Bioverfügbarkeit von Amoxicillin bei Absetzferkeln nach ... · Bioverfügbarkeit von Amoxicillin...

Aus dem Institut für Pharmakologie, Toxikologie und Pharmazie

sowie der

Klinik für kleine Klauentiere und forensische Medizin

und Ambulatorische Klinik

der Tierärztlichen Hochschule Hannover

Bioverfügbarkeit von Amoxicillin bei

Absetzferkeln nach parenteraler und peroraler

Applikation über Futter und Trinkwasser

unter verschiedenen Bedingungen

INAUGURAL–DISSERTATION

zur Erlangung des Grades eines

Doktors der Veterinärmedizin (Dr. med. vet.)

durch die Tierärztliche Hochschule Hannover

vorgelegt von

Dirk Morthorst

aus Bersenbrück

Hannover 2002

Wissenschaftliche Betreuung: Univ. Prof. Dr. M. Kietzmann

Univ. Prof. Dr. M. Wendt

1. Gutachter: Univ. Prof. Dr. M. Kietzmann

2. Gutachter: Univ. Prof. Dr.Blaha

Tag der mündlichen Prüfung: 28.11.2002

Meinen Eltern

1. VERZEICHNISSE

1.1. Inhaltsverzeichnis

1. Verzeichnisse ...............................................................................................................5

1.1. Inhaltsverzeichnis .........................................................................................................5

2. Abkürzungen ................................................................................................................7

3. Einleitung .....................................................................................................................9

4. Literatur......................................................................................................................10

4.1. Geschichte der Penicilline...........................................................................................10 4.2. Struktur von Amoxicillin ............................................................................................10 4.3. Chemisch-physikalische Eigenschaften von Amoxicillin ............................................11 4.4 Wirkung .....................................................................................................................13

4.4.1. Wirkungsmechanismus.........................................................................................13 4.4.2. Wirkungsspektrum ...............................................................................................13 4.4.3. Bakterielle Resistenzen ........................................................................................16

4.5. Pharmakokinetik.........................................................................................................20 4.5.1 Allgemeines zur Pharmakokinetik ........................................................................20 4.5.2. Bioverfügbarkeit ..................................................................................................21 4.5.3. Orale Applikation.................................................................................................21 4.5.4. Parenterale Applikation ........................................................................................25 4.5.5. Pharmakokinetik bei fieberhaften Erkrankungen ..................................................28 4.5.6. Dosisfindung ........................................................................................................29 4.5.7. Anwendungsgebiete und Dosierung......................................................................30 4.5.8. Abbau und Ausscheidung ....................................................................................32 4.5.9. Toxizität...............................................................................................................33

5 Material und Methode....................................................................................................34 5.1. Versuchspräparate ...................................................................................................34 5.2. Eingesetzte Futtermittel.......................................................................................35 5.3. Versuchstiere..........................................................................................................37 5.4.1. Teilversuch: Trinkwasser .....................................................................................39 5.4.2. Teilversuch Feuchtfutter:......................................................................................40

5.6.2. Reagenzien .......................................................................................................45 5.6.3. Lösungen ..........................................................................................................45

5.6.4. Geräte zur Aufarbeitung und HPLC-Anlage ........................................................45 5.6.5. HPLC-Bedingungen .............................................................................................46 5.6.6. Eichung................................................................................................................47 5.6.7. Berechnung der Wirkstoffkonzentration ...............................................................47

5.7.Statistische Auswertung..................................................................................................47 Berechnung der AUC ...........................................................................................................48

Berechnung der Bioverfügbarkeit ......................................................................................48 Weitere Auswertung..........................................................................................................49

6. Ergebnisse ..................................................................................................................50

6.1. Amoxicillinkonzentration im Serum nach oraler Behandlung über Futter und Trinkwasser ......................................................................................................................50 6.2. AUC-Werte und deren Korrelationen zur relativen Futteraufnahme und Dosierung .57

6.3.Serumspiegelverläufe im Injektionsversuch nach intravenöser, intramuskulärer und intragastraler Applikation mit Mittelwerten und Standardabweichungen ..............................62 6.4. Bioverfügbarkeit von Amoxicillin in den Teilversuchen .............................................67

7. Diskussion..................................................................................................................68

8. Zusammenfassung ......................................................................................................82

9. Summary ....................................................................................................................84

10. Literaturverzeichnis ........................................................................................................86

10. Anhang.....................................................................................................................106

11 . Danksagung............................................................................................................111

2. ABKÜRZUNGEN

Abb. Abbildung

abs. absolut

Amox. Amoxicillin

Art. Artikel

AUC area under curve

BHZP Bundeshybridzuchtprogramm

BV Bioverfügbarkeit

bzw. beziehungsweise

c Konzentration

Ch.B. Chargenbezeichnung

Cmax höchste Konzentration

Co Konzentration zum Zeitpunkt 0

D Deutschland

EWG Europäische Wirtschaftsgemeinschaft

GABA γ-Aminobuttersäure

GmbH& CoKg Gesellschaft mit beschränkter Haftung & Komman-

ditgesellschaft

ges. gesamt

HPLC Hochdruckflüssigkeitschromatographie

i.v. intravenös

i.m. intramuskulär

KGW Körpergewicht

KM Körpermasse

Kle. Eliminationskonstante

Korrel. Korrelation

LD50 letale Dosis 50

ME metabolisierbare Energie

MEW medicated early weaning

MHK Minimale Hemmstoffkonzentration

MJ Megajoule

MMA Metritis-Mastitis-Agalaktie

<NWG Der Wert liegt unterhalb der Nachweisgrenze

n Anzahl

nm Nanogramm

OM Ohrmarke

p. o. peroral

p.appl. post applicationem

rel. relativ

R2 Regression

SEW segregated early weaning

SDS Natriumlaurylsulfat (99%)

sc. subcutan

SPF spezifisch pathogenfrei

STABW Standardabweichung

t50% Zeit, in der die Hälfte der Maximalkonzentration

erreicht ist

t Zeit

Tmax Zeit der größten Konzentration

TW Trinkwasser

Vit. Vitamin

v.Rp. verdauliches Rohprotein

9

3. EINLEITUNG

Die zunehmende Intensivierung in der Landwirtschaft bringt es mit sich, dass aus Rentabili-

tätsgründen viele Tiere auf engem Raum gehalten werden. Dies trifft im Besonderen auch auf

die Schweinehaltung zu, was Ausbreitung und Verlauf von Krankheiten unter diesen Bedin-

gungen begünstigen kann (DÜRR u. NIEMACK 1986). Besonders in Phasen erhöhter Stress-

belastung sind die Tiere einem erhöhten Infektionsrisiko ausgesetzt. Dies um so mehr, als die

Tiere durch steigende Leistungsanforderung einem zusätzlichen Stress ausgesetzt sind, der

eine Minderung der körpereigenen Abwehrkräfte zur Folge hat (DÜRR u. NIEMACK 1986).

Leistungsdepressionen, verbunden mit Magen-Darmerkrankungen und Infektionen des At-

mungsapparates, sowie Tierverluste stellen daher nach wie vor ein weltweites Problem in der

Schweinehaltung dar. BLAHA (1992) gibt einen Überblick über die Prävalenz der respiratori-

schen Erkrankungen des Schweines in den wichtigsten schweinefleischproduzierenden Län-

dern und somit auch über die Tierdichte in diesen Gebieten. Er zeigt den großen Einfluss der

Tierdichte auf die Krankheitsprävalenz, die besonders bei suboptimaler Haltungsbedingungen

ansteigt.

