Aus der Medizinischen Klinik und Poliklinik I · Das Cushing-Syndrom (CS) mit und auch ohne...

Aus der Medizinischen Klinik und Poliklinik I

der Universitt Wrzburg

Direktor: Professor Dr. med. G Ertl

Etablierung und Validierung von Prognosefaktoren beim

Nebennierenrindenkarzinom

Inaugural - Dissertation

zur Erlangung der Doktorwrde der

Medizinischen Fakultt

der

Julius-Maximilians-Universitt Wrzburg

vorgelegt von

Jens Obracay

aus Nrnberg

Wrzburg, Oktober 2009

Aus der Medizinischen Klinik und Poliklinik I

der Universitt Wrzburg

Direktor: Professor Dr. med. G Ertl

Etablierung und Validierung von Prognosefaktoren beim

Nebennierenrindenkarzinom

Inaugural - Dissertation

zur Erlangung der Doktorwrde der

Medizinischen Fakultt

der

Julius-Maximilians-Universitt Wrzburg

vorgelegt von

Jens Obracay

aus Nrnberg

Wrzburg, Oktober 2009

Referent:Priv.-Doz. Dr. M. Fassnacht

Koreferent: Prof. Dr. A. Rosenwald

Dekan:Prof. Dr. M. Frosch

Tag der mndlichen Prfung: 12. Mrz 2010

Der Promovend ist Arzt

Fr meine Eltern

Inhaltsverzeichnis

1 Einleitung1

1.1 Die Nebennierenrinde1

1.2 Nebennierenrindenkarzinom2

1.2.1 Epidemiologie2

1.2.2 Pathogenese2

1.2.3 Klinik3

1.2.4 Diagnostik4

1.2.4.1 Hormondiagnostik4

1.2.4.2 Bildgebung5

1.2.4.3 Dnnschicht-Computertomographie (CT)6

1.2.4.4 Magnetresonanztomographie (MRT)6

1.2.4.5 Nuklearmedizinische Bildgebungsverfahren7

1.2.5 Histopathologie8

1.2.6 Staging9

1.2.6.1 Tumorstadium:9

1.2.7 Therapie10

1.2.7.1 Chirurgie10

1.2.7.2 Strahlentherapie11

1.2.8 Adjuvante Therapiekonzepte12

1.2.8.1 Mitotane12

1.2.8.2 Zytotoxische Chemotherapie14

1.2.9 Prognosefaktoren bei Nebennierenrindenkarzinom15

2 Fragestellung17

3 Patienten und Methoden18

3.1 Das deutsche Nebennierenkarzinom-Register18

3.2 Definition potentieller Prognosefaktoren19

3.2.1 Klinische Kriterien21

3.2.2 Histopathologische Kriterien22

3.3 Subanalyse Tumoreinblutungen und Nekroseeinblutungen23

3.3.1 Material23

3.3.2 Methoden23

3.3.2.1 Definition der Tumoreinblutung24

3.3.2.2 Definition der Nekroseeinblutung:24

3.4 Definition der analysierten Gruppen24

3.4.1 Gesamtkohorte aller Patienten:24

3.4.2 Kohorte der kurativ operierten Patienten:26

3.5 Endpunkte der Analyse27

3.5.1 Gesamtkohorte aller Patienten27

3.5.2 Kohorte der kurativ operierten Patienten:27

3.6 Statistik27

4 Ergebnisse29

4.1 Gesamtkohorte aller Patienten29

4.1.1 Demographische Parameter29

4.1.2 Klinische und makroskopische Parameter31

4.1.3 Histologische Parameter35


4.3 Kohorte der kurativ operierten Patienten43

4.3.1 Demographische Parameter43

4.3.2 Klinische und makroskopische Parameter45

4.3.3 Histologische Parameter49


4.5 Multivariate histopathologische Parameter56

4.5.1 Kohorte der kurativ operierten Patienten56

5 Diskussion59

5.1 Gesamtkohorte aller Patienten60

5.1.1 Demografische Faktoren:61

5.1.2 Klinische und makroskopische Faktoren62

5.1.3 Histologische Faktoren62

5.2 Tumoreinblutungen und Nekroseeinblutungen63

5.3 Kohorte der kurativ operierten Patienten63

5.3.1 Demografische Faktoren:64

5.3.2 Klinische und makroskopische Faktoren:64

5.3.3 Histologische Faktoren65

5.4 Limitationen66

6 Zusammenfassung68

7 Literaturverzeichnis70

8 Abbildungsverzeichnis78

1 Einleitung

1.1 Die Nebennierenrinde

Die Nebennieren sind paarig angelegte Organe, die auf den oberen Polen der Nieren im retroperitonealen Fettgewebe liegen. Sie sind in zwei embryologisch und funktionell unterschiedliche Organteile unterteilt: die Nebennierenrinde und das Nebennierenmark. Das Nebennierenmark gehrt durch seine Entstehung und Funktion, es bildet Adrenalin und Noradrenalin, zum vegetativen Nervensystem. Die Nebennierenrinde ist, ebenso wie die Gonaden, der zentrale Ort der Steroidbiosynthese.

Morphologisch wird die Nebenniere in drei Schichten unterteilt: Zona glomerulosa, Zona fasciculata und Zona reticularis. In den subkapsulr gelagerten Zellen der Zona glomerulosa werden die Mineralokortikoide gebildet (z.B. Aldosteron). In der von ihr nur unscharf abgegrenzten Zona fasciculata werden die Glukokortikoide synthetisiert (z.B. Cortisol). In der Zona reticularis werden vorwiegend die Androgene (z.B. DHEA) aber auch Glukokortikoide gebildet werden. Den mit etwa 80% der Organgre grten Anteil nimmt die Zona fasciculata ein.

Die Steuerung der Synthese und Freisetzung der Nebennierenrindenhormone unterliegt einem komplizierten System. Durch eine komplexe und physiologisch fein abgestimmte Hormonkaskade wird die Sekretion der Glukokortikoide und Androgene unter wesentlichem Einfluss des Hypophysenhormons Adrenocorticotropin (ACTH) im Wechselspiel mit Wachstumshormonen und weiteren lokalen Hormonen geregelt. Die Sekretion der Mineralokortikoide wird im Wesentlichen durch ACTH im Zusammenspiel mit Angiotensin-II gesteuert.

1.2 Nebennierenrindenkarzinom

1.2.1 Epidemiologie

Nebennierenrindentumoren bestehen aus einer heterogene Gruppe von Tumoren unterschiedlichster Genese, die eine Prvalenz von etwa 3% in der Bevlkerung der ber 50jhrigen aufweist [1, 2]. Dagegen ist das Nebennierenrindenkarzinom (NNR-Ca) eine seltene Neoplasie (1-2 pro 1.000.000 Einwohner), dessen klinische Prsentation hufig stark variiert. Insgesamt hat das NNR-Ca eine sehr schlechte Prognose [3-7]. Die Altersverteilung zeigt zwei Inzidenzspitzen: einen ersten Peak im Kindesalter und einen zweiten hheren Peak in der vierten bis fnften Lebensdekade [4, 8-10]. Das durchschnittliche Alter zum Zeitpunkt der Diagnose liegt bei 45 Jahren [4]. Bei der Geschlechterverteilung zeigte sich in einer Meta-Analyse aus dem Jahre 1993, mit mehr als 1800 Patienten, dass das weibliche Geschlecht mit 59% etwas hufiger als das mnnliche Geschlecht betroffen ist [10]. Auergewhnlich hohe Inzidenzraten wurden bei Kindern im Sden Brasiliens gefunden (3,4-4,2 pro 1.000.000 Kinder versus ca. 0,3 pro 1.000.000 Kinder unter 15 Jahren weltweit), welche mit einer Mutation des TP53 Tumorsuppressorgenes einhergehen [11-13]. Epidemiologische Studien weisen daraufhin, dass das Risiko an einem NNR-Ca zu erkranken mit der Einnahme von oralen Kontrazeptiva und Nikotinabusus zunimmt [14]. Auch eine unzureichende Behandlung der congenitalen Nebennierenhyperplasie zeigt erhhte Risikoraten [15].

1.2.2 Pathogenese

Die Pathogenese des NNR-Ca ist bis heute nur unzureichend verstanden [16-19]. Es ist noch immer unklar, ob das NNR-Ca der AdenomKarzinomSequenz, die auf der second hit-Sequenz beruht, folgt. Einige einzelne beschriebene Flle scheinen dafr zu sprechen [20, 21], whrend weitere Langzeit-Folgeerhebungsdaten gegenteiliges vermuten lassen [22-24]. Einige Erkenntnisse ber die Pathogenese des NNR-Ca stammen aus der Forschung ber die mit dem NNR-Ca assoziierten hereditren Syndrome. Patienten mit Li-Fraumeni-Syndrom haben z.B. in bis zu 1% auch gleichzeitig ein NNR-Ca [25]. Hier kommt es zu Keimbahn-Mutationen des p53 Tumorsuppressorgenes auf dem 17p13 Locus, welche bei einer Vielzahl maligner Tumoren gefunden wird (z.B. Brustkrebs, Sarkome, etc.) [26, 27]. In den Tumoren ist das zweite Allel durch eine somatische Mutation inaktiviert, was zum kompletten Verlust der Aktivitt des p53-Wildtyps fhrt [28]. Diese Erkenntnisse sind bis heute noch nicht komplett verstanden, aber Gegenstand aktueller Forschungsarbeit. hnlich verhlt es sich bei einem weiteren assoziierten hereditren Syndrom, dem Beckwith-Wiedeman-Syndrom (BWS), bei dem es zu Alterationen auf dem 11p15 Locus kommt. Diese Alterationen konnten auch bei anderen malignen Erkrankungen gefunden werden (z.B. Wilms Tumor, Hepatoblastom, etc.). Auf diesem Locus liegen zum Beispiel auch die Informationen fr IGF-2, so dass dieses Protein wahrscheinlich durch die Alterationen berexprimiert wird und mittels des IGF-1-Rezeptors eine relevante Rolle in der NNR-Ca-Zellproliferation spielt [29-31]. Von diesem IGF-2-IGF-1-Rezeptor-Pathway verspricht man sich Mglichkeiten fr zuknftige Therapienstrategien [32].

1.2.3 Klinik

In etwa 60% der Flle prsentiert sich ein funktionelles NNR-Ca durch die klinischen Zeichen eines adrenergen Steroidhormonexzesses mit autonomer Cortisolsekretion. Nicht selten erscheint der Hormonexzess auch in Kombination mit anderen Steroiden [7]. Die Hypersekretion von Androgenen bei Mnnern und von strogenen bei Frauen bleibt dabei jedoch hufig unentdeckt. Dasselbe gilt fr die Hypersekretion von Vorstufen der Steroide (z.B. 17--Hydroxy-Progesteron), welche man regelmig in scheinbar nicht-funktionellen Tumoren nachweisen kann. Das Cushing-Syndrom (CS) mit und auch ohne Virilisierung ist die zahlenmig hufigste Prsentation von funktionellen Tumoren der Nebennierenrinde [4, 33-35]. Typischerweise geht das CS mit einem raschen Fortschreiten der Symptome (Hautatrophie, Muskelschwche, Hyperglykmie, Hypertension und psychiatrischen Symptomen) einher. Hirsutismus, mnnlicher Behaarungstyp, tiefer werdende Stimme, Brustatrophie und Oligo-Amenorrhoe sind die deutlichsten Zeichen des androgenen Hormonexzesses bei Frauen. Dabei verschleiert der anabole Effekt der Androgene teilweise die glukokortikoid bedingte Muskelatrophie. Bei Mnnern tritt der strogenexzess dagegen meist durch Gynkomastie und testikulre Atrophie hervor. Dies ist selten, dann aber fast ausschlielich Anhaltspunkt fr Malignitt [36]. Ein weiterer Hinweis fr das Vorliegen eines NNR-Ca sind hohe Konzentrationen von DHEA-S im Serum, whrend supprimierte Spiegel im Serum fr ein benignes Adenom sprechen [36]. Aldosteronhypersekretion eines NNR-Ca ist selten und fhrt dann meistens zu Hypokalimie und Hypertension. Allerdings sind diese klinischen Zeichen nicht sehr spezifisch fr ein aldosteronproduzierendes NNR-Ca, da auch das adrenale Cushing-Syndrom mit massiver Hypercortisolmie zu insuffizienter renaler Inaktivierung durch die 11-Dehydrogenase Typ2 fhrt. Dieses bedingt dann eine konsekutive Aktivierung des Mineralokortikoid-Rezeptors [37].

