Behandlung der schweren Sepsis und des septischen Schocks Medizinische Klinik und Poliklinik B...

Behandlung der schweren Sepsis und des septischen Schocks

Medizinische Klinik und Poliklinik B

Klinik für Kardiologie, Angiologie und Pneumologie

Direktor: Universitätsprofessor Dr. med. B.E. Strauer

Universitätsklinikum Düsseldorf

Heinrich Heine Universität Düsseldorf

Christian Heinrich

Definition und Diagnose

• Systemische Entzündungsreaktion = SIRS (“systemic inflammatory response syndrome”)– 2 oder mehr der folgenden Symptome:

• Körpertemperatur > 38°C oder < 36°C• Herzfrequenz > 90 / min• Atemfrequenz > 20 / min• Hyperventilation (PaCO2 < 32 mmHg)• Leukozytenzahl > 12000 /µl oder < 4000 / µl• Unreife neutrophile Granulozyten > 10%

– Ursachen: • Infektion, intestinale Endotoxine, Ischämie, Polytrauma,

schädigende Substanzen, Pankreatitis, Schock, Verbrennung

Consensus Conference on Sepsis and Organ Failure des American College of Chest Physicians und der Society of Critical Care Medicine (ACCP/SCCM)


• MODS („multiple organ dysfunction syndrome“)– Definition: Auftreten von Funktionsstörungen in mehr als einem

lebenswichtigen Organ bei Patienten mit SIRS → i.e. entzündlich vermittelte Schädigung, keine Infektion vonnöten

• Am häufigsten befallen: – Lunge akutes respiratorisches

Versagen– Niere akute tubuläre Nekrose– Kardiovaskuläres System hyperdyname Hypotonie– ZNS metabolische Enzephalopathie

• Weitere Organsysteme:– PNS critical-illness-PNP– Blutgerinnung DIC– GI-Trakt Gastroparese und Ileus– Leber akute, nicht infektiöse

Hepatitis– Nebennieren akute Nebenniereninsuffizienz– Skelettmuskel Rhabdomyolyse

– Mortalität ~ Anzahl der versagenden Organe• ≥ 4 → 80 %



• Sepsis: Infektion als Ursache des SIRS• Schwere Sepsis: Sepsis, begleitet von der Dysfunktion

eines oder mehrer lebenswichtiger Organe– Zeichen der Hypoperfusion

• Laktatazidose• Oligurie < 30 ml/h• Akute Verwirrtheit und Bewusstseinsstörungen ohne andere

Ursache

• Septischer Schock: Schwere Sepsis mit Hypotension, gegenüber Volumengabe refraktär– Definition

• Systolischer RR < 90 mmHg• RR-Abfall von > 40 mmHg vom Ausgangswert ohne andere

Ursache


Pathogenese

• Distributive Schockform– DD: Anaphylaxie, Medikamentenüberdosierung, neurogener

Schock, Addison Krise, Sepsis– Ursache:

• Ausgeprägte periphere Vasodilatation

• Reduzierte Gewebeperfusion durch abnormale Shunts trotz normalem oder erhöhter kardialer Auswurfleistung

• Durch Entzündungsmediatoren verursachter „metabolische Blockade“ auf Gewebsebene

→ mangelnde Ausnutzung von Nährstoffen und Sauerstoff

→ Laktatakkumulation (gestörter Pyruvatmetabolismus (Hemmung des Enzyms Laktatdehydrogenase durch Endotoxine verhindert die mytochondriale Pyruvataufnahme) u./o. O2-defizitäre Energieversorgung)

Pathogenese

Nosokomiale Septikämie bei kritisch kranken Patienten

Erreger Häufigkeit in % Häufigste Quelle

Gramnegative enterale Keime 38 Pneumonie(Klebsiellen-Enterobacter spp, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli)Koagulasenegative Staphylokokken 18 GefäßkatheterStaphylococcus aureus 11 PneumonieEnterokokken 10 PneumonieStreptokokken 7 unbekanntAnaerobier 5 PneumonieCandida spp 5 GefäßkatheterAndere 6 viele