Die Erhaltung und Förderung der Tiergesundheit wird daher immer mehr zum entscheidenden

wirtschaftlichen Faktor. Diese Entwicklung bekommt auch der Tierarzt zu spüren. Während

es früher überwiegend darum ging, durch kurative Behandlungen Totalverluste oder vorzeiti-

ge Schlachtungen zu vermeiden, ist es heute notwendig, alle möglichen Leistungseinbußen

durch präventive Maßnahmen zu verhindern (LAMPE 1978). Neben der Schaffung erstklas-

siger hygienischer Haltungsbedingungen steht vor allem der Einsatz oral applizierbarer anti-

mikrobiell wirkender Substanzen im Vordergrund. Geringer Arbeitsaufwand, Kostensenkung

sowie die Möglichkeit, größere Tiergruppen in einem Arbeitsgang behandeln zu können, ha-

ben unter anderem dazu beigetragen, dass sich diese Form der Medikamentenapplikation in

der Praxis durchgesetzt hat (DÜRR u. NIEMACK 1986, ALEXANDER et al. 1980).

Ziel dieser Arbeit ist die Untersuchung der Bioverfügbarkeit von Amoxicillin unter verschie-

denen Fütterungsbedingungen bei Absatzferkeln darzustellen, um die Bedeutung des Futters

und seiner Verabreichungsform für die Bioverfügbarkeit zu beschreiben.

10

4. LITERATUR

4.1. Geschichte der Penicilline

Seit der Einführung des Benzylpenicillins Anfang der 40er Jahre wurde versucht, durch Ver-

änderung am Penicillinmolekül ungünstige pharmakokinetische Eigenschaften und das Wir-

kungsspektrum positiv zu beeinflussen. Die erste Erfahrung mit dem Einsatz von Antibiotika

auf oralem Wege war unbeabsichtigt die Verfütterung proteinreicher Abfälle aus der Penicil-

linproduktion (WANNER 1986). Die Isolierung des Penicillinkerns, der 6-

Aminopenicillansäure, im Jahre 1957 in den Beecham Research Laboratories schuf eine we-

sentliche Voraussetzung für die Entwicklung säurefester und damit oral verabreichbarer Peni-

cilline (Penicillin V, Pheneticillin, Propicillin) und der penicillinasefesten Penicilline

(Cloxacillin, Oxacillin, Dicloxacillin). Anfang der 60er Jahre wurde mit dem Ampicillin das

erste Penicillin mit breitem Wirkungsspektrum eingeführt. Dieses umfasst neben dem des

Penicillin G Enterokokken, Listerien, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonellen, Shi-

gellen, Haemophilus influenzae und Bordetella pertussis.

Im Jahre 1970 schließlich wurde von den Beecham Research Laboratories ein Penicillin syn-

thetisiert, das im Wirkungsspektrum weitgehend dem Ampicillin gleicht, jedoch günstigere

pharmakokinetische Eigenschaften aufweist. Dieses Penicillin wurde 1973 unter dem Stoff-

namen Amoxicillin in der Bundesrepublik Deutschland eingeführt (ROLINSON 1973).

4.2. Struktur von Amoxicillin

Amoxicillin besteht aus dem allen Penicillinen gemeinsamen β-Laktamring und dem Thiazo-

lidinring. Dies ergibt den Penicillinkern, der 6-Amino-Penicillansäure, sowie seiner Seitenket-

te. Die chemische Bezeichnung für Amoxicillin lautet (-)-6-(2-Amino 2-(p-Hydroxy-phenyl)

Acetamido) Penicillansäure oder etwas einfacher auch α-Amino-p-Hydroxy-Benzylpenicillin

(Abb.1).

Das leicht lösliche Amoxicillin-Natrium-Salz mit der Summenformel C16H18N3O5S Na (Mo-

lekulargewicht 387,4) wird zur Injektion und zur Herstellung von Lösungen zur Infusion ver-

11

wendet (ROLINSON 1973, DINNENDAHL u. FRICKE 1982).

Amoxicillin ist erhältlich als schwerlösliches Säure-Trihydrat mit der Summenformel

C16H19N3O5S * 3 H2O (Molekulargewicht 419,5) zur oralen Verabreichung und als Suspensi-

on (wässerig oder stabiler ölig) zur Injektion.

Abbildung 1: Strukturformel Amoxicillin

4.3. Chemisch-physikalische Eigenschaften von Amoxicillin

Amoxicillin ist ein fast weißes, kristallines Pulver mit schwachem, typisch penicillinartigen

Geruch (DINNENDAHL u. FRICKE 1982). Die physikalisch-chemischen Eigenschaften des

Amoxicillins (Tab. 1) werden wesentlich von der Natur der Seitenkette beeinflusst. In seiner

Eigenschaft als Ampholyt weist Amoxicillin drei zur Salzbildung befähigte, funktionelle

Gruppen auf mit drei zugehörigen pks-Werten:

pks1 (-COOH) 2,67

pks2 (-NH2) 4,11

pks3 (-Ph-OH) 9,55

In Abhängigkeit vom pH-Wert seiner Lösung kann Amoxicillin als Kation, Zwitterion oder

12

Anion vorliegen. Die hohe Säurestabilität der Aminopenicilline im Vergleich zu Penicillin G

wird auf den elektronenziehenden Effekt der NH2-Gruppe zurückgeführt. Der isoelektrische

Punkt liegt bei einem pH-Wert von 4,9. In diesem pH-Bereich ist die Stabilität von Amoxicil-

lin am höchsten (Zwitterion). Dies beweisen Degradationskurven in unterschiedlichen pH-

Bereichen (ESPERESTER 1981). Tabelle 1 fasst Angaben zur Löslichkeit bei 20°C zusam-

men:

Tabelle 1: Physikalische Löslichkeit von Amoxicillin

1 g Amoxicillin löst sich in

[ml]

Amoxicillin-Trihydrat Amoxicillin-Na-Salz

H2O

Methanol

Ethanol

Isopropanol

Diethyläther

Chloroform

Aceton

400

200

1000

unlöslich

schlecht löslich

schlecht löslich

schlecht löslich

0,72

0,95

9,09

303,03

unlöslich

unlöslich

unlöslich

Der pH-Wert einer 0,2%igen wässrigen Lösung von Amoxicillin beträgt 3,5 bis 5,5; eine

10%ige wässrige Lösung von Amoxicillin-Natrium besitzt einen pH-Wert von 8,0 bis 10,0.

Die Haltbarkeit der Trockensubstanz beträgt bei Zimmertemperatur (25°C) je nach Darrei-

chungsform zwischen 18 Monaten und 4 Jahren. Bei pH 1,5 und 37°C beträgt die Zerfalls-

halbwertszeit in wässeriger Lösung 17 Stunden (ROLINSON 1973). Amoxicillin ist nicht

penicillinasestabil.

13

4.4 Wirkung

4.4.1. Wirkungsmechanismus

Der Wirkungsmechanismus von Amoxicillin entspricht weitgehend dem anderer Penicilline

und Cephalosporine. Amoxicillin behindert den Aufbau der Bakterienzellwand, indem es die

Synthese des Mureins blockiert.