Patienten, die an einem nicht-funktionellen NNR-Ca erkrankt sind, leiden besonders hufig an Symptomen, die auf die Tumormasse zurck zu fhren sind. Dazu gehren Gefhle der abdominellen Flle, Schmerzen, Nausea und rezidivierende Emesis [5]. Nur ein kleiner Teil der Patienten zeigt Symptome wie Fieber, Gewichtsverlust, Anorexie und allgemeine Schwche. Ein steigender Prozentsatz (ca. 10%) der NNR-Ca wird nebenbefundlich als Inzidentalom bei aus anderen Grnden angefertigten Bildgebungen des Abdomens diagnostiziert [38-41].

1.2.4 Diagnostik

1.2.4.1 Hormondiagnostik

Eine grndliche Hormondiagnostik ist obligatorisch bei allen Patienten mit Verdacht auf ein Nebennierenrindenkarzinom, da sie mit einer besseren berlebensrate assoziiert ist [38]. Die Konzentration des Hormonexzesses korreliert nicht immer mit der Malignitt des Tumors, so dass man die Diagnose nicht ausschlielich auf diesen sttzen kann. Trotz dieser Einschrnkungen weist die Erhhung der Serumkonzentration von Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) auf eine maligne Erkrankung der Nebennierenrinde hin, whrend niedrige Serum-DHEAS-Konzentrationen eher fr eine benigne Erkrankung der Nebennierenrinde sprechen [42-44].

Erhhte Werte von 17-stradiol sind ein seltener aber relativ spezifischer Marker fr das Vorliegen eines strogenproduzierenden NNR-Ca bei Mnnern [45]. Bei bestehender Cortisol-Hypersekretion, der hufigsten hormonellen Aufflligkeit beim NNR-Ca, muss vor der Operation ein Dexamethason-Hemmtest durchgefhrt und die Konzentration an freiem Cortisol im Urin und die ACTH-Plasmakonzentration bestimmt werden.

Die autonome Cortisolsekretion ist regelhaft mit einer postoperativen Nebenniereninsuffizienz vergesellschaftet. Ein Corticotropin-Releasing-Hormon-Test kann das Risiko einer Nebenniereninsuffizienz nach kompletter Resektion anzeigen [46].

Aldosteron produzierende NNR-Ca sind selten und gehen meist mit Hypokalimie und sehr hohen Aldosteronkonzentrationen im Serum einher [47].

Da im Krankheitsverlauf die Hormonkonzentrationen als Tumormarker dienen knnen, sollten diese Werte fr folgende Steroide bei jedem Patienten mit Nebennierentumor gemessen werden: Urinexkretion von 17-Ketosteroid, 17-Hydroxyprogesteron, 11-Deoxycortisol, Deoxycorticocosteron und bei Frauen Virilisierungszeichen, zustzlich noch Androstendion und Testosteron. Im Falle eines fortgeschrittenen NNR-Ca kann die Serum-LDH Auskunft ber die Tumorprogression geben. Mittels der Urinsekretion der Katecholamine oder Metanephrine im Plasma muss initial ein Phochromozytom ausgeschlossen werden [36].

1.2.4.2 Bildgebung

Zur Unterscheidung zwischen benignen und malignen Nebennierenlsionen werden bisher im Wesentlichen die Gre und das Erscheinungsbild des Nebennierengewebes herangezogen. Dafr nutzt man die Darstellung mittels Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT), sowie die Mglichkeiten der 18F-Fluorodesoxyglukose-Positronen-Emissions-Tomographie (FDG-PET). Dabei ist die Gre der Nebenniere, die im CT oder MRT ausgemessen wird, bisher noch einer der besten Indikatoren fr das Vorliegen von Malignitt. Allerdings nehmen die Diagnosen von NNR-Ca mit weniger als 6 cm Durchmesser kontinuierlich zu [5]. Der NIH-Consensus-Konferenz zufolge sind Tumoren mit einer Gre von mehr als 6 cm Durchmesser hoch verdchtig auf Malignitt und sollten umgehend reseziert werden [1]. Tumoren mit einer Gre zwischen 3 cm und 6 cm liegen in einem Graubereich, fr den es keine klaren Richtlinien fr die Diagnostik und Behandlung gibt. Um bei der Einschtzung solcher Tumoren keine Fehler zu machen und sie flschlicher Weise als benigne Neoplasien einzustufen, sollten diese Tumoren initial alle 3 bis 12 Monate einem bildgebenden Follow-up unterzogen werden. Von entscheidender Bedeutung sind dabei die Tumorgre und das radiologische Erscheinungsbild [48].

1.2.4.3 Dnnschicht-Computertomographie (CT):

Im CT stellt sich ein NNR-Ca meist als inhomogene Struktur, die irregulre Grenzen aufweist und charakteristischerweise ein irregulres Enhancement nach intravenser Kontrastmittelgabe zeigt, dar. Bei Tumoren in fortgeschrittenen Stadien lassen sich lokale Tumorinvasion und -extensionen, ebenso wie Metastasen nachweisen. In nativen CT-Aufnahmen sind die gemessenen Hounsfield-Einheiten (HU) von groer Bedeutung fr die Unterscheidung von benignen und malignen Nebennierenlsionen. Ein Wert von 10 HU gilt hier als Cut-off-Point zwischen benigner und suspekt maligner Lsion. Dieser Wert konnte in einer Metaanalyse von 10 Studien gezeigt werden [49]. Fr eine genauere Unterscheidung von lipidarmen Adenomen gegen ein NNR-Ca bietet sich ein CT mit verzgerter Kontrastmittelaufnahme an, hierbei kann man dann die Auswaschzeit des Kontrastmittels analysieren und dadurch weitere Aussagen bezglich der Dignitt des Tumors machen [50-55].

1.2.4.4 Magnetresonanztomographie (MRT):

Die modernen Methoden der MRT sind in der Differenzierung zwischen benignen Adenomen und malignen Karzinomen dem CT ebenbrtig [1, 41]. Wie auch im CT ist der Fettgehalt ein entscheidender Faktor fr die Diskriminierung von benignen und malignen Lsionen [56]. In den meisten Fllen prsentiert sich ein NNR-Ca in T1-gewichteten Aufnahmen isointens zur Leber, und zeigt gesteigerte Intensitt in T2-gewichteten Sequenzen. Nach Gadoliniumgabe zeigt sich ein deutliches Enhancement und die Auswaschung erfolgt relativ langsam [57].

Die Bildgebung mittels MRT ist zur properativen Planung wie auch zur Darstellung von Invasionen in Nachbarorgane und Vena cava die beste zu Verfgung stehende Methode.

1.2.4.5 Nuklearmedizinische Bildgebungsverfahren:

Szintigraphische Aufnahmen mit Iodocholesterol-Analoga sind bis heute noch wenig verbreitet. Auerdem sie immer mit einer gewissen Strahlenbelastung vergesellschaftet und der diagnostische Nutzen ber CT und MRT hinaus wird kontrovers diskutiert [2, 36, 41]. Dagegen haben aktuelle Studien fr die 18F-FDG-PET gute Ergebnisse bezglich der Differenzierung zwischen malignen und benignen Lsionen mit suspekten Befunden der NNR gezeigt [58-64].

Eine neue Methode zur Nebennierendarstellung stellt die 11C-Metomidate-PET oder 123-Jod-Metomidat-Szintigraphie dar. Metomidate bindet an die adrenerge 11--Hydroxylase und ist somit gut geeignet zwischen Tumoren adrenergen Ursprungs und denen anderer Herkunft zu differenzieren [65-67].

Abgesehen von den Mglichkeiten zur Beurteilung der Dignitt von Nebennierenlsionen durch die Bildgebung, ist diese auch wichtig fr das Staging. Um die Nachbarorgane der Nebennieren beurteilen zu knnen, sind Aufnahmen mittels hochauflsender CT oder alternativ mittels einer MRT obligatorisch. Insbesondere Leber und Lunge mssen, da hier die meisten Metastasen auftreten, sehr genau begutachtet werden.

Im Falle einer R0-Resektion sollten insbesondere die Hormonspiegel bestimmt werden, um die Komplettresektion postoperativ diagnostisch zu sichern.

Biopsien, wie sie bei vielen anderen Tumoren zur Diagnosesicherung durchgefhrt werden, stehen im Verdacht Stichkanalmetastasen zu initiieren und sind nur sehr wenig aussagekrftig bezglich der Differenzierung von benignen und malignen Lsionen [36, 68]. Aus diesen Grnden werden sie nur in Ausnahmefllen durchgefhrt, z.B. aus suspekten NNR-Tumoren, wenn der Tumor chirurgisch nicht zugnglich ist und es nicht mglich ist die Diagnose auf andere Art und Weise zu besttigen bevor eine medikamentse Therapie begonnen wird.

1.2.5 Histopathologie

Die histopathologische Beurteilung eines suspekten Nebennierentumors sollte durch einen spezialisierten und erfahrenen Pathologen auf dem Gebiet der Nebennierenhistologie erfolgen. Die bis heute gltige Einteilung von malignen und benignen Tumoren erfolgt weitestgehend anhand von makroskopischen und mikroskopischen Befunden. Makroskopisch finden dabei das Tumorgewicht (100g meist maligne Nebennierentumoren [69]), das Vorhandensein von Hmorrhagien, sowie der Zustand der Tumorkapsel (intakt oder schon durchbrochen) besondere Beachtung. Fr die mikroskopische Beurteilung gibt es verschiedene Diagnose-Scores: Hough-Score, Weiss-Score und van Slooten-Score (siehe Tabelle 1, Seite 9). Bis heute findet der Weiss-Score die meiste Verwendung [70].

In diesen Scores sind Kernatypien, atypische Mitosen, eine hohe Zahl an Mitosen (d.h. >5/50 Hochfrequenzfelder), Gef- und Kapselinvasion sowie auch vermehrte Nekrosen hinweisend auf Malignitt des Tumors. Darber hinaus ist auch das Vorkommen von breiten fibrsen Bndern in der Lsion ein Charakteristikum des NNR-Ca.

Weiss und van Slooten beziehen sich auf ausschlielich histologische Parameter, whrend Hough auch klinische Parameter einschliet (siehe Tabelle 1, Seite 9). Anhand dieser Scores soll eine Einteilung der Tumoren nach histologischen Parametern ermglicht werden. Insgesamt sind die Scores nach unseren Analysen nicht ausreichend geeignet, eine sichere Differenzierung zwischen Patienten mit Tumoren die ein hohes Rezidivrisiko gegen jene mit einem niedrigen Rezidivrisiko zu gewhrleisten.

Die sorgfltige Auswertung des R-Status ist ein wichtiger Punkt in der Diagnosestellung, allerdings fehlt diese Information in vielen pathologischen Berichten. Weitere wertvolle Hinweise auf die Dignitt kann man auch aus immunhistochemischen Untersuchungen erlangen. Mehrere unterschiedliche Studien konnten fr das Antigen Ki67, ein Proliferationsmarker, eine wichtige Rolle in der Differenzierung von benignen und malignen Tumoren zeigen [71-74]. Eine Ki67-Expression >10% zeigt einen Trend zu einer schlechteren Prognose im Vergleich mit einer Expression von 5 Mitosen pro 50 HPF*

1

Verlust normaler Struktur

1,6

Gefinvasion

0,92

atypische Mitosen

1

Kernatypien

2,1

Tumornekrosen

0,69

33% des Tumors)

1

abnorme Nukleoli

4,1

Kapselinvasion

0,37

Nekrosen

1

Anzahl der Mitosen

(2 pro 10 HPF*)

9,0

Anzahl der Mitosen

(1 pro 10 HPF*)

0,60

Veneninvasion

1

Gef- oder Kapsel-invasion

3,3

Zellpleomorphismen

0,39

Sinusinvasion

1

Kapselinvasion

1

Index:

3 Kriterien

Malignitt

Histologischer Index:

>8 korreliert mit Malignitt des Tumors

Histologischer Index: >2,91 Malignitt;

1,00 suspekter Befund;

0,17 = Benignitt

*HPF = High-Power Fields

1.2.6 Staging

1.2.6.1 Tumorstadium:

Fr die Tumorstadieneinteilung des NNR-Ca gibt es bisher keine einheitliche Klassifikation. Aktuell wurden folgende Einteilungen am hufigsten verwandt: nach ENSAT (European Network for the Study of Adrenal Tumors) (siehe Tabelle 2, Seite 10) nach der WHO, nach Sullivan und nach Lee. In dieser Arbeit und als Standard wird in der Stadieneinteilung der NNR-Ca wird die Klassifikation der ENSAT verwendet [77, 78].

