Aus der Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie ... · Prädilektionsstellen für Aneurysmen am...

Aus der Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie

Direktorin: Prof. Dr. med. Gabriele Schackert

RETROSPEKTIVE ANALYSE ZUM OUTCOME VON PATIENTEN MIT ANEURYSMALER SUBARACHNOIDALBLUTUNG

IM KLINIKUM CHEMNITZ

D i s s e r t a t i o n s s c h r i f t

zur Erlangung des akademischen Grades

Doctor medicinae (Dr. med.)

vorgelegt

der Medizinischen Fakultät Carl Gustav Carus

der Technischen Universität Dresden

von

Ararat Minasyan

aus Gyumri, Republik Armenien

Dresden 2017

2

1. Gutachter: Prof. Dr. med. Matthias Kirsch

2. Gutachter: Priv.-Doz. Dr. med. Hermann Theilen

Tag der mündlichen Prüfung: 13.03.2018

gez.: Prof. Dr. med. Dr. med. dent. Günter Lauer

Vorsitzender der Promotionskommission

Anmerkung: Die Eintragung der Gutachter und Tag der mündlichen Prüfung (Verteidigung)

erfolgt nach Festlegung von Seiten der Medizinischen Fakultät Carl Gustav Carus der

Technischen Universität Dresden. Die oben genannten Eintragungen werden durch die

Doktoranden nach der Verteidigung zwecks Übergabe der fünf Pflichtexemplare an die

Zweigbibliothek Medizin in gedruckter Form oder handschriftlich vorgenommen.

3

Inhaltsverzeichnis

Verzeichnis der Abkürzungen ................................................................................................ 5

Kapitel 1: Grundlagen ............................................................................................................ 6

1.1. Einleitung .............................................................................................................. 6

1.2. Definition und Epidemiologie ................................................................................. 7

1.3. Ätiologie ................................................................................................................ 8

1.4. Pathogenese ......................................................................................................... 9

1.5. Klinische Manifestation .........................................................................................11

1.6. Diagnostik ............................................................................................................13

1.7. Therapie des rupturierten Aneurysmas .................................................................15

1.8. Therapie der Komplikationen nach aneurysmaler Subarachnoidalblutung ............17

Kapitel 2: Methodik ...............................................................................................................19

2.1. Allgemein .............................................................................................................19

2.2. Patientengut, Aufnahmezustand und Aneurysmacharakterisierungen ..................20

2.3. Therapie und Krankheitsverlauf ............................................................................21

2.4. Outcome ...............................................................................................................22

2.5. Evaluation des aktuellen Zustandes der Patienten ...............................................23

2.6. Datenschutz und Statistisches Modell ..................................................................24

Kapitel 3: Ergebnisse ...........................................................................................................25

3.1. Populationsanalyse, Ein- und Ausschlusskriterien ................................................25

3.2. Schwere der Subarachnoidalblutung ....................................................................26

3.3. Charakteristika der rupturierten Aneurysmen .......................................................27

3.4. Primäres Outcome ...............................................................................................29

3.5. Outcome im Langzeit-Follow-up ...........................................................................31

3.6. Mortalität ..............................................................................................................33

3.7. Therapiedauer, Hydrozephalus, Elektrolytentgleisungen ......................................36

3.8. DIND und Vasospasmus ......................................................................................38

3.9. Therapieassoziierte Komplikationen und Folgeoperationen ..................................39

Kapitel 4: Diskussion ............................................................................................................40

4.1. Mortalität ..............................................................................................................40

4.2. Outcome ...............................................................................................................43

4.3. Versorgungspflichtiger Hydrozephalus und Outcome ...........................................44

4.4. Vasospasmus, DIND, Elektrolytentgleisungen und Outcome ................................45

4.5. Limitationen der Studie .........................................................................................47

4.6. Schlussfolgerungen ..............................................................................................48

Zusammenfassung ...............................................................................................................49

4

Summary ..............................................................................................................................52

Literaturverzeichnis ..............................................................................................................55

Anlage 1 ...............................................................................................................................64

Anlage 2 ...............................................................................................................................66

Anlage 3 ...............................................................................................................................67

Anlage 4 ...............................................................................................................................68

Anlage 5 ...............................................................................................................................69

Anhang 1: Mortalitätsdynamik während des stationären Aufenthaltes ..................................72

Anhang 2: Mortalitätsdynamik im Follow-up .........................................................................74

Anhang 3: Die Abhängigkeit des Outcomes von verschiedenen Faktoren ............................75

Danksagung .........................................................................................................................78

5

Verzeichnis der Abkürzungen

3D dreidimensional

A. Arteria

Abb. Abbildung

ACA Arteria cerebri anterior

AcomA Arteria communicans an-

terior

ADPKD engl. autosomal dominant

polycystic kidney disease

AIND engl. acute ischemic neu-

rological deficite

ant. anterior

aSAB aneurysmale Subarach-

noidalblutung

BI Barthel-Index

BNI engl. Barrow neurological

institute

CI engl. Confidence interval

CSF engl. Cerebrospinal fluid

CT Computertomogramm

DIC Diabetes insipidus centra-

lis

DIND engl. delayed ischemic

neurological deficite

DSA Digitale Subtraktions-an-

giographie

EDRF engl. Endothelium derived

relaxing factor

EVD externe Ventrikeldrainage

FLAIR engl. Fluid attenuated in-

version recovery

GDC Guglielmi detachable coil

ICP engl. Intracranial pressure IVH intraventrikuläre Hämor-

rhagie

MCA Arteria cerebri media

mRS modifizierte Rankin-Skala

NO Stickstoffmonoxid

OR engl. Odds ratio

PCA Arteria cerebri posterior

Pcom Arteria communicans

posterior

PHH posthämorrhagischer Hy-

drozephalus

PICA Arteria cerebelli posterior

inferior

SAB Subarachnoidalblutung

SIADH Syndrom der inadequaten

Sekretion des antidiureti-

schen Hormons

Tab. Tabelle

TVT Tiefvenenthrombose

VS Vasospasmus

WFNS engl. World federation of

neurological societies

Kapitel 1: Grundlagen

1.1. Einleitung Die aneurysmale Subarachnoidalblutung und ihre häufigen Komplikationen im Behandlungs-

verlauf stellen eine akut lebensbedrohliche Erkrankung dar. Die Inzidenz beträgt ca. 9,1 pro

100000 Einwohner pro Jahr in Europa und Nordamerika. Aufgrund einer hohen Letalität (bis

etwa 75 % innerhalb von 2 Jahren nach dem Blutungsereignis) und Morbidität (ca. 50 % der

überlebenden Patienten weisen schwerwiegende Behinderungen und/oder kognitive Defizite

auf) sowie zahlreichen nicht modifizierbaren Risikofaktoren und fehlenden eindeutigen Prä-

ventionsmaßnahmen bleibt die aneurysmale Subarachnoidalblutung eines der aktuellsten

Themen der Neurochirurgie (Huhtakangas, et al., 2015; Wong, et al., 2014; Ziemba-Davis, et

al., 2014).

Die Behandlung der rupturierten Aneurysmen sowie die Komplikationen nach stattgehabter

Subarachnoidalblutung haben in den letzten 20 Jahren Veränderungen erfahren. Dies ist im

Wesentlichen durch die breitere Verfügbarkeit von endovaskulären, neurochirurgischen sowie

intensivmedizinischen Therapieoptionen bedingt. Trotz einer Verbesserung der Therapiever-

fahren ist das Krankheitsbild der aneurysmalen Subarachnoidalblutung noch immer mit einer

hohen Morbiditäts- und Mortalitätsrate verknüpft (Hop, et al., 1997; Nieuwkamp, et al., 2009).

6

7

1.2. Definition und Epidemiologie Bei der Subarachnoidalblutung (SAB) handelt es sich um eine akute arterielle Blutung in den

Subarachnoidalraum (Abb. 1). Das Hauptmanifestationsalter liegt zwischen dem 40. und 60.

Lebensjahr, wobei Frauen etwas häufiger betroffen sind. Die jährliche Inzidenz der aneurys-

malen Subarachnoidalblutung beträgt in Europa und Nordamerika 7–10 Fälle auf 100.000 Per-

sonen (de Rooij, et al., 2007). In Finnland und Japan sind die höchsten Raten mit 20–30 Fällen

auf 100.000 Personen dokumentiert (Nieuwkamp, et al., 2009; Wong, et al., 2014). Am häu-

figsten tritt eine Subarachnoidalblutung in der 5. und 6. Lebensdekade auf. Vor dem 40. Le-

bensjahr ist die SAB bei Männern häufiger, jenseits des 50. Lebensjahres bei Frauen im Ver-

hältnis 1,5:1. An der Gesamtheit der Schlaganfälle hat die Subarachnoidalblutung einen Anteil

von 5 bis 10 Prozent (Poeck, 2001). Die Letalität und Morbidität aller Patienten mit aneurys-

maler SAB ist relativ hoch (30-Tage-Letalität ca. 35 %) (Feigin, et al., 2009; Huang and van

Gelder, 2002). Etwa 1/3 der Patienten verstirbt vor Erreichen der Klinik, ein weiteres Drittel

verstirbt während des stationären Aufenthaltes oder bleibt dauerhaft behindert. Nur 1/3 der

Patienten behält ein leichtes Defizit oder erreicht annähernd den Ausgangszustand der kör-

perlichen und geistigen Verfassung.

Abbildung 1. Subarachnoidalblutung in der CT

8

1.3. Ätiologie In mehr als 80 % der Fälle kann ein Aneurysma als Ursache der SAB nachgewiesen werden.

Bei Aneurysmen handelt es sich um umschriebene Ausstülpungen arterieller Blutgefäße, die

sich morphologisch meist sackförmig als sog. Aneurysma sacciforme darstellen. Die Aneurys-

mata fusiforme, serpentinum bzw. naviculare stellen weitere morphologische Optionen dar

(Bederson, et al., 2009).

Aneurysmen aller Art finden sich vorwiegend am Circulus arteriosus Willisii und den Aufzwei-

gungsstellen der großen pialen Gefäße. Prädilektionsstellen sind vorwiegend die Gabelungs-

stellen großer Gefäße, die hämodynamisch stärker beansprucht sind (Juvela, et al., 2008;

Locksley, 1966). 85 bis 90 % der Aneurysmen befinden sich im vorderen Teil der basalen

Hirnarterien. Die restlichen 10 bis 15% der Gefäßaussackungen verteilen sich auf den hinteren

Abschnitt des Circulus arteriosus Willisii, bestehend aus A. basilaris und den Vertebralarterien

(Abb.2).

Abbildung 2. Prädilektionsstellen für Aneurysmen am Circulus arteriosus Willisii

Intrakranielle Aneurysmen sind nicht angeboren. Sie entstehen im Laufe des Lebens.

Die Risikofaktoren, die der Entwicklung und Ruptur der Aneurysmen zugrunde liegen, sind als

modifizierbare und nicht modifizierbare klassifiziert.

Modifizierbare Risikofaktoren sind vor allem das Rauchen, ein arterieller Hypertonus, übermä-

ßiger Alkoholgenuss sowie Kokainmissbrauch. Nicht veränderbare Faktoren sind eine positive

Familienanamnese, eine autosomal-dominante polyzystische Nierenkrankheit (ADPKD – au-

tosomal dominant polycystic kidney disease), das Ehlers-Danlos-Syndrom (Typ IV), fibromus-

kuläre Dysplasie (van Gijn, et al., 2007) und die genetische Prädisposition (Caranci, et al.,

2013; Krischek and Inoue, 2006; Peck, et al., 2008; Rowland, et al., 2012).

9

1.4. Pathogenese

Der wesentliche Faktor in der Pathophysiologie der aneurysmalen SAB ist die akute Erhöhung

des intrakraniellen Druckes, was eine akute Verminderung der intrazerebralen Perfusion zur

Folge hat. Diese abrupte Reduktion der Hirndurchblutung zieht oft einen initialen Bewusst-

seinsverlust nach sich. Ein Vorteil der Reduktion der Hirndurchblutung aber ist, dass die Ge-

rinnungsvorgänge an dem rupturierten Aneurysma durch den verminderten Blutfluss aktiviert

werden können. Danach folgt eine reaktive Hyperämie (sogenannte „Luxus-Perfusion“), unter

der der Patient sein Bewusstsein wiedererlangen kann. Durch den möglichen intrazerebralen

Druckanstieg in dem darauffolgenden Zeitraum ist eine erneute Vigilanzminderung möglich. In

diesem Zusammenhang kann es auch zum Auftreten von Psychosen und/oder epileptischen

Anfällen kommen (Heilbrun, et al., 1972; Jakobsen, 1992; Lassen, 1968; Suarez, et al., 2006).

Ein wichtiger Aspekt in der Pathophysiologie ist auch eine Liquorresorptionsstörung. Als Folge

davon ist mit einem Hydrozephalus zu rechnen, der selbst zur weiteren Verschlechterung des

Allgemeinzustandes bzw. zu einer Bewusstseinseintrübung führt (Voldby, et al., 1985).

Der Schweregrad der SAB, die akute (AIND) und verzögerte (DIND) ischämische Schädigun-

gen des Gehirns und das neurologische Outcome stehen in einem direkten Zusammenhang.

Abb. 3 stellt ein vereinfachtes Schema zur Pathophysiologie der SAB dar.

Die Hypoperfusion mit einer herabgesetzten Sauerstoffstoffwechselrate (CMRO2) liegt der ini-

tialen Schädigung des Hirngewebes zugrunde. Im weiteren Verlauf ist der zerebrale Vasos-

pasmus die häufigste Ursache der Entwicklung einer sekundären, verzögerten Ischämie. In

der pathophysiologischen Kaskade des Vasospasmus spielen die freien Radikale eine beson-

dere Rolle. Sie tragen zur Kumulation der vasoaktiven Substanzen, wie z.B. Serotonin,

Eicosanoide, Katecholamine und Angiotensin, durch Intensivierung der Lipidperoxidation bei.

Gleichzeitig kommt es zur Erniedrigung des endothelialen Stickstoffmonoxides (EDRF-NO).

Dies führt zu einer zeitabhängigen Vasokonstriktion mit einem Maximum zwischen dem 7. und

10. Tag nach dem Blutungsereignis. Das Ergebnis sind ischämische Schädigungen des Ge-

hirns durch eine erniedrigte Hirndurchblutung und einen erniedrigten Hirnstoffwechsel (Piek

and Unterberg, 2006)

Zusätzlich zu diesen zerebralen Vorgängen kommt es zu einer systemischen Reaktion des

Körpers. Diese wird auf Basis einer sympathischen Überaktivierung für Lungenödem, Hyper-

tonus und kardiale Störungen verantwortlich gemacht.

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Abbildung 3.Vereinfachtes Schema zur Pathophysiologie der Subarachnoidalblutung

(Piek and Unterberg, 2006)

Aneurysma-Ruptur

Koagel

Oxy-Hämoglobin

Met-Hämoglobin

Bilirubin

ICP-Anstieg

Eicosanoide

Lipid-Peroxidation

Freie Radikale

↓ EDRF (NO)

↑ Endothelin

Hypoperfusion

Vasospasmus

AIND

DIND

11

1.5. Klinische Manifestation Das erste und einer der beeindruckensten Symptome der SAB ist der plötzlich einsetzende

und in einer solchen Intensität vom Betroffenen noch nie zuvor erlebte Kopfschmerz.

Obwohl das Krankheitsbild mit plötzlichen stärksten Nackenkopfschmerzen charakteristisch

ist, werden die Symptome mit den oftmals zeitlich vorausgehenden Warnblutungen viel zu

häufig falsch gewertet. Diese Prodromalcephalgien (sogennante minor bleedings oder

thunderclap headaches) werden vermutlich durch den Austritt geringster Mengen Blut in die

Aneurysmenwand bzw. in den Subarachnoidalraum ausgelöst (Beck, et al., 2006). Etwa 25 %

der Patienten mit SAB berichten anamnestisch über Warnblutungen (Schievink, 1997; van

Gijn, et al., 2007).

Zerebrale Krampfanfälle treten initial bei fast einem Viertel der Patienten auf. Interessanter-

weise beträgt die Häufigkeit der o. g. Anfälle während des stationären Aufenthalts nur 3-9 %.

