Gruppe 3 ergibt p = 1.

Somit liegt kein signifikanter Unterschied in der Verträglichkeit zwischen den

verschiedenen Altersgruppen vor.

Tabelle 8: Patienten mit Wespengiftallergie: Alter und VerträglichkeitAltersgruppe Keine systemische Reaktion

n %Systemische Reaktion

n %Summe

10 – 30 0 0 0 0 0

31 – 50 2 66 1 33 3

51 - 70 0 0 0 0 0Summe 2 1 3

Die Anzahl der Patienten mit Wespengiftallergie war zu gering, um eine statistische

Bewertung durchführen zu können.

Vergleicht man das Patientengeschlecht mit der Verträglichkeit der Hyposensibilisierung

ergeben sich folgende Zahlen:

21

Tabelle 9: Patienten mit Bienengiftallergie: Geschlecht und VerträglichkeitGeschlecht Keine systemische Reaktion ReaktionSystemische Reaktion Summe

n % n % n

männlich 6 42 8 58 14

weiblich 4 66 2 33 6Summe 10 10 20

Zwischen Geschlecht und Verträglichkeit der Hyposensibilisierung bestand mit

p = 0,6256 kein signifikanter Zusammenhang.

Tabelle 10: Patienten mit Wespengiftallergie: Geschlecht und VerträglichkeitGeschlecht Keine systemische Reaktion Systemische Reaktion Summe

n % n % n

männlich 1 100 0 0 1

weiblich 1 50 1 50 2Summe 2 1 3

Die Anzahl der Patienten mit Wespengiftallergie war zu gering um eine statistische


Vergleicht man die anamnestischen Angaben der Patienten zu den Reaktionen nach

dem Insektenstich mit den Reaktionen der Hyposensibilisierung, so zeigte sich kein

Zusammenhang.

Die Patienten mit Bienengiftallergie zeigten in der Anamnese vorausgegangene

systemische Reaktionen Grad 2 und 3, die Patienten mit Wespengiftallergie zeigten

Reaktionen Grad 1, Grad 2 und Grad 3. Es erfolgte der statistische Vergleich zwischen

den Reaktionen nach Bienen- beziehungsweise Wespenstich und der Verträglichkeit der


22

Tabelle 11: Anamnestischer Vergleich der Patienten mit BienengiftallergieAnamnese Keine systemische Reaktion Systemische Reaktion Summe

n % n % n

Grad 2 8 50 8 50 16

Grad 3 2 50 2 50 4Summe 10 10 20

Sowohl bei einer anamnestischen Reaktion Grad 2 als auch bei Grad 3 zeigten sich

jeweils gleiche Anteile systemischer Reaktionen bei der Hyposensibilisierung.



Vergleicht man die Höhe der spezifischen Immunglobulin-E-Antikörper mit den

Nebenwirkungen der Hyposensibilisierung so zeigen sich folgende Werte (Tabelle 12

und 13).

Tabelle 12: Patienten mit Bienengiftallergie: Spezifisches IgE und VerträglichkeitCAP-Klasse n Keine systemische Reaktion


n %Summe

2 7

3 5 7 58 5 42 12

4 2

6 2

5 4

3 37 5 63 8

Summe 10 10 20

Da die Patientenzahlen der einzelnen Klassen zu gering waren, wurden sie in 2 Gruppen

zusammengeführt. CAP-Klasse 2 und 3 gegenüber 4, 5 und 6. Zwischen diesen beiden

Gruppen zeigte sich kein signifikanter Unterschied, p = 0,6481, in der Verträglichkeit der


23

Tabelle 13: Patienten mit Wespengiftallergie: Spezifisches IgE und VerträglichkeitCAP-Klasse Keine systemische Reaktion


n %Summe

2 1 100 0 0 1

3 0 0 0 0 0

4 1 100 0 0 1

5 0 0 0 0 0

6 0 0 1 100 1

Summe 2 1 3



Auf Grund der Schwere der Reaktionen mußte bei fünf Patienten mit Bienengiftallergie

und bei einem Patienten mit Wespengiftallergie das geplante Ultra-Rush-

Hyposensibilisierungsschema abgebrochen werden und in das herkömmliche Rush-

Schema überführt werden. Dieses wurde von allen überführten Patienten vertragen. Bei