Tabelle 2: Tumorstadien-Einteilung nach der ENSAT-Klassifikation

Stadium

ENSAT 2008

I

T1, N0, M0

II

T2, N0, M0

III

T1-T2, N1, M0

T3-T4, N0-1, M0

IV

T1-T4, N0-N1, M1

Definitionen

T1: Tumor 5cm

T2: Tumor >5cm

T3: Tumorinvasion in Nachbargewebe ohne infiltration von Nachbarorganen

T4: Tumorinfiltration in Nachbarorgane oder Tumor/ Thrombus in V. cava oder V. renalis

N0: keine regionalen Lymphknoten (LK)

N1: regionale LK-Metastasen

M0: keine Fernmetastasen

M1: Fernmetastasen

Auf die weiteren Klassifikationen [38, 77, 79-82] wird hier jetzt nicht im Einzelnen eingegangen, da sich zumindest in Europa die Hauptzentren auf die ENSAT-Klassifikation geeinigt haben.

1.2.7 Therapie

1.2.7.1 Chirurgie

In den Tumorstadien 13 ist die Komplettresektion des Tumors durch einen spezialisierten Chirurgen die Therapie mit der grten Heilungswahrscheinlichkeit [5, 80, 83-85]. Insbesondere nach erfolgreicher R0-Resektion ist die Prognose als relativ gut einzuschtzen. Hufig erfordert die Tumorausbreitung eine grozgige Operation, bei der die infiltrierten Organe en bloc reseziert werden und regelhaft auch eine Lymphadenektomie durchgefhrt wird. Dabei ist jedoch von besonderer Wichtigkeit, dass die Tumorkapsel unbeschdigt bleibt, um der Gefahr einer Tumorzellausbreitung und einem Lokalrezidiv so gut wie mglich entgegen zu wirken [5]. Ein Tumor/Thrombus in der inferioren Vena cava oder auch in der Vena renalis ist mit einer R0-Resektion vereinbar, erfordert aber eine kardiale Bypass-Technik [5, 85-87].

Fr benigne Nebennierentumoren wurde 1992 erstmals eine Adrenalektomie mittels minimal invasiver Operationstechnik beschrieben [2, 88]. Diese Operationstechnik fhrt, gegenber einer laparotomischen Operation, zu weniger postoperativen Schmerzen und einer verkrzten Verweildauer im Krankenhaus [89]. Laparotomisch operiert werden alle malignen Nebennierentumoren mit Infiltration von Nachbargeweben und organen, vergrerten regionalen Lymphknoten, sowie alle Tumoren mit einem Durchmesser von >1012 cm [68, 90, 91]. Obwohl in einigen Publikationen auch bei malignen Nebennierentumoren laparoskopische Operation durchgefhrt werden, ist diese Vorgehensweise bis heute nicht als Standard etabliert, da die Rate von Lokalrezidiven und intraperitonealen Zweittumoren hher ist als bei einer laparotomischen Herangehensweise [92, 93]. Daraus folgt, dass laparoskopische Operationen bei Verdacht auf einen malignen Tumor in der Nebennierenrinde nur im Rahmen von Studien durchgefhrt werden sollten.

Der Nutzen von Tumordebulking bei Tumoren mit metastatischer Ausbreitung wird diskutiert. Inkomplette Resektionen der Primrtumoren oder auch der Metastasen sind mit einer schlechten Prognose vergesellschaftet. In den meisten Studien liegt die mediane berlebenszeit bei weniger als 12 Monaten [38, 84, 86, 94]. Allerdings gilt dabei zu beachten, dass ein Tumordebulking mglicherweise den Hormonexzess zu kontrollieren hilft und eventuell individuell die Mglichkeit fr weitere Therapieoptionen erffnet.

Die Therapie des NNR-Ca mittels thermischer Radiofrequenzablation kann sich, laut erster Studienergebnisse, in den kommenden Jahren zu einer echten Alternative zur chirurgischen Therapie bei Patienten mit Lebermetastasen 20 mg/l steigt die Wahrscheinlichkeit und Strke der ZNS-Nebenwirkungen drastisch an. Die meisten Nebenwirkungen sind nach Absetzen der Therapie reversibel [130, 131]. Wegen der langen Halbwertzeit von Mitotane steigen die Blutspiegel und die Nebenwirkungen auch bei gleich bleibenden Dosierungen an.

Bedingt durch die adrenolytische Wirkung von Mitotane fhrt eine Therapie zu einer Nebenniereninsuffizienz. Da Mitotane den metabolischen Abbau der Glucocorticoide beschleunigt [132], ist eine hoch dosierte Glucocorticoidsubstitution (z.B. 50 mg/Tag) durchzufhren, um die durch Mitotane induzierten Nebenwirkungen zu reduzieren.

Die hohen Rezidivraten, bis zu 85% [33, 133, 134], fhrten zu vielen Studien, in denen der Einsatz von Mitotane in einem adjuvanten Therapieregime getestet wurde. In den lteren Studien zeigten sich keine eindeutigen Aussagen ber den Nutzen einer adjuvanten Mitotanetherapie [106, 129, 135-137]. Im Jahre 2007 jedoch konnte Terzolo in einer Studie mit 177 Patienten signifikant lngere berlebensraten fr Pat. mit adjuvanter Mitotanetherapie verglichen mit Patienten einer Kontrollgruppe zeigen [138]. Diese Studie war keine randomisierte Studie, so dass hier noch weitere randomisierte Studien zur Verifizierung durchgefhrt werden sollten. Unstrittig ist derzeit, dass nach diesen Ergebnissen zumindest Patienten mit einem hohen Rezidivrisiko adjuvant einer Mitotanetherapie unterzogen werden sollten. Hierdurch kann eine bessere Langzeitprognose, bei meist ertrglichen Nebenwirkungen, erreicht werden.

1.2.8.2 Zytotoxische Chemotherapie

Fr die Behandlung eines Patienten mit NNR-Ca mit zytotoxischen Chemotherapeutika gibt es bisher nur wenig Erfahrungen [47, 139]. Es sind verschiedene Kombinationen von zytotoxischen Chemotherapeutika untersucht worden. Die aktuell positivsten Daten zeigt eine Behandlung nach dem so genannten italienischen Regime: eine Kombination aus Mitotane, Etoposid, Doxorubicin und Cisplatin. Unter dieser Therapie kam es bei 49% der Patienten einer Studie mit 72 Teilnehmern zu einem Tumorresponse, bei 5 Patienten sogar zu einem Komplettresponse [140]. Fr eine weitere Therapieoption mit Mitotane in Kombination mit Streptozotocin konnte eine Verlngerung des Rezidivfreiheitsintervalls gezeigt werden [141].

Die schlechten Ansprechraten der zytotoxischen Therapien beim NNR-Ca liegen in der hohen Expression des MultidrugResistanceGenes mdr-1 begrndet, welches zu einer hohen Konzentration von p-Glycoprotein (funktioniert vereinfact wie eine Effluxpumpe fr dies Medikament) fhrt. Lsungen dieses Problems existieren bisher nur in-vitro, in-vivo Tests fehlen noch [142].

In einer aktuell noch laufenden Studie, der FIRM-ACT-Studie, wird die Effektivitt und Vertrglichkeit zweier Chemotherapiekonzepte evaluiert. In der einen Gruppe werden die Patienten mit Streptozotocin behandelt, whrend die Patienten der anderen Gruppe ein Protokoll aus Etoposid, Doxorubicin und Cisplatin erhalten. Zustzlich zu den beschriebenen Chemotherapien erhalten die Patienten eine Dauertherapie mit Mitotane.

1.2.9 Prognosefaktoren bei Nebennierenrindenkarzinom

Die Prognose der Patienten mit NNR-Ca hngt zum grten Teil von dem Tumorstadium ab. In einer franzsischen Studie mit 253 Patienten lagen die 5-Jahres-berlebensraten bei 60% im Stadium 1, 58% im Stadium 2, 24% im Stadium 3 und 0% im Stadium 4. Die Gesamt-5-Jahres-berlebensrate aus verschiedenen Studien liegt zwischen 16% und 38% [9, 33, 34, 84, 143]. Fr metastasierte Tumoren, d.h. im Stadium 4, liegt das mediane berleben bei 12 cm Durchmesser) sind auch nach kompletter Resektion mit einer schlechteren Prognose assoziiert [134, 144]. Zustzlich weist insbesondere die Studie von Stojadinovic auf die besonderen Rollen hoher Mitoseraten, Tumornekrosen, atypischer Mitosen, hoher Ki-67-Werte und Mutationen von p53 auf ein fortgeschrittenes NNR-Ca mit schlechter Prognose hin [134] (siehe Tabelle 3, Seite 16). Diese Erkenntnisse bedrfen allerdings noch der Validierung durch weitere Studien.

Trotz der schlechten Prognose des NNR-Ca gibt es einige Patienten, die auch noch nach zehn Jahren ohne Rezidiv leben. Fr diese Patienten ist es von besonderer Bedeutung, das individuelle Rezidivrisiko besser als bisher abschtzen zu knnen, da diese Patienten unter Umstnden gar nicht an den Folgen des NNR-Ca sondern an gnzlich anderen Ursachen versterben. Daher sind prognostische Marker von besonderem Interesse fr Patienten nach R0-Resektion. Diese Patienten wrden unter Umstnden durch die Nebenwirkungen der adjuvanten Therapie strker geschdigt und in der Lebensqualitt eingeschrnkt, als dass sie von der Therapie eine relevante Rezidivfreiheitsverlngerung erfahren wrden.

Tabelle 3: Bisherige Ergebnisse zu histopathologischen Faktoren mit prognostischer Signifikanz

p-Wert*

p-Wert*

p-Wert*

Parameter

Weiss et al. 1989

Stojadinovic et al. 2002

Harrison et al. 1999

Mitoserate

0,017

0,04

0,003

Kernatypien

ns

0,05

-

Atypische Mitosen

0,058

0,01

ns

Nekrose

ns

0,046

0,06

Veneninvasion

ns

0,01

-

Kapselinvasion

0,055

0,03

-

Tumorgewicht

0,056 (250g)

ns

-

Tumorgre

0,057 (10m)

ns

0,03 (12cm)

Hmorrhagie

ns

ns

0,05

*p 0,05: signifikant; ns: nicht signifikant

2 Fragestellung

Das Nebennierenrindenkarzinom ist eine Erkrankung mit einer schlechten Prognose. Dennoch gibt es einige Patienten, die ein rezidivfreies Leben von mehr als zehn Jahren aufweisen. Bis heute gibt es keine allgemein akzeptierten, relevanten Prognosefaktoren, die in einer greren Serie untersucht wurden.

Deshalb wird in dieser Studie versucht, anhand der Daten der Patienten aus dem deutschen Nebennierenkarzinomregister (n=491), prognostisch relevante Parameter zu beschreiben. Konkret sollen folgende Fragen beantwortet werden:

1. Lassen sich die in frheren kleineren Studien beschriebenen Faktoren (demografische, klinische, makroskopische und histologische) mit prognostischer Signifikanz fr die Gesamtkohorte aller Patienten mit Nebennierenrindenkarzinom in einer groen Serie (Daten des Nebennierenrindenkarzinomregisters, n=491) besttigen?

2. Gibt es weitere Faktoren mit prognostischer Signifikanz beim Nebennieren-rindenkarzinom, als die bisher beschriebenen?

3. Welche demografischen-, klinischen-, makroskopischen- und histologischen Prognosefaktoren lassen sich fr die Untergruppe der Patienten nach vermeintlich kurativer R0-Resektion etablieren?

4. Gibt es Konstellationen von Prognosefaktoren, die Niedrigrisiko- von Hochrisikopatienten signifikant unterscheiden, damit man sie zur Therapieentscheidung fr bzw. gegen eine adjuvante Therapie nach R0-Resektion verwenden kann?

3 Patienten und Methoden

Die Daten fr diese Studie wurden aus dem Nebennierenkarzinom-Register der Julius-Maximilians-Universitt Wrzburg erhoben. Sie umfassen die Daten von allen Patienten (n=491) die zum Zeitpunkt der Erhebung, August 2008, in diesem Register erfasst waren. Eingang in die Studie fanden die Daten der Patienten, bei denen 2 Erhebungen im Deutschen Nebennierenkarzinom-Register dokumentiert waren.

3.1 Das deutsche Nebennierenkarzinom-Register

In dem deutschen Nebennierenkarzinom-Register, etabliert im Jahre 2003, werden alle Patienten eingeschlossen, die an einem histologisch gesicherten Nebennierenrindenkarzinom leiden. Die Daten werden von speziell geschultem medizinischem Personal in die Datenbank eingegeben. Als Datenquelle dienen Arztbriefe, Operationsberichte und Pathologiebefunde. Die Erhebung der Primr- aber auch der Folgedaten (bei jeder nderung im Krankheitsverlauf oder aber sptestens alle sechs Monate) der registrierten Patienten erfolgt mittels strukturierter und standardisierter Evaluationsbgen, in denen Informationen ber die durchgefhrte Diagnostik, chirurgisches Therapieergebnis und der Folgeuntersuchungen festgehalten werden.