Ausgangspunkte

Quelle: Pittel D, Tarara D, Wenzel RP. Nosocomial bloodstream infection in critically ill patients. JAMA 1994; 271: 1598-1601

Pathogenese

• Septischer Schock– Infektion unterschiedlicher Lokalisation→ Einschwemmung von Mikroorganismen u./o. Toxinen in die

Blutbahn• Strukturkomponenten, Exotoxine (TSST-1, Toxin A), Endotoxine

→ Aktivierung einer systemischen Entzündungsreaktion• Cytokine (Interleukine, TNF), PAF, Arachnidonsäuremetaboliten

– Aktivierung von humoralen Abwehrmechanismen (Komplement, Kinine)

– Aktivierung der Gerinnung

→ Effekt der Mediatoren• Herz:

– Dilatation, Depression der Kontraktilität → Auswurfleistung ↓

• Gefäße– Vasodilatation, Vasokonstriktion, Maldistribution des Blutflusses,

Endotheldysfunktion → PVR ↓↓

→ Perfusionsversagen → MODS → MOV → Exitus

Therapie der Sepsis

• Erstversorgung / „Resuscitation“-Behandlung• Antimikrobielle Therapie• Herdsanierung• Supportive Maßnahmen• Spezielle Sepsis-Therapie

Quelle: Dellinger P, et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Intensiv Care Med 2004; 30: 536-555

Erstversorgung / „Resuscitation“-Behandlung

• Beginn bei Patienten mit Hypotonie / Hyperlaktämie ohne Verzögerung mit Volumengabe

• Behandlungsziel– ZVD 8-12 mmHg (beatmete Patienten: 12-15 mmHg)– MAD ≥ 65 mmHg– Diurese ≥ 0,5 ml / kg x h– Zentralvenöse o. gemischt-venöse O2-Sättigung ≥ 70%→ Monitoring: Abfall der Herzfrequenz, Laktat unzuverlässig→ Reduktion der 28-Tage-Mortalität

Quelle: Rivers E, Nguyen B, Havstad S et al. 2001. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 345: 1368-1377

Erstversorgung / „Resuscitation“-Behandlung

• Falls das Ziel „SvO2 o. ScvO2 ≥ 70%“ durch Anhebung des ZVD auf 8-12 mmHg nicht zu erreichen ist– Gabe von Erythrozytenkonzentraten mit einem Ziel-Hkt ≥ 30%

u./o. Dobutamin (max. 20 µg / kg x min)→ Verbesserung der Überlebensrate

Quelle: Rivers E, Nguyen B, Havstad S et al. 2001. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 345: 1368-1377

Antimikrobielle Therapie

• Beginn innerhalb einer Stunde nach Diagnose einer schweren Sepsis nach Abnahme von Kulturen (Blutkulturen, Urin, Wundabstriche, Trachealsekrete, Liquor etc.)

• Initial empirische Antibiose– Ein o. mehrere Antibiotika– Aktivität gegen den wahrscheinlich pathogenen Keim– Penetration in die vermutete Sepsisquelle– Berücksichtung der Resistenzlage vor Ort und im Krankenhaus

→ schlechtere Überlebensrate bei Patienten ohne schnelle, adäquate Therapie gegen den auslösende Keim


Antimikrobielle Therapie

• Reevaluierung der Antibiose nach 48-72 h– Nach Erhalt des pathogenen Keimes Reduktion der Zahl und

der Breite der Antibiose nach Resistogramm, Dauer 7-10 Tage→ kein Hinweis, daß eine Kombinationstherapie effektiver als eine

Monotherapie ist→ Verminderte Wahrscheinlichkeit der Superinfektion mit

pathogenen u./o. resistenten Keimen (Candida spp, Clostridium difficile, Vancomycin-resistenter Enterococcus faecium)

→ Reduktion der Kosten


Antimikrobielle Therapie• Empfehlungen der Paul-Ehrlich-Gesellschaft zur empirischen

Initialtherapie von Infektionen bei Erwachsenen – Sepsis mit unbekanntem Infektionsherd