Das Makromolekül Murein besteht aus linearen Ketten von N-Acetylglkosaminen und N-

Acetylglukosaminsäure, die durch kurze Peptidketten quer miteinander verknüpft sind. Das

aktive Prinzip aller β-Laktame ist der β-Laktamring, der kompetetiv wichtige Bakterienenzy-

me durch Acylierung irreversibel inaktivieren kann. Die wichtigsten Zielenzyme, die soge-

nannten Penicillinbindungsproteine, haben Carboxypeptidase-, Transpeptidase-,

Endopeptidase- und Transglykosylaseaktivitäten und sind für den Aufbau der Bakterienzell-

wand essentiell. Durch die Einwirkung von Penicillinen erhält die Zellwand eines wachsen-

den Keimes nur eine unzureichende Festigkeit und kann dem steigenden Innendruck der

Bakterienzelle nicht mehr standhalten. Es kommt zur Aussackung der Zellmembran, der so-

genannte Sphäroblasten-Bildung, und schließlich zum Platzen der Zelle. Hieraus lässt sich

ableiten, dass Amoxicillin nur bei wachsenden Keimen bakterizid wirkt und dass ruhende

Keime weitgehend unbeeinflusst bleiben (degenerativ bakterizider Wirkungstyp) (YEOMAN

1977a). Die erweiterte Wirksamkeit der Aminopenicilline auf gramnegative Erreger wird auf

eine verbesserte Penetrationsfähigkeit durch die Lipidaußenmembran der Zellwand gramne-

gativer Keime zurückgeführt (YEOMAN 1977b). Dieses bestätigen auch COMBER et al.

(1977) in Untersuchungen der Wirkung von Amoxicilllin und Ampicillin auf die Morphologie

von Escherichia-coli-Bakterien in vitro. Eine schnelle Lysis der Sphäroblasten unter Amoxi-

cillineinfluss wird im Gegensatz zum Ampicillin beobachtet.

4.4.2. Wirkungsspektrum

Das klassische Wirkungsspektrum der Penicilline umfaßt vorwiegend grampositive Keime.

Dies ist zum einen damit zu erklären, dass der Angriffspunkt der Penicilline, das Murein, bei

grampositiven Keimen einen wesenlich größeren Anteil an der Zellwand bildet als bei gram-

14

negativen. Zum anderen ist die Mureinschicht bei ersteren leichter zugänglich, während sie

bei letzteren besser geschützt an der Innenseite der Zellwand liegt (YEOMAN 1977b). Mit

den Aminopenicillinen ist es somit gelungen, die Wirkung auf eine ganze Reihe gramnegati-

ver Keime auszudehnen (Tab. 2).

YEOMAN (1977a) teilt die Baterienarten bezüglich ihrer Empfindlichkeiten gegen Aminope-

nicillinen in 4 Gruppen ein:

Gruppe 1: hochempfindliche grampositive und gramnegative Keime mit einer minimalen

Hemmstoffkonzentration (MHK) unter 0,5 µg/ml, zum Beispiel (z.B.) im

gramnegativen Bereich die Gattung Pasteurella, Brucella, Sphaerophorus,

Haemophilus, Fusiformis sowie im grampositiven Bereich Streptokokken,

Staphylokokken (nicht penicillinasebildend), Clostridien, Corynebakterien, E-

rysipelotrix und Bacillus anthracis

Gruppe 2: sehr empfindliche, hauptsächlich gramnegative Keime mit einer MHK zwi-

schen 0,5 und 1,25 µg/ml, z.B. Salmonellen, Treponemen, Moraxellen und

Proteus mirabilis

Gruppe 3: empfindlich Bakterien mit MHK bis 5 µg/ml, z.B. die Gattungen Escherichia

und Bordetella

Gruppe 4: Bakterien mit einer MHK von über 5 µg/ml (resistente Bakterien), z.B. Pseu-

domonas, Klebsiella, Indol-positive Proteus und penicillinasebildende Staphy-

lokokken

Die MHK-Werte im Bereich bis 1,25 µg/ml können nach YEOMAN (1977a) im Blut für län-

gere Zeit durch orale oder parenterale Applikation von Amoxicillin erreicht werden. Die

MHK-Werte über 1,25 µg/ml werden im Verdauungstrakt bei oraler Gabe sicher übertroffen.

Für Blutspiegel dieser Höhe sind nach YEOMAN (1977a) höhere Dosen erforderlich.

15

Tabelle 2: MHK-Werte Amoxicillin (Knothe 1973, Sutherland 1973, Yoeman 1977)

SUTHERLAND (1973) YEOMAN (1977a) KNOTHE (1973)

Keim MHK [µg/ml] MHK [µg/ml] MHK [µg/ml]

Staphylococcus aureus NCTC 6571

Staphylococcus aureus (bovine mastitis)

α-haemolysierende Streptokokken

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus faecalis

Streptococcus uberis

Streptococcus dysgalctiae

Streptococcus agalactiae

Bacillus anthracis

Bacillus subtilis

Corynebacterium diphteriae

Arcanobacterium pyogenes (bovine)

Erysipelothrix rhusiopathiae

Listeria monocytogenes

Clostridium tetani

Clostridium perfringens

Bacteroides fragilis

Brucella abortus

Brucella melitensis NCTC 8223

Brucella suis NCTC 061

Bordetella pertussis

Bordetella bronchiseptica (canine)

Haemophilus influenzae

Neisseria gonorrhoeae

Neisseria meningitidis

Pasteurella septica (multocida)

Pasteurella haemolytica

Pasteurella cholerasuis

Escherichia coli NCTC 10418

Salmonella typhi

Salmonella dublin

Salmonella newport (bovine)

Salmonella typhimurium

Shigella sonnei

Klebsiella aerogenes

Enterobacter aerogenes

Pseudomonas aeroginosa

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Proteus sp. (Indol positiv)

Serratia marcescens

Vibrio cholerae

0,1

250

0,01

0,01

0,05

0,5

0,25

0.02

0,02

0,1

0,05

25

0,25

0,5

0,25

0,01

0,02

0,5

5,0

1,25

2,5

250

250

>500

2,5

0,1

250

0,3

0,01

0,05

0,1

0,04

0,02

0,04

0,02

0,25

0,02

0,01

0,02

0,1

0,05

0,25

0,5

0,1

0,25

0,5

5.0

0,25

0,05

0,02

0,5

0,32

1,25

5,0

1,25

0,8

0,2

2,5

2,5

250

>500

2,5

50

0,12 – 0,5

0,5 – 8

0,03 – 1

0,03 – 0,5

1 - >128

0,25 - >128

0,5 - >128

32 - >128

8 - >128

0,5 - >128

64 - >128

16

Moraxella bovis (bovine)

Brachyspira hyodysenteriae

Citrobacter

250

250

5,0

5

0,4

0,8

16 - >128

4 - >128

Noch Tab. 2

Nach den in der Medizin geltenden Kriterien sind Wirkstoffkonzentrationen von 1-3 µg/ml

(WALTER u. HEILMEIER 1975) ausreichend, um bei hochempfindlichen Keimen (grampo-

sitive, nicht penicillinasebildende Erreger) in vivo eine bakterizide Wirkung herbeizuführen.

Bei gramnegativen Keimen, sofern sie nicht generell als resistent anzusehen sind, wären da-

gegen Konzentrationen zwischen 4 und 8 µg/ml erforderlich.

GAWLIK (1989) zeigt mittels In-vitro-Untersuchungen, dass neben MHK-Werten auch ver-

schiedene weitere Eigenschaften der Erreger für einen Therapieerfolg bedeutsam sind. Dane-

ben sind auch Pharmakokinetik und Toxizität zu berücksichtigen.