Durch die Ethikkommission der Universitt Wrzburg ist das Register genehmigt und die registrierten Patienten haben schriftlich ihre Einwilligung zur persnlichen Datenverarbeitung gegeben [78, 138].

3.2 Definition potentieller Prognosefaktoren

Um mglichst viele potentielle Parameter als mgliche Prognosefaktoren beschreiben zu knnen, haben wir alle im Register verfgbaren Daten in die initiale Analyse einbezogen. Nicht alle Daten (siehe Tabelle 4 und Tabelle 5, Seiten 19 und 20) lagen in quantitativ ausreichender Form vor oder die Validitt der Datenerfassung war unsicher. Aus diesem Grunde haben wir uns zum einen in dieser Studie auf die Auswertung der klinischen Parameter wie Geschlecht, Alter, Tumorstadium nach ENSAT, Tumorgre in cm, Lymphknotenbefall, Lokalinfiltration in Nachbargewebe, Lokalinvasion in Nachbarorgane, Tumor/Thrombus in der Vena cava oder Vena renalis, Fernmetastasen bei Erstdiagnose, intraoperative Tumorkapselverletzung und R-Status beschrnkt.

Tabelle 4: Verteilung der untersuchten klinische Faktoren in der Gesamtkohorte aller 491 Patienten

Parameter

Anzahl

%

p-Wert univariat*

Geschlecht

Mnnlich

181 / 491

37

0,8106

Weiblich

310 / 491

63

Alter

011 Jahre

31 / 491

6

0,0093

1125 Jahre

35 / 491

7

>25 Jahre

425 / 491

87

048,25 Jahre (Median)

248 / 491

50

48,25 Jahre (Median)

243 / 491

50

Tumorstadium (ENSAT)

1

24 / 478

5

11cm (Median)

221 / 469

47

0-8 cm

127 / 469

27

0,0048

>8 cm

342 / 469

73

Lymphknotenbefall

vorhanden

67 / 347

19

5 Mitosen pro Gesichtsfeld eingeteilt. Die Gefinvasion ist hier ein Parameter, der die Veneninvasion, die Sinusinvasion und die Lymphangiosis vereint. Die letzten drei Parameter sind auch einzeln untersucht worden. Die Tumoreinblutungen wurde zum einen in drei Schweregrade eingeteilt (Definition siehe unten) und diese gegeneinander analysiert und zum anderen das Vorhandensein gegen das Nichtvorhandensein verglichen.

Bei den weiteren histopathologischen Faktoren ist nur vorhanden versus nicht vorhanden ausgewertet worden.

3.3 Subanalyse Tumoreinblutungen und Nekroseeinblutungen

Bei einer vorlufigen Analyse mit noch kleiner Fallzahl ergaben sich fr die histologischen Faktoren der Tumoreinblutung und Nekroseneinblutung im Tumor deutliche Hinweise auf eine mgliche prognostische Relevanz. Die Auswertung dieser Faktoren war aber nicht uneingeschrnkt mglich. In Ermangelung einheitlicher histologischer Kriterien fr die Beschreibung von Tumoreinblutungen und Nekroseeinblutungen wurden diese sehr unterschiedlich, hufig auch gar nicht, in den lokalen Pathologiebefunden beschrieben. Um diese Faktoren dennoch auswerten zu knnen, wurden die histologischen Prparate von 181 Patienten, die im Pathologischen Institut von Professor Saeger in Hamburg zur Verfgung standen, nachbefundet.

3.3.1 Material

Fr diese retrospektive Analyse wurden die histologischen Schnitte der Tumoren von allen Patienten (n=181) des Nebennierenrindenkarzinom-Registers in Wrzburg, die zum Zeitpunkt der Analyse (November 2006) im Archiv des pathologischen Institutes des Marienkrankenhauses in Hamburg archiviert waren, ausgewertet. Jeder dieser Tumoren wurde histologisch durch den Referenz-Pathologen, Professor Saeger (Pathologisches Institut des Marienkrankenhauses Hamburg) als Nebenierenrindenkarzinom diagnostiziert.

3.3.2 Methoden

Die Analyse erfolgte ausschlielich lichtmikroskopisch (4er-, 8er-, und 10er Vergrerung) anhand von Hmatoxylin-Eosin (HE)-gefrbten Prparaten. Diese Frbung eignet sich unter anderem gut zur Beurteilung von Hmorrhagien und Nekrosen. Die Prparate wurden auf zwei Parameter hin untersucht: zum einen auf Hmorrhagien im Tumorgewebe und zum anderen auf Einblutungen in Tumornekrosen.

3.3.2.1 Definition der Tumoreinblutung (Einteilung in drei Schweregrade):

Grad 1: einzelne extravasale Erythrozyten in 3 von 9 Gesichtsfeldern in 4er Vergrerung

Grad 2: einzelne extravasale Erythrozyten in >3 von 9 Gesichtsfeldern in 4er Vergrerung, oder Erythrozytenklumpen (d.h. Erythrozyten in 10er Vergrerung nicht einzeln voneinander abgrenzbar sind) in 2 von 9 Gesichtsfeldern in 4er Vergrerung

Grad 3: Erythrozytenklumpen (d.h. Erythrozyten nicht in 10er Vergrerung einzeln voneinander abgrenzbar) in >2 von 9 Gesichtsfeldern bei 4er Vergrerung

3.3.2.2 Definition der Nekroseeinblutung:

0 = keine extravasalen Erythrozyten innerhalb der Nekrose

1 = extravasale Erythrozyten innerhalb der Nekrose

3.4 Definition der analysierten Gruppen

3.4.1 Gesamtkohorte aller Patienten:

In diese Kohorte wurden alle Patienten eingeschlossen, bei denen 2 Erhebungen im Nebennierenkarzinom-Register dokumentiert waren und bei denen histologisch ein NNR-Ca nachgewiesen wurde. Patienten mit 11-25 vs. >25: p=0,2258

4.1.2 Klinische und makroskopische Parameter

Zur genaueren Analyse der in die Klassifikationen der Tumorstadien eingehenden Parameter, wurden diese einzeln auf signifikante prognostische Relevanz hin untersucht. Im Einzelnen sind das: Tumorgre in cm, Lymphknotenbefall, Lokalinfiltration in Nachbargewebe, Lokalinvasion in Nachbarorgane, Tumor/Thrombus in der Vena cava oder Vena renalis sowie Fernmetastasen.

Dabei zeigte sich, dass die Tumorgre (8 cm vs. >8 cm; p=0,0048; Median 11 cm: 11 cm vs. >11cm p=0,0384) ebenso wie auch der Lymphknotenbefall, Tumorinfiltration in Nachbargewebe, Tumorinvasion in Nachbarorgane (alle p8: p=0,0048

Abbildung 6:

p=0,0384

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

012345

Jahre

Gesamtberleben

0-11cm; n=248

>11cm; n=221

Tumorgre (Median, in cm) in der Gesamtkohorte aller Patienten (n=469)

0-11 vs. >11: p=0,0384

Abbildung 7:

p11-25 vs. >25: p=0,4415

4.3.2 Klinische und makroskopische Parameter

Die Einzelanalyse der in die Klassifikationen der Tumorstadien (Abbildung 26 Abbildung 31) eingehenden Parameter (Tumorgre in cm, Lymphknotenbefall, Lokalinfiltration in Nachbargewebe, Lokalinvasion in Nachbarorgane, Tumor/Thrombus in der V. cava oder V. renalis sowie Fernmetastasen) ergab fr die folgenden Parameter signifikante Relevanz: Tumorgre (8cm vs. >8cm; p=0,0005; Median 10cm: 10cm vs. >10cm; p=0,0122), Lymphknotenbefall (p=0,0019), Lokalinvasion in Nachbarorgane (p=0,0154), Tumor/Thrombus in der Vena cava oder in der Vena renalis (p=0,0322). Eine Lokalinfiltration in Nachbargewebe hingegen ist in dieser Kohorte offensichtlich ohne eindeutig prognostische Relevanz.

Tabelle 6: Einfluss klinischer Faktoren auf das berleben in der Kohorte der 191 komplett (R0) operierten Patienten

Parameter

p-Wert*

5-Jahresberlebensrate in %

Geschlecht

Mnnlich (n=65)

0,9319

38

Weiblich (n=126)

35

Alter

0 11 Jahre (n=13)

0,0761

76

1125 Jahre (n=8)

-

>25 Jahre (n=132)

35

10cm (Median; n=94)

28

8cm (n=58)

0,0005

61

>8cm (n=130)

26

Lymphknotenbefall

vorhanden (n=13)

0,0019

-

nicht vorhanden. (n=149)

39

Lokalinfiltration in Nachbargewebe

vorhanden (n=39)

0,1343

32

nicht vorhanden (n=137)

40

Lokalinvasion in Nachbarorgane

vorhanden (n=10)

0,0154

-


38

Tumor/ Thrombus in Vena cava oder V. renalis

vorhanden (n=15)

0,0322

20


36

Fernmetastasen

vorhanden

8: p=0,0005

Abbildung 30:

p=0,0122

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

012345

Jahre

Rezidivfreiheit

10cm; n=94

>10cm; n=94

Tumorgre (Median in cm) in der Kohorte der kurativ operierten Patienten (n=188)

0-10 vs. >10: p=0,0122

Abbildung 31:

p=0,0019

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

012345

Jahre

Rezidivfreiheit

kein

Lymphknotenbefal;

n=149

Lymphknotenbefall;

n=13

Lymphknotenbefall in der Kohorte der kurativ operierten Patienten (n=162)

0 vs. 1: p=0,0019

4.3.3 Histologische Parameter

Im Gegensatz zur Gesamtkohorte sind die Scores (Weiss-, Hough-, van Slooten-Score), mit Ausnahme des van Slooten-Scores, dieser Analysen zufolge in der Kohorte der kurativ operierten Patienten besser geeignet, eine signifikante Differenzierung zwischen Tumoren mit einem hheren und Tumoren mit einem niedrigeren Risiko fr ein Rezidiv zu gewhrleisten (siehe Abbildung 32 und Abbildung 33). Teilt man die Kohorte an den Medianen der Scores auf, so ergibt sich fr den Weiss- (p=0,0270) und den Hough-Score (p=0,0044) eine bessere Prognose fr all jene Patienten, deren Tumoren in den Scores unterhalb des Median liegen.

Bei dem van Slooten-Score (p=0,7475) zeigte sich keine signifikante Differenzierung zwischen den Patienten mit Tumoren oberhalb und unterhalb des Medianwertes.

Abbildung 32:

p=0,0270

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

012345

Jahre

Rezidivfreiheit

5; n=58

>5; n=30

Weiss-Score (Median) in der Kohorte der kurativ operierten Patienten (n=88)

0-5 vs. >5: p=0,0270

Abbildung 33:

p=0,0044

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

012345

Jahre

Rezidivfreiheit

2,84; n=40

>2,84; n=43

Hough-Score (Median) in der Kohorte der kurativ operierten Patienten (n=83)

0-2,84 vs. >2,84: p=0,0044

Da die bisher vorhandenen Histologie-Scores nicht als Prognose-Scores etabliert und auch als solche nicht unumstritten in ihrer Aussagekraft sind, wurden die histologischen Parameter, die bei der Erstdiagnose/Erstoperation erhoben wurden, einzeln analysiert und auf ihre prognostische Aussagekraft hin untersucht. Im Einzelnen sind das: Mib1-Expression in %, Infiltration der Tumorkapsel, Gefinvasion, Veneninvasion, Sinusinvasion, Lymphangiosis, Kernatypien, Kernhyperplasie, atypische Mitosen, Anzahl der Mitosen, spongise Tumorzellen in %, diffuse Architektur, Nekrose, Nekroseeinblutung, Tumoreinblutung, fibrse Bnder, Lymphozyteninfiltration und p53-Immunohistochemie (siehe Tabelle 7, Seite 54).