17 Patienten konnte das geplante Ultra-Rush-Schema durchgeführt werden.

4.2 Wirksamkeit des Ultra-Rush-Schemas

Die Stichprovokation wurde bei 15 Patienten zwischen einer Woche und zwei Jahren

nach der Steigerungsphase der Hyposensibilisierung durchgeführt. Hierunter waren drei

Patienten mit Wespengiftallergie und zwölf Patienten mit Bienengiftallergie. Unter diesen

15 Patienten waren zwölf Patienten bei denen das geplante Ultra-Rush-Schema

durchgeführt werden konnte und drei Patienten welche auf das herkömmliche Rush-

Schema umgesetzt werden mussten. Die Reaktionen bei den Stichprovokationen zeigten

bei allen Patienten eine verstärkte Lokalreaktion mit Erythem und Schwellung. Bei einem

Patienten traten zusätzlich leichte Allgemeinreaktionen mit Flush und Juckreiz an den

Händen auf. Dieser Patient zeigte während der Steigerungsphase der

Hyposensibilisierung keine systemische Reaktion. Die Reaktionen der Stichprovokation

der Patienten welche die Ultra-Rush-Hyposensibilisierung erhielten wurden statistisch

ausgewertet.

24

Tabelle 14: Reaktionen auf Stichprovokation bei Patienten mit Bienengiftallergie

Patientenzahl

Gesamt [n]

Keine systemische Reaktion

n %

Systemische Reaktion

n %

10 9 90 1 10

Tabelle 15: Reaktionen auf Stichprovokation bei Patienten mit Wespengiftallergie

Patientenzahl

Gesamt [n]

Keine systemische Reaktion

n %

Systemische Reaktion

n %

2 2 100 0 0

Vergleicht man die Reaktionen der Patienten auf Bienen- bzw. Wespenstiche vor der

Therapie mit den Reaktionen nach Hyposensibilisierung, dann ergibt sich folgende

Gegenüberstellung:

Tabelle 16: Vergleich der Reaktionen auf Bienenstich vor und nach HyposensibilisierungKeine systemische Reaktion Systemische Reaktion Gesamt

( n)

Vor Therapie 0 10 10Nach Therapie 9 1 10

Tabelle 17: Vergleich der Reaktionen auf Wespenstich vor und nach

HyposensibilisierungKeine systemische Reaktion Systemische Reaktion Gesamt

( n)

Vor Therapie 0 2 2Nach Therapie 2 0 2

4.3 Mastzelltryptase im Verlauf

Die Mastzelltryptase wurde bei 16 Patienten mit Bienengiftallergie bestimmt.

25

Die Basiswerte der Patienten finden sich in Tabelle 16. Ein Patient zeigte erhöhte

Basalwerte und wurde in der weiteren Bewertung gesondert dargestellt. Als

Grunderkrankung wurde bei ihm eine Mastozytose diagnostiziert. Anamnestisch zeigte er

eine schwere Allgemeinreaktion nach einem Bienenstich. Die Stichprovokation nach

durchgeführter Hyposensibilisierung lehnte der Patient ab.

Tabelle 16: Patienten mit Bienengiftallergie: Basiswerte MastzelltryptasePatient Basiswert [µg/l]HW 43,8HE 12AV 6,59BBE 5,78RA 4,52DS 3,5RE 6,84KA 6,0TK 6,32GA 5,43HA 5,61WM 4,64HG 4,72GJ 5,32TG 4,14KM 3,95

In der Abbildung 1 und 2 erkennt man den individuellen Verlauf der Mastzelltryptase und

die Zeitpunkte der systemischen Reaktionen. Tabelle 17 und 18 zeigt die Mittelwerte der

Mastzelltryptase.