4.4.3. Bakterielle Resistenzen

Zum einen sind Antibiotika natürliche Konkurrenzstoffe zu Bakterien, zum anderen ist die

Antibiotikaresistenz eine ökologische Gegenkraft im Zusammenspiel der Bakterienpopulatio-

nen. Daher muß man Anibiotikaresistenz als eine evolutionäre und ökologisch alte und ge-

brauchte Einrichtung der Natur ansehen.

Im Wechselspiel zwischen Antibiotikabildung (durch Bakterien, z.B. Streptomyceten) und

Antibiotikaresistenz (durch andere, z.B. Enterobacteriaceae) wird das Zusammenleben be-

stimmter Bakterienpopulationen insbesondere in Umwelthabitaten (z.B. Boden) geregelt. So-

mit sind Antibiotikaresistenzen ebensowenig anthropogen wie die Antibiotika selbst. Nach

TSCHÄPE (1996) hat der Mensch durch Antibiotikaapplikation das natürliche Gleichgewicht

gestört, so dass die Antibiotikaresistenz evolutionär nachzieht.

Dass die Antibiotikaresistenz eine evolutionär alte ökologische Notwendigkeit ist, geht auch

aus ihrer biologischen Vielfalt hervor. SCHWARZ (1990) beschreibt plasmidgebundene Re-

sistenz und erstellt Restriktionskarten zu ihrer Charakterisierung. Für das Zustandekommen

einer Antibiotikaresistenz kodieren circa 150 Gene verschiedene Strategien:

• Resistenzen verhindern das Eindringen (Permeation) der Antibiotika.

• Resistenzen vermitteln ein zusätzliches Transportprotein, welches Antibiotika von innen

17

nach außen schleusen kann (Auspumpen).

• Resistenzen bewirken eine enzymatische Detoxifikation (Modifikation) des Antibioti-

kums. Neben dem Verlust ihrer antimikrobiellen Wirkung tritt eine Verstopfung der Ein-

trittsporen auf, wodurch das weitere Eindringen von aktiven Molekülen verhindert wird.

• Resistenzen verursachen die enzymatische Zerstörung des Antibiotikums.

• Resistenzen vermitteln die enzymatische Modifikation des Zielortes der Antibiotika, so

dass sich eine antimikrobielle Wirkung nicht mehr entfalten kann (TSCHÄPE 1996).

Bei der natürlichen (primären) Resistenz fehlen Angriffspunkte, z.B. die Penicillin-Bindungs-

Proteine.

Die der Ausbildung von Resistenzen zugrundeliegende genetische Information ist zum einen

chromosomal- und zum anderen plasmidgebunden. Die chromosomal gebundenen Resisten-

zen sind spezies- und artspezifisch und zeigen sich nur bei Anwesenheit von Antibiotika.

Plasmide hingegen befinden sich extrachromosomal und können sich horizontal und spezies-

übergreifend bewegen. Plasmide haben im Laufe der Phylogenese die genetischen Aufgabe

der bakteriellen Flexibilität und Anpassung an veränderte Umweltbedingungen übernommen.

Das ist eine Fähigkeit, die bei den Bakterien evolutionsgenetisch besonders opimal ausgebil-

det scheint. Deshalb können sie in unterschiedlichen ökologischen Nischen unter extremem

Selektionsdruck, wie dem Antibotikaeinsatz in den verschiedenen Bereichen (z.B. Landwirt-

schaft und Krankenhaus), überleben. Plasmide besitzen drei Eigenschaften, mit denen sie die-

se phylogenentische Rolle meistern können:

• Sie sind befähigt, sehr stabil in ihrer Wirtszelle zu verbleiben.

• Sie können fremde DNA-Sequenzen aufnehmen und in unendlichen Kombinationen stabil

an ihr Replikon (Plasmid-Genom) binden.

• Sie sind zum autonomen horizontalen Gentransfer befähigt, d.h. sie haben die Möglich-

keit, sich von einer Zelle auf eine andere auszubreiten, ohne dabei durch taxonomische

Grenzen behindert zu werden (TSCHÄPE 1996).

SCHWARZ et al. (1990) untersuchten die plasmidgebundene Resistenzentwicklung von

Staphylokokken bei Mensch und Schwein und identifizierten die dazugehörigen Plasmide.

TSCHÄPE (1996) beschreibt weiter, dass sich die Resistenzentwicklung äquivalent zur Men-

ge der eingesetzten Antibiotika verhält. Ferner existieren noch weitere Unterschiede zwischen

den Bakteriengruppierungen (grampositiv und gramnegativ) auch aufgrund ihrer verschiede-

18

nen Anatomie. Die Fähigkeit, β-Laktamase zu produzieren, ist z.B. bei grampositiven Bakte-

rien immer chromosomal und kann bei gramnegativen Bakterien chromosomal und auch

durch Plasmide vermittelt sein (SHELLY et al. 1995).

Eine erworbene Resistenz gegenüber Amoxicillin wird am häufigsten durch die Bildung von

Penicillinasen bedingt. Penicillinasen inaktivieren das Antibiotikum durch hydrolytische

Spaltung des β-Laktamringes. Die Resistenzentwicklung gegen Penicilline erfolgt stufenwei-

se, wobei zur Ausprägung des Resistenzmerkmals mehrere aufeinanderfolgende Mutations-

schritte erforderlich sind. Diese Art der Resistenzentwicklung wird auch als multiple-step-

Typ oder auch als Penicillintyp bezeichnet (AUHAGEN u. WALTER 1962, OTTEN et al.

1975). Amoxicillin besitzt eine vollständige Kreuzresistenz mit Ampicillin (KNOTHE 1973).

Eine teilweise Kreuzresistenz besteht mit Carbenicillin, Azlocillin, Mezlocillin, anderen Peni-

cillinen sowie mit Cephalosporinen bei einigen gramnegativen Stäbchenbakterien

(DINNENDAHL u. FRICKE 1982).

Tetracyclinresistenzen von Escherichia coli haben sich bei Schweinen von 1991–1994 auf

80% erhöht im Vergleich zu 61% beim Rind; bei Streptomycin und Sulfonamiden auf 75%.

Für Ampicillin und Amoxicillin sind Resistenzhäufigkeiten von 40–60% beschrieben. Die

Untersuchungen dazu laufen in den neuen und alten Bundesländern, die seit 1994 mit glei-

chen Resistenzhäufigkeiten belegt sind (TROLLDENIER 1996). Auch KLARMANN (1997)

nennt eine rapide Zunahme von Resistenzen coliformer Keime vor allem gegen Tetracyclin.

Er beschreibt weiterhin die Verbreitung der Resistenzen mit der Gülle und hat die Vermutung,

dass diese resistenten Keime per Nahrungsaufnahme in die Darmflora gelangen. Er gibt au-

ßerdem eine Übersicht über die Resistenzlage im Regierungsbezirk Weser-Ems 1996

(KLARMANN 1997).