Bei der Analyse der einzelnen histologischen Parameter, die bei der Erstdiagnose/Erstoperation erhoben wurden, konnten einige Parameter mit prognostischen Aussagen gefunden werden. So zeigte sich, dass eine hohe Mib-1-Expression (0-5% vs. >5%: p=0,0095; 0-10% vs. >10%: p5%; n=66

Mib 1-Expression (in %) in der Kohorte der kurativ operierten Patienten (n=106)

0-5 vs. >5: p=0,0095

Abbildung 35:

p10%; n=35

Mib 1-Expression (in %) in der Kohorte der kurativ operierten Patienten (n=106)

0-10 vs. >10: p1: p=0,0206

Abbildung 37:

p=0,0267

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

012345

Jahre

Rezidivfreiheit

spongise

Tumorzellen >25%;

n=16

spongise

Tumorzellen 25%;

n=81

spongise Tumorzellen in der Tumormasse in der Kohorte der kurativ operierten Patienten (n=97)

25% vs. >25%: p=0,0267

Abbildung 38:

p=0,0305

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

012345

Jahre

Rezidivfreiheit

p53 vorhanden;

n=27

p53 nicht vorhanden;

n=69

P53 in der Kohorte der kurativ operierten Patienten (n=96)

1 vs. 0: p=0,0305

Tabelle 7: Einfluss histologischer Faktoren auf das rezidivfreie berleben der Kohorte der 191 komplett (R0) operierten Patienten

univariat

multivariat

Parameter

5-J

p-Wert*

HR (95% CI)

p-Wert

HR (95% Cl)

Mib-1- (Ki-67) Expression

5% (n=40)

44

0,0095

>5% (n=66)

27

10% (n=71)

45

10% (n=35)

0

als kontinuierliche Variable

1,044 (1,025 1,064)

Tumorkapselinfiltration

vorhanden (n=71)

32

0,0580

1,521 (0,982- 2,356)


44

Gefinvasion

vorhanden (n=97)

27

0,0206

1,676 (1,078 2,606)


48

Veneninvasion

vorhanden (n=32)

34

0,2910

1,352 (0,772 2,367)


36

Sinusinvasion

vorhanden (n=60)

32

0,2056

1,407 (0,828 2,391)


36

Lymphangiosis

vorhanden (n=4)

-

0,1850

2,196 (0,678 7,116)


40

Kernatypien

vorhanden (n=100)

20

0,3427

0,743 (0,404 1,369)


40

Kernhyperplasie

vorhanden (n=87)

32

0,6253

0,864 (0,478 1,559)


36

abnorme Nukleolen

vorhanden (n=54)

36

0,4431

0,816 (0,484 1,374)


32

atypische Mitosen

vorhanden (n=37)

44

0,4128

0,798 (0,466 1,368)

0,0096

0,447 (0,328 0,610)


35

Mitoserate pro 50 HPF

>5/50 HPF (n=72)

32

0,1250

1,568 (0,881 2,789)

0,015

2,148 (1,569 2,941)

5/50 HPF (n=39)

51

spongise Tumorzellen

25% (n=81)

20

0,0267

2,547 (1,136 5,714)

0,029

2,938 (1,795 4,807)

>25% (n=16)

67

diffuse Architektur

vorhanden (n=78)

32

0,5378

1,215 (0,654 2,259)


48

Nekrosen

vorhanden (n=99)

33

0,0682

1,898 (0,962 3,744)

0,010

2,607 (1,794 3,791)


54

Nekroseeinblutung

vorhanden (n=41)

40

0,6677


33

Tumoreinblutung


0

0,9098

vorhanden(n=61)

0

fibrse Bnder

vorhanden (n=57)

31

0,3127

1,344 (0,756 2,387)


35

Lymphozyteninfiltration

vorhanden (n=15)

72

0,2534

0,531 (0,176 1,600)


44

p53 Immunhistochemie

vorhanden (n=27)

55

0,0305

0,477 (0,245 0,929)

0,0058

0,368 (0,256 0,529)


36

Kohorte der kurativ operierten Patienten n=191; 5-J: 5-Jahresberleben in %; HR: Hazard Rate; CI: Konfidenzintervall

*p12 cm als signifikanter Faktor mit einem verkrzten berleben fr die Patienten mit einem greren Tumor [70, 134].

Es gilt zu bedenken, dass die Prognosefaktoren in dieser Kohorte, bedingt durch die groe Heterogenitt in Bezug auf die Tumor und Resektions-Stadien, nur sehr geringe Aussagekraft besitzen, und daher die Patienten optimaler Weise in einzelnen Gruppen entsprechend ihres Tumorstadiums entsprechend dem primren- oder postoperativen Stagings eingeteilt und diese einzeln analysiert werden mssen.

5.1.1 Demografische Faktoren:

In der Auswertung dieser Gruppe zeigte sich, dass zwar bezglich der berlebenszeit, entgegen einer frheren Publikation [99], keine prognostischen Unterschiede zwischen den Geschlechtern bestehen, jedoch das weibliche Geschlecht deutlich hufiger von der Erkrankung betroffen ist (weibliche Patienten n=310 vs. mnnliche Patienten n=181).

Die Auswertung der drei unterschiedlichen Altersgruppen (s.o.) zeigte signifikante prognostische Nachteile fr die Gruppe der Jugendlichen und jungen Erwachsenen (Alter zwischen 11 und 25 Jahren) sowie der Patienten im Erwachsenenalter gegenber den Kindern. Auerdem konnten wir in weiterfhrenden, hier nicht aufgefhrten Untersuchungen, zeigen, dass insbesondere das weibliche Geschlecht in der hormonaktiven Lebensphase, etwa ab dem 20. bis zum ca. 50. Lebensjahr, mit einer deutlich ungnstigeren berlebenszeit vergesellschaftet ist. Dies, und die signifikant schlechteren berlebensdaten fr die Gruppe der Jugendlichen und jungen Erwachsenen, mgen auf einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten eines NNR-Ca im hormonaktiven Lebensalter und einer schlechteren Prognose hinweisen. Um diese Hinweise zu verifizieren bedarf es noch weiterer Studien mit gezielten Fragestellungen zum Alter bei Erstdiagnose eines NNR-Ca.

5.1.2 Klinische und makroskopische Faktoren

Fr die Einteilung der Tumorstadien zeigten die bisher gngigen Klassifikationen nach Lee, nach Sullivan und die der UICC (von 2004) zwischen den verschiedenen Stadien Ungenauigkeiten in der Trennschrfe der Tumorstadien untereinander. Die gnstigste Einteilung, speziell auch in Bezug auf die Unterscheidung der Stadien in Bezug auf die Prognose und das Staging der betroffenen Patienten, bietet die ENSAT-Klassifikation [78].

Die Tumorgre war, sowohl bei der Differenzierung am Median (11 cm vs. >11 cm) als auch in der Differenzierung von 8 cm vs. >8 cm, signifikant. Frhere Studien zeigten hier ebenfalls signifikante berlebensvorteile bei Patienten mit Tumoren kleiner 12 cm [134, 144]. Der Nachweis von Lymphknotenbefall, Lokalinfiltrationen in Nachbargewebe, Lokalinvasionen in Nachbarorgane sowie Tumor/Thrombus in der Vena cava oder der Vena renalis waren durchweg signifikant in ihrer prognostischen Aussage bezglich der berlebenszeit. Das Vorliegen dieser Faktoren ist mit einer schlechteren Prognose Vergesellschaftet. Die Analyse der Lokalisation der Fernmetastasen bei Erstdiagnose lie, bedingt durch die geringe Anzahl an Daten der Subgruppen, keine verwertbaren Auswertungen zu.

Diese Ergebnisse entsprechen insgesamt dem, was man auch normalerweise bei einer fortgeschrittenen Tumorerkrankung erwarten wrde. Sie alle sind Ausdruck einer fortgeschrittenen Tumorerkrankung.

5.1.3 Histologische Faktoren

Den schon durch frhere Studien beschriebenen histologischen Faktoren (mitotische Aktivitt, Tumornekrosen, atypische Mitosen, Kapsel-, Venen- und Nachbarorganinvasion), bei deren Vorkommen mit einer signifikant krzeren berlebenszeit zu rechnen ist, konnten durch die univariate Analyse der hier vorliegenden Daten noch einige Faktoren hinzugefgt werden. Die Liste erweitert sich um folgende Faktoren: Ki-67-Expression, Gefinvasion, Sinusinvasion, Lymphangiosis, Kernatypien, Kernhyperplasie, abnorme Nukleolen, spongise Tumorzellen (25% der Tumormasse), diffuse Architektur und Nekrosen.

Bei dieser Auflistung der Faktoren bleibt noch zu bemerken, dass die Gefinvasion ein bergeordneter Faktor ist, der die Sinusinvasion, Veneninvasion und auch die Lymphangiosis subsummiert. Die weiteren signifikanten Faktoren stehen allesamt fr eine nach histologischen Kriterien ungeordnet ablaufende Zellteilung und -Vermehrung und beschreiben damit definitionsgeme Charakteristika bsartigen Wachstums.

5.2 Tumoreinblutungen und Nekroseeinblutungen

Der Faktor der Einblutungen muss in dieser Studie gesondert betrachtet werden. Die Analyse der vorliegenden Daten zu diesem Faktor ergab, trotz anfnglich nur kleiner Fallzahlen, signifikante berlebensnachteile wenn dieser Faktor vorlag. Eine daraufhin durchgefhrte Nachbefundung aller bei Prof. Saeger (Referenzpathologe, Marienkrankenhaus Hamburg) vorliegenden histologischen Prparate, ergab keine signifikanten berlebensunterschiede mehr. Dies lsst den Schlu zu, dass diese Faktoren bei uneinheitlicher Beschreibung zwischen den verschiedenen Pathologen einer zu groen Interobserver-Variabilitt unterliegen und daher in dieser Studie nicht auswertbar sind. Um diese beiden durchaus interessanten Faktoren in Zukunft einheitlicher beschreiben zu knnen, wurde eine histologische Einteilung der Nekroseeinblutung und Tumoreinblutungen in HE-Frbung entwickelt (siehe 3.2.2, Seite 22).

5.3 Kohorte der kurativ operierten Patienten

In der Gruppe der Patienten ohne metastasierte Erkrankung haben diejenigen Patienten, bei denen erfolgreich eine R0-Resektion durchgefhrt werden konnte, eine deutlich bessere Prognose in Hinblick auf das zu erwartende Langzeitberleben. Aus diesem Grunde, und weil fr die Patienten nach kurativer Resektion (R0) noch sehr wenig Daten bezglich der mglichen Prognosefaktoren vorliegen, wurde sich in der vorliegenden Arbeit insbesondere auf die Gruppe der Patienten mit metastasenfreier Erkrankung und nach R0-Resektion konzentriert.

Fr die Patienten nach R0-Resektion haben Harrison et al. in ihrer Studie zeigen knnen, dass das Vorkommen einer Tumorgre >12cm, eine erhhte Mitoserate und intratumorale Einblutungen signifikante Prognosefaktoren sind [144]. Der Nachweis von Nekrosen im Tumor erreicht in dieser Studie nahezu statistische Signifikanz (p=0,060). Harrison schlgt in seiner Arbeit demnach vor, die NNR-Ca nach kurativer Resektion je nach Vorliegen der beschriebenen Faktoren in high-risk- bzw. low-risk-Tumoren einzuteilen, und danach die Entscheidung fr oder gegen eine adjuvante Chemotherapie und weitere Folgeuntersuchungen zu erleichtern. Diese Ergebnisse basieren allerdings auf den Daten von nur 46 Patienten, so dass in dieser Studie (n=191) nun die schon zuvor beschriebenen Faktoren weiter verifiziert und weitere hinzugefgt werden konnten.

5.3.1 Demografische Faktoren:

Entgegen frherer Daten [99] konnten auch in dieser Gruppe zwischen den Geschlechtern keine signifikanten berlebensvorteile fr ein Geschlecht gefunden werden.

Bei den demografischen Faktoren zeigten sich in der Auswertung der drei unterschiedlichen Altersgruppen (s.o.) keine signifikanten prognostischen Nachteile fr die Gruppe der Jugendlichen und jungen Erwachsenen (Alter zwischen 11 und 25 Jahren) gegenber den Kindern und lteren Erwachsenen. Lediglich Kinder bis 11 Jahre scheinen hier ein besseres 5-Jahresberleben gegenber den lteren Patienten bei Erstdiagnose zu haben. Insgesamt sind bei der Auswertung der Altersgruppen die einzelnen Gruppengren zu klein um klare Aussagen machen zu knnen. Folgende Studien mit greren Patientenzahlen knnten hier gegebenenfalls fr weitere Erkenntnisse sorgen.

5.3.2 Klinische und makroskopische Faktoren:

Die schon durch Harrison et al. [144] zuvor beschriebene prognostische Relevanz der Gre des Primrtumors (12 cm vs. >12 cm) konnte in der vorliegenden Auswertung, wenn auch mit einer leicht vernderten Greneinteilung (10 cm vs. >10 cm: p=0,0122; 8 cm vs. >8 cm: p=0,0005), besttigt werden. Diesem sicher wichtigen Faktor konnten noch weitere hinzugefgt werden. So zeigte sich ein signifikant krzeres rezidivfreies berleben fr Patienten mit Tumoren, bei denen ein positiver Lymphknotenbefall (p=0,0019), Lokalinvasion in Nachbarorgane (p=0,0154) und Tumoren/Thromben in der Vena cava oder in der Vena renalis (p=0,0322) nachgewiesen werden konnte.