Zeitpunkt 1: vor erster Injektion am Tag 1

Zeitpunkt 2: nach letzter Injektion am Tag 1




Zeitpunkt 6 nach letzter Injektion am Tag 3

26

Abbildung 1: Patienten mit Bienengiftallergie ohne systemischer Reaktion: Verlauf der

Mastzelltryptase

0,00

2,00

4,00

6,00

8,00

10,00

12,00

14,00

16,00

µg/ml

HEAVBBEDSREKARAGJ

HE 12,00 12,24 12,40 13,50 12,70 13,80 11,60 13,30AV 6,59 7,06 7,85 7,12 8,25 8,47 8,93BBE 5,78 4,96 4,55 5,25 5,30 4,74

DS 3,50 3,44 3,17 3,35 3,07 3,87 3,39 3,82

RE 6,84 5,69 6,23 6,28 6,94 6,48 5,45

KA 6,00 5,69 5,97 6,43 5,79 6,73RA 4,52 4,82 5,22 5,81 6,23 5,50 6,83

GJ 5,32 5,30 5,77 5,71 5,74 4,46

1 2 3 4 5 6 7 8

27

Tabelle 17: Patienten mit Bienengiftallergie ohne systemischer Reaktion: Mittelwerte zu

den verschiedenen Zeitpunkten

Zeitpunkt Mittelwert [µg/l]

1 6,32

2 6,15

3 6,39

4 6,68

5 6,75

6 6,75

Abbildung 2: Patienten mit systemischer Reaktion: Verlauf von Mastzelltryptase und

Markierung der systemischen Reaktionen

0,00

2,00

4,00

6,00

8,00

10,00

12,00

14,00

µg/ml

TKGAHAWMHGTGKM

TK 6,32 6,82 7,40 7,21 7,53 6,91GA 5,43 8,62 9,61 12,00 8,32 7,82 8,05 7,83HA 5,61 4,46 5,64 3,09 5,45 5,21WM 4,64 5,03 5,95 8,53 7,49 9,62 8,43HG 4,72 4,70 4,90 7,72 7,06 5,83 4,93TG 4,14 3,82 4,08 4,25 4,28 3,97KM 3,95 3,36 4,05 3,67 4,03 4,43 4,72 4,26

1 2 3 4 5 6 7 8

= Zeitpunkt der systemischen Reaktion

28

Tabelle 18: Patienten mit systemischer Reaktion: Mittelwerte an den verschiedenen

Zeitpunkten

Zeitpunkt Mittelwert

1 4,97

2 5,25

3 5,94

4 6,63

5 6,30

6 6,25

Ein Patient zeigte deutlich erhöhte Basiswerte der Mastzelltryptase, welche auch im

Verlauf noch Anstiegen. Dieser Patient wird auf Grund der Übersichtlichkeit

in Abbildung 3 gesondert dargestellt.

Abbildung 3: Patient HW mit gesonderter Darstellung des Verlaufs der Mastzelltryptase

und Markierung der systemischen Reaktion

0,00

10,00

20,00

30,00

40,00

50,00

60,00

70,00

80,00

µg/ml

HW

HW 43,80 44,40 41,30 49,50 49,90 73,10 51,70

1 2 3 4 5 6


Vergleicht man die Mittelwerte der Mastzelltryptase der Patienten mit und ohne

systemischer Reaktion zu den definierten Zeitpunkten, so ergibt sich folgende Tabelle.

29

Tabelle 19: Vergleich der Mittelwerte der MastzelltryptaseZeitpunkt keine systemische Reaktion systemische Reaktion Abweichung

1 6,32 4,97 -22%

2 6,15 5,25 -15%

3 6,39 5,94 -8%

4 6,68 6,63 -1%

5 6,75 6,30 -7%

6 6,75 6,25 -8%

Die prozentuale Veränderung der Mittelwerte der Mastzelltryptase zwischen den

gemessenen Zeitpunkten zeigen die Tabellen 20 und 21. Hier wurde zwischen den

Gruppen mit und ohne systemischer Reaktion unterschieden.

Tabelle 20: Patienten ohne systemischer Reaktion: Vergleich der Mittelwerte der

MastzelltryptaseZeitpunkt Mittelwert Mastzelltryptase Abweichung [%]

1 6,32 0

2 6,15 -3

3 6,39 +3

4 6,68 +4

5 6,75 +1

6 6,75 0

Tabelle 21: Patienten mit systemischer Reaktion: Vergleich der Mittelwerte der

MastzelltryptaseZeitpunkt Mittelwert Mastzelltryptase Abweichung [%]

1 4,97 0

2 5,25 +5

3 5,94 +13

4 6,63 +11

5 6,30 -5

6 6,25 -1

30

Tabelle 22: Patient HW mit gesonderter Darstellung der prozentualen Veränderung der

Mastzelltryptase

Zeitpunkt Mastzelltryptase Abweichung [%]

1 43,8 0

2 44,4 +1

3 41,3 -7

4 49,5 +19

5 49,9 +0,8

6 73,1 +46

7 51,7 -30

Stellt man die prozentuellen Veränderungen der Mastzelltryptase im zeitlichen Verlauf

dar, zeigt sich folgende Grafik (Abbildung 4).