Ein Langzeitanfallsleiden ist bei 7 % der Patienten zu verzeichnen (Butzkueven, et al., 2000).

Zusätzlich zu den o. g. Leitsymptomen können auch fokale neurologische Defizite auftreten

wie z.B. eine Okulomotoriusparese bei Pcom-Aneurysmen bei Größenzunahme des Aneurys-

mas ohne Ruptur. Fokale neurologische Defizite können aber auch aufgrund begleitender Blu-

tungen (meistens intrazerebral, selten aber auch subdural) oder aufgrund einer bereits mani-

festen Perfusionsminderung entstehen (van Gijn, et al., 2007).

Bis zu 13 % der Patienten erleidenen intraokuläre Blutungen (Tsementzis and Williams, 1984).

Davon weisen subhyaloidale (präretinale) Hämorrhagien eine erhöhte Mortalitätsrate auf. Bis

zu 27 % aller Patienten mit aneurysmaler SAB leiden auch am sogenannten Terson´s Syn-

drom (meistens beidseitige Einblutung in den Glaskörper). Das Terson´s Syndrom kann sich

bis zum 12. Tag nach stattgehabter SAB entwickeln. Die Mortalitäts- und Morbiditätsrate in

dieser Gruppe der Patienten ist entsprechend den subhyaloidalen Hämorrhagien sehr hoch

(Keithahn, et al., 1993).

Bei vielen Patienten bildet sich nach intrazerebraler Aneurysmaruptur ein Meningismus aus,

der durch den Abbau von Blutprodukten weiter aufrechterhalten wird. Im tiefen komatösen

Zustand ist diese meningeale Reizung jedoch nur noch schwer nachweisbar.

Parallel zur zerebral bedingten Symptomatik können auch systemische Reaktionen auftreten.

Nicht selten sind es ein akutes Lungenödem, EKG-Veränderungen mit oder ohne laborchemi-

scher Erhöhung myokardialer Marker, Elektrolytstörungen und eine arterielle Hypertonie

(Schievink, 1997; van Gijn, et al., 2007).

Der klinische Schweregrad der aneurysmalen SAB wird durch die Grade der Hunt und Hess

Skala (Hunt and Hess, 1968) und die WFNS-Grade (Teasdale, et al., 1988) klassifiziert

(Tab.1).

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WFNS Hunt und Hess

Grad GCS Ausfälle Grad Kriterien

I 15 nein 1 Asymptomatisch, leichte Kopfschmerzen,

leichter Meningismus

II 14-13 nein 2 Starke Kopfschmerzen, Meningismus, keine

Fokalneurologie außer Hirnnervenstörungen

III 14-13 ja 3 Somnolenz, Verwirrtheit, leichte

Fokalneurologie

IV 12-7 ja/nein 4 Sopor, mäßige bis schwere Hemiparese,

vegetative Störungen

V 6-3 ja/nein 5 Koma, Einklemmungszeichen

Tabelle 1. Der Schweregrad der aneurysmalen SAB. Unter Ausfälle sind Hemiparese und/o-

der Aphasie zu verstehen. Zusätzlich in der Hunt und Hess Gradierung wurden der Grad 0 –

nichtrupturierte Aneurysmen, sowie der Grad 1a – fokalneurologisches Defizit ohne menin-

gealen Reizzeichen eingeschlossen.

13

1.6. Diagnostik Der Verdacht auf eine SAB ist ein medizinischer Notfall, der eine umgehende stationäre Ein-

weisung zum Zwecke weiterer Diagnostik erfordert. Priorität für den Nachweis einer SAB hat

die kraniale Computertomografie (cCT). Sie besitzt in den ersten 24 Stunden eine Sensitivität

von 95 %, die danach allerdings abfällt. Frisches subarachnoidales Blut stellt sich hierbei hy-

perdens in den basalen Zisternen und gelegentlich in den kortikalen Sulci dar (Abb. 1). Die

Sensitivität der computertomographischen Aufnahme sinkt im Verlauf und beträgt nach zwei

Wochen lediglich noch 30 % (Backes, et al., 2012; Schievink, 1997; van Gijn, et al., 2007).

Nach einem computertomographischen Nachweis einer SAB erfolgt in der Regel eine CT-An-

giographie mit 3D-Rekonstruktion (Abb.4). Die Detektionsrate von mittleren und großen Aneu-

rysmen zeigte in vergleichenden Studien identische Ergebnisse im Vergleich zur DSA

(Dammert, et al., 2004). Die Magnetresonanztomografie (MRT) erreicht in der Protonendichte-

oder der FLAIR-Wichtung in den ersten Tagen ähnliche Werte. Sie ist aber oft schlechter ver-

fügbar. Bei unauffälliger radiologischer Bildgebung und/aber typischer klinischer Manifestation

muss die SAB durch eine Lumbalpunktion ausgeschlossen werden.

Abbildung 4. Basilariskopfaneurysma in der CTA (Pfeile)

Die Klassifikation des Ausmaßes der SAB in der kranialen CT erfolgt nach Fisher (Fisher, et

al., 1980) bzw. heutzutage auch nach der BNI (Barrow Neurosurgical Institute) Skala (Wilson,

et al., 2012) (Tab. 2 und 3).

Fisher-Grad CT-Befund

0 Kein Blut sichtbar

1 Lokaler dünner Blutfilm

2 Diffuse dünne SAB (<1mm)

3 Zisternale Tamponade (>1mm, lokal oder diffus)

4 Intraparenchymatose oder intraventrikuläre Einblutung mit/ohne SAB

Tabelle 2. CT-Graduierung nach Fisher (CAVE: die ursprüngliche Graduierung entstand

Ende der 70er Jahre und entspricht nicht mehr der heutigen CT-Auflösung)

14

BNI-Grad Maximale Dicke der SAB in mm

1 Kein Blut sichtbar

2 ≤5

3 5-10

4 10-15

5 >15

Tabelle 3. CT-Graduierung nach BNI

Die digitale Subtraktionsangiographie (DSA) stellt den Goldstandard der Diagnostik intrakra-

nieller Aneurysmata (Abb.5) dar. Die erste Darstellung eines Hirnaneurysmas gelang Egas

Moniz und Almeida Lima im Jahre 1932 (Ljunggren, et al., 1987). In bis zu 85% aller SAB-

Fälle kann die DSA eine Blutungsquelle nachweisen.

Abbildung 5. DSA der rechten ICA mit Darstellung eines AcomA-Aneurysmas (Pfeile)

15

1.7. Therapie des rupturierten Aneurysmas Das Grundprinzip und primäres Ziel der Therapie der aSAB ist die Ausschaltung der Blutungs-

quelle aus der Hauptzirkulation bei gleichzeitigem Erhalt des Hauptgefäßes.

Der Goldstandard bis zur Entwicklung der interventionellen Therapieverfahren war das mikro-

chirurgische Aneurysmaclipping. Die erste Operation an einem rupturierten intrakraniellen

Aneurysma wurde von Norman Dott im Jahre 1933 durchgeführt. Die Einführung des Operati-

onsmikroskops in die Alltagspraxis der 60iger Jahre führte zur dramatischen Verbesserung

der Ergebnisse des Clippings. Dieses Verfahren blieb Standard bis zur Einführung der GDC-

Coils (Guglielmi detachable coil) und somit der interventionellen Therapie im Jahre 1990. Um

die Effizienz beider Methoden zu vergleichen, wurde eine randomisierte, multizentrische Ver-

gleichsstudie („ISAT“-Studie, International Subarachnoid Aneurysm Trial) an Patienten durch-

geführt. Eingeschlossen wurden Patienten, die für beide Methoden geeignet waren. Erste Re-

sultate waren bereits im Jahr 2002 publiziert worden (Molyneux, et al., 2002). Bei Patienten

mit rupturiertem Aneurysma und einer Aneurysmakonfiguration, die für beide Behandlungsfor-

men geeignet erschien, war die Chance auf ein funktionell unabhängiges Überleben nach en-

dovaskulärem Coiling wahrscheinlicher als nach operativem Clipping. Das Risiko einer späten

Rezidivblutung war insgesamt niedrig, nach Coiling jedoch höher als nach Clipping. Die wei-

tere Analyse der Studienergebnisse hat aber gezeigt, dass sich der initiale Vorteil bezüglich

Überlebensrate und funktionellem Outcomes nach Coiling gegenüber dem Clipping über die

Zeit verliert. Die Ergebnisse der ISAT-Studie konnten in einer weiteren prospektiven, randomi-

sierten Studie („BRAT“-Studie, Barrow Ruptured Aneurysm Trial)(Spetzler, et al., 2013) bestä-

tigt werden. Die Protagonisten der ISAT-Studie haben die schlechter werdenden Langzeiter-

gebnisse auf inzwischen veraltetes, unzureichendes Coilmaterial zurückgeführt. Die BRAT-

Studie hat allerdings gezeigt, dass trotz zahlreicher Fortschritte in der Coilingtechnologie die

Verschlussraten und Rebehandlungsraten nach wie vor unbefriedigend sind.

Eine neue Welle der Diskussion über die Therapiemethoden bei rupturierten Aneurysmen kam

mit Einführung sogenannter Flow-Diverter. Mit Flow-Divertern werden Aneurysmen behandelt,

die mit den bisher verfügbaren endovaskulären oder operativen Methoden nur mit einem er-

höhten Risiko behandelt werden können. Die PUFS-Studie (Pipeline for Uncoilable or Failed

Aneurysms) wies eine komplette Aneurysmaverschlussrate mit Flow-Divertern in 85,7 % der

Fälle auf (Kontrollzeitpunkt nach 6 Monaten, Komplikationsrate ca. 7 % (Schlaganfall und le-

tales Outcome)) (Becske, et al., 2013). In einer vergleichbaren Studie (Nelson, et al., 2006)

wurde bei großen Aneurysmen, die ohne Flow-Diverter behandelt wurden, eine Verschlußrate

von nur 69 % der behandelten Aneurysmen erreicht (bei einer Komplikationsrate von ca. 10%).

16

Nach detaillierter Zusammenfassung der bis jetzt verfügbaren Studien bleibt jedoch das the-

rapieabhängige Langzeit-Outcome des Patienten mit aneurysmaler SAB unklar. Nach ausführ-

licher Würdigung der klinischen und radiologischen Befunde wird deshalb nach interdisziplinä-

rer Diskussion eine individuelle Entscheidung für jeden Patienten getroffen.

17

1.8. Therapie der Komplikationen nach aneurysmaler Subarachnoidalblutung Die Pathophysiologie der aSAB ist durch mehrere sequenzielle und parallele Schädigungsab-

läufe gekennzeichnet. Gegen diese richtet sich die Therapie (Steinmetz et al., 2012).

Die Basismaßnahme der primären Therapie nach aSAB ist die Blutdruckeinstellung. Ziel ist

ein arterieller Mitteldruck von 60–90 mm Hg. Sehr hohe Blutdruckwerte dürften frühe Nachblu-

tungen begünstigen, sehr niedrige gefährden den zerebralen Perfusionsdruck. Fieber und eine

Hyperglykämie sollten behandelt werden, da sie bei allen akuten neurovaskulären Krankheiten

mit einer ungünstigen Prognose einhergehen (Steinmetz, et al., 2012).

Falls die Ausschaltung eines rupturierten Aneurysmas indiziert und möglich ist, sollte dies in-

nerhalb der ersten 72 Stunden nach der SAB erfolgen, d. h. vor Einsetzen der Vasospasmen

(Whitfield and Kirkpatrick, 2001).

SAB-Patienten mit einem symptomatischen oder wahrscheinlich symptomatischen Hydroze-

phalus sollten eine temporäre oder dauerhafte Liquorableitung erhalten.

Nimodipin 60 mg alle 4 Stunden per Os für 3 Wochen ist nach wie vor die einzige gesichert

wirksame Primärprophylaxe verzögerter ischämischer Defizite nach aneurysmaler SAB. In ei-

ner Analyse aus 16 randomisierten Studien fand sich unter Therapie mit Nimodipin ein relati-

ves Risiko von nur 0,67 für einen schlechten Outcome (95 % CI 0,55– 0,81). Dieses positive

Ergebnis beruht allerdings vor allem auf einer großen Studie (Dorhout Mees, et al., 2007a). Ist

eine orale Gabe nicht möglich, kann trotz des fehlenden Wirksamkeitsnachweises intravenös

behandelt werden. Die Gabe von anderen Substanzen (z.B. Magnesiumsulfat) kann aufgrund

fehlendem Wirksamkeitnachweis nicht empfohlen werden (Wong, et al., 2011). Ebenso konnte

der Endothelin-Antagonist Clazosentan in einer randomisierten Studie an Patienten deren

Aneurysma durch Clipping ausgeschaltet wurde, nicht als klinisch wirksam eingeschätzt wer-

den (Macdonald, et al., 2011). Thrombozytenfunktionshemmer zeigten in mehreren randomi-

sierten Studien lediglich einen statistisch nicht signifikanten Trend zur Verbesserung verzö-

gerter ischämischer Defizite. Ihre Gabe kann daher nicht generell empfohlen werden (Dorhout

Mees, et al., 2007b).

Eine Wirksamkeit hämodynamisch-augmentativer Verfahren (sogenannte „Triple-H-Therapy“

- induzierte Hypervolämie, Hypertension und Hämodilution) hat sich bisher weder für die pro-

phylaktische noch für die therapeutische Indikation belegen lassen (Dankbaar, et al., 2010;

Rinkel, et al., 2004). In der Therapie anzustreben ist somit eine Normovolämie. Alternativ kön-

nen endovaskuläre Verfahren in der Therapie des Vasospasmus angewendet werden. Es ste-

hen die transluminale Ballondilatation und die intraarterielle Gabe vasodilatatorischer Substan-

zen hierfür zur Verfügung (Albanese, et al., 2010).

18

1.9. Design und Ziel dieser Studie

Es handelt sich um eine retrospektive Analyse der Daten von Patienten, die mit einer aneu-

rysmaler SAB in der Klinik für Neurochirurgie der Klinikum Chemnitz gGmbH im Zeittraum von

05/2000-09/2014 behandelt wurden. Die Charakterisierung der Patienten bei Aufnahme und

nach Aneurysmaversorgung wurde retrospektiv durchgeführt. Der aktuelle Gesundheitszu-

stand der Patienten wurde durch Fragebögen erhoben.

Ziel dieser Studie ist der Vergleich der Behandlungsergebnisse der im Klinikum Chemnitz be-

handelten Patienten mit aneurysmaler SAB mit aktuellen Literaturdaten, wobei primär die fol-

genden Fragestellungen aufgearbeitet wurden:

• Populationsanalyse

• Datenanalyse bezüglich einer möglichen Korrelation zwischen verschiedenen Aus-

gangsparameter, Krankheitsverlauf und Outcome

• Analyse der aufgetretenen Komplikationen und mögliche Prädiktion bzw. Prävention

derselben

• Überlebensrate

• Neurologischer Outcome

19

Kapitel 2: Methodik

2.1. Allgemein

Es wurde eine retrospektive Datensammlung der Patienten im Zeitraum von 05/2000 bis

09/2014 mit der primären Diagnose „Subarachnoidalblutung“ (als I60.- in der ICD-10 ver-

schlüsselt) veranlasst. Die Patienteninformationen wurden aus der elektronischen Datenbank

des Krankenhauses erhoben und in einer Microsoft-Access-Datenbank gesammelt (MS Ac-

cess 2013 ®). Weitere Informationen bezüglich der Erkrankung bzw. dem Krankheitsverlauf

wurden den individuellen Krankenakten entnommen und in die MS-Access-Datenbank einge-

geben. Die Patientennamen wurden pseudonymisiert. Die statistische Analyse wurde mittels

IBM SPSS Statistics 20.0 Software (IBM Corporation ®) nach vorheriger Übertragung der Da-

ten aus der MS-Access-Datenbank durchgeführt.