5.3.3 Histologische Faktoren

Einzig die Studie von Harrison et al. hat sich bisher explizit mit dem Thema der pathologischen Faktoren mit prognostischer Signifikanz fr das Nebennierenrindenkarzinom nach R0-Resektion befasst. In dieser Studie konnten, abgesehen von der Tumorgre (siehe oben), insbesondere auch zwei histo-pathologische Faktoren beschrieben werden. Der Nachweis von Tumoreinblutungen und eine erhhte Anzahl an Mitosen im Tumorgewebe korrelieren signifikant mit einem schlechteren Outcome der Patienten [144].

Die Analyse der hier vorliegenden Daten fr diese Gruppe erbrachte noch vier weitere Faktoren, die in der univariaten Analyse bei positivem Befund ein signifikant schlechteres Outcome fr die Patienten bedeuten: Ki-67-Expression, Gefinvasion, spongise Tumorzellen (25% der Tumormasse) und erhhter p53-Nachweis. Der histologische Nachweis einer Tumorkapselinfiltration war zwar nicht signifikant mit einer schlechteren Prognose behaftet, zeigt aber bei einem p-Wert von p=0,0580 einen klaren Trend. Bei einer Studie mit greren Fallzahlen wre hier sicher eine signifikante Aussage mglich.

All diese Faktoren beschreiben eine erhhte Tumorzellteilungsrate und ein lokal invasives Wachstum. Aus diesem Grunde erscheint es auch pathophysiologisch nachvollziehbar, dass der Nachweis dieser Faktoren in einem Tumor offensichtlich eine genauere prognostische Einschtzung der berlebenszeit/Rezidivfreiheitsrate erlaubt.

Die multivariate Auswertung der histopathologischen Faktoren zeigte signifikante Prognoseverschlechterungen fr das Vorhandensein von Nekrosen, erhhte Anzahl von Mitosen und nur wenigen spongisen Tumorzellen. Der Nachweis von p53 und von atypischen Mitosen im Tumorgewebe bedeutet eine gnstigere Prognose.

Atypische Mitosen sind in der univariaten Analyse ein Faktor ohne jegliche prognostische Relevanz.

Der Nachweis von Mib1 (Ki67) ist in der univariaten Analyse ein hochsignifikanter Faktor, der sich allerdings in der multivariaten Analyse nicht besttigen lt.

Es konnte gezeigt werden, dass die Akkumulation mehrerer prognostisch relevanter Faktoren in einem Tumor die Rezidivfreiheitsrate deutlich beeinflusst. Insbesondere die in der multivariaten Analyse gezeigten signifikanten Prognosefaktoren sollten sorgfltig befundet werden.

Patienten, fr die keiner der folgenden Faktoren: Tumornekrosen, erhhte Anzahl an Mitosen und nur 25% spongise Tumorzellen zutrifft, oder bei denen atypische MItosen und/oder die p53-Immunhistochemie positiv war, haben eine sehr gute Prognose und eine adjuvante Therapie erscheint nicht gerechtfertigt. Im Gegensatz hierzu haben Patienten, bei denen all die genannten prognostisch ungnstigen Faktoren zutreffen, nur eine rezidivfreie 5-Jahresberlebensrate von ca. 0,22 und eine aggressive adjuvante Therapie (ggf. inklusive zytotoxischer Chemotherapie) ist zu erwgen.

5.4 Limitationen

Alle bisher verffentlichten Studien zu Frage nach Prognosefaktoren beim Nebennierenrindenkarzinom sttzen sich auf relativ kleine Patientenkollektive [9, 47, 48, 68, 70, 72, 144, 146, 148, 149], so dass eindeutige Aussagen zu dieser Fragestellung nur als Hinweise zu verstehen sein knnen. In dieser Studie konnten 491 Patienten eingeschlossen werden und daher die bisher beschriebenen Prognosefaktoren validiert bzw. falsifiziert und auch neue in die Liste der bekannten prognostisch signifikanten Faktoren hinzugefgt werden.

Diese Studie hat, wie die meisten anderen auch, einige wichtige Beschrnkungen. Trotz der, verglichen mit allen anderen Studien zum Nebennierenrindenkarzinom, mit Abstand grten Anzahl an Patienten mit NNR-Ca, ist die Patientenzahl verglichen mit hnlichen Studien zu anderen Tumorentitten sehr klein und die Aussagekraft daher limitiert. Ein weiteres Problem fr diese Studie stellt die Validitt der zur Verfgung stehenden Daten dar. Von lediglich etwa der Hlfte (224/491) der erfassten Patientendaten liegen Befunde eines Referenzpathologen vor. Alle weiteren anderen Daten bezglich der Pathologien sttzen sich ausschlielich auf die Beurteilung von lokalen Pathologen, deren Befunde nicht immer standardisiert und dadurch nicht ohne weiteres untereinander vergleichbar sind.

Im Rahmen dieser Studie kam es zur Nachbefundung von 185 histologischen Prparaten aus dem Archiv eines Referenzpathologen. Die ersten Zwischenergebnisse fr die Parameter der Tumoreinblutung zeigten unerwarteter Weise klare prognostische Signifikanzen in Bezug auf die berlebenszeit. Um diese Ergebnisse zu berprfen, wurden die Prparate von 188 Patienten nachbefundet. Um eine Reproduzierbarkeit der Befunde zu gewhrleisten, wurde eine Einteilung der Tumoreinblutungen und der Nekroseeinblutungen entwickelt (siehe Seite 22). In der Validierung mittels zweier unabhngiger Untersucher konnten mit dieser Einteilung eindeutige und nachvollziehbare Befunde beschrieben werden.

In einer Reihe der pathologischen Befunde lag weder eine Beurteilung nach den etablierten Scoring-Systemen noch eine eindeutige Beschreibung der Histologie vor, so dass die entsprechenden Daten aus der Studie ausgeschlossen werden mussten. Dies erklrt in einigen Fllen auch die sehr unterschiedlichen Fallzahlen in den Auswertungen.

6 Zusammenfassung

Bisher gibt es fr Patienten mit Nebennierenrindenkarzinom noch keine gut evaluierten Prognosefaktoren. Fr die vorliegende Untersuchung wurden die Patientendaten des Deutschen Nebennierenkarzinom-Registers an der Universitt Wrzburg ausgewertet, um insbesondere die Frage nach Prognosefaktoren fr diese seltene, mit einer schlechten Prognose vergesellschaftete Erkrankung zu beantworten. Dieses klinische Register ist aktuell weltweit die grte detaillierte Datensammlung, so dass in der vorliegenden Arbeit insgesamt 28 demographische, klinische und histo-pathologische Einzelparamter bei 491 Patienten analysiert werden konnten. Hierbei lieen sich ein Teil der Prognosefaktoren aus frheren, kleineren Studien verifizieren und zustzliche neue Faktoren beschreiben.

Bei der Auswertung der Gesamtkohorte von 491 Patienten erwies sich erwartungsgem die Tumorausbreitung (insbesondere das Vorhandensein von Fernmetastasen) als prognostisch relevant. Zustzlich zeigte die Analyse aber auch, dass bestimmte histologische Parameter von prognostischer Bedeutung sind: Mib1-Expression, Infiltration der Tumorkapsel, Gefinvasion, Sinusinvasion, Lymphangiosis, Anzahl der Mitosen sowie das Vorhandensein einer diffusen Architektur, Nekrosen und wenigen spongisen Tumorzellen.

Im klinischen Alltag bedeutsam ist die Etablierung von Prognosefaktoren fr bestimmte Subgruppen. Von besonderem Interesse sind hierbei Patienten nach vermeintlich kurativer Operation, da diese dennoch eine sehr hohe Rezidivrate aufweisen, und die aktuell von den meisten Zentren favorisierte adjuvante Therapie mit Mitotane nebenwirkungsreich und nur bedingt erfolgreich ist. Aus diesem Grund wurde die Subgruppe der 191 Patienten nach R0-Resektion genauer separat analysiert. Auch hier konnten in der Univariate-Analyse erstmals eine Reihe von Faktoren als prognostisch relevant identifiziert werden. Es zeigte sich erwartungsgem auch fr diese Kohorte eine prognostisch relevante Rolle fr die Tumorausbreitung. Von den histologischen Parametern lieen sich folgende als prognostisch relevant beschreiben: Mib1-Expression, Gefinvasion, spongise Tumorzellen und p53-Immunhistochemie. In einer anschlieenden schrittweise durchgefhrten Multivariate-Analyse erwiesen sich fnf histologische Parameter als die in unserer groen Serie als Wesentlichsten. Ein geringer Anteil von spongisen Tumorzellen (25% des Tumorvolumens), das Vorhandensein von Tumornekrosen und ein hoher Anzahl an Mitosen waren jeweils mit einem signifikant hheren Rezidivrisiko assoziiert (Hazard Ratio 2.9, 2.6 bzw. 2.2.), whrend das Vorhandensein von atypischen Mitosen bzw. der immunhistochemische Nachweis von p53 Protein sich berraschenderweise als prognostisch gnstig erwiesen (HR 0.45 bzw. 0.37). Anhand dieser 5 Faktoren konnte ein Risikoscore entwickelt werden. Dieser Risikoscore kann annherungsweise das individuelle Rezidivrisiko vorhersagen und bei der Therapieentscheidung bezglich einer adjuvanten Therapie helfen. Patienten, bei denen zumindest einer der prognostisch gnstigen und keiner der ungnstigen Prognosemarker nachzuweisen ist, haben eine sehr gute Prognose mit einer rezidivfreien 5-Jahresberlebensrate von ca. 90% und eine adjuvante Therapie erscheint nicht gerechtfertigt. Im Gegensatz hierzu haben Patienten, bei denen all die genannten prognostisch ungnstigen Faktoren zutreffen, eine rezidivfreie 5-Jahresberlebensrate von unter 25% und eine aggressive adjuvante Therapie (ggf. inklusive zytotoxischer Chemotherapie) ist zu erwgen.

Zusammenfassend liefert diese Arbeit erstmals relativ valide Daten zu Prognosefaktoren beim NNR-Ca, die damit eine Risikoabschtzung fr den einzelnen Patienten ermglichen bzw. erleichtern. Gerade in der Gruppe der R0-resezierten Patienten werden die vorgeschlagenen Risikofaktoren die Entscheidung zugunsten einer adjuvanten Therapie im klinischen Alltag beeinflussen.

7 Literaturverzeichnis

http://consensus.nih.gov/ta/021/021_statement.htm1.NIH-State-of-science-art-statement, Management of the Clinically Inapparent Adrenal Mass (Incidentaloma) February 4-6, 2002. , 2002.

2.Grumbach, M.M., et al., Management of the clinically inapparent adrenal mass ("incidentaloma"). Ann Intern Med, 2003. 138(5): p. 424-9.

3.National-Cancer-Institute, Third national cancer survey: incidenca data. DHEW Publ. No. (NIH) 75-787. NCI monograph., 1975: p. 41.

4.Wajchenberg, B., et al., Adrenocortical carcinoma: clinical and laboratory observations. Cancer, 2000. 88(4): p. 711-36.

5.Dackiw, A.P., et al., Adrenal cortical carcinoma. World J Surg, 2001. 25(7): p. 914-26.

6.Koschker, A.C., et al., Outcome and prognostic factors in adrenocortical cancer after complete tumor resection. Exp Clin Endocrinol Diabet, 2006. 114(Supp 1): p. S17 (abstract P01-004).

7.Koschker, A.K., et al., Adrenocortical Carcinoma: Improving Patient Care by Establishing New Structures. Exp Clin Endocrinol Diab, 2006. in press.

8.Koschker, A.C., et al., Adrenocortical carcinoma -- improving patient care by establishing new structures. Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2006. 114(2): p. 45-51.

9.Luton, J.P., et al., Clinical features of adrenocortical carcinoma, prognostic factors, and the effect of mitotane therapy. N Engl J Med, 1990. 322(17): p. 1195-201.

10.Wooten, M.D. and D.K. King, Adrenal cortical carcinoma. Epidemiology and treatment with mitotane and a review of the literature. Cancer, 1993. 72(11): p. 3145-55.

11.Ribeiro, R.C., et al., An inherited p53 mutation that contributes in a tissue-specific manner to pediatric adrenal cortical carcinoma. Proc Natl Acad Sci U S A, 2001. 98(16): p. 9330-5.

12.Michalkiewicz, E., et al., Clinical and outcome characteristics of children with adrenocortical tumors: a report from the International Pediatric Adrenocortical Tumor Registry. J Clin Oncol, 2004. 22(5): p. 838-45.

13.Pianovski, M.A., et al., Mortality rate of adrenocortical tumors in children under 15 years of age in Curitiba, Brazil. Pediatr Blood Cancer, 2005.

14.Hsing, A.W., et al., Risk factors for adrenal cancer: an exploratory study. Int J Cancer, 1996. 65(4): p. 432-6.

15.Allolio, B., Adrenal Incidentalomas, in Adrenal Disorders, A.N. Margioris and G.P. Chrousos, Editors. 2001, Humana Press: Totawa, NJ. p. 249-261.

