Autoimmunität

Priv.-Doz.Dr.rer.nat.MichaelStassen

PrimäreImmundefizienzenundAutoimmunität

„Horrorautotoxicus“...aminefieldofself-reac?vecells.....

ImmunologischprivilegierteOrteundAutoimmunität

DiehäufigstenautoimmunologischenErkrankungen

Immunpathogene?scheMechanismen

Gene?scheFaktoren:Assozia?onmitHLA

Infek?onenundAutoimmunität

www.sil.si.edu/digitalcollec?ons

Der„Horrorautotoxicus“alsteleologischesDiktum(Wende19./20.Jhd.)

ImmunantwortgegenkörpereigenesGewebegrundsätzlichnichtmöglich,damitdemLebenunvereinbar.

„AcceptanceofafactinsciencemaydependlessuponItstruththanuponthewillingnessoftheleadersInthefield(Denkkollek?v)toacknowledgeit“.LudwikFleck(1896-1961)

Endgül?gesUmdenken:ExperimentelleautoimmuneThyroidi?s(1956)

...weareallsi_ngonaminefieldofself-reac?vecells,withpoten?alaccesstotheirrespec?veautoan?gens.Howeverasautoimmunediseaseonlyoccursinaminorityofthepopula?onthebodymustpossesshomeosta?cmechanismstopreventsuchself-reac?vecellsbeingtriggeredundernormalcircumstances....thekeytothesystemiscontroloftheautoreac?veT-helpercellastheevidenceheavilyfavorstheT-dependenceofvirtuallyallautoimmuneresponses.

IvanRoia

ImmunologischprivilegierteOrte:Gehirn,Auge,Testes,Uterus(Fetus)

Dor?geAn?genesindobZielautoimmunologischerAaackenBesonderheiten:1.  KeinLymphabflußdurchkonven?onelleslymphat.Gewebe2.  UmgebenvonGewebebarrieren,dienaiveLymphocytenausschließen3.  Produk?onimmunsuppressiverFaktoren(TGF-β)(An?gen+TGF-βèTreg;An?gen+TGF-β+IL-6èTh17)4.ExpressionvonCD95L(FasL)(èApoptosevonT-Effektorzellen)

Beispiele:Ophthalmiasympathica;meistschwereEntzündungderUveadesursprüngl.gesundenAugesnachschwererTrauma?sierungdesanderenAuges.Urs.:AutoimmunisierunggegenbeiderVerletzungfreigewordeneUveabestandteile.Ther.:Enuklea?ondestraumat.Auges,Kor?koide,ImmunsuppressivaMul?pleSklerose(EAE:experimentelleautoimmuneEnzephalomyeli?s)Chronisch-entzündlicheDemyelinisierungdesZNS.MausmodellEAE:TiereerkrankennachImmunisierungmitMyelinbestandteilenundAdjuvans

Autoreak?veT-Zellensindstetspräsentundak?vierbar

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Paradoxon:EinigeprimäreImmundefizienzenverursachenAutoimmunität

DefektevonCD95(Fas),CD95L(Fas-Ligand),CD152(CTLA-4):ALPS(Autoimmuneslymphoprolifera?vesSyndrom)Splenomegalie,Lymphadenopathie,erhöhteB-u.T-Zell-Zahlen,Autoan?körper

AIRE-Defekte:APS-1(autoimmun-bedingtespluriglanduläresSyndromTypI)An?körpergegenvieleverschiedeneAutoan?gene(Schilddrüse,Pankreas,Haut,Leber,Blutzellenetc.)AnfälliggegenInfek?onenmitCandidaalbicans(wegenAutoan?körperngegenIL-17,IL-22,IFN-α!)FehlbildungenderNägel,Zähne(Synonym:APECED;Autoimmun-Polyendokrinopathie-Candidiasis-Ektodermaldystrophie-SyndromTypI)Finnen1:25.000;Sarden1:14.000;irakischeJuden1:9.000

FoxP3-Defekte:IPEX(Immunodysregula?on,Polyendocrinopathy,Enteropathy,X-linked)AusgeprägteDarmentzündungen(Durchfall,Was?ng),Diabetes,Hypo/Hyperthyreoidismus,Nahrungsmiaelallergien,Hepa??s,Nephri?s,Anämie.Auchauto-An?körper-vermiaelt.

Transcription factor (repressor) of the forkhead family

Loss of function mutation gives rise to the scurfy phenotype: X-linked recessive lymphoproliferative disease Hyperresponsive CD4+ T cells over-expression of various cytokines (IL-2, IL-4, etc.)

FoxP3 (“scurfin”): exclusively expressed by Tregs

Autoimmune pathologies (diabetes, thyroiditis etc.) Severe infections

Human equivalent: IPEX (Immunodysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked)

Diabetes, Dermatitis, hemolytic Anemia (usually lethal within the first year of life in affected males)

3-4 weeks

Paradoxon:EinigeprimäreImmundefizienzenverursachenAutoimmunität

DefektevonCD95(Fas),CD95L(Fas-Ligand),CD152(CTLA-4):ALPS(Autoimmuneslymphoprolifera?vesSyndrom)Splenomegalie,Lymphadenopathie,erhöhteB-u.T-Zell-Zahlen,Autoan?körper

AIRE-Defekte:APS-1(autoimmun-bedingtespluriglanduläresSyndromTypI)An?körpergegenvieleverschiedeneAutoan?gene(Schilddrüse,Pankreas,Haut,Leber,Blutzellenetc.)AnfälliggegenInfek?onenmitCandidaalbicans(wegenAutoan?körperngegenIL-17,IL-22,IFN-α!)FehlbildungenderNägel,Zähne(Synonym:APECED;Autoimmun-Polyendokrinopathie-Candidiasis-Ektodermaldystrophie-SyndromTypI)Finnen1:25.000;Sarden1:14.000;irakischeJuden1:9.000

FoxP3-Defekte:IPEX(Immunodysregula?on,Polyendocrinopathy,Enteropathy,X-linked)AusgeprägteDarmentzündungen(Durchfall,Was?ng),Diabetes,Hypo/Hyperthyreoidismus,Nahrungsmiaelallergien,Hepa??s,Nephri?s,Anämie.Auchauto-An?körper-vermiaelt.