Abbildung 4: Prozentuale Veränderung der Mastzelltryptase

-40

-20

0

20

40

60

Reihe 1Reihe 2Reihe 3

Reihe 1 0 -3 3 4 1 0

Reihe 2 0 5 13 11 -5 -1

Reihe 3 0 1 -7 19 0,8 46 -30

1 2 3 4 5 6 7

Reihe 1: Patienten ohne systemischer Reaktion

Reihe 2: Patienten mit systemischer Reaktion

Reihe 3: Patient HW

31

4.4 ECP im Verlauf

Die Bestimmung des Eosinophil Cationic Protein (ECP) erfolgte bei sechs Patienten mit

Bienengiftallergie. Die Basiswerte der Patienten finden sich in Tabelle 23.

Tabelle 23: Basiswerte ECP

Patient Basiswert [µg/l]

HW 12,0

HE 5,47

AV 24,5

BBE 11,32

BI 18,8

HA 4.48

In der Abbildung 5 und 6 erkennt man den individuellen Verlauf des ECP und die

Zeitpunkte der systemischen Reaktionen.






Zeitpunkt 6 nach letzter Injektion am Tag 3

32

Abbildung 5: Patienten ohne systemischer Reaktion: Verlauf ECP

0,00

10,00

20,00

30,00

40,00

50,00

60,00

Zeitverlauf

ECP

(µg/

l) HEAVBBE

HE 5,47 16,40 7,54 8,25 6,78 8,08 6,06

AV 24,50 17,30 20,50 12,80 55,40 20,60 52,40 30,00

BBE 11,32 8,90 35,90 25,60 10,50 21,50 20,20

1 2 3 4 5 6 7

Abbildung 6: Patienten mit systemischer Reaktion: Verlauf ECP

0,00

2,00

4,00

6,00

8,00

10,00

12,00

14,00

16,00

18,00

20,00

Zeitverlauf

ECP

(µg/

l ) HWBIHA

HW 12,00 13,00 14,00 14,20 17,60 10,70 9,96

BI 18,80 11,40 7,14 6,99 9,62 7,02 8,25 10,90

HA 4,48 5,38 3,13 0,00 5,86 9,40 8,94 6,94

1 2 3 4 5 6 7


33

Ein Zusammenhang zwischen den Veränderungen des ECP und den klinischen

Reaktionen konnte nicht festgestellt werden.

Auf Grund der hohen Schwankungen und der niedrigen Patientenzahl wurde auf die

Bestimmung der Mittelwerte und deren Verläufe verzichtet.

34

5 DiskussionNach der Veröffentlichung von Daten zur Verträglichkeit eines stark verkürzten

Hyposensibilisierungsschemas im Jahr 2000 durch Brehler und Kollegen [43] mehrten

sich Beobachtungsdaten mit ähnlich guten Ergebnissen [6, 18, 21]. Vor dem Hintergrund

dieser positiven Daten wollten wir eigene Erfahrungen mit einem verkürzten

Hyposensibilisierungsschema sammeln, da in den vorliegenden Publikationen nur

eingeschränkt auf die Behandlung während der Hyposensibilisierung eingegangen wird;

ebenso fehlten Ergebnisse zur Wirksamkeit. Um diese Daten zu ermitteln, wurde bei

unseren Patienten ein Ultra-Rush-Hyposensibilisierungsschema angewandt. Eine

herkömmliche Rush-Hyposensibilisierung bei Bienengiftallergie wird im Rahmen eines

stationären Aufenthalts von 4-6 Tagen durchgeführt [20, 57, 58]. Durch dieses Verfahren

erreichen 80 bis 100% der Patienten eine Bienenstichtoleranz [45, 46]. Die

Verträglichkeit eines solchen Schemas wird als sehr gut und mit nur wenigen Ausfällen

angegeben [54, 21, 6, 44]. Zunehmend werden jedoch Ergebnisse zur Durchführung

verkürzter, so genannter Ultra-Rush-Schema publiziert. Hierbei wird von den Autoren

ebenfalls eine gute Verträglichkeit angegeben. Angaben über therapiebedürftige

Nebenwirkungen und Wirksamkeit fehlen meist. Vor diesem Hintergrund entschlossen

wir uns, eigene Erfahrungen mit einem Ultra-Rush-Hyposensibilisierungsschema zu

sammeln. Insbesondere interessierten uns Verträglichkeit und Wirksamkeit.