Die Gülleuntersuchung einer Michviehanlage mit 1930 Kühen ergab einen Gehalt von 104

antibiotikaresistenten coliformen Keimen je ml (BÖTTCHER et al. 1992). Dies waren fast

ausschließlich mehrfachresistente Keime mit einem hohen Anteil plasmidbedingter übertrag-

barer Resistenzen. Der Gehalt dieser Keime lag in der Kälbergülle desselben Betriebes um

zwei Potenzen höher. Auschließlich therapeutischer Einsatz von Antibiotika hatte zu diesem

Ergebnis geführt. Der Gülle kann somit ein bedeutender Beitrag zur Umweltverbreitung anti-

biotikaresistenter Bakterien zugeschrieben werden (BÖTTCHER et al. 1992). BÖHM (1996)

beschreibt den Eintrag von Antibiotika in das Erdreich und Zersetzung im Medium Gülle und

19

Erde. Er befürchtet keinen Zusammenhang zwischen den Antibiotikaresistenzen im Kranken-

haus und dem Ausbringen antibiotikahaltiger Fäkalien tierischen Ursprungs in die Umwelt.

BERGER et al. (1986) untersuchten die Persistenz von Antibiotika in Gülle und Gras unter

verschiedenen Umweltbedingungen. Sie stellten weiter fest, dass durch mikrobiellen Umbau

wieder aktive Antibiotika entstehen können und sich damit die Persistenz in der Umwelt ver-

längert und der Bildung von resistenten Baterien Vorschub geleistet wird. BLAHA (1996)

nennt die Umweltrisiken nach Anwendung von Antiinfektiva und Antiparasitika und versucht

gleichzeitig, Vermeidungsstrategien und Auswege aufzuzeigen, die vor allem die Haltungs-

bedingungen angehen. LANGHAMMER et al. (1988) untersuchten Chemotherapeutika-

rückstände und Resistenzverhalten bei der Bestandsbehandlung von Sauen post partum. In

dieser Untersuchung wird auch der Abbau der Antibiotika in der Gülle beleuchtet. Der Abbau

wird beschleunigt durch das Vorhandensein von Sauerstoff, was gleichzeitig die Temperatur

der Gülle anhebt. Es muss bei der Veränderung der Keimflora in der Umgebung der Tiere

immer die Temperatur als geringer Einflussfaktor bedacht werden (LEHNER et al. 1984). Die

evtl. Futterverunreinigung, mit Pilzen kann ebenfalls Einfluß auf die Darmflora haben und in

der Folge Dysbiosen des Darmes auslösen (KAMPHUES et al. 1989). KAMPHUES (1996)

beschreibt auch im Hinblick auf die Resistenzbildung die Risiken durch Verschleppung etc.

bei der Medikierung von Futter und Wasser in Tierbeständen. Die Problematik der Wirkstoff-

verschleppung bei der Mischfutterherstellung wird auch in einer Untersuchung von DORN et

al. (1988) dargestellt. Auf diese oder ähnliche Art und Weise kann es zu Arzneimittelrück-

ständen bei unbehandelten Schweinen kommen (KIETZMANN et al. 1995). In dieser Unter-

suchung wurden Arzneimittelrückstände in unbehandelten Schweinen durch die orale

Aufnahme antibiotikahaltigen Kotes einer vorher behandelten Tiergruppe festgestellt.

BYWATER und PALMER (1978) stellen einen signifikanten Unterschied im Heilungsverlauf

zwischen der Behandlung von Kälbern mit empfindlichen Keimen im Kot und der Behand-

lung von Kälbern mit resistenten Keimen im Kot (Resistenzsituation der Keime im Kot) der

zu behandelnden Tiere dar.

20

4.5. Pharmakokinetik

4.5.1 Allgemeines zur Pharmakokinetik

Als Pharmakokinetik wird das Teilgebiet der Pharmakologie bezeichnet, das sich mit der zeit-

abhängigen Änderung der Konzentration eines Pharmakons im Organismus befaßt. Pharma-

kokinetische Überlegungen und Berechnungen haben das Ziel, Vorhersagen über den

zeitlichen Verlauf der Wirkung eines Pharmakons zu ermöglichen. Sie werden außerdem zur

Festlegung von Wartezeiten herangezogen bei Tieren, die der Lebensmittelgewinnung dienen.

Für die pharmakokinetischen Berechnungen werden im allgemeinen die leicht zugänglichen

Konzentrationen des Pharmakons im Blut bzw. Serum verwendet. Folgende Faktoren können

den Blutspiegelverlauf beinflussen (KNORRE 1981, LÖSCHER u. KROKER 1997):

• Tierart

• Körpermasse und Alter

• Dosis und Applikationsintervall

• Arzneimittelformulierung

• Molekulare Form des Arzneistoffes

• Applikationsort

• Applikationsart

• Konzentration und Volumen der Applikation

• Resorptionsort

• Verteilungsvolumen

• Serumproteinbindung

• Arzneimittelwechselwirkungen

• Exkretion und Metabolismus

• Andere Faktoren wie z.B. Ernährungszustand, Muskelmasse, Gesundheitszustand, Appli-

kationsmedium (Milch, Futter, Wasser....), Biorhythmen, Bewegung, etc.

SCHAUM (1998) zeigte den Einfluss von bestimmten Bakterien auf die Antibiotikakon-

zentration durch Eindringen in die Bakterienzelle, aber auch den Einfluss von Amoxicillin auf

die Bakterienzahl. Er hat in den Bakterien Antibiotika nachgewiesen, was die Antibiotikakon-

zentration am Wirkort beeinträchtigen kann.

21

WANNER et al. (1990) beschreiben den Einfluss der Futterzubereitung auf die Pharmakoki-

netik von peroral verabreichtem Chlortetracyclin beim abgesetzten Ferkel. Der Zusammen-

hang von Fütterungstechnik und Bioverfügbarkeit wird dargestellt. Der Einfluss der

Futterzubereitung auf die Bioverfügbarkeit ist in dieser Untersuchung groß. Mit suppigem

Futter ist die Bioverfügbarkeit signifikant höher als bei feuchtkrümeligem oder trockenem

Futter.

4.5.2. Bioverfügbarkeit

Die absolute Bioverfügbarkeit (BV) wird definiert als der Anteil der applizierten Dosis, der

effektiv das zentrale Kompartiment erreicht. Als Referenzgröße dient die nach intravenöser

Injektion des Medikamentes erreichte Arzneimittelmenge im Blut. Sie wird als 100% defi-

niert. Die Berechnung der Bioverfügbarkeit stützt sich auf das Gesetz der korrespondierenden

Flächen (DOST 1968). Die Fläche unter der Kurve kann mit der Trapezregel berechnet wer-

den (BAGGOT 1995). Die orale Bioverfügbarkeit ergibt sich aus der Beziehung zwischen

AUCoral und AUCi.v.:

BV= (AUCoral/AUCiv) × 100 [%]

Bei unterschiedlicher Dosierung gilt nach BAGGOT (1995):

BV= (AUCoral/AUCiv) ×(DOSISiv/DOSISoral) × 100 [in %]

4.5.3. Orale Applikation

Nach oraler Applikation gilt ein Wirkstoff dann als resorbiert, wenn er oder fassbare Metabo-

liten Intestinalschleimhaut, Portalkreislauf und Leber passiert haben und im Serum nachweis-

bar sind (BETZIEN u. VÖMEL 1966). BAGGOT (1995) beschreibt, dass die Löslichkeit der

Arzneiformulierung ein limitierender Faktor der Absorption ist. Eine andere Möglichkeit zur

Verbesserung der BV kann eine Mikronisierung der Arzneistoffpartikel sein (BAGGOT