• Staphylococcus aureus, Streptococcus spp, E. coli, Koagulase-negative Staphylokokken, Enterokokken, Klebsiellen, Pseudomonaden

• Nosokomial: Tazobact + Ciprobay oder RefobacinFortum + Ciprobay oder Refobacin

Zienam + Ciprobay oder Refobacin

• Ambulant erworben: Rocephin + Ciprobay oder RefobacinUnacid + Ciprobay oder Refobacin

Tazobact + Ciprobay oder Refobacin

– Fokus Atemwege• Streptococcus pneumonia, Haemophilus influenza, Staphylococcus aureus,

Enterbacteriaceae, Anaerobier, Pseudomonaden• Nosokomial: Fortum + Ciprobay oder Refobacin

Tazobact + Ciprobay oder RefobacinZienam + Refobacin

• Ambulant erworben: Rocephin o. Fortum + ClarythromycinTazobac + Clarythromycin

CiprobayZienam +

Clarythromycin

Quelle: Bodmann K, Vogel F et al. Antimikrobielle Therapie der Sepsis. Chemotherapie Journal 2001; 10(2): 43-55

Herdsanierung

• Untersuchung des Patienten auf fokale Infektionen• Wahl der Focussanierungsmethode mit der geringsten

physiologischen Dysbalance– Z.B. perkutane anstatt chirurgische Abszeßdrainage

• Möglichst rasche Einleitung einer Focusanierung nach deren Identifizierung

• Entfernung aller intravasaler Katheter, falls potentielle Infektionsquelle


Supportive Therapie der Sepsis

• Volumentherapie• Differenzierte Katecholamintherapie• Beatmungstherapie• Nierenersatztherapie• Ernährungstherapie, Blutzuckereinstellung• Thrombose- und Streßulkusprophylaxe• Therapie mit Blutprodukten

Volumentherapie

• Natürliche oder künstliche Kolloide oder Kristalloide sind als gleichwertig anzusehen– Verteilungsvolumen für Kristalloide größer, daher größere

Flüssigkeitsmengen notwendig bei vermehrter Ödembildung– Dosierung

• Kristalloide: 500-1000 ml/30 Min• Kolloide: 300-500 ml/30 Min• Wiederholung in Abhängigkeit vom Ansprechen (Anstieg des

Blutdruckes und der Diurese) und der Volumentoleranz (Zeichen der Überwässerung)

– Das intravasale Volumendefizit variiert zwischen den Patienten – Die meisten Patienten befürfen einer aggressiven

Volumentheapie in den ersten 24h– Das Verhältnis zwischen Ein- und Ausfuhr ist nicht

aussagekräftig, um den Flüssigkeitsbedarf abzuschätzen


Differenzierte Katecholamintherapie

• Vasopressoren– Indikation: durch alleinige Flüssigkeitsgabe kein adäquater

Blutdruck oder adäquate Organperfusion zu etablieren– Vasopressoren der Wahl (Applikation über ZVK):

• Noradrenalin (Europa)– Anhebung des MAD durch periphere Vasokonstriktion (potenter als Dopamin)– Kaum Einfluß auf die HF, geringes Anheben des SV

• Dopamin (USA)– Anhebung des RR und der Auswurfleistung durch HF↑ u. SV↑– Nachteil: proarrhythmisch, Tachykardie

– Keine Indikation für niedrig dosierte Dopamin-Gabe zur Nephroprotektion

– Invasive Blutdruckmessung bei vasopressorenpflichtigen Patienten

– Bei Therapieversagern• Zusätzlich Vasopressin: 0,01-0,04 U/min x m2

– Bisher keine Anwendung bei CI < 2-2,5 l/min x m2

– Vorsicht bei Patienten mit kardialer Dysfunktion


Differenzierte Katecholamintherapie

• Inotrope Therapie– Indikation: trotz adäquater Flüssigkeitssubstitution (adäquater