5.1 Verträglichkeit

Von den 23 Patienten, die wir in die Beobachtungsreihe einschlossen, hatten 20

Patienten eine Bienengiftallergie und drei Patienten eine Wespengiftallergie. Alle

Patienten zeigten während der Hyposensibilisierung ausgeprägte örtliche Reaktionen mit

großflächigen Erythemen und Schwellungen. Diese Reaktionen werden regelmäßig bei

der Durchführung einer Hyposensibilisierung bei Bienengiftallergie beobachtet [46, 55,

58, 62]. Neben den örtlichen Reaktionen zeigten zehn Patienten mit Bienengiftallergie

und ein Patient mit Wespengiftallergie zusätzlich systemische Reaktionen. Dies

entspricht einer Nebenwirkungsquote für systemische Reaktionen von 50% bei den

Patienten mit Bienengiftallergie beziehungsweise 33,3% bei den Patienten mit

Wespengiftallergie. In den aufgeführten Vergleichspublikationen zur Verträglichkeit von

verschiedenen Hyposensibilisierungsprotokollen bei Bienengiftallergie werden

Nebenwirkungsquoten von 4-31% angegeben. Diese große Spannweite lässt sich an

Hand der unterschiedlichen Vorgehensweisen erklären. Bei der Verwendung von

35

Depotpräparaten zeigt sich eine bessere Verträglichkeit gegenüber wässrigen

Präparaten. Ebenso ist die Hyposensibilisierung von Wespengiftallergikern mit weniger

systemischen Reaktionen belastet als die Hyposensibilisierung von Bienengiftallergikern.

Ebenso ist aus den publizierten Daten oftmals nicht eindeutig zu erkennen wie

ausgeprägt die registrierten Reaktionen waren. Vermutlich spielt auch die

Hyposensibilisierungslänge eine entscheidende Rolle. Bei sehr kurzen Protokollen, von

nur einem Tag, ist auch der zu protokollierende Zeitraum sehr kurz. Systemische

Reaktionen treten unter Umständen erst Stunden oder Tage später auf. Durch eine

Zusammenführung dieser beeinflussenden Faktoren zeigen sich sehr unterschiedliche

Beobachtungsergebnisse.

36

Tabelle 24: Verträglichkeit der Hyposensibilisierung nach unterschiedlichen Schemata

Autor Jahr n Gift Extrakt Protokoll Systemische

Nebenwirkung

[%]

Sanchez

[6]

2005 48 Biene

Wespe

3 Tage 4

Cadario

[10]

2004 45 Biene Depot Cluster

(8 Wochen)

22

Ruëff

[11]

2004 65 Biene Depot

Wässrig

5 Tage 13 (Depot)

31 (Wässrig)

Schiavino

[18]

2004 57 Biene

Wespe

1 Tag 7

Wenzel

[54]

2004 178 Biene

Wespe

Wässrig 7 Tage 18

Sturm

[21]

2002 101 Biene

Wespe

Wässrig 4 Tage 12 (Biene)

2 (Wespe)

Mosbech

[22]

2000 840 Biene

Wespe

Variabel Variabel 20

Brehler

[43]

2000 403 Biene

Wespe

Wässrig 2 Tage 11

Die publizierten Ultra-Rush-Schema zeigten eine bessere Verträglichkeit verglichen mit

dem konventionellen Schema. Wir untersuchten die Verträglichkeit der

Hyposensibilisierung bezogen auf das Patientenalter, das Geschlecht, vorausgegangene