1998). Voraussetzung für eine Absorption nach oraler Gabe ist die Stabilität des Pharmakons

im Magen-Darm-Trakt unter verschiedenen Bedingungen. Die Umgebung setzt sich zusam-

22

men aus dem Nahrungsbrei mit stark schwankenden pH-Werten im Magen und Darm

(BAGGOT 1995). AMTSBERG (1984) beschreibt die pH-Verhältnisse der einzelnen Darm-

abschnitte unter dem Einfluss der bakteriellen Besiedlung beim Schwein. Die pH-Werte beim

Läuferschwein liegen im Bereich von ca. 3,6 im Magen bis zu 7,6 im distalen Jejunum. Des

weiteren spielen der Anteil des ionisierten und nicht ionisierten Anteils des Arzneimitttels

sowie seine Lipidlöslichkeit eine Rolle. Ist der Arzneistoff also pH-stabil, nicht komplett ioni-

siert und lipidlöslich, kann eine Absorption erwartet werden (TELSER 1981). Es hat sich ge-

zeigt, dass schwache Säuren mit einem pka-Wert über 3 und schwache Basen mit einem pka-

Wert unter 7,8 gut resorbiert werden (BAGGOT 1995). Die Schwankungen des Blutflusses

im Magen-Darm-Trakt spielen ebenso eine Rolle. Wichtig für die Bioverfügbarkeit ist der

Anteil des Pharmakons, der ungebunden im Blut vorliegt. Die Serumeiweißbindung von A-

moxicillin beträgt 17% beim Menschen (SIMON et al. 1974). Beim Hund beträgt dieser Wert

3,5% und beim Rind 18%. Nur der freie Anteil kann wirken und ausgeschieden werden. Die

Serumeiweißbindung ist reversibel (SIMON u. TOELLER 1974). ADAM et al. (1982) be-

schreiben die Wiederfindung von Amoxicillin und Clavulansäure in Serum und Urin bei ora-

ler Applikation bei nüchternen erwachsenen Frauen und Männern. 75% der Amoxicillindosis

finden sich nach 6 Stunden bereits im Urin wieder. Die Serumspiegel von Amoxicillin mit

Cmax bei einer Stunde überschreiten nie 4 µg/ml und erreichen nach drei Stunden Werte um 1

µg/ml.

NEU (1974) beschreibt, dass die Absorption von Amoxicillin nach oraler Gabe beim Men-

schen unter dem Einfluss gleichzeitiger Nahrungsaufnahme im Vergleich zur Applikation bei

nüchternen Menschen nicht sinkt. JONES und HILL (1973) stellen jedoch beim Menschen

mit gleichzeitiger Nahrungsaufnahme geringere Blutspiegel als bei nüchternen Menschen fest.

KÜNG und WANNER (1994) beschreiben die Bioverfügbarkeit von Amoxicillin aus unter-

schiedlichen Formulierungen nach oraler Applikation bei Hunden (Beagle). Es wurden Sus-

pensionen, Tabletten und Drops per Magenschlundsonde bei einmaliger Fütterung pro Tag

und freier Wasseraufnahme gegeben. Sie stellten fest, dass die Bioverfügbarkeit bei Einsatz

einer Suspension (77%) im Gegensatz zu Tabletten (64%) und Drops (68%) deutlich höher

ist. Die Streuung der Werte ergibt sich aus der unterschiedlich langen Verweilzeit im Magen.

DZIABA und PLONAIT (1966) bemerken, dass Sulfonamidblutspiegel bei Zugabe von 2%

Zucker zum Trinkwasser deutlich erhöht werden können und dauerhaft über der MHK-

23

Wertgrenze liegen.

PALMER et al. (1983) fanden signifikant höhere AUC-Werte bei Kälbern nach oraler Appli-

kation von Amoxicillin in Glukose-Glycin-Elektrolytlösung im Vergleich zur oralen Applika-

tion in Milch bzw. Wasser.

RATZINGER (1991) beschreibt die orale Bioverfügbarkeit des Amoxicillins in Abhängigkeit

vom Trägerstoff (Wasser und Milch) bei verschieden alten Kälbern. Die Applikation über das

Wasser verursacht höhere BlutSerumspiegelverläufe. Diese fallen aber im Vergleich zur Ap-

plikation in Milch schneller ab. Die Bioverfügbarkeit aus Milch ist höher als die aus Wasser

und bei jüngeren Tieren höher als bei älteren. Sie beträgt im günstigsten Fall bei 2,5 Wochen

alten Kälbern und Applikation in Milch 40% und bei 6–9 Wochen alten Kälbern und gleicher

Fütterung 18,6%.

BYWATER (1977) führte einen ähnlich strukturierten Versuch mit Kälbern durch. Hierbei

stand die klinische Heilung vorher mit enteropathogenen Escherichia coli infizierter und er-

krankter Tiere im Vordergrund. Es zeigte sich ein signifikant besserer Heilungsverlauf bei

Dosierung des Amoxicillins in einer Glukose-Glycin-Elektrolytlösung im Vergleich zur rei-

nen Gabe mit einer Elektrolytlösung oder im Vergleich zur Dosierung in der Milch. Der in

dieser Untersuchung zusätzlich gemessene Blut-pH-Wert wies parallel zum klinischen Hei-

lungsverlauf eine entsprechende Abnahme der metabolischen Azidose auf.

Nach oraler Gabe wird Amoxicillin zu über 90% aus dem Darm resorbiert (SPYKER et al.

1977). Die Resorptionsgeschwindigkeit ist dosisabhängig. Höhere Dosen werden langsamer

resorbiert und führen zu länger anhaltenen Serumspiegeln (TSJUI et al. 1981). Die relative

Gesamtresorption ist hingegen nicht von der Dosis abhängig (SPYKER et al. 1977). Untersu-

chungen an Hunden (Greyhounds) ergaben, dass die Fütterung beim Hund praktisch keinen

Einfluss auf die Resorption hat (WATSON u. EGERTON 1977). ESHELMAN et al. (1978)

stellten beim Menschen ebenfalls keinen Unterschied in der Bioverfügbarkeit oral verabreich-

ten Amoxicillins zwischen gleichzeitiger und späterer Nahrungsaufnahme fest. Bei Schwein,

Rind und Pferd besitzt die Nahrungsaufnahme einen negativen Einfluss auf die Bioverfügbar-

keit (BV) von Amoxicillin (AGERSO u. FRIIS 1998).

FARID et al. (1975) testeten den oralen Einsatz von Amoxicillin bei chronisch durch Infekti-

on mit Salmonellen erkrankten Menschen. Die Dosierung betrug 1250 mg/Person verteilt auf

4 Applikationen pro Tag. Die gemessenen Urinspiegel bewegten sich zwischen 115 und 2700

24

µg/ml und die Blutspigel zwischen 0,1 und 12 µg/ml. Eine deutliche klinische Besserung war

bei allen Patienten nach einer Woche Behandlungsdauer sichtbar.