Die folgenden Parameter wurden in die Datenbank eingegeben:

Name, Geburtsdatum, Geschlecht, Aufnahmedatum, Entlassungsdatum, klinischer Zustand

bei Aufnahme (Charakterisierung der Schwere der SAB durch WFNS, HH, BNI und Fisher

Skala), Charakterisierung des Aneurysmas (Größe, Lokalisation, Versorgungstyp, Anzahl der

Gefäße am Hals und Seitenlokalisation), Therapie (mikrochirurgisch oder interventionell), Ver-

lauf (DIND, Vasospasmus und dessen Therapie, Notwendigkeit einer EVD und/oder eines

Shunts, Notwendigkeit einer erneuten Operation/Intervention, Elektrolytentlgleisungen, thera-

pieassoziierte Komplikationen), Patientenoutcome (klassifiziert durch mRS, GOS, BI bei Ent-

lassung und mRS und BI im Follow-up).

Der Outcome der Patienten bei Entlassung wurde retrospektiv anhand der Patientenakten

evaluiert. Der aktuelle Outcome wurde durch die von den Patienten und/oder deren Angehö-

rigen ausgefüllten Fragebögen (Anlage 5) evaluiert.

Das Votum der Ethiukkommission der TU Dresden liegt vor (EK 181052014 vom 15.09. 2014).

20

2.2. Patientengut, Aufnahmezustand und Aneurysmacharakterisierungen Als patientenbezogene Parameter wurden Geschlecht, Alter und Nebenerkrankungen analy-

siert.

Anhand des Alters wurden die Patienten in 4 Gruppen eingeteilt (Tab.4).

Gruppe Alter, Jahre

I <30

II 31-50

III 51-70

IV >70

Tabelle 4. Gruppierung der Patienten durch Alter

Der Aufnahmestatus der Patienten wurde durch WFNS- und HH- (Tab. 1) sowie BNI- und

Fisher-Skala (Tab. 2 und 3) klassifiziert. Die rupturierten Aneurysmen wurden durch Größe, Lokalisation, Anzahl der Gefäße am Hals,

Seitenlokalisation und primärem Okklusionszustand klassifiziert.

Als Größe des rupturierten Aneurysmas wurde die größte Ausdehnung in Millimetern in der

CTA oder DSA angenommen. Anhand der Aneurysmagröße wurden die Patienten in 3 Grup-

pen nach National Institute of Neurological Disorders & Stroke (Stroke, 2013) eingeteilt

(Tab.5).

Gruppe Größe in mm

Klein Bis 11

Groß 11,1-25

Giant Über 25,1

Tabelle 5. Gruppierung durch Aneurysmagröße

Die Lokalisation der Aneurysmen wurde bezüglich des Trägergefäßes gekennzeichnet (ACA,

Acom, BA, ICA, MCA, Pcom, PICA, VA). Bei der statistischen Auswertung wurden die Aneu-

rysmen zur vorderen (ICA, ACA, MCA, Acom, Pcom) und hinteren (VA, BA, PICA) Zirkulation

zugehörig eingeteilt.

Die Anzahl der Gefäße am Hals bei Aneurysmen an einer Gefäßgablung wurden exklusive

dem Trägergefäß angegeben.

21

2.3. Therapie und Krankheitsverlauf

Die folgenden Parameter wurden im Verlauf des Krankenhausaufenthaltes analysiert:

• Ischämiebedingte neurologische Ausfälle - Bei allen Patienten wurde retrospektiv ein

DIND evaluiert. Als DIND wurden alle ab 48 h nach Aufnahme ins Krankenhaus neu auf-

getretenen neurologischen Ausfälle (bei neurologisch beurteilbaren Patienten) gewertet.

• Elektrolytentgleisungen - Unsere Patientenpopulation wurde auf einen Diabetes insipi-

dus centralis (DIC) bzw. ein Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion untersucht. Als DIC

wurde das pathologische Zusammentreffen aus Polyurie (>5 l/d), erhöhten Na+-Werten im

Serum (≥150 mmol/l) und nachweisbar hypoosmolarem Urin (<300 mosmol/kg) gewertet.

Ein SIADH wurde bei einer Hyponatriämie (Serum-Na+-Konzentration ≤125 mmol/l) ver-

bunden mit hyperosmolarem Urin (>300 mosmol/kg) festgestellt.

• Notwendigkeit einer Liquorableitung - Die Indikation zur EVD-Anlage wurde individuell

in Bezug auf Ausmaß bzw. Schwere der SAB (klinisch und radiologisch) gestellt. Die In-

dikation zur Anlage eines CSF-Dauerableitungssystems wurde ebenfalls patientenindivi-

duell während des Krankenhausaufenthaltes in Abhängigkeit vom klinischen Zustand und

der radiologischen Bildgebung beurteilt.

• Folgeoperationen - Als solche wurden alle im stationären Aufenthalt durchgeführten

Operationen nach dem Aneurysmaverschluß gewertet. Um die statistische Analyse zu

vereinfachen, wurden alle Tracheotomien, PEG-Anlagen, Neuanlagen von EVD/Hirn-

drucksonden sowie Anlagen von Thoraxssaugdrainagen zusammengefasst.

• Therapieassoziierte Komplikationen - Als solche wurden alle während der Therapie

aufgetretenen Komplikationen bezeichnet. Alle klinisch-radiologisch nachgewiesen Infek-

tionskomplikationen des ZNS (in unserer Studie lagen diese ausschließlich in Form eines

epi- oder subduralen Empyems vor) wurden als Hirninfekt zusammengefasst. Alle ande-

ren Infektionskomplikationen (Pneumonie, Sepsis, HWI, etc.) wurden als „Infekt“ klassifi-

ziert.

• Vasospasmus - Alle Patienten erhielten regelmäßige TCD-Untersuchungen. Flussge-

schwindigkeiten >120 cm/sec im M1-Abschnitt (und/oder >100cm/sec im A1-Abschnitt)

wurden als beginnender Vasospasmus gewertet. Geschwindigkeiten >160 cm/sec im M1-

Abschnitt (und/oder >130 cm/sec im A1-Abschnitt) wurden als manifester Vasospasmus

gewertet. Ab dem ersten Tag der Behandlung erhielten alle Patienten Nimodipin in Stan-

darddosierung (60 mg x 6/d p.o., oder intravenös kontinuierlich per Perfusor in äquivalen-

ter Dosierung).

22

2.4. Outcome

Der Outcome der Patienten wurde durch Beurteilung gemäß mRS, GOS und BI evaluiert.

Um die statistische Analyse und die Datenauswertung zu vereinfachen, wurde der durch mRS,

GOS und BI evaluierte Outcome von Patienten unserseits in Gruppen verteilt (Tab. 6, 7,8).

Wir definierten den Outcome nach der Krankenhausversorgung in der Akutphase als primären

Outcome.

Outcome mRS

Gut 0-1

Mäßig 2-3

Schlecht 4-5

Tod 6

Tabelle 6. Outcome nach modifizierter Rankin-Skala

Outcome GOS

Gut 5

Mäßig 3-4

Schlecht 2

Tod 1

Tabelle 7. Outcome-Gruppierungen nach Glasgow Outcome Skala

Outcome BI-Punkte

Gut >70

Mäßig 25-70

Schlecht <25

Tabelle 8. Outcome-Gruppierungen nach Barthel-Index

23

2.5. Evaluation des aktuellen Zustandes der Patienten

Die Evaluation des aktuellen klinischen Zustandes der Patienten wurde mit einem Fragebogen

erfasst (Anlage 5). Daraus wurden aktuelle mRS und BI berechnet.

Die Fragebögen wurden zusammen mit einem Informationsbrief (Anlage 3), einer Einwilli-

gungserklärung (Anlage 4) und einem Rückumschlag an die Patienten per Post geschickt.

Ausgefüllte und zurückgeschickte Fragebögen wurden ausgewertet und die Daten wurden in

die Datenbank übernommen.

Ein Teil der Fragebögen wurde in einem persönlichen telefonischen Gespräch mit Patienten

und/oder Angehörigen nach vorheriger Aufklärung und Einholung des Einverständnisses der-

selben ausgefüllt.

24

2.6. Datenschutz und Statistisches Modell

Die Einhaltung der in §34 des Sächsischen Krankenhausgesetzes geregelten Vorgaben wurde

durch die Datenschutzbeauftragte des Klinikum Chemnitz bestätigt.

Auf der Grundlage der Geschäfts- und Verfahrensordnung der Ethikkommission an der TU

Dresden (GVOEK) vom 17.04.2012, wurde nach Evaluierung des Antrages des Doktoranden,

im Verfahren nach § 6 Abs. 1 und 3 i. V. m. §4 Abs. 1 GVO sowie § 15 der Satzung der

Ethikkommission an der TU Dresden vom 20.04.2010 (Amtliche Bekanntmachung der TU

Dresden 06/2010 v. 19.11.2010) die hiesige Untersuchung zustimmend bewertet (Votum der

Ethikkommission EK 181052014 vom 02.05.2014).

Die Auswahl des statistischen Modells sowie die Durchführung der einzelnen statistischen

Verfahren wurden nach Absprache mit dem Institut für Medizinische Informatik und Biometrie

der Technischen Universität Dresden durchgeführt.

Für die Analyse der Ausgangsparameter (in Bezug auf das Patientengut, die Schwere der

Blutung sowie die Aneurysmacharakteristiken) sowie der Verlaufsparameter (Aneurysmaaus-

schaltung, Notwendigkeit einer EVD/eines Shunts, Vasospasmus, Elektrolytentgleisungen,

therapieassoziierte Komplikationen, Folgeoperationen) wurden die Häufigkeiten in Prozent,

Spannweite, minimale sowie maximale und mediane Werte zusammen mit der Standardab-

weichung in einer deskriptiven Statistik berechnet.

Für das Auffinden einer möglichen Korrelation zwischen den Ausgangsparametern und dem

Outcome wurde zunächst eine bivariate zweiseitige Korrelationsanalyse nach Spearman-Rho

und Kendall-Tau-b durchgeführt. Berechnet wurden die Korrelationskoeffizienten und die zwei-

seitige Signifikanz (p).

Die miteinander signifikant korrelierenden Parameter wurden danach durch binäre oder multi-

nomiale logistische Regression analysiert. Berechnet wurden Chi-Quadrate mit Freiheitsgra-

den und Signifikanz (p).

Analog wurde auch das Zusammenhangsmaß zwischen den Ausgangsparametern und den

im klinischen Verlauf aufgetretenen Symptomen und/oder Komplikationen analysiert.

Die Mortalitätsanalyse wurde mittels Kaplan-Meier-Kurven und Cox-Regression durchgeführt.

Als signifikant wurde eine Korrelation mit p <0.05 bezeichnet.

25

Kapitel 3: Ergebnisse

3.1. Populationsanalyse, Ein- und Ausschlusskriterien

Von 214 evaluierten Patienten mit einem gesicherten rupturierten Aneurysma wurden 14 Pa-

tienten wegen nicht vollständiger Aktendaten aus unserer Studie ausgeschlossen.

Die 200 eingeschlossenen Patienten zeigten ein Durchschnittsalter von 52 Jahren (20-82 J,

Medianalter 51 ± 13,6 J). 69 Patienten waren männlich (34,5 %), 131 – weiblich (65,2 %). Das

Verhältnis männliche : weibliche Patienten betrug 1:1,9.

Von den 171 zum Zeitpunkt der letzten Follow-up Erhebung lebenden Patienten lehnten zwei

Patienten die Teilnahme in der Follow-up Analyse ab. Zu 61 Patienten konnte kein Kontakt

hergestellt werden. Es konnten so nur 108 Patienten in die Follow-up Analyse eingeschlossen

werden.

Anhand des Alters wurden die Patienten in 4 Gruppen eingeteilt (Abb.6).

Abbildung 6. Patientenverteilung nach Alter

5,00%

44,50%39,00%

11,50%

<30J 30-50J 50-70J >70J

Rel

ativ

e P

atie

nten

zahl

in %

(G

esam

tzah

l 200

)

Altersgruppen

26

3.2. Schwere der Subarachnoidalblutung

Die Verteilung der Patienten durch die bei Aufnahme evaluierten klinischen Schweregrade der

SAB ist in Tab.9 demonstriert.

Die Verteilung der Patienten durch die Ausprägung der SAB in der primären cCT wird in Tab.

10 gezeigt.

Schwere-grad

WFNS HH

n % n %

1 84 42,0 85 42,5

2 20 10,0 21 10,5

3 33 16,5 31 15,5

4 45 22,5 34 17,0

5 18 9,0 29 14,5

Gesamt 200 100 200 100

Tabelle 9. Verteilung der Patienten durch klinischen Schweregrad

Grad BNI Fisher

n % n %

1 29 14,5 11 5,5

2 83 41,5 21 10,5

3 64 32,0 56 28,0

4 21 10,5 112 56,0

5 3 1,5

Gesamt 200 100 200 100

Tabelle 10. Verteilung der Patienten durch Ausprägung der SAB

27

3.3. Charakteristika der rupturierten Aneurysmen Unter den 200 ausgewerteten Patienten mit primärer aneurysmaler SAB wurden bei 4 Patien-

ten multiple Aneurysmen festgestellt (insgesamt 206 Aneurysmen bei 200 Patienten). In die

Datenanalyse sind allerdings nur die rupturierten 200 Aneurysmen eingeschlossen. Das Ma-

ximum der Aneurysmagröße lag zwischen 2,5-40,0 mm (Durchschnittsgröße 9,45 ± 6,3 mm,

Mediangröße 8 mm). Anhand der Aneurysmagröße wurden die Patienten in 3 Gruppen einge-

teilt (Tab. 11).

Gruppe n %

Klein (<11 mm) 155 77,5

Groß (11,1-25 mm) 37 18,5

Giant (>25 mm) 8 4,0

Gesamt 200 100

Tabelle 11. Verteilung der Patienten anhand der Aneurysmagröße nach

National Institute of Neurological Disorders & Stroke (Stroke, 2013)

Die Lokalisation der Aneurysmen wurde bezüglich des Trägergefäßes gekennzeichnet. Als

häufigste Blutungsquelle der SAB wurden Aneurysmen im Bereich der ACom gesehen (41,5

% der Patienten). Zweithäufigste Lokalisation waren MCA-Aneurysmen (36,5 %). Aneurysmen

anderer Lokalisationen waren zu einem wesentlich kleineren Anteil in unserer Kohorte vertre-

ten. Die detaillierte Patientendistribution anhand der Lokalisation des rupturierten Aneurysmas

ist in Tab. 12 gezeigt.

Lokalisation n %

ACA 9 4,5

ACom 83 41,5

BA 7 3,5

ICA 11 5,5

MCA 73 36,5

Pcom 13 6,5

PICA 1 0,5

VA 3 1,5

Gesamt 200 100

Tabelle12. Patientendistribution anhand der Lokalisation

des rupturierten Aneurysmas

28

Anhand des Zirkulationsgebietes wiesen die Aneurysmen des vorderen Zirkulationsgebietes

mit 94,5 % eine absolute Mehrheit auf (Tab. 13).

Zirkulationsgebiet n %

Vorderes 189 94,5

Hinteres 11 5,5

Gesamt 200 100

Tabelle 13. Patientendistribution durch Zirkulationsgebiet

des rupturierten Aneurysmas

Die Anzahl der Gefäße am Hals des Aneurysmas an den Aufzweigungsstellen wurde exklusive

dem Trägergefäß angegeben (Tab. 14).

Anzahl der Gefäße am Aneurysmahals

n %

1 54 27,0

2 39 19,5

3 92 46,0

4 14 7,0

5 1 0,5

Gesamt 200 100

Tabelle 14. Patientenverteilung durch Anzahl der Gefäße

im Hals des rupturierten Aneurysmas

Von allen rupturierten Aneurysmen wurden 155 (77,5 %) mikrochirurgisch geclippt. 34 (17,0

%) Aneurysmen wurden endovaskulär versorgt (Coiling ohne Stent – n=29; 14,5 % aller Aneu-

rysmen; Coiling mit Stent – n=4; 2,0 % aller Aneurysmen; Stent/Flow-Diverter – n=1; 0,5 %).

2 Patienten erhielten eine kombinierte Therapie (Coiling und Clipping). Bei 9 Patienten wurde

keine Aneurysmaausschaltung durchgeführt (die Patienten verstarben innerhalb von 2-5 Stun-

den nach der stationären Aufnahme).