16.Kjellman, M., C. Larsson, and M. Backdahl, Genetic background of adrenocortical tumor development. World J Surg, 2001. 25(7): p. 948-56.

17.Kirschner, L.S., Signaling pathways in adrenocortical cancer. Ann N Y Acad Sci, 2002. 968: p. 222-39.

18.Koch, C.A., K. Pacak, and G.P. Chrousos, The molecular pathogenesis of hereditary and sporadic adrenocortical and adrenomedullary tumors. J Clin Endocrinol Metab, 2002. 87(12): p. 5367-84.

19.Sidhu, S., et al., Adrenocortical cancer: recent clinical and molecular advances. Curr Opin Oncol, 2004. 16(1): p. 13-8.

20.Bernard, M.H., et al., A case report in favor of a multistep adrenocortical tumorigenesis. J Clin Endocrinol Metab, 2003. 88(3): p. 998-1001.

21.Cofield, K.R., 3rd, et al., Adrenocortical carcinoma arising from a long-standing adrenal mass. Mayo Clin Proc, 2005. 80(2): p. 264-6.

22.Barzon, L., et al., Risk factors and long-term follow-up of adrenal incidentalomas. J Clin Endocrinol Metab, 1999. 84(2): p. 520-6.

23.Barzon, L., et al., Prevalence and natural history of adrenal incidentalomas. Eur J Endocrinol, 2003. 149(4): p. 273-85.

24.Bernini, G.P., et al., Long-term morphological and hormonal follow-up in a single unit on 115 patients with adrenal incidentalomas. Br J Cancer, 2005. 92(6): p. 1104-9.

25.Sameshima, Y., et al., Detection of novel germ-line p53 mutations in diverse-cancer-prone families identified by selecting patients with childhood adrenocortical carcinoma. J Natl Cancer Inst, 1992. 84(9): p. 703-7.

26.Wagner, J., et al., High frequency of germline p53 mutations in childhood adrenocortical cancer. J Natl Cancer Inst, 1994. 86(22): p. 1707-10.

27.Malkin, D., et al., Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms. Science, 1990. 250(4985): p. 1233-8.

28.McNicol, A.M., et al., Expression of p53 in adrenocortical tumours: clinicopathological correlations. J Pathol, 1997. 181(2): p. 146-52.

29.Logie, A., et al., Autocrine role of IGF-II in proliferation of human adrenocortical carcinoma NCI H295R cell line. J Mol Endocrinol, 1999. 23(1): p. 23-32.

30.Reincke, M., et al., Adrenal incidentalomas: a manifestation of the metabolic syndrome? Endocr Res, 1996. 22(4): p. 757-61.

31.Fottner, C., et al., Role of the insulin-like growth factor system in adrenocortical growth control and carcinogenesis. Horm Metab Res, 2004. 36(6): p. 397-405.

32.Kirschner, L.S., Emerging Treatment Strategies for Adrenocortical Carcinoma: A New Hope. J Clin Endocrinol Metab, 2005.

33.Pommier, R.F. and M.F. Brennan, An eleven-year experience with adrenocortical carcinoma. Surgery, 1992. 112(6): p. 963-70; discussion 970-1.

34.Icard, P., et al., Adrenocortical carcinomas: surgical trends and results of a 253-patient series from the French Association of Endocrine Surgeons study group. World J Surg, 2001. 25(7): p. 891-7.

35.Favia, G., F. Lumachi, and D.F. D'Amico, Adrenocortical carcinoma: is prognosis different in nonfunctioning tumors? results of surgical treatment in 31 patients. World J Surg, 2001. 25(6): p. 735-8.

36.Fassnacht, M., W. Kenn, and B. Allolio, Adrenal tumors: how to establish malignancy ? J Endocrinol Invest, 2004. 27(4): p. 387-99.

37.Stewart, P.M., et al., 11 beta-Hydroxysteroid dehydrogenase activity in Cushing's syndrome: explaining the mineralocorticoid excess state of the ectopic adrenocorticotropin syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 1995. 80(12): p. 3617-20.

38.Icard, P., et al., Adrenocortical carcinoma in surgically treated patients: a retrospective study on 156 cases by the French Association of Endocrine Surgery. Surgery, 1992. 112(6): p. 972-9; discussion 979-80.

39.Kasperlik-Zeluska, A.A., et al., Incidentally discovered adrenal mass (incidentaloma): investigation and management of 208 patients. Clin Endocrinol (Oxf), 1997. 46(1): p. 29-37.

40.Barzon, L. and M. Boscaro, Diagnosis and management of adrenal incidentalomas. J Urol, 2000. 163(2): p. 398-407.

41.Mansmann, G., et al., The clinically inapparent adrenal mass: update in diagnosis and management. Endocr Rev, 2004. 25(2): p. 309-40.

42.Osella, G., et al., Endocrine evaluation of incidentally discovered adrenal masses (incidentalomas) [see comments]. J Clin Endocrinol Metab, 1994. 79(6): p. 1532-9.

43.Terzolo, M., et al., The value of dehydroepiandrosterone sulfate measurement in the differentiation between benign and malignant adrenal masses. Eur J Endocrinol, 2000. 142(6): p. 611-7.

44.Flecchia, D., et al., Reduced serum levels of dehydroepiandrosterone sulphate in adrenal incidentalomas: a marker of adrenocortical tumour. Clin Endocrinol (Oxf), 1995. 42(2): p. 129-34.

45.Gabrilove, J., et al., Feminizing adrenocortical tumors in the male: a review of 52 cases including a case report. Medicine, 1965. 44: p. 37-39.

46.Reincke, M., et al., Preclinical Cushing's syndrome in adrenal "incidentalomas": comparison with adrenal Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 1992. 75(3): p. 826-32.

47.Allolio, B., et al., Management of adrenocortical carcinoma. Clin Endocrinol (Oxf), 2004. 60: p. 273-87.

48.Allolio, B. and M. Fassnacht, Adrenocortical Carcinoma: Clinical Update. J Clin Endocrinol Metab, 2006.

49.Boland, G.W., et al., Characterization of adrenal masses using unenhanced CT: an analysis of the CT literature. AJR Am J Roentgenol, 1998. 171(1): p. 201-4.

50.Lee, M., et al., Benign and malignant adrenal masses: CT distinction with attenuation coefficients, size, and observer analysis. Radiology, 1991. 179(2): p. 415-8.

51.Korobkin, M., et al., CT time-attenuation washout curves of adrenal adenomas and nonadenomas. AJR Am J Roentgenol, 1998. 170(3): p. 747-52.

52.Szolar, D.H. and F.H. Kammerhuber, Adrenal adenomas and nonadenomas: assessment of washout at delayed contrast-enhanced CT. Radiology, 1998. 207(2): p. 369-75.

53.Caoili, E.M., et al., Delayed enhanced CT of lipid-poor adrenal adenomas. AJR Am J Roentgenol, 2000. 175(5): p. 1411-5.

54.Caoili, E.M., et al., Adrenal masses: characterization with combined unenhanced and delayed enhanced CT. Radiology, 2002. 222(3): p. 629-33.

55.Pena, C.S., et al., Characterization of indeterminate (lipid-poor) adrenal masses: use of washout characteristics at contrast-enhanced CT. Radiology, 2000. 217(3): p. 798-802.

56.Korobkin, M., et al., Adrenal adenomas: relationship between histologic lipid and CT and MR findings. Radiology, 1996. 200(3): p. 743-7.

57.Honigschnabl, S., et al., How accurate is MR imaging in characterisation of adrenal masses: update of a long-term study. Eur J Radiol, 2002. 41(2): p. 113-22.

58.Boland, G.W., et al., Indeterminate adrenal mass in patients with cancer: evaluation at PET with 2-[F-18]-fluoro-2-deoxy-D-glucose. Radiology, 1995. 194(1): p. 131-4.

59.Maurea, S., et al., Imaging of adrenal tumors using FDG PET: comparison of benign and malignant lesions. AJR Am J Roentgenol, 1999. 173(1): p. 25-9.

60.Yun, M., et al., 18F-FDG PET in characterizing adrenal lesions detected on CT or MRI. J Nucl Med, 2001. 42(12): p. 1795-9.

61.Becherer, A., et al., FDG-PET in adrenocortical carcinoma. Cancer Biother Radiopharm, 2001. 16(4): p. 289-95.

62.Kumar, R., et al., 18F-FDG PET in evaluation of adrenal lesions in patients with lung cancer. J Nucl Med, 2004. 45(12): p. 2058-62.

63.Jana, S., et al., FDG-PET and CT characterization of adrenal lesions in cancer patients. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2005.

64.Groussin L, e.a., 18F-Fluorodeoxyglucose positron emission tomography for the diagnosis of adrenocortical tumors: a prospective study in 77 operated patients. J Clin Endocrinol Metab. 2009 May;94(5):1713-22, 2009.

65.Minn, H., et al., Imaging of adrenal incidentalomas with PET using (11)C-metomidate and (18)F-FDG. J Nucl Med, 2004. 45(6): p. 972-9.

66.Khan, T.S., et al., 11C-metomidate PET imaging of adrenocortical cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2003. 30(3): p. 403-10.

67.Hahner, S.e.a., [123 I]Iodometomidate for molecular imaging of adrenocortical cytochrome P450 family 11B enzymes. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Jun;93(6):2358-65

68.Schteingart, D.E., et al., Management of patients with adrenal cancer: recommendations of an international consensus conference. Endocr Relat Cancer, 2005. 12(3): p. 667-80.

69.Saeger, W., Histopathological classification of adrenal tumours. Eur J Clin Invest, 2000. 30(Suppl 3): p. 58-62.

70.Weiss, L.M., L.J. Medeiros, and A.L. Vickery, Jr., Pathologic features of prognostic significance in adrenocortical carcinoma, in Am J Surg Pathol. 1989. p. 202-6.

71.Goldblum, J.R., et al., Immunohistochemical assessment of proliferative activity in adrenocortical neoplasms. Mod Pathol, 1993. 6(6): p. 663-8.

72.Vargas, M.P., et al., Adrenocortical neoplasms: role of prognostic markers MIB-1, P53, and RB. Am J Surg Pathol, 1997. 21(5): p. 556-62.

73.Terzolo, M., et al., Immunohistochemical assessment of Ki-67 in the differential diagnosis of adrenocortical tumors. Urology, 2001. 57(1): p. 176-82.

74.Wachenfeld, C., et al., Discerning malignancy in adrenocortical tumors: are molecular markers useful? Eur J Endocrinol, 2001. 145(3): p. 335-41.

75.Saeger, W., et al., High diagnostic accuracy of adrenal core biopsy: results of the German and Austrian adrenal network multicenter trial in 220 consecutive patients. Hum Pathol, 2003. 34(2): p. 180-6.

76.Tissier, F., et al., Cyclin E correlates with malignancy and adverse prognosis in adrenocortical tumors. Eur J Endocrinol, 2004. 150(6): p. 809-17.

77.DeLellis, R.A., et al., World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Endocrine Organs. 2004: p. 136.

78.Fassnacht, M., et al., Limited prognostic value of the 2004 UICC staging classification for adrenocortical carcinoma - proposal for a revised TNM classification. Cancer. 2008 Nov 24. 2008.

79.Sullivan, M., M. Boileau, and C.V. Hodges, Adrenal cortical carcinoma. J Urol, 1978. 120(6): p. 660-5.

80.Lee, J.E., et al., Surgical management, DNA content, and patient survival in adrenal cortical carcinoma. Surgery, 1995. 118(6): p. 1090-8.

81.Macfarlane, D.A., Cancer of the adrenal cortex: the natural history, prognosis and treatment in a study of fifty-five cases. Ann R C Surg Engl, 1958. 23(3): p. 155-86.

82.Bradley, E.L., 3rd, Primary and adjunctive therapy in carcinoma of the adrenal cortex. Surg Gynecol Obstet, 1975. 141(4): p. 507-16.

83.Kendrick, M.L., et al., Adrenocortical carcinoma: surgical progress or status quo? Arch Surg, 2001. 136(5): p. 543-9.

84.Crucitti, F., et al., The Italian Registry for Adrenal Cortical Carcinoma: analysis of a multiinstitutional series of 129 patients. The ACC Italian Registry Study Group. Surgery, 1996. 119(2): p. 161-70.

85.Hedican, S.P. and F.F. Marshall, Adrenocortical carcinoma with intracaval extension. J Urol, 1997. 158(6): p. 2056-61.

86.Case records of the Massachusetts General Hospital. Weekly clinicopathological exercises. Case 35-2000. An 82-year-old woman with bilateral adrenal masses and low-grade fever. N Engl J Med, 2000. 343(20): p. 1477-83.