PALMER et al. (1977) fanden nach oraler Applikation von Amoxicillintrihydrat an Kälber

(Dosis 7 mg/kg KM) Konzentrationen im Harn von 100-200 µg/ml, gefolgt von Galle mit 20-

50 µg/ml, Niere mit 5 µg/g und Serum mit 0,2-2 µg/ml. Die höchsten Werte wurden 2–4

Stunden p. appl. gemessen und sanken bis zur 8. Stunde langsam ab. In der Leber konnte zu

allen Messpunkten bis zur 8. Stunde eine höhere Konzentration als im Blut ermittelt werden

(0,8-2,5 µg/g) mit einem Konzentrationsmaximum nach 2 Stunden. In Muskulatur (max. 0,35

µg/g), Milz (0,4 µg/g), Lunge (0,6 µg/g), Haut (0.55 µg/g), und Fettgewebe (0,5 µg/g) blieben

die Amoxicillinkonzentrationen deutlich unter denen des Blutserums. Sehr hohe Konzentrati-

onen wurden im Lumen des Verdauungstraktes ermittelt, ebenfalls hohe, aber deutlich darun-

ter liegende Werte in den Geweben des Verdauungstraktes. BRANDER (1977) bestätigt die

Werte im Blut und in den Geweben von Leber, Milz und Muskulatur.

LOVE et al. (1981) behandelten Fohlen, die freien Zugang zur Milchdrüse der Stute hatten,

oral mit ansteigenden Dosierungen von Amoxycillintrihydrat (13, 20 und 30 mg/kg KM)

einmal täglich über drei Tage hinweg. Die Serumspiegel wurden in stündlichen Intervallen bis

acht Stunden p. appl. bestimmt. Therapeutische Serumkonzentrationen von 1 µg/ml Serum

persistierten während 268 min (13 mg/kg), bzw. 339 min (20 mg/kg) und 381 min (30

mg/kg). Die entsprechenden Zeiten bezogen auf 2 µg/ml Serum betrugen 198 min, 268 min

und 311 min. Zur Feststellung des antibakteriellen Spektrums wurde die minimale Hemm-

stoffkonzentration des Amoxicillins an acht Genera häufiger pathogener Keime des Fohlens

untersucht.

AGERSO und FRIIS (1997) untersuchten die Bioverfügbarkeit von Amoxicillin nach oraler

Applikation im Gegensatz zur i.m.-Applikation. Der Fütterungsversuch wurde zum einen mit

nüchternen und zum anderen mit gefütterten Schweinen durchgeführt bei einer Dosierung von

10 mg/kg KM, wobei das Amoxicillintrihydrat per Magenschlundsonde appliziert wurde. Die

Bioverfügbarkeit von Amoxicillin bei gefütterten Schweinen liegt bei 28% und bei nüchter-

nen bei 33%.

AGERSO und FRIIS (1998) untersuchten die Amoxicillinapplikation über das Trinkwasser

bei gleichzeitiger Fütterung in einer Schweineherde von 201 Tieren mit dem Körpergewicht

zwischen 30 und 84 kg. Sie stellten fest, dass sich nach drei Tagen ein konstantes Niveau ein-

25

gestellt hatte, das zwischen 0,5 und 1,3 µg/ml Serum lag. Die minimale Hemmstoffkonzentra-

tion für Actinobacillus pleuropneumoniae und Pasteurella multocida ermittelten sie bei 0,1

µg/ml. Ferner ergab sich eine Verteilung des Amoxicillins zwischen Bronchialschleimhaut

und BlutSerum beim Schwein (AUCmucosa:AUCSerum) von 0,3. Die BV von Amoxicillin beim

Schwein betrug in der Bronchialschleimhaut nur ein Drittel der des Blutes. Beim Menschen

stellt sich eine Verteilung in denselben Medien von ca. 0,5 ein (COX et al. 1989).

DAHLHOFF et al. (1981) beschreiben eine Untersuchung an nüchternen Menschen, denen

Amoxicillintrihydrat in verschiedenen Dosen (250 und 500 mg/Proband) oral verabreicht

wurde. Die gleiche Dosierung wurde auch i.m. appliziert und zu 79-82% absorbiert. Im Ver-

gleich dazu betrug die orale Resorptionsquote 72-86%, ohne dabei signifikant dosisabhängig

zu sein.

WILSON et al. (1988) ermittelten eine Bioverfügbarkeit des Amoxicillins bei adulten Pferden

von 10,4% nach einer Injektion von 20 mg/kg KM direkt in den Magen. Die Pferde hatten

freien Zugang zu Wasser und wurden einmal morgens gefüttert. Die maximale Amoxicillinse-

rumspiegelkonzentration war nach 90 min erreicht und stieg nie über 2,7 µg/ml.

Die orale Bioverfügbarkeit von Oxyteracyclin, Chlortetracyclin, Tiamulin und Sulfonamid-

Trimetoprim-Präparaten unter verschiedenen Fütterungsbedingungen beim Ferkel wurde in

der Schweiz untersucht. Diese Untersuchungen liefen im Rahmen von Dissertationen von ),

MÜLLER (1988), NITLISPACH (1988), REICHERT (1988), SCHREIBER (1989), SUTTER

(1989), WALKER, (1989) u. RACINE (1990). In Abhängigkeit zu den Versuchsbedingungen

und dem betreffenden Antibiotikum kristallisiert sich in diesen Arbeiten der verschiedenen

Autoren deutlich der negative Einfluss des Futters auf die Bioverfügbarkeit heraus.

4.5.4. Parenterale Applikation

Amoxicillin ist zur parenteralen Anwendung in verschiedenen Formulierungen verfügbar. Es

sind wässrige und ölige Suspensionen für die intramuskuläre und subkutane Injektion zuge-

lassen. Ausgangsstoff dieser Suspensionen ist das Trihydrat als schwerlösliches Salz. Zur

intravenösen Injektion gibt es Amoxicillin auch als gut wasserlösliches Natriumsalz.

Die intravasale Gabe erfolgt im Regelfall intravenös. Sie umgeht den Prozeß der Resorption

26

und ist im Moment der Injektion voll bioverfügbar. Der Vorteil dieser Art der Injektion ist ein

sofortiger Wirkungseintritt. Es ergibt sich die Möglichkeit, nach Wirkung zu dosieren und

durch Dauerinfusion einen erwünschten Wirkspiegel über längere Zeit konstant zu halten, da

die Elimination i.v. injizierter Stoffe schneller als bei anderen Injektionsmethoden ist. Durch

diese Injektionsart ist es möglich gewebsreizende Arzneien ohne Gewebeschädigung einzu-

setzen. Die Reduzierung der notwendigen Arzneimittelmengen stellt einen weiteren Vorteil

dar, wie beispielsweise in der Euthanasie. Im Vorteil liegt auch gleichzeitig der Nachteil. Die-

se Methode ist die gefährlichste. Besonders durch Injektion in herznahe Venen werden in kur-

zer Zeit viele Rezeptoren am Herz und im kleinen Kreislauf erreicht. Diese Tatsache birgt die

Gefahr eines Kreislaufkollapses, einer Hypertension oder eines Atemstillstandes. So ist es oft

angezeigt, langsam zu injizieren ( FREY 1996).

Die Flächen unter der Serumspiegelkurve sind direkt mit der Dosierung korreliert. Da keine

signifikanten interindividuellen oder dosisabhängigen Schwankungen auftreten, können mit-

tels dieser Werte einheitliche Injektions- und Infusionsdosen berechnet werden. In dieser

Konstanz liegt die Begründung zur Berechnungsgrundlage anderer pharmakologischer Para-

meter wie der Bioverfügbarkeit (DAHLHOFF et al. 1981). Diese beschriebenen Charakteris-

tika (schnelle Anflutung hoher Konzentrationen, schnelle Elimination) treffen auch für das

Amoxicillin zu (WILSON et al. 1988).

CARCELES et al. (1995) beschrieben die schnellere Elimination von Amoxicillin bei Ziegen

im Vergleich zu Schafen.