29

3.4. Primäres Outcome

Der primäre Outcome der Patienten wurde mittels mRS, GOS und BI analysiert.

Die Patientenverteilung lag wie folgt: weniger als ein Viertel der überlebenden Patienten waren

in einem guten Zustand bei Entlassung (mRS 0-1; 21,5 %). Über ein Drittel der Patienten wa-

ren in einem schlechten Zustand (mRS 4-5; 38 %). 26 % der Patienten waren in einem mäßi-

gen Zustand (mRS 2-3). Die Verteilung nach GOS bei Entlassung ergab folgende Ergebnisse:

ein Drittel der Patienten wiesen geringe Behinderungen zum Zeitpunkt der Entlassung auf

(GOS 5; 33,0 %), etwa ein Drittel der Patienten waren schwer behindert (GOS 3; 26,5 %)

gefolgt von 14,5 % der Patienten mit mäßigen Behinderungen und 11,5 % mit einem vegeta-

tiven Zustand entsprechend einer schwersten Schädigung. 43,3 % der Patienten wiesen einen

BI von >70 Punkten auf, 21,0 % - 25-70 Punkte und 35,7 % - >25 Punkte (den Rehabilitations-

phasen „Anschlussheilbehandlung“, „Phase C“ und „Phase B“ entsprechend). Die zusammen-

gefassten Daten sind in Tab.15 abgebildet.

mRS n % GOS n % BI n %

Gut (0-1) 43 21,5 1 29 14,5 <25 61 30,5

Mäßig (2-3) 52 26,0 2 23 11,5 25-70 36 18,0

Schlecht (4-5) 76 38,0 3 53 26,5 >70 74 37,0

Tod (6) 29 14,5 4 29 14,5

5 66 33,0

Tabelle 15. Patientenverteilung durch mRS, GOS und BI bei Entlassung

(Cave: die Gesamtzahl der Patienten durch BI beträgt 171, da 29 Patienten im Laufe des

stationären aufenthaltes verstorben sind)

Die statistisch signifikanten Korrelationen des primären Outcomes mit verschiedenen Aus-

gangs- und Verlaufsparametern sind in Tab.16 demonstriert.

Patientenalter, Blutungsausprägung nach Fisher-Scala, Vasospasmus und DIND wiesen eine

starke, statistisch signifikante Korrelation mit dem Allgemeinzustand bei Entlassung auf. Meh-

rere Korrelationen zwischen Ausgangs- und Verlaufsparametern konnten nur mittels mRS-

Scala festgestellt werden. Interessanterweise korrelierten die während des stationären Aufent-

haltes notwendigen Folgeoperationen (detaillierte Darstellung in Kapitel 3.9) mit dem Patien-

tenzustand bei Entlassung nicht.

Der klinische Schweregrad der Blutung nach WFNS und HH korrelierte nur mit der mRS und

dem BI bei der Entlassung. Die Methode der Aneurysmaausschaltung zeigte eine signifikante

Korrelation nur mit den BI-Punkten bei Entlassung. Aufgetretene Elektrolytentgleisungen (Ka-

pitel 3.7) wiesen eine strenge, signifikante Korrelation mit der mRS und dem BI auf.

30

Ein versorgungspflichtiger Hydrozephalus korrelierte ebenso nur mit der mRS bei Entlassung,

wobei hier die temporäre Versorgung eine zusätzliche Korrelation mit dem BI bei Entlassung

zeigte.

Ausgangs-/Verlaufsfaktor p-Werte

mRS GOS BI

Patientenalter 0,000 0,023 0,017

WFNS 0,004 0,256 0,000

HH 0,001 0,281 0,005

Fisher 0,000 0,000 0,000

Anzahl der Gefäße im Aneurysmahals 0,000 0,081 0,071

Aneurysmaausschaltung 0,410 0,290 0,000

Notwendigkeit einer akuten CSF-Außenab-

leitung 0,001 0,126 0,000

Vasospasmus 0,000 0,000 0,000

Elektrolytentgleisungen 0,000 0,065 0,000

Versorgungspflichtiger Hydrocephalus 0,000 0,114 0,650

Therapieassoziierte Komplikationen 0,000 0,381 0,000

DIND 0,000 0,000 0,000

Folgeoperationen 0,617 0,098 0,098

Tabelle 16. Korrelationen der statistisch signifikanten (p<0,05) Ausgangs- und

Verlaufsparameter mit Charakteristika des primären Outcomes.

Alle anderen Parameter sind nicht dargestellt.

31

3.5. Outcome im Langzeit-Follow-up

Der Outcome im Langzeit-Follow-up wurde durch von den Patienten selbst oder deren Ange-

hörigen ausgefüllten Fragebögen evaluiert. Aufgrund des geringen Informationswertes der

GOS wurde das Langzeit-Follow-up nur durch die mRS und den BI zusammengefasst.

Die mittlere Follow-up-Dauer betrug 71,3 ± 43,2 Monate (Spannweite 2-168 Monate).

Die Verteilung der Patienten durch mRS und BI bei Follow-up ist in Abb.7 und 8 dargestellt.

Abbildung 7. Patientenverteilung durch modifizierte Rankin-Skala im Follow-up

Abbildung 8. Patientenverteilung durch Barthel-Index im Follow-up

48,1%

30,6%

11,1% 10,2%

Rel

ativ

e P

atie

nten

zahl

in %

(G

esam

tzah

l 108

)

0-1 2-3 4-5 6 mRS

4,10%9,30%

86,60%

<25 25-70 >70

Rel

ativ

e P

atie

nten

zahl

in %

(G

esam

tzah

l 108

)

BI

32

48,1 % der im Follow-up eingeschlossenen Patienten waren in einem guten Zustand (mRS

0-1), 30,6% - in mäßigem Zustand (mRS 2-3), 11,1 % in schlechtem Zustand (mRS 4-5).

10,2 % der überlebten Patienten verstarben im Follow-up.

Von den überlebenden Patienten verblieben 4,1 % in einem vegetativen Zustand (BI <25

Punkte), 9,3 % der Patienten waren auf eine ständige pflegerische Hilfe angewiesen. Keine

oder nur eine ambulante Pflege wurde bei 86,6 % der überlebenden Patienten im Follow-up

festgestellt.

Statistisch signifikante Korrelationen mit dem Allgemeinzustand der überlebenden Patienten

zeigten das Patientenalter bei Aufnahme, der radiologischer Schweregrad der Blutung nach

Fisher, das therapeutische Vorgehen der primären Aneurysmaversorgung, ein behandlungs-

pflichtiger Hydrozephalus, während des klinischen Aufenthaltes aufgetretene Elektroly-

tentlgleisungen und Folgeoperationen (Tab.17).

Der Barthel-Index der o.g. Patienten korrelierte signifikant mit einem behandlungspflichtigen

akuten posthämorrhagischen Hydrozephalus, mit therapieassoziierten Komplikationen (detail-

liert im Kapitel 3.9 dargestellt) und den während des stationären Aufenthaltes durchgeführten

Folgeoperationen. Der klinische Schweregrad der SAB sowie des Vasospasmus wiesen keine

signifikante Korrelation mit der mRS und dem BI der überlebenden Patienten im Langzeit-

Follow-up auf.

Ausgangs-/Verlaufsfaktor p-Werte

mRS BI

Patientenalter 0,013 0,054

WFNS 0,048 0,100

HH 0,067 0,098

Fisher 0,000 0,064

Aneurysmaausschaltung 0,000 0,237


leitung 0,026 0,000

Vasospasmus 0,178 0,320

Elektrolytentgleisungen 0,000 0,112

Therapieassoziierte Komplikationen 0,381 0,000

Folgeoperationen 0,005 0,000

Tabelle 17. Korrelation der Ausgangs- und Verlaufsparameter mit modifizierter Rankin-Skala

und Barthel-Index der überlebten Patienten im Langzeit-Follow-up

33

3.6. Mortalität

Die Analyse der Mortalität erfolgte durch Kaplan-Meier-Kurven und die Cox-Regression.

29 Patienten (14,5 %) sind während des stationären Aufenthaltes verstorben (primäre Morta-

lität). Von den die Akutphase überlebenden und im Follow-up eingeschlossenen 108 Patienten

sind 11 (5,5 %) verstorben.

Die Regressionsanalyse ergab folgende Daten (Tab.18):

Ausgangs-/Verlaufsfaktor

Mortalität, p-Werte

Während des stat.

Aufenthal-tes

In Follow-up

Patientenalter 0,059 0,031

Geschlecht 0,049 0,630

WFNS 0,000 0,110

HH 0,000 0,295

Fisher 0,008 0,017

BNI 0,000 0,954

Aneurysmagröße 0,061 0,000

Aneurysmaausschaltung 0,000 0,494


leitung 0,012 0,123

Vasospasmus 0,001 0,120

Elektrolytentgleisungen 0,000 0,002

Shuntanlage 0,019 0,114

Therapieassoziierte Komplikationen 0,068 0,003

Folgeoperationen 0,512 0,001

Tabelle 18. Korrelation der Ausgangs- und Verlaufsparameter mit Mortalität. Ausgewählt sind

die Parameter, die eine statistisch signifikante Korrelation (p<0,05) zeigten. Alle anderen Pa-

rameter sind nicht eingeführt.

Eine statistisch signifikante Korrelation mit der Mortalität während des stationären Aufenthaltes

zeigten Geschlecht, klinischer und radiologischer Schweregrad der aSAB, therapeutisches

Verfahren, Vasospasmus und versorgungspflichtiger Hydrozephalus.

34

In der Analyse der primären Mortalität konnte anhand des Geschlechts ein über zweifach er-

höhtes Risiko bei Frauen festgestellt werden (OR = 2,33; CI 95 % 1,04 – 5,15).

Der klinische Schweregrad der aSAB wies eine statistisch signifikante Korrelation mit der pri-

mären Mortalität und Morbidität auf.

Unsere Analyse konnte nachweisen, dass Patienten mit schwerer aSAB (WFNS °V) ein um

etwa vierfach erhöhtes Risiko für einen letalen Outcome während des stationären Aufenthalts

haben.

In Bezug auf die primäre Mortalität wiesen die Patienten mit einer aSAB in einem initialen

Fisher-Score von 1 oder 2 eine Mortalitätsrate von 0 % auf. Die Mortalitätsrate der Patienten

mit Fisher 4 aSAB war etwa doppelt so hoch als bei Patienten mit Fisher 3.

Wir untersuchten zusätzlich den Einfluss des BNI-Grades auf den Outcome bzw. die Mortalität.

Die Datenanalyse zeigte eine statistisch signifikante, sukzessiv zunehmende Korrelation zwi-

schen primärem BNI-Grad und der Mortalität.

Die Mortalität in der Patientengruppe ohne Notwendigkeit einer akuten Versorgung eines Hyd-

rozephalus (EVD-Anlage) betrug 0 %.

Die Mortalitätsrate bei Patienten mit Shunt (OR = 9,4; CI 95 % 1,2 – 71,2) war wesentlich

geringer als im Vergleich zu Patienten ohne Shunt.

Des Weiteren wiesen während des stationären Aufenthalts aufgetretene Elektro-

lytentgleisungen eine statistisch signifikante Korrelation mit dem Outcome und der Mortalität

auf. In unserer Studie schlossen wir nur Natrium-Entgleisungen ein, da die Störungen anderer

Elektrolyte nur gelegentlich, in ca. 2,5 % der Fälle, auftraten. Es wurden bei 39 % der Patienten

Na+-Spiegel-Entgleisungen beobachtet. Davon lag in 24,4 % der Fälle ein SIADH, in 70,5 %

ein DIC und in 5,1 % lagen beide Formen vor. Eine Subgruppenanalyse zeigte keinen

signifikanten Unterschied zwischen Outcome/Mortalität in Abhängigkeit vom Typ der Na+-

Entgleisung. Die Analyse der Gruppe mit einer Na+-Entgleisung zeigte eine statistisch

hochsignifikante Korrelation mit der Mortalität. Patienten mit einer Elektrolytentgleisung wiesen

ein etwa 3-fach erhöhtes Risiko für einen letalen Outcome (OR = 2,99; CI 95 % 1,75-4,25) auf.

Die Häufigkeit des Auftretens einer Natriumentgleisung korrelierte schrittweise mit dem

Anstieg des BNI-Grades (Abb.27 A). Ca. 40 % der SAB-Patienten mit kleinen oder großen

Aneurysmen neigen zu einer Natriumentgleistung. Bei Giant-Aneurysmen steigert sich die

Häufigkeit abrupt auf bis zu 90 % (Abb.27 B). Die aufgetretene Natriumentgleisung,

unabhängig vom Entgleisungstyp, korrelierte signifikant (p= 0,028) mit einem schlechten

Outcome und der Mortalität (Abb.19).

Unsere Datenanalyse wies ebenso ein statistisch signifikantes, über 2-fach erhöhtes Mortali-

tätsrisiko in der Patientengruppe mit einem Vasospasmus (OR = 2,35; CI 95 % 0,85-2,67) auf.

Die graphische Darstellung der Korrelation zwischen der primären Mortalität und den Aus-

gangs-/Verlaufsparametern ist zusammengefasst in den Anhängen 1.1 und 1.2 gezeigt.

35

In der Analyse des Mortalitätsrisikos im Langzeit-Follow-up konnten wir einen statistisch sig-

nifikanten Zusammenhang zwischen Alter, Fisher-Skala, Aneurysmagröße, Elektrolytentglei-

sung, therapieassoziierten Komplikationen und Folgeoperationen feststellen.

Die Kaplan-Meier-Kurven der Langzeitmortalität zeigen deren sprungweisen Anstieg nach 1,

3, 5, sowie 7,5 Jahren (Anhang 2).

Wie auch bei der primären Mortalität zeigten Patienten unter 30 Jahren im gesamten Follow-

up eine Mortalitätsrate von 0 %. Bei über 70-Jährigen dagegen erleiden zum einen mehr Pa-

tienten einen letalen Outcome und zum anderen früher im Follow-up. Im Gegensatz zur pri-

mären Mortalität korrelieren Langzeitmortalität und Patientengeschlecht nicht.

Ausgehend vom Ausmaß der Blutung zeigte nur die Fisher-Skala eine signifikante Korrelation

zur Langzeitmortalität. Wie auch bei der primären Mortalität überlebten alle Patienten mit einer

SAB-Blutung mit einem initialen Fisher-Grad von 1 oder 2.

Weitere statistische Signifikanz in der Langzeit-Mortalitätsanalyse wiesen die Elektrolytentglei-

sungen mit einem etwa 2,5-fach erhöhtem Risiko auf (OR = 2,45; CI 95 % 1,62-4.18).

Therapieassoziierte Komplikationen und Folgeoperationen zeigten ebenso eine statistisch sig-

nifikante Korrelation mit der Langzeitmortalität. Am höchsten war die Rate der Langzeitmorta-

lität in der Gruppe der aufgrund eines kritisch angestiegenen intrazerebralen Drucks (ICP)

dekraniektomierten Patienten.

Das Re-Clipping eines Aneurysmas erwies sich als ein sicheres Operationsverfahren, dass

nicht mit weiteren Komplikationen verbunden ist.

36

3.7. Therapiedauer, Hydrozephalus, Elektrolytentgleisungen Die Dauer der Akuttherapie betrug 1 bis 72 Tage (Durchschnittsdauer 22,5 ± 12,7 Tage, Me-

diandauer 20,0 Tage).

Die Dauer der maschinellen Beatmung betrug 0-1648 Stunden (Durchschnitt 201 ± 273 Stun-

den, Median 64,5 Stunden). Sie korrelierte aber mit keinem der Verlaufs- oder Outcomepara-

meter.

145 Patienten (72,5 %) bekamen EVDs, davon 128 Patienten (64,0 %) einseitig und 17 Pati-

enten (8,5 %) beidseitig.

Von den 200 untersuchten Patienten erhielten 44 (22,0 %) ein Liquordauerableitungssystem,

davon 41 Patienten einen ventrikulo-peritonealen Shunt, 3 Patienten einen ventrikulo-atrialen

Shunt.