Reaktionen auf Bienen- oder Wespenstiche und die Höhe der im Vorfeld bestimmten

Immunglobuline-E. Die Altersgruppe 31 bis 50 Jahre war mit 11 Patienten am stärksten

vertreten. In dieser Gruppe wurden mit 73 % auch die häufigsten systemischen

Reaktionen beobachtet. Im statistischen Vergleich konnte unter den verschiedenen

37

Altersgruppen kein signifikanter Unterschied nachgewiesen werden. Bei den Männern

zeigten 58 % der Patienten systemische Reaktionen, bei den Frauen 33 %. Im

statistischem Vergleich zeigte sich kein signifikanter Unterschied. Bei den Patienten mit

Wespengiftallergie konnte auf Grund der geringen Patientenzahl keine statistische

Auswertung vorgenommen werden. Vergleicht man die Reaktionen während der

Hyposensibilisierung mit den geschilderten Reaktionen nach einem Bienenstich, so

zeigte sich kein Zusammenhang. Sowohl bei den Patienten mit anamnestischer Reaktion

Grad 2 als auch bei den Patienten mit Reaktion Grad 3 fanden sich zu gleichen Teilen

systemische Reaktionen als auch nur lokale Reaktionen während der

Hyposensibilisierung. Neben den anamnestischen Angaben wurden auch serologische

Werte in Bezug auf die Verträglichkeit gebracht. Vor Beginn der Therapie wurde das

spezifische Immunglobulin-E bestimmt. Vergleicht man die entsprechenden CAP-

Klassen mit dem Auftreten von systemischen Reaktionen, konnte kein signifikanter

Unterschied zwischen den verschiedenen CAP-Klassen gefunden werden. Im Kollektiv

der Patienten mit Bienengiftallergie reagierten vier Patienten während der

Hyposensibilisierung mindestens zwei Mal mit einer systemischen Reaktion Grad 1 und

ein Patient mit einer Reaktion Grad 2. Diese Patienten konnten somit nicht weiter der

geplanten Ultra-Rush-Behandlung zugeführt werden. Nach entsprechender

medikamentöser Therapie konnten diese Patienten die Hyposensibilisierung nach dem

herkömmlichen Rush-Schema zu Ende führen. Dies entspricht einer Ausfallquote von

25%. Bei den Patienten mit Wespengiftallergie mußte ein Patient auf Grund von

systemischen Reaktionen in das herkömmliche Rush-Schema überführt werden. Über

Ausfallzahlen vom publizierten Ultra-Rush-Schema wird in aller Regel nicht berichtet. Bei

einem Vergleich der Verträglichkeit mit dem etablierten Rush-Schema sind 25%

Patientenausfall jedoch eine hohe Quote. In der Literatur wird nur in Ausnahmefällen

eine Hyposensibilisierung auf Grund von Unverträglichkeit abgebrochen [20,21].

Die Mastzelltryptase wird im Wesentlichen von den Mastzellen und in geringem Maße

von basophilen Granulozyten sezerniert [49]. Unterschieden werden Alpha- und Beta-

Formen. Im Unterschied zur Alpha-Tryptase, welche kontinuierlich sezerniert wird, erfolgt

die Freisetzung der Beta-Tryptase über eine rezeptorgesteuerte Degranulation. Die in

geringen Mengen ständig ausgeschüttete Alpha-Tryptase steht im direkten Verhältnis zur

Anzahl der Mastzellen und gibt somit bei Erhöhung Hinweis auf eine Mastozytose. Die

Beta-Tryptase, welche bei einer anaphylaktischen Reaktion schlagartig ansteigt,

korreliert mit dem Schweregrad der Anaphylaxie [51; 52]. Wir zeigten die Basalwerte und

38

den Verlauf während der Hyposensibilisierung. Stellt man die prozentualen

Veränderungen der Mittelwerte der Mastzelltryptase an den definierten

Abnahmezeitpunkten in einen zeitlichen Verlauf, so erkennt man einen Anstieg während

der ersten zwei Steigerungstage und einen Rückgang am Ende der Steigerungsphase.

Dieser Effekt ist bei den Patienten mit systemischen Reaktionen stärker ausgeprägt als

bei den Patienten ohne systemischer Reaktion. Die Darstellung des Verlaufs bei dem

Patienten mit Mastozytose zeigt hingegen kein zuzuordnendes Muster. Die systemischen

Reaktionen traten überwiegend bei einer verabreichten Dosis von 40 µg und 80 µg auf.