Activation-induced cell death.

Fas – FasL- induzierter Zelltod.

Autoreak?veT-ZellenwerdeninderPeripheriedele?ert.

Paradoxon:EinigeprimäreImmundefizienzenverursachenAutoimmunität

DefektevonCD95(Fas),CD95L(Fas-Ligand),CD152(CTLA-4):ALPS(Autoimmuneslymphoprolifera?vesSyndrom)Splenomegalie,Lymphadenopathie,erhöhteB-u.T-Zell-Zahlen,Autoan?körper

AIRE-Defekte:APS-1(autoimmun-bedingtespluriglanduläresSyndromTypI)An?körpergegenvieleverschiedeneAutoan?gene(Schilddrüse,Pankreas,Haut,Leber,Blutzellenetc.)AnfälliggegenInfek?onenmitCandidaalbicans(wegenAutoan?körperngegenIL-17,IL-22,IFN-α!)FehlbildungenderNägel,Zähne(Synonym:APECED;Autoimmun-Polyendokrinopathie-Candidiasis-Ektodermaldystrophie-SyndromTypI)Finnen1:25.000;Sarden1:14.000;irakischeJuden1:9.000

FoxP3-Defekte:IPEX(Immunodysregula?on,Polyendocrinopathy,Enteropathy,X-linked)AusgeprägteDarmentzündungen(Durchfall,Was?ng),Diabetes,Hypo/Hyperthyreoidismus,Nahrungsmiaelallergien,Hepa??s,Nephri?s,Anämie.Auchauto-An?körper-vermiaelt.

AIRE: Autoimmune regulator.

•  Transkriptionsfaktor•  Wird stark von medullären Thymusepithelzellen exprimiert•  Autosomal rezessive Mutation führt zum

autoimmun-bedingtenpluriglandulärenSyndrome,Typ1 (APS-1)APECED - autoimmune polyendocrinopathie – candidiasis -ectodermal dystrophie

Alsautoimmun-bedingtespluriglanduläresSyndromwerdenseltene,abersta?s?schüberzufälligbeobachteteAssozia?onenmehrererautoimmunbedingterErkrankungendesEndokriniums,aberauchnichtendokrinerOrgansysteme,bezeichnet.

DerTranskripMonsfaktorAIRE

Aire-/-

Aire+/+

B cell

B cell

B cell Serum

Histologie

Psoriasis Autoreak?veT-ZellengegenHaut-assoziierteAn?gene

HautentzündungenmitschuppigenStellen

1in50

RheumatoideArthri?s Autoreak?veT-ZellenundAn?körpergegenAn?genederGelenksynovialis

GelenkentzündungundZerstörung 1in100

MorbusBasedow(Graves`disease)

An?körpergegenTSH-Rezeptor Hyperthyreose;Überproduk?onderSchilddrüsenhormone

1in100

HashimotoThyreoidi?s

Autoan?körperundautoreak?veT-ZellengegenSchilddrüsenan?gene

Hypothyreose;ZerstörungderSchilddrüseundHormonmangel

1in200

SystemischerLupuserythematodes

Autoreak?veT-ZellenundAn?körpergegenDNA,Chroma?n,Ribonukleoproteine

Glomerulonephri?s,Vasculi?s,Ausschlag 1in200

Sjögren-Syndrom Autoreak?veT-ZellenundAn?körpergegenRibonukleoproteine

Lymphocyteninfiltra?oninexokrinenDrüsenführtzutrockenemMund/Augen.AndereOrganekönnenbetroffensein

1in300

MorbusCrohn Autoreak?veT-ZellengegenAn?genederintes?nalenFlora

Intes?naleEntzündungundVernarbung 1in500

Mul?pleSklerose Autoreak?veT-ZellengegenAn?geneinGehirnundRückenmark

ZerstörungderMyelinscheidenführtzuMuskelschwäche,Ataxieetc.

1in700

Diabetesmellitus Autoreak?veT-ZellengegenAn?genederPankreaszellen(Insulin!)

Zerstörungderβ-Zellen 1in800

Erkrankung Ursache Folge Prävalenz

AutoimmunitätbetriPca.5%derwestl.Bevölkerung

AutoimmunreakMonenumfassenT-,B-ZellenunddasangeboreneImmunsystem

SuszepMbilitätfürAutoimmunitätisthäufigassoziiertmitHLAGenotyp

HäufigeAssozia?onmitMHCKlasseII–AllelenlegtBeteiligungvonCD4+T-ZelleninderÄ?ologiederErkrankungennahe

SuszepMbilitätfürTyp1DiabetesistassoziiertmitMHCIundMHCIIAllelen

SuszepMbilitätfürTyp1DiabetesistassoziiertmitHLAGenotyp

InfekMonenkönnenAutoimmunreakMonenauslösen

Beispiel Mechanismus Effekt

Ophthalmiasympathika ZerstörungderZell/Gewebsbarrieren

FreisetzungvonAutoan?genen;Ak?vierungvonT-Zellen

Rheuma?schesFieberLymeArthri?s

MolekulareMimikry Ak?vierungkreuz-reak?verB-u.T-Zellen

KreuzreakMvitätzwischenfremdenundkörpereigenenMolekülen:MolekulareMimikry