Durch eine binäre Regressionsanalyse konnte eine signifikante Korrelation zwischen der Not-

wendigkeit einer akuten Versorgung des posthämorrhagischen Hydrozephalus (p=0,001; OR

= 3,95; 95 % CI 1,39-11,20), den Elektrolytentgleisungen (p=0,009; OR = 3,27; 95 % CI 1,28-

6,25) und einem DIND (p=0,000; OR = 3,71; CI 95% 2,37-8,07) festgestellt werden.

Die Patientendistribution sowie die ORs sind in Tab. 19 dargestellt.

Shunt p OR

95 % CI

ja nein Unter-grenze

Ober-grenze

Elektrolytent-gleisungen

ja 27 51 0,009 3,27 1,28 6,25

nein 17 105

EVD beidsei-

tig 10 7

0,001 3,95 1,39 11,20

einseitig 34 94

DIND ja 33 65

0,000 3,71 2,37 8,07 nein 10 73

Tabelle 19. Korrelation der Elektrolytentgleisungen, EVD und DIND mit

Notwendigkeit einer Shuntanlage

Die Notwendigeit einer akuten Versorgung eines Hydrocephalus (EVD-Anlage) bei Aufnahme

zeigte eine strenge Korrelation mit sowohl dem primären (p=0,001) als auch dem

Langzeitoutcome (p=0,026) (Abb.20).

37

Wir konnten auch eine signifikante Korrelation zwischen dem Barthel-Index und der

Notwendigkeit einer akuten Versorgung eines posthämorrhagischen Hydrozephalus

feststellen (Abb.21).

Die Patienten, die keine akute Versorgung eines Hydrocephalus benötigten, wiesen einen

besseren BI sowohl bei Entlassung (p=0,000), als auch im Langzeit-Follow-up (p=0,002) auf.

Die Notwendigkeit einer CSF-Dauerableitung (Shuntanlage) war ein statistisch signifikanter

Faktor nur für den primären Outcome (p=0,000) (Abb.22).

Zwar wurde durch eine Shuntanlage die primäre Mortalität wesentlich reduziert, aber ca. ein

3/4 der Patienten bei denen eine CSF-Dauerableitung notwendig war, wiesen im primären

Outcome einen schlechten Zustand (mRS 4-5) auf (Abb. 22).

Die multinomiale Regressionsanalyse zeigte eine strenge, statistisch signifikante Korrelation

zwischen dem BNI-Grad (p=0,018), der Aneurysmagröße (p=0,042) und den

Natriumentgleisungen (Abb.27).

Die Datenanalyse zeigte, dass die Häufigkeit eines DIC im Vergleich zum SIADH 3-fach erhöht

ist. Eine Subgruppenanalyse konnte keinen signifikanten Unterschied zwischen Patienten mit

SIADH und DIC bezüglich dem Outcome feststellen.

Trotz dessen konnte eine statistisch signifikante Korrelation (p=0,000) zwischen Natrium-

entgleisungen (unabhängig vom Entgleistungstyp) und der Mortalität/Morbidität sowohl beim

primären Outcome als auch im Langzeit-Follow-up festgestellt werden (Abb.28).

In einer weiterern Regressionsanalyse zeigten sich der Vasospasmus und die

Natriumentgleisungen als strenge Prädiktoren für das Auftreten von Komplikationen während

des stationären Aufenthaltes.

38

3.8. DIND und Vasospasmus

Von den 200 Patienten konnte bei 82 Patienten (41,0 %) ein Vasospasmus festgestellt werden.

Alle Patienten haben im klinischen Verlauf regelmäßige TCD-Untersuchungen erhalten. Bei

62 Patienten (75,6 %) erfolgte die Diagnosestellung eines Vasospasmus nur durch die TCD.

In 5 Fällen (6,1 %) erfolgte die primäre Diagnosestellung des Vasospasmus durch eine DSA

(alle Patienten in dieser Gruppe wurden primär endovaskulär versorgt). Bei 13 Patienten (15,9

%) wurde der Verdacht auf einen Vasospasmus durch die TCD geäußert, woraufhin eine

zusätzliche DSA zur Bestätigung des Vasospasmus erfolgte. Bei 2 Patienten (2,4 %) wurde

der Vasospasmus nur anhand der Verschlechterung des Allgemeinzustandes im klinischen

Verlauf ohne weiterem Nachweis in einer TCD/DSA diagnostiziert. Eine mit dem Auftretenen

eines Vasospasmus statistisch signifikante Korrelation konnte nur mit dem Schweregrad der

SAB bei Aufnahme nach HH festgestellt werden (p=0,022; OR=3,39; 95 % CI 1,19-9,65).

Patienten mit einem Vasospasmus wiesen ein etwa 2- bis 3-fach erhöhtes Mortalitäts- und

Morbiditätsrisiko während des stationären Aufenthaltes (Abb.23 und 24) auf. Es zeigte sich,

dass der Anteil Patienten mit einem „guten“ BI (>70 Punkte) ohne Vasospasmus ca. 3-fach

höher war, als in der Patientengruppe mit einem Vasospasmus.

In unserer Studie korrelierte ein DIND nur mit dem BNI-Grad bei der Aufnahme (Abb.25). Ein

DIND zeigte sich als Prädiktor der Morbidität nur im primären Outcome (Abb.26). Eine

schrittweise Zunahme der DIND-Häufigkeit korreliert mit dem Anstieg des BNI-Grades.

Über 55 % der Patienten mit einem DIND zeigten einen schlechten primären Outcome (mRS

4-5). Wir konnten keine Korrelation zwischen DIND und Mortalität feststellen.

Der Vasospasmus korrelierte streng mit dem BI nur im primären Outcome (Abb. 24).

39

3.9. Therapieassoziierte Komplikationen und Folgeoperationen

35,0% der behandelten Patienten wiesen Komplikationen während des stationären Aufenthal-

tes auf. Über die Hälfte davon (18,5 % aller Patienten) waren extrakranielle Infektionen. Ze-

rebrale Infekte sind nur bei 3 Patienten aufgetreten, ausschließlich in Form eines epi- oder

subduralen Empyems. 7,0 % aller Patienten wiesen einen radiologisch gesicherten Hirninfarkt

auf (Tab. 20).

Komplikationen n %

Keine 130 65,0

Nachblutung 6 3,0

Epilepsie 1 0,5

Hirninfarkt 14 7,0

Hirninfekt 3 1,5

HOPS 5 2,5

Infekt 37 18,5

Lungenembolie 3 1,5

Terson’s Syndrom 1 0,5

Tabelle 20. Patientendistribution durch die aufgetretenen Komplikationen

im klinischen Verlauf

27 Patienten (13,4 %) mussten nach der Aneurysmaausschaltung erneut chirurgisch behan-

delt werden. 2 Patienten (1,0 %) erhielten ein Re-Clipping bei in der postoperativen DSA ge-

sicherten insuffizienten Lage des Clips. 25 Patienten (12,4 %) erhielten im Verlauf eine de-

kompressive Kraniektomie (5 Patienten bifrontal, 20 Patienten unilateral) aufgrund eines ma-

lignen Hirninfarktes oder eines generalisierten Hirnödems und erschöpfter konservativer The-

rapie des pathologisch angestiegenen ICPs. In der multinomialen logistischen Regression

konnte eine signifikante Korrelation der Notwendigkeit weiterer Operationen nur mit dem Va-

sospasmus und der Natriumentgleisung festgestellt werden (Tab. 21). Patienten mit Elektroly-

tentlgleisungen wiesen eine 9-fach, Patienten mit einem Vasospasmus – eine 4-fach erhöhte

Rate an Folgeoperationen auf, bei der es sich überwiegend um eine dekompressive Kranie-

ktomie handelte.

p OR 95% CI

Untergrenze Obergrenze

Elektrolytentgleisungen 0,001 9,08 1,89 18,80

Vasospasmus 0,023 4,39 1,28 15,10

Tabelle 21. Korrelation der Ausgangsparameter mit Folgeoperationen

40

Kapitel 4: Diskussion

4.1. Mortalität

Die aneurysmale Subarachnoidalblutung stellt ein lebensbedrohliches Krankheitsbild dar. Ins-

gesamt etwa die Hälfte der Patienten sterben akut oder an der Folgen/Komplikationen einer

aSAB (van Gijn and Rinkel, 2001).

Verglichen mit den Literaturdaten (Lee, et al., 2014) ist in unserer Kohorte die primäre Morta-

lität (letaler Outcome während des stationären Aufenthalts) um ca. 5 % geringer (14,5 %).

Eine statistisch signifikante Korrelation mit der primären Mortalität zeigte sich in unserer Studie

für das Geschlecht, die Schwere der SAB (klinisch und radiologisch), den Vasospasmus die

Elektrolytentlgleisungen sowie für die Notwendigkeit einer temporären oder dauerhaften Ver-

sorgung des posthämorrhagischen Hydrozephalus.

Gemäß den Kaplan-Meier-Kurven (Anhang 1) wurde der zeitliche Cut-off für die primäre Mor-

talität mit den ersten 20 Tagen nach aSAB ermittelt.

In der Analyse der primären Mortalität konnte anhand des Geschlechts ein über zweifach er-

höhtes Risiko bei Frauen festgestellt werden. Der klinische Schweregrad der aSAB korrelierte

signifikant mit dem primären Outcome bzw. der Mortalität. Unsere Analyse konnte nachwei-

sen, dass Patienten mit einer schweren SAB (WFNS °V) ein um etwa vierfach erhöhtes Risiko

für einen letalen Outcome während des stationären Aufenthaltes haben. Übereinstimmend mit

anderen Studien nahm auch in unserer Analyse das Mortalitätsrisiko sukzessiv mit dem An-

stieg des WFNS-Grades zu (Oshiro, et al., 1997; Rosen and Macdonald, 2004). Die gleiche

Beobachtung gilt auch für die Fisher-Skala. Obwohl diese Skala 1980 primär zur Vorhersage

des zerebralen Vasospasmus entwickelt wurde (Fisher, et al., 1980), wiesen Ogilvy und Carter

(1998) sowie Saveland et al. (1986) zusätzlich eine Korrelation zwischen Fisher-Grad und

Outcome nach (Ogilvy and Carter, 1998; Saveland, et al., 1986). Die SAB-Patienten mit einem

initialen Fisher-Score von 1 oder von 2 wiesen eine Mortalitätsrate von 0 % auf. Die Mortali-

tätsrate der Patienten mit einem Fisher 4 ist etwa doppelt so hoch wie bei Patienten mit einem

Fisher 3. Die logische Erklärung dafür aus unserer Sicht ist, dass bei Patienten mit einem

Fisher-4-Score die intrazerebrale/intraventrikuläre Blutung einen zusätzlichen Einfluß auf den

Outcome bzw. die Mortalität hat. Dies beruht darauf, dass eine intrazerebrale/intraventrikuläre

Blutung zusätzliche chirurgische Maßnahmen verlangt (Hämatomevakuation, EVD-Anlage)

und somit den klinischen Verlauf erschwert.

Nach der aktuellen Datenlage weist der BNI-Grad eine bessere Korrelation zum Vasospasmus

auf als vergleichsweise die Fisher-Skala (Wilson, et al., 2012).

Wir untersuchten zusätzlich den Einfluss des BNI-Grades auf den Outcome bzw. die Mortalität.

Die Datenanalyse zeigte eine statistisch signifikante Korrelation zwischen dem primären BNI-

41

Grad und der Mortalität. Vergleichbare Untersuchungen liegen in der verfügbaren Literatur

nicht vor. Auf jeden Fall wies die Blutausprägung bei primärem Ictus eine entscheidende prä-

diktive Rolle bezüglich des Outcomes bzw. der Mortalität auf.

Die Mortalität in der Patientengruppe ohne einen posthämorrhagischen Hydrozephalus betrug

0 %. Die Mortalitätsraten in den Patientengruppen mit primär ein- oder beidseitiger EVD waren

identisch. Diese Ergebnisse und deren Interpretation sind aus unserer Sicht auf die Blut-

ausprägung zurückzuführen. Der Anteil der Patienten mit akut versorgunspflichtigem Hydro-

zephalus war bei Fisher 1 oder 2 Blutungen wesentlich geringer als bei deren mit Fisher 3 oder

4 Blutungen.

Im Gegensatz dazu war die Mortalitätsrate bei Patienten die eine CSF-Dauerableitung erhiel-

ten wesentlich geringer im Vergleich zu den Patienten ohne Shuntpflicht. Demzufolge ist die

Shuntanlage an sich eine lebensrettende Maßnahme, die aber kaum den Allgemeinzustand

der Patienten (mRS) bei Entlassung und im Follow-up beeinflusst. Hier muss jedoch auch die

Gruppe der Patienten berücksichtigt werden, die in den schlechten Zustand eingeliefert wor-

den war und in der die Patienten innerhalb von Stunden nach Aufnahme verstarben. In der

Literatur liegen hierzu keine Daten vor.

Des Weiteren zeigten die Elektrolytentgleisungen eine statistisch signifikante Korrelation mit

dem Outcome und der Mortalität. Die Analyse der Gruppe mit Na+-Entgleisungen zeigte eine

statistisch signifikante Korrelation mit der Mortalität. Patienten mit Elektrolytentgleisungen ha-

ben ein etwa 3-fach erhöhtes Risiko für einen letalen Outcome. In den verfügbaren Literatur-

daten sind nur die Hyponatriämie bzw. das SIADH als statistisch signifikante Prädiktoren des

schlechten Outcomes bei Patienten mit aSAB von verschiedenen Arbeitsgruppen (Chandy, et

al., 2006; Hannon, et al., 2014; Li, et al., 2008) identifiziert worden. Die exakten pathophysio-

logischen Mechanismen bleiben weiterhin unklar.

Nach Entdeckung des zerebralen Vasospasmus als eine mögliche Ursache eines schlech-

ten/letalen Outcomes Mitte des 20. Jahrhunderts (Ecker and Riemenschneider, 1951;

Robertson, 1949), überprüften zahlreiche Studien die Rolle des Vasospasmus als Prädiktor

für das Outcome (Fergusen and Macdonald, 2007; Vergouwen, et al., 2011). Diesen Zusam-

menhang konnten wir auch nachweisen. In der Patientengruppe mit einem Vasospasmus fand

sich ein 2-fach erhöhtes Mortalitätsrisiko und 3-fach erhöhtes Morbiditätsrisiko.

Die Analyse des Mortalitätsrisikos konnte einen statistisch signifikanten Zusammenhang zwi-

schen dem Alter, der Fisher-Skala, der Aneurysmagröße, den Elektrolytentgleisungen, den

therapieassoziierten Komplikationen und den Folgeoperationen im Langzeit-Follow-up fest-

stellen. Die Kaplan-Meier-Kurven der Langzeitmortalität zeigen deren sprunghaften Anstieg

nach 1, 3, 5, sowie 7,5 Jahren (Anhang 2).

Anhand der verfügbaren Daten kann gezeigt werden, dass die Mortalitätsrate im Follow-up 7–

8 Jahre nach dem Ereignis ansteigt und danach konstant bleibt. Die erhöhte Mortalitätsrate

42

bei Patienten mit aSAB im Langzeit-Follow-up wurde zwar bereits beschrieben (Huhtakangas,

et al., 2015; Ronkainen, et al., 2001; Wermer, et al., 2009), nicht jedoch die Mortalitätsdynamik.

Wie auch bei der primären Mortalität zeigten Patienten unter 30 Jahren im gesamten Follow-

up eine Mortalitätsrate von 0 %. Das hängt vermutlich damit zusammen, dass die jüngeren

Patienten weniger Komorbiditäten und gleichzeitig stärkere körperliche Besserungspotenziale

aufweisen. Im Gegensatz zur primären Mortalität korrelieren Langzeitmortalität und Patienten-

geschlecht miteinander nicht.

Ausgehend vom Ausmaß der Blutung zeigte nur die Fisher-Skala eine signifikante Korrelation

zur Langzeitmortalität. Wie auch bei der primären Mortalität, wiesen die Patienten mit einem

initialen Fisher-Grad von 1 oder 2 ein 100%iges Überleben im Langzeit-Follow-up auf. Wir

führten das auf das Ausmaß der primären Hirnschädigung anhand der Blutungsausprägung

zurück.