LVEDP) erniedrigter Herzindex– Medikament der Wahl: Dobutamin– Kombination mit Vasopressoren bei MAD < 65 mmHg– Keine Indikation zur Anhebung des Herzindex zur Steigerung

des Sauerstoffangebotes (DO2) auf hochnormale Werte


Supportive Therapie der Sepsis• Respiratorische Unterstützung des Patienten mit Sepsis

– Indikation• Progressive Hypoxämie, Hyperkapnie, neurologische

Verschlechterung, Versagen der Atemmuskulatur

– Lungenbeteiligung bei Sepsis häufig• Beatmungspflichtigkeit: 85%

• ARDS-Kriterien: 25-42%– akutes Auftreten, bilaterale Infiltrate im Röntgenbild, PaO2/FiO2 ≤ 200,

PCWP < 18 mmHg– Beatmungskriterien nach den Richtlinien des „Acute respiratory

distress syndrome network“

Quelle: The acute respiratory distress syndrome network. 2001. Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 342, No. 18, 1301-1308

Supportive Therapie der Sepsis• Nierenersatztherapie

– Indikation• Oligurie/Anurie, Hyperkaliämie, Urämie, Überwässerung

– CVVH und intermittierende Hämodialyse äquivalent– CVVH vorteilhaft bei hämodynamisch instabilen Patienten– Keine CVVH zur alleinigen Sepsistherapie


Ernährungstherapie

• Keine enterale Ernährungstherapie in der hypodynamen Phase (septischer Schock)

• Frühzeitiger Beginn der enteralen Ernährung• Enterale Immunonutrition bei APACHE > 10 bis <15• Glucosekontrolle

– Verbesserte Überlebensraten bei einem Blutzuckerwert < 150 mg/dl

• Optimal: 80-110 mg/dl (erhöhtes Risiko der Hypoglykämie)

Quelle:

Enterale Ernährung: Intensivmedizin, Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Ernährungsmedizin. Aktuel Ernaehr Med 2003; 28, Supplement 1: 42-50

Van den Berhge G, et al.2001. Intensive insulin therapy in critically ill patients. N Engl J Med 345, 1359-1367

Supportive Therapie der Sepsis• Thrombose- und Streßulkusprophylaxe

– Low-dose Heparin (unfraktioniert oder niedermolekular)

– Kompressionstrümpfe

• Therapie mit Blutprodukten– Transfusion von Erythrozytenkonzentraten

• Nach Beseitigung der Gewebe-Minderperfusion, bei Fehlen einer signifikanten KHK oder Blutung

→ Indikation Hb < 7,0 g/dl, Ziel 7,0-9,0 g/dl

– Transfusion von Thrombozytenkonzentraten→ Thrombos < 5000 / µl: absolute Indikation

→ 5000-30.000 / µl: bei Vorliegen eines signifikanten Blutungsrisikos

→ ≥ 50.000 / µl für chirurgische / invasive Prozeduren erforderlich

– Gabe von Erythropoetin nicht indiziert zur Therapie der sepsisinduzierten Anämie

– Gabe von FFP zum Ausgleich von laborchemisch faßbaren Gerinnungsstörungen bei Blutung oder vor invasiven Prozeduren

– Gabe von ATIII nicht indiziertQuelle: Dellinger P, et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock.

Intensiv Care Med 2004; 30: 536-555

Spezielle Sepsis-Therapie

• Modulation des Gerinnungs-Inflammationssystems– Immunglobuline– Antithrombin III– Aktiviertes Protein C

• Niedrig dosierte Substitutionstherapie mit Hydrokortison

Immunglobuline

• Modulation des Gerinnungs-Inflammationssystems– Rationale: kausale Beteiligung pro-inflammatorischer Faktoren

an der Genese eines septischen Multiorganversagens– Methode: Blockade dieser Mediatoren durch spezifische

Antikörper– Resultat: Eine Reduktion der Sterblichkeit septischer Patienten

durch Antizytokin-Therapien konnte bisher in großen klinischen Studien nicht belegt werden

Antithrombin III

• Modulation des Gerinnungs-Inflammationssystems– Rationale: Substitution von Antithrombin III aufgrund seiner

antikoagulatorischen und anti-inflammatorischen Eigenschaften

– Methode: • doppelblinde, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie

• 2.314 Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock

• entweder 30.000 IU AT III über 4 Tage oder Placebo erhielten

– Resultat:• deutliche Anhebung der AT III-Spiegel in der Verumgruppe

• kein Unterschied in der 28-Tage-Mortalität zwischen den beiden Gruppen nachweisbar (AT III-Gruppe 38,9% vs. 38,7% in der Placebogruppe)

• keine Verbesserung der Gesamtsterblichkeit

Quelle:Warren B.L., Eid A., Singer P. et al.: High-dose antithrombin III in severe sepsis. A randomized controlled trial. JAMA, 2001; 286: 1869-1878

Aktiviertes Protein C

• Modulation des Gerinnungs-Inflammationssystems– Rationale: gerinnungshemmende, profibrinolytische und anti-

inflammatorische Eigenschaften – Indikation: Hochrisikopatienten

• APACHE-Score ≥ 25• Sepsisinduziertes Multiorganversagen• Fehlende Kontraindikation: Blutungsrisiko

– Resultat: • Mortalität 30,8% (Placebo) vs. 24,7% (Verum)

Quelle: Bernard G R, Vincent J L, Laterre P F et al.: Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N. Engl. J. Med., 2001; 344: 699-709

Low-dose Hydrokortison

• Frühere Untersuchungen– Rationale: anti-inflammatorischen Eigenschaften der Kortikoide– hochdosierte Kortikoidtherapie keinen prognostisch günstigen

Effekt bei Patienten mit Sepsis• Aktuelle Untersuchung:

– Rationale: partielle oder komplette Nebenniereninsuffizienz→ Verwendung von „Streßdosen" von Hydrokortison, i.e. Dosen, wie sie auch physiologischerweise in Streßsituationen von den Nebennieren sezerniert werden

– randomisierte Multizenterstudie zur Therapie mit Hydrokortison in Kombination mit Fludrokortison für 7 Tage

→ signifikante Reduktion der Sterblichkeit in der Hydrokortison/ Fludrokortison-Gruppe

Quelle: Annane D, Sebille V, Charpentier C et al. 2002. Effect of treatment with low dosis of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 288: 862-871

Low-dose Hydrokortison

• Dosierung– 300 mg Hydrokortison /d (3 Einzeldosen o. kontinuierlich)– Dauer: 7 Tage oder länger

• Optional– ACTH-Test zur Identifizierung von Respondern– Dosisreduktion nach Abklingen der Schocksymptomatik– Ausschleichende Beendigung – Zusätzliche Gabe von Fludrocortison (50 µg/d)

• Keine Indikation– Sepsis ohne Schockzustand– Ausnahme: Fortführung einer Steroidmedikation im Rahmen

einer Grunderkrankung


Zusammenfassung

• Definition: – Systemische Entzündungsreaktion = SIRS

• Körpertemperatur > 38°C oder < 36°C• Herzfrequenz > 90 / min• Atemfrequenz > 20 / min• Hyperventilation (PaCO2 < 32 mmHg)• Leukozytenzahl > 12000 /µl oder < 4000 / µl• Unreife neutrophile Granulozyten > 10%

– Sepsis: SIRS mit infektiöser Ursache– Schwere Sepsis: Sepsis mit MODS– Septischer Schock: Schwere Sepsis mit auf Volumentherapie

refraktärer Hypotonie

Zusammenfassung

• Verbesserte Überlebensrate über die einfache supportive Therapie hinaus durch: – Resuscitation-Therapie

• ZVD 8-12 mmHg (beatmete Patienten: 12-15 mmHg)• MAD ≥ 65 mmHg• Diurese ≥ 0,5 ml / kg x h

• SvO2 o. ScvO2 ≥ 70%“

• Ggf. Erythrozytenkonzentraten mit einem Ziel-Hkt ≥ 30% u./o. Dobutamin

– Schnelle, adäquate empirische Antibiose

– Insulin-Therapie

– Low-dose-Hydrokortison

– Aktiviertes Protein-C bei Hochrisikopatienten

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