Dies entspricht dem ersten und zweiten Tag der Steigerungsphase. Ein klarer

Zusammenhang zwischen den systemischen Reaktionen und dem Verlauf der

Mastzelltryptase konnte nicht gefunden werden. Das Eosinophil Cationic Protein (ECP)

wird von aktivierten eosinophilen Granulozyten freigesetzt. Diese Aktivierung erfolgt unter

anderem während einer allergischen Stichreaktion. Bei unseren Patienten konnte dem

Verlauf des ECP weder bei den Patienten ohne systemischer Reaktion noch bei den

Patienten mit systemischer Reaktion ein Muster zugeordnet werden. Auch der Zeitpunkt

wann eine systemische Reaktion aufgetreten ist zeigt keinen Zusammenhang zum

Verlauf des ECP.

5.2 Wirksamkeit

Die Wirksamkeit einer Hyposensibilisierung bei Bienen- oder Wespengiftallergie kann nur

durch eine Stichprovokation überprüft werden. Serologische Parameter sind

diesbezüglich, wie oben beschrieben, nicht aussagekräftig. Die Stichprovokation erfolgt

unter stationären Bedingungen bei intensivmedizinischer Beobachtung und

entsprechender Notfallbereitschaft. Sämtliche Reaktionen, ob örtlich, systemisch oder

rein subjektiv werden dokumentiert. Therapeutische Maßnahmen werden im gleichen

Maße ergriffen wie sie während der Hyposensibilisierung zum Tragen kommen. Nach der

Stichprovokation ist eine Beobachtungszeit von mindestens 18 Stunden notwendig.

Diese muß eingehalten werden, da neben Sofortreaktionen nach dem Stich auch

verspätete Reaktionen nach mehreren Stunden auftreten können. In den publizierten

Studien zum Ultra-Rush-Verfahren wurden Stichprovokationen zur Überprüfung der

Wirksamkeit ausgespart. Die Stichprovokation wurde bei 15 der 23 Patienten

durchgeführt. Von diesen 15 Patienten wurden 12 Patienten mit dem Ultra-Rush-Schema

behandelt. Diese Patienten lieferten objektive Daten zur Wirksamkeit. Bei neun von zehn

Patienten mit Bienengiftallergie und bei beiden Patienten mit Wespengiftallergie zeigte

39

sich nach der Hyposensibilisierung keine systemische Reaktion durch einen

Insektenstich. Vor der Therapie traten bei allen Patienten systemische Reaktionen nach

Bienen – bzw. Wespenstich auf.

Bei einem Patienten mit Bienengiftallergie traten nach der Stichprovokation eine

systemische Reaktion mit Juckreiz und Flush auf. Von allen anderen Patienten wurde die

Stichprovokation gut vertragen. Ein Erythem und eine leichte Schwellung an der

Stichstelle traten bei allen Patienten auf.

Unsere Patienten, die mit dem Ultra-Rush-Schema hyposensibilisiert wurden, zeigten

eine vergleichbar gute Verträglichkeit in der Stichprovokation wie Patienten nach

konventionellen Rush-Hyposensibilisierungen.

Nachdem die Verträglichkeit und die Wirksamkeit nachgewiesen wurde stellt sich die

Frage ob ein Wechsel vom konventionellen Rush-Schema auf das Ultra-Rush-Schema

erfolgen sollte.

Positioniert man die gesteigerte Ausfallquote neben die verkürzte Behandlungsdauer

kann ein Wechsel auf ein Ultra-Rush-Schema diskutiert werden. Patienten mit

systemischen Grunderkrankungen oder kreislaufbeeinflussender Medikation sollten

allerdings bei dem etablierten Rush-Schema bleiben, bis entsprechende Daten zur

Verträglichkeit bei diesen Kollektiven vorliegen. Ein genereller Wechsel kann somit nicht

empfohlen werden.

40

6 ZusammenfassungDie Hyposensibilisierung ist die einzige kausale Therapie für Patienten mit Bienen- oder

Wespengiftanaphylaxie. Die Behandlung mit dem etablierten Rush-

Hyposensibilisierungsschema ist mit einem stationären Aufenthalt von vier bis sechs

Tagen verbunden. Durch ein Ultra-Rush-Schema soll der gleiche therapeutische Erfolg in

nur drei Tagen erzielt werden. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, sowohl Verträglichkeit

als auch Wirksamkeit der Hyposensibilisierung nach dem Ultra-Rush-Schema bei

Patienten mit Bienengiftallergie oder Wespengiftallergie zu untersuchen.