Ein statistisch signifikanter Einfluss der Aneurysmagröße konnte nur auf den Outcome bzw.

die Mortalität im Langzeit-Follow-up festgestellt werden. Literaturdaten zu einer eindeutigen

Korrelation der Aneurysmagröße mit dem Outcome finden sich meist nur bei endovaskulären

Verfahren (Pierot, et al., 2010; Zarins, et al., 2006). Es ist anzunehmen, dass bei endovasku-

lärer Versorgung des rupturierten Aneurysmas die Nachversorgungsrate verhältnismäßig

hoch ist. Aufgrund der in unserer Klinik zeitlich späteren Etablierung von endovaskulären In-

terventionen und daraus resultierenden nicht vergleichbaren Eingriffszahlen, konnten wir lei-

der keine Analyse bezüglich des Outcomes basierend auf den Therapieverfahren durchführen.

Die Patienten mit Elektrolytentgleisungen zeigen ein statistisch signifikantes, etwa 2,5-fach

erhöhtes Mortalitätsrisiko im Langzeit-Follow-up (OR=2,45; CI 95 % 1,62-4,18) im Vergleich

zu Patienten ohne Elektrolytenentgleisungen. Vermutlich führen die Na+-Entgleisungen zum

Herabsetzen der zerebralen Plastizität. Damit erhöht sich dessen „Vulnerabilität“, die sich in

Form einer erhöhten Mortalität im Langzeit-Follow-up darstellt. Nach wie vor bleiben die exak-

ten pathophysiologischen Mechanismen unklar.

Therapieassoziierte Komplikationen und Folgeoperationen zeigten ebenso eine statistisch sig-

nifikante Korrelation mit der Langzeitmortalität.

Am höchsten war die Mortalitätsrate im Langzeit-Follow-up bei hemikraniektomierten Patien-

ten. Somit stellen die Folgeoperationen ein Indikator für einen ungünstigen Krankheitsverlauf

dar. Lediglich das Re-Clipping eines Aneurysmas erwies sich als ein sicheres Operationsver-

fahren.

Es liegen keine Literaturdaten bezüglich der Korrelation zwischen primärem Fisher-Grad,

Elektrolytentlgleisungen, therapieassoziierten Komplikationen und dem Langzeit-Outcome bei

Patienten mit aSAB vor.

43

4.2. Outcome

Der primäre Outcome wurde durch die mRS, den BI und die GOS evaluiert, wobei der Lang-

zeit-Outcome nur durch die mRS und den BI bestimmt wurde. Der Grund dafür ist, dass sowohl

die GOS als auch die mRS nur den physikalischen Zustand der Patienten reflektieren, wobei

die Einschätzung durch die GOS gröber ist als durch die mRS (Scharbrodt, et al., 2009). Der

BI reflektiertt den pflegerischen Zustand und damit die Unabhängigkeit der Patienten im Alltag.

Es wurden mehrere Studien zur Evaluation der Rolle des BI bei Stroke-Patienten durchgeführt

(Balu, 2009; Banks and Marotta, 2007; Cincura, et al., 2009; Cioncoloni, et al., 2012;

Ghandehari, et al., 2012; Huybrechts and Caro, 2007; Kwon, et al., 2004; Sulter, et al., 1999;

Uyttenboogaart, et al., 2007; Uyttenboogaart, et al., 2005).

Der Outcome der Patienten ist im Wesentlichen von Alter abhängig. Ein guter primärer Out-

come (mRS 0-1) nimmt mit dem zunehmenden Patientenalter deutlich ab. Somit sind ein mä-

ßiger oder schlechter Outcome mehr für ältere Patienten charakteristisch. Eine ähnliche Ten-

denz wurde in verschiedenen Arbeiten gezeigt (Deruty, et al., 1995; Lanzino, et al., 1996;

Oishi, et al., 2014). Dies wird jedoch kontrovers in der Literatur diskutiert (Roganovic and

Pavlicevic, 2002). In unserer Arbeit zeigten die Patienten in der Altersgruppe bis 30 Jahre zu

100 % einen guten Outcome im Langzeit-Follow-up. Der klinische Zustand der Patienten bei

Aufnahme hatte einen statistisch signifikanten Einfluss auf den Outcome, was auch andere

Arbeitsgruppen zeigen konnten (Teasdale, et al., 1988; van Heuven, et al., 2008); (Roos, et

al., 2000). Ebenso konnten wir eine signifikante Korrelation zwischen der Blutausprägung in

der initialen cCT und dem Outcome feststellen (Abb.19 A und 19 B). Die Ergebnisse sind

ähnlich denen in der Literatur (Roos, et al., 2000; van Gijn, et al., 2007; van Gijn and Rinkel,

2001).

Die schrittweise Abnahme des guten Outcomes und die gleichzeitige Zunahme des schlechten

oder letalen Outcomes parallel zum Anstieg des WFNS-Grades trägt einen ähnlichen

Charakter sowohl im primären als auch im Langzeitoutcome. Damit bestätigt auch unsere

Studie die wichtige Rolle des primären Bewusstseinszustandes und der neurologischen

Ausfälle als prediktive Faktoren für den Outcome.

Entsprechend o.g. zeigten auch folgende Faktoren wie die Notwendigkeit der Versorgung

eines Hydrozephalus, der Vasospasmus, die Elektrolytentgleisungen, das Auftreten

therapieassoziierter Komplikationen und ein DIND einen statistisch signifikanten Einfluss auf

den primären Outcome. Der Langzeitoutcome zeigte keine signifikante Korrelation mit dem

Vasospasmus, der Notwendigkeit einer Shuntanlage, therapieassoziierten Komplikationen

und einem DIND. Die detaillierte Darstellung und die Signifikanz der Aussage dieser Faktoren

folgt weiter unten.

44

4.3. Versorgungspflichtiger Hydrozephalus und Outcome

Ein posthämorrhaigscher Hydrozephalus (PHH) kann entweder akut innerhalb von Stunden

nach einer stattgehabten SAB oder auch im weiteren klinischen Verlauf auftreten (Graff-

Radford, et al., 1989; Lin, et al., 1999; Rincon, et al., 2010; Tapaninaho, et al., 1993).

Verschiedene Literaturquellen zeigen die Notwendigkeit einer CSF-Ableitung in bis zu 67 %

der Patienten. Davon benötigen letztlich nur bis 20 % eine Dauerableitung (Dorai, et al., 2003;

Vale, et al., 1997; Wang, et al., 2012). In unserer Kohorte erhielten 145 Patienten (72,5 %)

EVDs (davon 128 Patienten (88,3 %) einseitig, 17 Patienten (11,7 %) beidseitig. Nur 44

Patienten (22,0 %) erhielten einen Shunt.

Derzeit gibt es keine Multicenter-Studien bezüglich der Prädiktoren einer Shuntnotwendigkeit.

Der klinischer Schweregrad der aSAB und der intraventrikulären Hämorrhagie des IVH wurden

als Prädiktoren der Notwendigkeit einer CSF-Dauerableitung in einer monozentrischen Studie

mit 89 Patienten (Chan, et al., 2009) ermittelt . Erixon konnte eine Korrelation zwischen den

Liquorabflussvolumina über 1500 ml/Woche zusätzlich zu o. g. Faktoren bezüglich einer

Shuntpflicht feststellen (Erixon, et al., 2014). In einer anderer Studie waren die Aneurysmen

der hinteren Zirkulation als strenge Prädiktoren der Shuntpflicht bezeichnet (O'Kelly, et al.,

2009).

Nach wie vor liegen derzeit keine klaren Literaturdaten bezüglich dem Outcome von Patienten

vor, die abhängig vom einem Shunt sind. In unserer Studie wurde eine statistisch signifikante

Korrelation zwischen Notwendigkeit einer dauerhaften CSF-Ableitung und primärem Outcome

festgestellt. Im Gegensatz dazu ist nur die akute Versorgung des PHH ohne die Notwendigkeit

einer CSF-Dauerableitung prediktiv für einen guten Outcome sowohl bei Entlassung, als auch

im Langzeit-Follow-Up.

Man kann zusammenfassen, dass die akute Versorgung des PHH ohne die Notwendigkeit

einer dauerhaften CSF-Ableitung einen guten Outcome voraussagt. Gleichzeitig ist die

Notwendigkeit einer dauerhaften CSF-Ableitung von verschiedenen Faktoren

(Elektrolytentgleisungen, DIND) abhängig und beeinflusst nur das primäre Outcome bzw. die

primäre Mortalität. Demzufolge ist die Shuntanlage an sich eine lebensrettende Maßnahme,

wobei jedoch die Patienten ohne Shuntpflicht einen besseren mRS und BI aufwiesen. Es

existieren in der Literatur bis jetzt keine Hinweise darauf.

45

4.4. Vasospasmus, DIND, Elektrolytentgleisungen und Outcome

Der zerebrale Vasospasmus (VS) spielt eine signifikante Einflußrolle auf die Morbidität und die

Mortalität nach einer aSAB (Kassell, et al., 1982; Mayberg, 1998). Nach der Literaturlage

zeigen bis zu 70 % dieser Patienten eine radiologisch bewiesene Vasokonstriktion

(Charpentier, et al., 1999; Dorsch and King, 1994; Hijdra, et al., 1988; Murayama, et al., 1997).

Demgegenüber beträgt die Inzidenz einer klinisch-neurologischen Verschlechterung nur etwa

30 % (Macdonald, et al., 2008). In unserer Kohorte konnte bei nur 82 Patienten (41,0 %) ein

VS festgestellt werden.

Obwohl große Mengen subarachnoidalen Blutes mit einem erhöhten Vasospasmusrisiko

assoziiert werden (Fisher, et al., 1980; Hijdra, et al., 1988), gibt es keine optimale Skala zur

Prädiktion eines Vasospasmus basierend auf der primären cCT (Claassen, et al., 2001;

Kramer, et al., 2008; Smith, et al., 2005; Woertgen, et al., 2003). Eine Korrelation des VS mit

einem jüngeren Alter wurde in einer kleiner Serie gezeigt (Yin, et al., 2011). Die relativ neu

vorgeschlagene BNI-Skala zeigte eine bessere Korrelation der Blutmenge in der cCT mit dem

Auftreten eines symptomatischen Vasospasmus (Wilson, et al., 2012).

In unserem Kohorte korrelierte der Vasopasmus nur mit dem klinischen Schweregrad der

Patienten bei Aufnahme (HH-Grad) in der univariaten Analyse. Im Gegensatz zur Literatur,

konnten wir weder mit dem BNI-, noch mit dem Fisher-Grad eine statistisch signifikante

Korrelation hinsichtlich des Vasospasmus feststellen.

Zusammenfassend kann gesagt werden: der Vasospasmus ist ein unabhängiger Prädiktor

eines schlechten Outcomes und erhöhter Mortalität.

Ein DIND tritt bei ca. 30 % aller Patienten mit aSAB innerhalb von 3-14 Tagen nach dem

primären Ictus (Dorsch, 2011; Dorsch and King, 1994; Rowland, et al., 2012) auf. Unsere

Daten erhärten die bis jetzt publizierte Häufigkeit eines DINDs – 66 Patienten (33,0 % aller

Patienten, oder 75,0 % Patienten mit einem VS).

Nach den Literaturdaten besteht keine signifikante Korrelation zwischen dem

Vasokonstriktionsgebiet und dem zerebralen Infarkt als morphologisches Substrat des DINDs

(Naidech, et al., 2006). Ebenso erzielt die Therapie des angiographischen VS nicht immer eine

Besserung im klinischen Outcome (Macdonald, et al., 2008; Polin, et al., 2000; Rowland, et

al., 2012). Obwohl unsere Daten gewisser Maßen die Literaturdaten bestätigen, bleibt nach

wie vor die exakte Erklärung der pathophysiologischen Kette unklar.

Entgleisungen des Natrium-Spiegels sind von besonderem Interesse. Bis jetzt gibt es kaum

relevante Daten bezüglich dem Outcome beim Auftreten von Natriumentgleisungen. In einer

Studie mit 100 Patienten konnte einzig eine Elektrolytentgleisung vom Typ eines SIADH an

Patienten mit aSAB gezeigt werden, ohne das der Einfluß auf den Outcome untersucht wurde

(Hannon, et al., 2014).

46

Li untersuchte die Korrelation zwischen dem Serum-Natrium-Spiegel, der Ventrikelweite und

dem Outcome. Die Hypernatriämie wurde als prognostisch negativer Faktor ermittelt (Li, et al.,

2008). Eine Arbeitsgruppe aus Düsseldorf zeigte eine strenge Korrelation zwischen einer

Hypernaträmie und einem schlechte primären Outcome (Beseoglu, et al., 2014). Es liegen

keine Studien bezüglich der Prädiktoren von Natrium-Entgleisungen sowie der Korrelation

zwischen Serum-Natrium-Spiegel und dem Langzeitoutcome vor.

Zwar wurde der prädiktive Charakter der Entgleisung auf den Outcome festgestellt, aber die

pathophysiologische Kaskade benötigt noch eine detallierte Klärung.

47

4.5. Limitationen der Studie

Der retrospektive Charakter ist die erste und wichtigste Limitation dieser Arbeit. Wie alle

retrospektive Studien dient diese Arbeit nur zur Erstellung von Hypothesen bzw. liefert eine

empirische Evidenz zur Stärkung von Hypothesen, kann aber keine aner-

kannten Beweise liefern. Die Interpretation der Ergebnisse und die daraus resultierenden

Schlussfolgerungen müssen die inhomogene Patientenpopulation berücksichtigen. Insgesamt

liefern 200 Patienten zwar ein ausreichendes Patientengut für komplexe statistischen

Analysen, jedoch sind diese nicht gleichmäßig in die verschiedenen Subgruppen verteilt. Das

führte dazu, dass in manchen Fällen keine Vergleichsanalyse durchgeführt werden konnte

(z.B. Vergleich im Outcome der Patienten bezüglich einer mikrochirurgischen vs. einer

interventionellen Therapie). Prospektiv (durch Fragebögen) gesammelte Daten decken den

überlebenden Patientenanteil nicht vollständig ab, weshalb die Interpretation der Daten trotz

statistischer Signifikanz vorsichtig erfolgen muss.

Die Analyse der verschiedenen Verlaufsfaktoren (wie z.B. während der Therapie aufgetretene

Komplikationen) ist schwer zu bewerten, da

1. manche Komplikationen sicherlich unterdokumentiert sind;

2. die interpretation der Ergebnisse subjektiv beeinflusst werden kann (z.B. in der

Ausführung der TCD und die Auswertung der Messergebnisse);

3. ein ausführliches Protokoll in der Behandlung der Patienten mit einer aSAB im Sinne

einer Routine-TCD-Untersuchung fehlt;

4. nur 54% der Patienten in den Langzeit-Follow-up eingeschlossen werden konnten.

Die Stichprobe dieser Studie stellt die Aufnahmepopulation einer Klinik in o.g. Zeitraum dar.

Diese Bedingung schränkt die Repräsentativität der Stichprobe ein. Als Ideal im Hinblick auf

die Repräsentativität könnte die Untersuchung einer bevölkerungsrepräsentativen

Inzidenzstichprobe angesehen werden. Einer repräsentativen Inzidenzstichprobe nahe kommt

die Rekrutierung einer klinischen Erstbehandlungs- bzw. Erstaufnahmestichprobe in einem

definierten Einzugsgebiet und während eines definierten Rekrutierungszeitraumes. Dies setzt

aber einen erheblichen organisatorischen und finanziellen Aufwand sowie die enge

Kooperation aller Behandlungszentren der Region voraus.

https://de.wikipedia.org/wiki/Hypothese

https://de.wikipedia.org/wiki/Beweis_(Logik)

48

4.6. Schlussfolgerungen

1. Der Outcome der Patienten mit aSAB trägt einen multifaktoriellen Charakter. Der primäre

Outcome ist im Wesentlichen vom Alter, dem klinischen und radiologischen Schweregrad

der Blutung, der Notwendigkeit der Akutversorgung des PHH, aufgetretenen VS, den DIND,

Entgleisungen im Serum-Natrium-Spiegel, der Notwendigkeit einer Shuntanlage und im

Laufe des stationären Aufenthaltes aufgetretenen Komplikationen abhängig.