87.Mingoli, A., et al., Inferior vena cava involvement by a left side adrenocortical carcinoma: operative and prognostic considerations. Anticancer Res, 1996. 16(5B): p. 3197-200.

88.Smith, C.D., C.J. Weber, and J.R. Amerson, Laparoscopic adrenalectomy: new gold standard. World J Surg, 1999. 23(4): p. 389-96.

89.Gill, I.S., The case for laparoscopic adrenalectomy. J Urol, 2001. 166(2): p. 429-36.

90.Saunders, B.D. and G.M. Doherty, Laparoscopic adrenalectomy for malignant disease. Lancet Oncol, 2004. 5(12): p. 718-26.

91.Shen, W.T., C. Sturgeon, and Q.Y. Duh, From incidentaloma to adrenocortical carcinoma: the surgical management of adrenal tumors. J Surg Oncol, 2005. 89(3): p. 186-92.

92.Gonzalez, R.J., et al., Laparoscopic resection of adrenal cortical carcinoma: a cautionary note. Surgery, 2005. 138(6): p. 1078-85; discussion 1085-6.

93.Cobb, W.S., et al., Laparoscopic adrenalectomy for malignancy. Am J Surg, 2005. 189(4): p. 405-11.

94.Zografos, G.C., et al., Adrenal adenocarcinoma: a review of 53 cases. J Surg Oncol, 1994. 55(3): p. 160-4.

95.Rhim, H., et al., Radiofrequency thermal ablation of abdominal tumors: lessons learned from complications. Radiographics, 2004. 24(1): p. 41-52.

96.Brown, D.B., Concepts, considerations, and concerns on the cutting edge of radiofrequency ablation. J Vasc Interv Radiol, 2005. 16(5): p. 597-613.

97.Lipsett, M.B., R. Hertz, and G.T. Ross, Clinical And Pathophysiologic Aspects Of Adrenocortical Carcinoma. Am J Med, 1963. 35: p. 374-83.

98.Schulick, R.D. and M.F. Brennan, Adrenocortical carcinoma. World J Urol, 1999. 17(1): p. 26-34.

99.Didolkar, M.S., et al., Natural history of adrenal cortical carcinoma: a clinicopathologic study of 42 patients. Cancer, 1981. 47(9): p. 2153-61.

100.Percarpio, B. and A.H. Knowlton, Radiation therapy of adrenal cortical carcinoma. Acta Radiol Ther Phys Biol, 1976. 15(4): p. 288-92.

101.King, D.R. and E.E. Lack, Adrenal cortical carcinoma: a clinical and pathologic study of 49 cases. Cancer, 1979. 44(1): p. 239-44.

102.Henley, D.J., et al., Adrenal cortical carcinoma--a continuing challenge. Surgery, 1983. 94(6): p. 926-31.

103.Magee, B.J., H.R. Gattamaneni, and D. Pearson, Adrenal cortical carcinoma: survival after radiotherapy. Clin Radiol, 1987. 38(6): p. 587-8.

104.Markoe, A.M., et al., Radiation therapy for adjunctive treatment of adrenal cortical carcinoma. Am J Clin Oncol, 1991. 14(2): p. 170-4.

105.Nader, S., et al., Adrenal cortical carcinoma. A study of 77 cases. Cancer, 1983. 52(4): p. 707-11.

106.Venkatesh, S., et al., Adrenal cortical carcinoma. Cancer, 1989. 64(3): p. 765-9.

107.Polat, B.e.a., Radiotherapy in adrenocortical carcinoma. Cancer. 2009 Jul 1;115(13), 2009.

108.Stewart, D.R., P.H. Jones, and A. Jolleys, Carcinoma of the adrenal gland in children. J Pediatr Surg, 1974. 9(1): p. 59-67.

109.Ribeiro, R.C., et al., Adrenocortical tumors in children. Braz J Med Biol Res, 2000. 33(10): p. 1225-34.

110.Fassnacht, M., et al., Adjuvant radiation therapy of the tumor bed prevents local recurrences in adrenocortical carcinoma. Exp Clin Endocrinol Diabet, 2006. 114(Suppl 1): p. S17 (abstract P01-003).

111.Hahner, S. and M. Fassnacht, Mitotane for adrenocortical carcinoma treatment. Curr Opin Investig Drugs, 2005. 6(4): p. 386-94.

112.Schteingart, D.E., Conventional and novel strategies in the treatment of adrenocortical cancer. Braz J Med Biol Res, 2000. 33(10): p. 1197-200.

113.Bergenstal, D., et al., Regression of adrenal cancer and suppression of adrenal function in men by o,p-DDD. Transactions of American Physicians, 1959. 72: p. 341.

114.Bergenstal, D.M., et al., Chemotherapy of adrenocortical cancer with o,p'DDD. Ann Intern Med, 1960. 53: p. 672-82.

115.Lubitz, J.A., L. Freeman, and R. Okun, Mitotane use in inoperable adrenal cortical carcinoma. Jama, 1973. 223(10): p. 1109-12.

116.Becker, D. and O.P. Schumacher, o,p'DDD therapy in invasive adrenocortical carcinoma. Ann Intern Med, 1975. 82(5): p. 677-9.

117.Boven, E., et al., Complete response of metastasized adrenal cortical carcinoma with o,p'-DDD. Case report and literature review. Cancer, 1984. 53(1): p. 26-9.

118.Krzisnik, C., G. Petric, and B. Jereb, Complete response of metastatic adrenal cortical carcinoma to o,p'-DDD in a child. Pediatr Hematol Oncol, 1988. 5(1): p. 65-9.

119.Lim, M.C., et al., Treatment of adrenal cortical carcinoma with mitotane: outcome and complications. Ann Acad Med Singapore, 1990. 19(4): p. 540-4.

120.Decker, R.A. and M.E. Kuehner, Adrenocortical carcinoma. Am Surg, 1991. 57(8): p. 502-13.

121.Remond, S., S. Bardet, and B. Charbonnel, [Complete and lasting remission of a metastatic malignant adrenocortical carcinoma under treatment with OP'DDD alone]. Presse Med, 1992. 21(18): p. 865.

122.Ilias, I., et al., Sustained remission of metastatic adrenal carcinoma during long-term administration of low-dose mitotane. J Endocrinol Invest, 2001. 24(7): p. 532-5.

123.van Slooten, H., et al., The treatment of adrenocortical carcinoma with o,p'-DDD: prognostic implications of serum level monitoring. Eur J Cancer Clin Oncol, 1984. 20(1): p. 47-53.

124.Haak, H.R., et al., Optimal treatment of adrenocortical carcinoma with mitotane: results in a consecutive series of 96 patients. Br J Cancer, 1994. 69(5): p. 947-51.

125.Baudin, E., et al., Impact of monitoring plasma 1,1-dichlorodiphenildichloroethane (o,p'DDD) levels on the treatment of patients with adrenocortical carcinoma. Cancer, 2001. 92(6): p. 1385-92.

126.Heilmann, P., et al., [Therapy of the adrenocortical carcinoma with Lysodren (o,p'-DDD). Therapeutic management by monitoring o,p'-DDD blood levels]. Med Klin, 2001. 96(7): p. 371-7.

127.Terzolo, M., et al., Low-dose monitored mitotane treatment achieves the therapeutic range with manageable side effects in patients with adrenocortical cancer. J Clin Endocrinol Metab, 2000. 85(6): p. 2234-8.

128.Hutter, A.M., Jr. and D.E. Kayhoe, Adrenal cortical carcinoma. Results of treatment with o,p'DDD in 138 patients. Am J Med, 1966. 41(4): p. 581-92.

129.Schteingart, D.E., et al., Treatment of adrenal carcinomas. Arch Surg, 1982. 117(9): p. 1142-6.

130.Bollen, E. and J.B. Lanser, Reversible mental deterioration and neurological disturbances with o,p'-DDD therapy. Clin Neurol Neurosurg, 1992. 94 Suppl: p. S49-51.

131.Lanser, J.B., et al., Neuropsychologic and neurologic side effects of mitotane and reversibility of symptoms. J Clin Oncol, 1992. 10(9): p. 1504.

132.Hague, R.V., W. May, and D.R. Cullen, Hepatic microsomal enzyme induction and adrenal crisis due to o,p'DDD therapy for metastatic adrenocortical carcinoma. Clin Endocrinol (Oxf), 1989. 31(1): p. 51-7.

133.Bertagna, C. and D.N. Orth, Clinical and laboratory findings and results of therapy in 58 patients with adrenocortical tumors admitted to a single medical center (1951 to 1978). Am J Med, 1981. 71(5): p. 855-75.

134.Stojadinovic, A., et al., Adrenocortical carcinoma: clinical, morphologic, and molecular characterization. J Clin Oncol, 2002. 20(4): p. 941-50.

135.Dickstein, G., et al., Is there a role for low doses of mitotane (o,p'-DDD) as adjuvant therapy in adrenocortical carcinoma? J Clin Endocrinol Metab, 1998. 83(9): p. 3100-3.

136.Dickstein, G., Is there a role of Low dose of mitotane as adjuvant therapy in adrenocortical carcinoma? - authors' response. J Clin Endocrinol Metab, 1999. 84(4): p. 1488-9.

137.Vassilopoulou-Sellin, R., et al., Impact of adjuvant mitotane on the clinical course of patients with adrenocortical cancer. Cancer, 1993. 71(10): p. 3119-23.

138.Terzolo, Adjuvant mitotane treatment for adrenocortical carcinoma. N Engl J Med. 2007 Jun 7;356(23):2372-80.

139.Ahlman, H., et al., Cytotoxic treatment of adrenocortical carcinoma. World J Surg, 2001. 25(7): p. 927-33.

140.Berruti, A., et al., Etoposide, doxorubicin and cisplatin plus mitotane in the treatment of advanced adrenocortical carcinoma: a large prospective phase II trial. Endocr Relat Cancer, 2005. 12(3): p. 657-66.

141.Khan, T.S., et al., Streptozocin and o,p'DDD in the treatment of adrenocortical cancer patients: long-term survival in its adjuvant use. Ann Oncol, 2000. 11(10): p. 1281-7.

142.Abraham, J., et al., A phase II trial of combination chemotherapy and surgical resection for the treatment of metastatic adrenocortical carcinoma: continuous infusion doxorubicin, vincristine, and etoposide with daily mitotane as a P-glycoprotein antagonist. Cancer, 2002. 94(9): p. 2333-43.

143.Vassilopoulou-Sellin, R. and P.N. Schultz, Adrenocortical carcinoma. Clinical outcome at the end of the 20th century. Cancer, 2001. 92(5): p. 1113-21.

144.Harrison, L.E., P.B. Gaudin, and M.F. Brennan, Pathologic features of prognostic significance for adrenocortical carcinoma after curative resection. Arch Surg, 1999. 134(2): p. 181-5.

145.Kasperlik-Zaluska, A.A., et al., Adrenocortical carcinoma. A clinical study and treatment results of 52 patients. Cancer, 1995. 75(10): p. 2587-91.

146.Stojadinovic, Adrenocortical adenoma and carcinoma: histopathological and molecular comparative analysis. 2003.

147.van Slooten, H., et al., Morphologic characteristics of benign and malignant adrenocortical tumors. Cancer, 1985. 55(4): p. 766-73.

148.Assi, Prognostic parameters of metastatic adrenocortical carcinoma. 2006: J Clin Endocrinol Metab. 2007 Jan;92(1):148-54. Epub 2006 Oct 24.

149.Barzon, L., et al., Adrenocortical carcinoma: experience in 45 patients. Oncology, 1997. 54(6): p. 490-6.

8 Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1:25

Abbildung 2:26

Abbildung 3:30

Abbildung 4:30

Abbildung 5:31

Abbildung 6:32

Abbildung 7:32

Abbildung 8:33

Abbildung 9:33

Abbildung 10:34

Abbildung 11:34

Abbildung 12:35

Abbildung 13:36

Abbildung 14:36

Abbildung 15:37

Abbildung 16:37

Abbildung 17:38

Abbildung 18:38

Abbildung 19:39

Abbildung 20:39

Abbildung 21:40

Abbildung 22:42

Abbildung 23:42

Abbildung 24:44

Abbildung 25:44

Abbildung 26:45

Abbildung 27:46

Abbildung 28:47

Abbildung 29:47

Abbildung 30:48

Abbildung 31:48

Abbildung 32:49

Abbildung 33:50

Abbildung 34:51

Abbildung 35:51

Abbildung 36:52

Abbildung 37:52

Abbildung 38:53

Abbildung 39:55

Abbildung 40:56

Abbildung 41:58

9 Danksagung

Nun mch

Aus der Medizinischen Klinik und Poliklinik I · Das Cushing-Syndrom (CS) mit und auch ohne...

Documents

Transcript of Aus der Medizinischen Klinik und Poliklinik I · Das Cushing-Syndrom (CS) mit und auch ohne...