Im Zeitraum 1999 bis 2002 wurden 23 Patienten nach einem Ultra-Rush-

Hyposensibilisierungsschema behandelt. Hierunter waren acht Frauen und 15 Männer;

20 Patienten hatten eine Bienengiftallergie, drei Patienten eine Wespengiftallergie. Alle

Patienten hatten systemische anaphylaktoide Reaktionen auf einen Insektenstich erlitten,

die Diagnostik ergab korrelierende Sensibilisierungen.

Alle Patienten zeigten auf die Hyposensibilisierungsinjektionen lokale Reaktionen.

Bei 50% der Patienten mit Bienengiftallergie traten zusätzlich systemische Reaktionen

auf. 25% der Patienten mit Bienengiftallergie und 33% der Patienten mit

Wespengiftallergie mußten auf Grund dieser Reaktionen die Therapie nach dem Ultra-

Rush-Schema abbrechen, sie wurden weiter nach dem herkömmlichen Rush-Schema

behandelt.

Die Mastzelltryptase im Serum zeigte während der Hyposensibilisierung einen leichten

Anstieg während der Steigerungsphase. Ein Zusammenhang der

Mastzelltryptaseänderung zu den systemischen Reaktionen bestand nicht. Das ECP in

der Zirkulation zeigte ausgeprägte individuelle Schwankungen; ein Zusammenhang

konnte weder mit der Behandlungsphase noch mit systemischen Reaktionen erkannt

werden.

Zur Überprüfung der Wirksamkeit der Hyposensibilisierung konnte bei 15 Patienten eine

Stichprovokation durchgeführt werden. Diese wurde von 14 der 15 Patienten ohne

erneute systemische Reaktion vertragen. Nur bei einem Patienten trat eine leichte

systemische Reaktion (Schweregrad 1) auf.

41

Die Insektengifthyposensibilisierung nach einem Ultra-Rush-Schema war deutlich

schlechter verträglich als die Behandlung nach einem herkömmlichen Rush-Schema. Die

Wirksamkeit der Ultra-Rush-Hyposensibilisierung war gut. Die publizierten positiven

Erfahrungen mit der Ultra-Rush-Hyposensibilisierung bei Bienengiftallergie [6, 8, 44]

konnten wir damit nicht bestätigen. Eine Behandlung nach einem Ultra-Rush-Schema

kann bei gesunden Patienten eine Behandlungsalternative darstellen, ein genereller

Wechsel vom etablierten Rush-Schema zu einem Ultra-Rush-Schema ist aber nicht zu

befürworten.

42

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49

8 Anhang

8.1 Lebenslauf

Name: Tobias MayGeburtstag: 25.09.1971Geburtsort: DachauStaatsangehörigkeit: DeutschEltern: Theresia Magdalena May, geb. Göttler

Dr. med. Dietrich Roger MaySchulbildung:1978 – 1982 Grundschule1982 – 1991 Werdenfelsgymnasium Garmisch - PartenkirchenBundeswehr:1991 – 1992 Grundwehrdienst Gebirgsnachschub

MittenwaldMedizinstudium:1992 – 1996 Vorklinik Universität Regensburg1996 – 2000 Studium an der Ludwig-Maximilians-

Universität München2000 Dritter Abschnitt der ärztlichen

PrüfungBeruf:2001 -2002 Arzt im Praktikum an der Dermatologischen

Klinik der Freien Universität Berlin2003 – 2005 Assistenzarzt an der Dermatologischen Klinik

der Technischen Universität München2006 Assistenzarzt in der Praxis Dr. Krebs

und Schleussinger in SchongauSeit 01.01. 2007- Niedergelassen in Garmisch-

PartenkirchenFamilie:Seit 2005 Verheiratet mit

Dr. med. Constanze Pamela May, geb. Wagner

2005 Geburt unserer Tochter Philomena Franziska2007 Geburt unserer Tochter Amalia Johanna

Aus der Klinik und Poliklinik für Dermatologie und ... · Rhinitis [25,26]. Benson und Semenov...

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