2. Das Alter der Patienten, der klinische und radiologische Schweregrad der Blutung, die Not-

wendigkeit einer Akutversorgung des PHH, Na+-Entgleisungen und die Notwendigkeit von

Folgeoperationen sind prädiktiv für den Outcome im Langzeit-Follow-up.

3. Die primäre Mortalitätsrate in unserer Kohorte ist um etwa 5 % geringer als in der Literatur

beschrieben. Die Mortalitätsrate steigert sich allmählich während der ersten 3 Wochen und

wird im Wesentlichen vom Patientengeschlecht, dem klinischen und radiologischen Schwe-

regrad der Blutung, der Notwendigkeit einer Akutversorgung eines aufgetretenen Hydroze-

phalus, einem Vasospasmus und Entgleisungen im Serum-Natrium-Spiegel sowie Notwen-

digkeit einer CSF-Dauerableitung beeinflusst.

4. Die Mortalität im Langzeit-Follow-up ist nur vom Patientenalter, dem radiologischen Schwe-

regrad der Blutung, der Aneurysmagröße, Entgleisungen im Serum-Natrium-Spiegel und

im Laufe des stationären Aufenthaltes aufgetretenen Komplikationen und Folgeoperation

abhängig.

5. Von den Aneurysmacharakteristiken hat nur die Größe Einfluß auf die Mortalität während

des stationären Aufenthaltes und im Follow-up.

6. Die Notwendigkeit einer CSF-Außenableitung bei Aufnahme korreliert mit einem schlechten

Zustand der Patienten bei Entlassung und im Follow-up.

7. Der Vasospasmus ist ein unabhängiger Prädiktor eines primär schlechten Outcomes und

einer hohen Mortalität, zeigt sich aber im Langzeit-Follow-up als nicht signifikant.

8. Die Shuntpflicht ist bei Patienten mit Elektrolytentgleisungen, beidseitigen EVDs und DIND

3-4fach erhöht, beeinflusst jedoch nur die primäre Morbidität/Mortalität.

9. Entgleisungen im Serum-Natrium-Spiegel (unabhängig von der Modalität der Entgleisung)

zeigten sich als ein unabhängiger Prädiktor eines schlechten Outcomes und einer erhöhten

Mortalität sowohl während des stationären Aufenthaltes, als auch im Langzeit-Follow-up.

Die Entgleisungen korrelieren auch mit der Notwendigkeit einer Shuntanlage sowie dem

Auftreten von Komplikationen während des stationären Aufenthaltes und notwendigen

Folgeoperationen.

10. Der refraktär angestiegene Hirndruck beeinflusst den Grad der Pflegebedürftigkeit der

Patienten beim primären Outcome und ist Prädiktor eines schlechten Outcomes und einer

erhöhten Mortalität im Langzeit-Follow-up.

49

Zusammenfassung

Hintergrund Die aneurysmale Subarachnoidalblutung und ihre Komplikationen stellen eine akut

lebensbedrohliche Erkrankung dar. Aufgrund einer hohen Letalität und Morbidität sowie

zahlreichen, nicht modifizierbaren Risikofaktoren und fehlenden eindeutigen

Präventionsmaßnahmen bleibt diese Krankheit eines der aktuellen Themen der

Neurochirurgie.

Ziel und Fragestellung Ziel dieser Studie ist der Vergleich der Behandlungsergebnisse von Patienten mit aneurysma-

ler SAB im Klinikum Chemnitz mit aktuellen Literaturdaten. Dabei wurden primär folgenden

Schwerpunkte untersucht:

• Datenanalyse bezüglich einer möglichen Korrelation zwischen verschiedenen Aus-

gangsparameter und dem Krankheitsverlauf bzw. dem Outcome

• eine Analyse aufgetretener Komplikationen und mögliche Prädiktion bzw. Prävention

derselben

• die Überlebensrate

• der neurologische Outcome

Material und Methode In dieser Arbeit wurden die Daten von insgesamt 200 Patienten mit aneurysmaler

Subarachnoidalblutung retrospektiv zusammengefasst. Es wurde eine Populationsanalyse

zusammen mit einer Analyse der Korrelationen zwischen verschiedenen Ausgangs- und

Verlaufsparametern mit dem allgemeinen Outcome und der Mortalität durchgeführt. Zuzätzlich

erfolgte eine Follow-up-Analyse der Mortalität und Morbidität bei 108 Patienten. Im

statistischen Modell wurden eine Uni- und Bivariatanalyse sowie binäre und multinomiale

logistische Regression angewendet. Kaplan-Meier-Kurven in Verbindung mit Cox-

Regressionsanalysen wurden zur Beurteilung der Mortalität eingesetzt. Die Ergebnisse

wurden mit Literaturdaten verglichen. Das Votum der Ethikkommission der TU Dresden liegt

vor (EK 181052014 vom 15.09.2014).

Ergebnisse Von 200 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 52 J (20-82 J, Medianalter 51 ± 13,6 J)

waren 69 Patienten männlich (34,5 %), 131 – weiblich (65,2 %). Das männlich : weiblich Ver-

hältnis betrug 1:1,9.

50

Der klinische Schweregrad der Patienten bei Aufnahme wurde durch die WFNS- und die HH-

Skalen evaluiert. Zusätzlich wurden die BNI- und Fisher-Skalen zwecks Evaluation des

radiologischen Schweregrades der aSAB eingesetzt. Die Patientendistribution anhand der

WFNS-Skala war: WFNS °I – 42,0 %, WFNS °II – 10,0 %, WFNS °II – 16,5 %, WFNS °IV –

22,5%, WFNS °V – 9,0 %. Die Verteilung der Patienten durch die HH-Skala war vergleichbar.

14,5 % der Patienten hatten eine BNI 1, 41,5 % - BNI 2, 32,0 % – BNI 3, 10,5 % - BNI 4, 1,5

% - BNI 5 Blutung. Bei 5,5 % der Patienten lag eine Fisher 1, 10,5 %– Fisher 2, 28,0% - Fisher

3 und 56,0 % - Fisher 4 SAB vor. 77,5 % der Aneurysmata waren klein (<11mm), 18,5 % -

groß (11-25mm), 4 % - Giant (>25mm). Die Aneurysmen war meist im Bereich der Acom (41,5

%) und MCA (36,5 %) lokalisiert. Insgesamt 94,5 % der Aneurysmen gehörten zur vorderen

Zirkulation.

Die primäre Mortalitätsrate betrug 14,5 %. 21,5% der Patienten hatten einen mRS von 0-1 bei

Entlassung, 26,0 % - einen mRS 2-3, 38,0 % - einen mRS 4-5.

Die mittlere Follow-up-Dauer betrug 71,3 ± 43,2 Monate (Spannweite 2-168 Monate). Von den

initial Überlebenden und im Follow-up eingeschlossenen Patienten sind 10,2 % im Verlauf

verstorben. 48,1 % hatten einen mRS 0-1, 30,6% mRS 2-3, 11,1 % - mRS 4-5.

Diskussion Das Outcome der Patienten mit einer aSAB trägt einen multifaktoriellen Charakter. Die we-

sentlichen Prädiktoren des Outcomes sind das Alter, der klinische und radiologische Schwe-

regrad der Blutung, die Notwendigkeit der Versorgung eines posthämorrhagischen Hydroze-

phalus (temporäre und dauerhafte CSF-Ableitung), ein Vasospasmus, DIND und Entgleisun-

gen im Serum-Natrium-Spiegel.

Die Mortalitätsrate bei der primären Versorgung der Patienten mit einer aSAB in unserer Ko-

horte ist um etwa 5 % niedriger als in der Literatur angegeben. Die Mortalitätsrate steigert sich

allmählich während der ersten 3 Wochen. Sie wird im Wesentlichen vom Patientengeschlecht,

dem klinischen und radiologischen Schweregrad der Blutung, der Notwendigkeit einer Akut-

versorgung eines aufgetretenen Hydrozephalus, einem Vasospasmus, Entgleisungen im Se-

rum-Natrium-Spiegel sowie der Notwendigkeit einer CSF-Dauerableitung beeinflusst.

Die Notwendigkeit einer CSF-Außenableitung bei Aufnahme korreliert mit einem schlechten

Zustand der Patienten bei Entlassung und im Follow-up.

Der Vasospasmus ist ein unabhängiger Prädiktor eines primär schlechten Outcomes und einer

hohen Mortalität, zeigt sich aber als nicht signifikanter Faktor im Langzeit-Follow-up.

Die Shuntpflicht ist bei Patienten mit Elektrolytentgleisungen, beidseitigen EVDs und DIND 3-

4fach erhöht, beeinflusst jedoch nur die primäre Morbidität/Mortalität.

51

Entgleisungen im Serum-Natrium-Spiegel zeigten sich als unabhängiger Prädiktor eines

schlechten Outcomes und erhöhter Mortalität sowohl während des stationären Aufenthaltes,

als auch im Langzeit-Follow-up.

Die Notwendigkeit einer dekompressiven Kraniektomie wiederspiegelt sich in einem niedrigen

BI der Patienten im primären Outcome und ist Prädiktor eines schlechten Outcomes und er-

höhter Mortalität im Langzeit-Follow-up.

52

Summary

Background The aneurysmal subarachnoid hemorrhage and its complications represent an acute life-

threatening disease. It remains one of the most actual topics in neurosurgery due to high

mortality and morbidity along with numerous non-modifiable risc factors as well as missing

distinct prevention.

Aim The aim of current study is the comparison of the treatment results of patients with aneurysmal

subarachnoid hemorrhage in Chemnitz Hospital to the actual literature data. Herewith the

following problems have been highlighted:

• Analysis regarding the possible correlation between various parameters, disease

course and outcome

• Analysis of the in-hospital complication and their possible prediction and prevention

• Survival rate

• Neurological outcome

Material and methods The data of overall 200 patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage have been

analyzed in current study. A population analyses as well as the revealing of correlation

between various primary parameters and those related to the course of disease with the overall

outcome and mortality has been performed.

Additionally, a follow-up analyses of mortality and morbidity has been perfomed in 108 cases.

Uni- and bivariate analyses together with binary and multinomial logistic regression have been

used in statstical model. The Kaplan-Meier curves and Cox-Regression analyses have been

applied for the estimation of mortality. The results have been compared to those in available

literature. Current study has been approved by the Ethical Committee of the Technical

University of Dresden (EK 181052014, 15-September-2014).

Results Among 200 patients with the mean age of 52 years (range 20-82 years old, median age 51 ±

13,6 years) 69 were males (34,5 %) and 131 – females (65,2 %). The male : female ratio

compiled 1:1,9.

Patients have been clinically assessed through WFNS and Hunt-&-Hess scales on admition.

Additionally, the BNI- and Fisher-scales have been applied to evaluate the radiological severity

of the aneurysmal subarachnoid hemorrhage. The distribution of patients through WFNS scale

53

was as follows: WFNS °I – 42,0 %, WFNS °II – 10,0 %, WFNS °II – 16,5 %, WFNS °IV – 22,5%,

WFNS °V – 9,0 %. The distribution of patients through Hunt-&-Hess scale was similar to that

of WFNS scale.

14,5 % of cases were graded as BNI 1, 41,5 % - BNI 2, 32,0 % – BNI 3, 10,5 % - BNI 4, 1,5 %

- BNI 5. 5,5 % of patients had Fisher 1, 10,5 %– Fisher 2, 28,0% - Fisher 3 und 56,0 % - Fisher

4 hemorrhage.

77,5 % of aneurysms were small (<11mm), 18,5 % - big (11-25mm), 4 % - giant (>25mm). The

most aneurysms were localised in Acom (41,5 %) and MCA (36,5 %). Overall 94,5 % of the

aneurysms belonged to the anterior circulation.

The in-hospital mortality rate compiled 14,5 %. mRS score of 0-1 was assessed to 21,5 % of

patients on discharge, to 26,0 % - mRS 2-3, and to 38,0 % - mRS 4-5.

The average Follow-up compiled 71,3 ± 43,2 months (range 2-168 months). 10,2 % of survived

and in follow-up analyses included patients have died, 48,1 % have had mRS 0-1, 30,6% mRS

2-3, 11,1 % - mRS 4-5.

The analyses of the acute or during the disease course developped hydrocephalus and the

necessity of temporary or permanent CSF-drainage has shown about 4 times more probability

of shunting in the patients with bilateral EVDs. Shunting itself was a statistically significant

factor for the primary outcome.

The analyses of vasospasm has revealed that it is an independent factor impacting

unfavorable outcome and mortality.

Discussion The outcome of patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage bears a multifactorial

character. The main predictors of outcome are age, clinical and radiological severity of the

bleeding, necessity of therapy of posthemorrhagic hydrocephalus (temporary or permanent

CSF-drainage), vasospasm, DIND and derailment of serum-sodium-levels.

The primary mortality rate in our cohort is about 5% less compared to that in literature, in-

creases gradually during the first 3 weeks after the primary ictus and depends mainly on sex,

clinical and radiological severity of the bleeding, necessity of acute treatment of hydrocephalus

on admission, vasospasm, derailments in serum-sodium-levels, and necessity of permanent

CSF-drainage.

The necessity of temporary CSF-drainage on admission correlates with the unfavorable con-

dition of patients on discharge and in long-term follow-up.

The vasospasm is an independent predictor of primary unfavorable outcome and high mortal-

ity. Nevertheless, it appears as a non-significant factor in sense of long-term follow-up.

54

The necessity of permanent treatment of posthemorrhagic hydrocephalus is for about 3-4

times increased in patients with derailment in serum-sodium-level, bilateral EVDs and DIND

and impacts only the primary mortality and morbidity.

The derailments in serum-sodium-levels appeared to be independent predictors of unfavorable

outcome and mortality during both in-hospital stay and long-term follow-up.

The decompressive craniectomy impacts the independence grade of patients on discharge

and correlates with the unfavorable outcome and mortality in long-term follow-up.

55

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64

Anlage 1

Technische Universität Dresden Medizinische Fakultät Carl Gustav Carus Promotionsordnung vom 24. Juli 2011 Erklärungen zur Eröffnung des Promotionsverfahrens 1. Hiermit versichere ich, dass ich die vorliegende Arbeit ohne unzulässige Hilfe Dritter und

ohne Benutzung anderer als der angegebenen Hilfsmittel angefertigt habe; die aus fremden

Quellen direkt oder indirekt übernommenen Gedanken sind als solche kenntlich gemacht.

2. Bei der Auswahl und Auswertung des Materials sowie bei der Herstellung des Manuskripts

habe ich Unterstützungsleistungen von folgenden Personen erhalten:

Fr. Yvonne Eckert – Medizinischne Dokumentenassistentin, Klinikum Chemnitz gGmbH

Fr. Silke Forbriger – Mitarbeiterin des Schreibdienstes, Klinikum Chemnitz gGmbH

Hr. Dipl.-Inf. (FH) Thoralf Stange – Mitarbeiter des Instituts der Medizinischen Informatik und

Biometrie, TU Dresden

3. Weitere Personen waren an der geistigen Herstellung der vorliegenden Arbeit nicht beteiligt.

Insbesondere habe ich nicht die Hilfe eines kommerziellen Promotionsberaters in Anspruch

genommen. Dritte haben von mir weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen für

Arbeiten erhalten, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertation stehen.

4. Die Arbeit wurde bisher weder im Inland noch im Ausland in gleicher oder ähnlicher Form

einer anderen Prüfungsbehörde vorgelegt.

5. Die Inhalte dieser Dissertation wurden in folgender Form veröffentlicht:

• „Early predictors of the outcome of patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage:

single Institution experience“ – Abstrakt und Vortrag bei EANS Training Course, Januar

2015, Uppsala, Schweden

• “Mortality in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage: results of long-term

follow-up in chemnitz hospital” – Abstrakt bei 9th Black Sea Neurosurgical Congress,

Oktober 2015, Yerevan, Armenien

• “Predictors of shunt-dependency and its impact on outcome of patients with aneurysmal

subarachnoid hemorrhage: Single institution experience” - Abstrakt bei 9th Black Sea

Neurosurgical Congress, Oktober 2015, Yerevan, Armenien

65

• “Correlation of radiological severity of aneurysmal subarachnoid hemorrhage with long-term

outcome. Single institution experience” – Abstrakt und ePoster bei EANS Annual Congress,

September 2016, Athen, Griechenland

• “Changes in serum sodium levels and their impact on mortality and morbidity of patients

with aneurysmal subarachnoid hemorrhage. A retrospective analysis of 200 cases” - Ab-

strakt und ePoster bei EANS Annual Congress, September 2016, Athen, Griechenland

• “Posthemorrhagic hydrocephalus in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage.

Predictors & impact on outcome based on institutional databank”. Abstrakt und ePoster bei

22nd Meeting oft he European Society of Neurosonology and Cerebral Hemodynamics, Mai

2017, Berlin, Deutschland

6. Ich bestätige, dass es keine zurückliegenden erfolglosen Promotionsverfahren gab.

7. Ich bestätige, dass ich die Promotionsordnung der Medizinischen Fakultät der Technischen

Universität Dresden anerkenne.

8. Ich habe die Zitierrichtlinien für Dissertationen an der Medizinischen Fakultät der

Technischen Universität Dresden zur Kenntnis genommen und befolgt.

Dresden, den 26.07.2017

Ararat Minasyan

66

Anlage 2

Hiermit bestätige ich die Einhaltung der folgenden aktuellen gesetzlichen Vorgaben im Rahmen meiner Dissertation

das zustimmende Votum der Ethikkommission bei Klinischen Studien,

epidemiologischen Untersuchungen mit Personenbezug oder Sachverhalten, die das

Medizinproduktegesetz betreffen

Aktenzeichen der zuständigen Ethikkommission: EK 181052014

die Einhaltung der Bestimmungen des Tierschutzgesetzes

Aktenzeichen der Genehmigungsbehörde zum Vorhaben/zur Mitwirkung – nicht zutreffend

die Einhaltung des Gentechnikgesetzes – nicht zutreffend

Projektnummer

die Einhaltung von Datenschutzbestimmungen der Medizinischen Fakultät und des

Universitätsklinikums Carl Gustav Carus.

Dresden, den 26.07.2017

Ararat Minasyan

67

Anlage 3

Informationsbrief

Sehr geehrte/r Frau/Herr______________________________________________________

Sie waren im Jahr ______ aufgrund einer Subarachnoidalblutung eines Aneurysmas der Hirn-

arterien in unserer Klinik in Behandlung. Wir möchten Sie gerne um Mithilfe bitten, um unsere

Behandlungsergebnisse weiter verbessern zu können.

Daher bitten wir Sie herzlich, uns Auskunft über die Behandlungsergebnisse, Ihren weiteren

Krankheitsverlauf und Ihr jetziges tägliches Leben zu geben. Solche Daten können Verbesse-

rungen für die zukünftige Therapie der Subarachnoidalblutung bewirken. Ihre Angaben sind

uns deshalb besonders wichtig.

Bitte füllen Sie den folgenden kurzen Fragebogen aus. Dieser Bogen kann auch von Ihren

Angehörigen ausgefüllt werden. Selbstverständlich werden alle Angaben vertraulich behan-

delt.

Wenn Sie Fragen zum Ausfüllen haben, können Sie uns gerne unter folgender Nummer errei-

chen: 0371-333-30424. Wir bitten um Zurücksendung des Fragebogens an:

Prof. Dr. med. R. Steinmeier

Klinik für Neurochirurgie

Flemmingstr. 2

09116 Chemnitz

Oder per Fax an: 0371-333-33204

Mit freundlichen Grüßen

/Unterschrift/


Chefarzt der Klinik für Neurochirurgie

68

Anlage 4

Aufklärungsbogen

Sehr geehrte/r Frau/Herr____________________________________________________

Im Rahmen der Studie „Retrospektive Analyse zum Outcome von Patienten mit aneurysmaler

Subarachnoidalblutung im Klinikum Chemnitz“ werden Ihre Daten erhoben und pseudonymi-

siert verarbeitet.

Das Ziel der dieser Arbeit ist die Evaluation unserer Behandlungsergebnisse bei Patienten mit

aneurysmaler Subarachnoidalblutung durch die Analyse der vorhandenen Patientendaten und

den Vergleich zu anderen Zentren und veröffentlichten Daten.

Durch Ihre Mitarbeit haben Sie weder mit Risiken noch Kosten zu rechnen.

Die erfassten Daten werden zur weiteren Auswertung hinsichtlich der Namen numerisch pseu-

donymisiert, so dass anschließend eine Namenszuordnung nur noch durch den Studienleiter

möglich ist. Sämtliche Daten bzw. Unterlagen, die zur Erhebung der Daten benötigt werden,

verbleiben im Klinikum Chemnitz bzw. werden hier ausgewertet. Sollten Studiendaten zur wei-

teren Auswertung, beispielsweise zur biometrischen Analyse, von nicht unmittelbar an der Stu-

die beteiligten Personen benutzt werden, werden nur pseudonymisierte Daten verwendet.

Wir möchten ausdrücklich darauf hinweisen, dass im Fall der Ablehnung Ihre Daten in die

klinische Prüfung nicht eingeschlossen werden.

Mit freundlichen Grüßen

/Unterschrift/


Chefarzt der Klinik für Neurochirurgie

Einwilligung Hiermit bestätige ich über die ausführliche Aufklärung über die Weitergabe meiner Daten im

Rahmen der o.g. Studie.

_____________, den ____________ _________________________ Ort Datum Unterschrift der/s Patientin/en (der/s Betreuerin/s)

Ablehnung Hiermit lehne ich die Verarbeitung und Weitergabe meiner Daten bezüglich der Krankheit

bzw. Aufenthalt im Klinikum Chemnitz ab.

_____________, den ____________ _________________________ Ort Datum Unterschrift der/s Patientin/en (der/s Betreuerin/s)

69

Anlage 5

Fragebogen

Sind Sie berufstätig? ja nein

Wenn ja,

arbeiten Sie Vollzeit? ja nein

arbeiten Sie Teilzeit? ja nein

arbeiten Sie jetzt noch im selben Beruf wie vor der Blu-

tung?

ja nein

Wenn nein,

seit wann sind Sie nicht mehr berufstätig? (Monat/Jahr)

mussten Sie Ihre Tätigkeit aufgrund der Blutung aufge-

ben?

ja nein

Sind Sie aufgrund der Blutung nur noch eingeschränkt

berufstätig?

ja nein

Beruf früher :

aktuell :

Kreuzen Sie bitte an, welcher Grad der Einschränkung bei Ihnen vorliegt, an der Sie

jetzt aufgrund der Subarachnoidalblutung leiden (nur 1 Kreuz):

Keine Einschränkung 1

Trotz geringer Behinderung können alle täglichen Ver-

richtungen selbständig ausgeführt werden.

2

Nicht alle früheren Tätigkeiten können durchgeführt

werden, jedoch unabhängige Lebensführung ohne Hilfe

möglich.

3

Geringe Unterstützung nötig, jedoch Gehen ohne Hilfe

möglich.

4

Gehen ohne Hilfe nicht möglich; Hilfe bei der Verrich-

tung körperlicher Tätigkeiten (Körperpflege, Toilettenbe-

nutzung etc.) nötig.

5

Bettlägerig, inkontinent, ständige Betreuung in nahezu

alle täglichen Verrichtungen erforderlich.

6

70

Geben Sie bitte an, inwieweit Sie folgende alltägliche Verrichtungen ausführen kön-

nen: Unmöglich Mit Hilfe Selbständig

Nahrungsaufnahme

Baden/Duschen

Körperpflege

Ankleiden

Wechseln zwischen Bett und

Stuhl

Treppauf-/Treppabsteigen

Gehen in der Ebene

Toilettenbenutzung

Stuhlkontrolle

Harnkontrolle

Haben Sie eine halbseitige Schwäche und/oder eine Empfindungsstörung?

im Gesicht

ja nein

Links Rechts Bds.

an Arm oder Hand

an Bein oder Fuß

Leiden Sie unter Sehstörungen (z. B. Doppelbildern)? ja nein

Gedächtnisstörungen? ja nein

Sollten Sie nach Behandlung in unserer Klinik noch mal behandelt werden?

ja nein

Wenn ja:

Reha ja nein

Operationen ja nein

71

Welche der folgenden Angaben bzw. Risikofaktoren (vor der Blutung bekannt oder

behandelt) treffen für Sie zu?

Ja Nein Unbekannt

Subarachnoidalblutungen in der Familie

Gefäßerkrankung (Durchblutungsstörungen

der Extremitäten)

koronare Herzkrankheit (Angina pectoris)

Herzinfarkt

Bluthochdruck

Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit)

Fettstoffwechselstörung (z. B. hohes Choles-

terin)

Raucher

Andere:

Ihr Einverständnis vorausgesetzt, würden wir Sie gerne in die Klärung weitergehender Fra-

gen einbeziehen und Sie hierzu anschreiben oder anrufen.

Ich stehe für weitere Fragen zur Verfügung.

Ich wünsche keinen Kontakt.

__________________________ _______________________________

Ort, Datum Unterschrift (Patient oder Betreuer)

Falls Ihr/e Angehörige/r zwischenzeitlich verstorben sein sollte, erbeten wir eine entspre-

chende kurze Notiz, wenn möglich mit Todesdatum und Ursache (falls bekannt)

72

Anhang 1: Mortalitätsdynamik während des stationären Aufenthaltes

1.1. Abhängigkeit von: A- Geschlecht, B- Aneurysmagröße, C- Fisher-Skala,

D- BNI-Skala, E- EVD, F- Shuntanlage

1.1. Abhängigkeit von: A-Geschlecht, B-Aneurysmagröße, C-Fisher-Grad, D-BNI-Grad, E-

Notwendigkeit einer akuten CSF-Ableitung, F-Shuntpflicht

p=0,045 p=0,058

p=0,004 p=0,000

p=0,012 p=0,004

A B

C D

E F

73

1.2. Abhängigkeit von: A-WFNS-Skala, B- Ausschaltung des Aneurysmas,

C- Vasospasmus, D- Elektrolytentgleisungen

A B

C D

p=0,000 p=0,000

p=0,000 p=0,000

A B

C D

74

Anhang 2: Mortalitätsdynamik im Follow-up

A- allgemein, B- altersabhängig, abhängig von: C- Fisher-Skala,

D- Aneurysmagröße, E- Folgeoperationen, F- Elektrolytentgleisungen

A B

p=0,027

D C

p=0,00

p=0,01

F E

p=0,00p=0,00

75

Anhang 3: Die Abhängigkeit des Outcomes von verschiedenen Faktoren

Abbildung 17. Abhängigkeit des Outcomes von Alter: A- primäres Outcome,

B- Outcome in Langzeit-Follow-up

Abbildung 18. Abhängigkeit des Outcomes von primärem WFNS-Grad:

A- primäres Outcome, B- Outcome in Langzeit-Follow-up

Abbildung 19. Abhängigkeit des Outcomes von initialem Fisher-Grad:

A- primäres Outcome, B- Outcome in Langzeit-Follow-up

0%

20%

40%

60%

80%

100%

<30 31-50 51-70 >71

Gut Mäßig Schlecht Tod A

0%

20%

40%

60%

80%

100%

<30 31-50 51-70 >71

Gut Mäßig Schlecht Tod B

0%

20%

40%

60%

80%

100%

1 2 3 4 5


0%

20%

40%

60%

80%

100%

1 2 3 4 5


0%

20%

40%

60%

80%

100%

1 2 3 4


0%

20%

40%

60%

80%

100%

1 2 3 4


76

Abbildung 20. Outcome der Patienten abhängig von Notwendigkeit

einer akuten CSF-Ableitung: A-primär, B-Follow-up

Abbildung 21. BI der Patienten abhängig von von Notwendigkeit

einer akuten CSF-Ableitung: A-primär, B-Follow-up

Abbildung 22. Korrelation zwischen Shunt- Abb.23. Einfluss des Vasospasmus

pflicht und primärem Outcome aufs Outcome

Abbildung 24. Einfluss des Vasospasmus auf BI

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Gut Mäßig Schlecht Tod

Keine Einseitig Beidseitig A

0%

20%

40%

60%

80%

100%


Keine Einseitig Beidseitig B

0%

20%

40%

60%

80%

100%

<25 25-70 >70

Keine Einseitig Beidseitig A

0%

20%

40%

60%

80%

100%

<25 25-70 >70

Keine Einseitig Beidseitig B

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Shunt (+)

Shunt (-)


0% 20% 40% 60% 80% 100%

VS (-)

VS (+)


0% 20% 40% 60% 80% 100%

VS (-)

VS (+)

<25 25-70 >70

77

Abbildung 25. Korrelation zwischen BNI-

Grad und DIND

Abbildung 26. Einfluss des DINDs aufs

primäre Outcome.

Abbildung 27. Korrelation zwischen BNI-Grad (A) und Aneurysmagröße (B)

mit Natriumentgleisungen

Abbildung 28. Einfluss der Natrium-Entgleisungen aufs Outcome:

A – primär, B – im Follow-up

Abbildung 29. Korrelation der Blutausprägung im initialen CT und Anzahl der

dekompressiven Kraniektomien

0% 20% 40% 60% 80% 100%

BNI 1

BNI 2

BNI 3

BNI 4

BNI 5

DIND (+) DIND (-)

0% 20% 40% 60% 80% 100%

DIND (+)

DIND (-)

Gut Mäßig Schlecht

0% 20% 40% 60% 80% 100%

BNI 1

BNI 2

BNI 3

BNI 4

BNI 5

Na-Entgl. (-) Na-Entgl. (+) A

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Klein

Groß

Giant

Na-Entgl. (-) Na-Entgl. (+) B

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Na-Entgl. (-)

Na-Entgl. (+)


0% 20% 40% 60% 80% 100%

Na-Entgl. (-)

Na-Entgl. (+)


4

21

0

5

10

15

20

25

Fisher 1 Fisher 2 Fisher 3 Fisher 4

1

109

32

0

2

4

6

8

10

12

BNI 1 BNI 2 BNI 3 BNI 4 BNI 5

78

Danksagung

An dieser Stelle möchte ich meinen besonderen Dank nachstehenden Personen entgegen-

bringen, ohne deren Mithilfe die Anfertigung dieser Promotionsschrift niemals zustande ge-

kommen wäre.

Herzlicher Dank gebührt zu allererst meinem Chef und Doktorvater Prof. Dr. med. habil. Ralf

Steinmeier, der meine Ausbildung in Deutschland sowie die Durchführung dieser Arbeit er-

möglicht hat. Nur durch seine an ein Wunder grenzende unendliche Geduld, die vielen kon-

struktiven Gespräche und Anregungen ist diese Arbeit gelungen.

Besonderer Dank gilt Herrn Prof. Dr. med. habil. Matthias Kirsch für die Überlassung des The-

mas, das entgegengebrachte Vertrauen und die unermüdliche Betreuung. Ohne seine Diskus-

sions- und Hilfsbereitschaft wäre dieser Arbeit nicht zustande gekommen.

Frau Prof. Dr. med. habil. Gabriele Schackert gilt mein größter Dank für die vielseitige Unter-

stützung, für Anregungen und kritische Kommentare.

Bei meinen Oberärzten Dr. med. Sven-Axel May und Dr. med. Philipp Duscha bedanke ich

mich sehr herzlich für die wertvollen Empfehlungen und Fragestellungen sowie zahlreichen

Gespräche auf individueller und persönlicher Ebene, die mich stets motiviert haben.

Bei Herrn Dipl.-Inf. Thoralf Stange bedanke ich mich recht herzlich für seine enorme Hilfe in

der Auswahl des statistischen Modells und die Durchführung der Datenanalyse.

Frau Yvonne Eckert gilt ein besonderer Dank für die Hilfe bei der Arbeit mit den Patientenakten

sowie den Archivdokumentationen.

Herzlicher Dank gilt Frau Silke Forbriger für die mühevolle Arbeit des Korrekturlesens und

exzellenter stilistischer Vorschläge.

Bei meinen Freunden und Kollegen bedanke ich mich für die Geduld und Motivation.

Ein sehr herzlicher Dank gilt meiner Mutter für die uneingeschränkte, liebevolle und vielseitige

Unterstützung und ihr großes Vertrauen.

Aus der Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie ... · Prädilektionsstellen für Aneurysmen am...

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