WILSON et al. (1988) fanden heraus, dass das Amoxicillin-Konzentrations-Zeit-Profil nach

i.v.-Applikation bei jedem Pferd (n=6) des Versuches repräsentativ ist.

Die intramuskuläre Injektion ist einfach durchführbar. Die Absorption gilt als schnell und

vollständig; Reaktionen im Gewebe sind in der Regel lokal begrenzt. Auch bei dieser Metho-

de kann das Pharmakon im Blutkreislauf zirkulieren, ohne erst die Leber passieren zu müssen.

Dennoch muß die Resorption nach intramuskulärer Injektion nicht in jedem Fall schneller

sein als bei oraler Applikation. Die Resorption ist abhängig von der Menge des Wirkstoffes,

der Formulierung, der Konzentration und des pH-Wertes des Pharmakons, der Tierart und

der Injekionsstelle.

RUTGERS et al. (1980) untersuchten die unterschiedlichen Konzentrationen im Blut nach

i.m.-Gabe von Amoxicillin in Nacken, Triceps und langer Sitzbeinbeimuskulatur bei Milch-

27

kühen. Die Resorption ist bei Applikation in den Nacken und Triceps signifikant höher als bei

Gabe in die lange Sitzbeinmuskulatur. BAILEY et al. (1996) beschreiben Amoxicil-

linblutspiegel nach einmaliger intramuskulärer Injektion von 250 mg/kg KM beim Bussard.

Die Amoxicillinkonzentration im Blut bewegt sich zwischen 20 µg/ml an Tag 1 und ca. 5

µg/ml an Tag 6, wobei erst nach Tag 3 (vorher Plateau) die Blutspiegel merklich sinken.

CARLI et al. (1981) messen 120 Stunden nach intramuskulärer Gabe von 30 mg/kg KM an

Kälbern keine meßbaren Gewebsspiegel mehr.

BRANDER (1977) bestimmte die Gewebskonzentrationen nach intramuskulärer Applikation

von Amoxcillintrihydrat (7 mg/kg KM) an 5 bis 10 Tage alten Kälbern 2, 4 und 6 Stunden

nach vorgenommener Applikation. Die Maximalkonzentrationen sind in Tabelle 3 dargestellt:

Tabelle 3: Maximale Amoxicillingehalte in Geweben und Flüssigkeiten nach intramuskulärer

Applikation von 7 mg/kg KM Amoxicillintrihydrat (BRANDER 1977)

Organ bzw. Medium Amoxicillingehalt [µg/ml bzw. µg/g]

Serum Niere Galle Harn Leber Synovia Tonsillen Milz Haut Fett Lunge Muskel Mesenteriallymphknoten

3,6 15 90 100 7,5 1

<1 0,5 1

<1 1

0,3 1

Im Darminhalt und in der Darmwand werden ähnliche Verhältnisse erzielt wie im Serum.

28

4.5.5. Pharmakokinetik bei fieberhaften Erkrankungen

Chemotherapeutika werden in der Regel zur Therapie von Infektionskrankheiten, die oft mit

Fieber verbunden sind, eingesetzt. Es ist deshalb von Bedeutung zu wissen, wie sich Blut-

spiegelverlauf und Pharmakokinetik durch diese Erkrankungen gegenüber gesunden Tieren

verändern. Die hierzu vorliegenden Berichte sind z.T. widersprüchlich. GROOTHUIS et al.

(1980) prüften an Zwergziegen, welchen Einfluss Fieber, das durch das Escherichia-coli-

Endotoxin induziert wird, auf den Konzentrationsverlauf von Ampicillin im BlutSerum nach

intramuskulärer Applikation hat. Während des Fiebers erfolgt die Absorption schneller; es

resultieren signifikant höhere BlutSerumkonzentrationen als bei fieberfreien Ziegen. Dagegen

sind bei Kälbern während des Fiebers die Absorptionsraten von Ampicillin-, Amoxicillintri-

hydrat und Chloramphenicol nach oraler und intramuskulärer Applikation reduziert. Das Am-

picillinmaximum nach intramuskulärer Gabe ist bei Fieber nur halb so hoch. Die Elimination

erfolgt langsamer als bei gesunden Tieren. Bei oraler Gabe von Amoxicillintrihydrat ist das

Konzentrationsmaximum im Blut gleich hoch wie bei gesunden Tieren, wird jedoch 2 Stun-

den später erreicht. Die Blutspiegel sinken schneller bei Fieber als ohne. Die Pharmakokinetik

von intravenös injizierten Amoxicillin und Chloramphenicol wird durch Fieber nicht verän-

dert (GROOTHUIS et al. 1978, 1980). Ein detailliertes Studium der Trimethoprim-

Pharmakokinetik bei gesunden und fiebernden Kaninchen zeigt, dass bei Fieber die BlutSe-

rumkonzentration niedriger, das Verteilungsvolumen erhöht und die Eliminationshalbwerts-

zeit kaum verlängert sind (LADEFOGED 1977). In diesem Zusammenhang ist es wichtig zu

wissen, dass Sepsispatienten ein 2–4 mal so hohes Volumen an interstitiellem Flüssigkeits-

raum innerhalb von 2 Tagen entwickeln können (STEIERT 2001). Ebenfalls niedrigere Se-

rumkonzentrationen werden für Gentamicin bei Hunden und Menschen mit experimentell

durch Endotoxin erzeugtem Fieber gemessen (PENNINGTON et al. 1975). Die Halbwertszeit

von Gentamicin ist unter dem Einfluss von Fieber nicht verändert. KEEFE (1977a) bestätigt

die gute klinische Wirkung von Amoxicillin an mit Escherichia coli infizierten Mäusen. In

einer weiteren Studie veröffentlichte KEEFE (1977b) die gute Wirksamkeit von Amoxicillin

bei Hunden und Katzen unabhängig von der oralen Formulierung (Tabletten oder Drops). Die

Tiere in dieser Untersuchung waren im Feld und nicht unter Versuchsbedingungen infiziert

und erkrankt. HANSON (1977) stellt die gute Amoxicillin-Wirkung bei intramammärer

29

Mastitisbehandlung an Milchkühen dar. VAUGHAN (1977) untersuchte die Wirkung von

intramuskulär appliziertem Amoxicillin an kranken Mastrindern in unterschiedlichen Dosie-

rungen und stellt auch hier eine gute klinische Wirksamkeit fest.

4.5.6. Dosisfindung

Die Therapie bakterieller Infektionen fußt auf der Beziehung zwischen Tier, Bakterium und

Präparat. Die wichtigste Beziehung ist die zwischen Präparat und Bakterienzelle. Eine große

Bedeutung in der Beziehung zwischen Tier und Bakterienzelle hat die Virulenz der Bakterien.

Sie bestimmt die Schwelle, unter die die Bakterienanzahl gedrückt werden muß, um klinische

Heilung zu erzielen. Hierbei soll berücksichtigt bleiben, dass der körperliche Zustand des Pa-

tienten und damit seine eigene körperliche Abwehr von großer Bedeutung sind. Die Virulenz

ist in vitro kaum bestimmbar. Hinzu kommt, dass virulente und nicht virulente Erreger, wie

z.B. Eschericia coli, die gleiche Empfindlichkeit gegenüber Antibiotika besitzen können. Die

Ausgangsstellungen bleiben bei den Antibiotika die Pharmakokinetik und die Toxizität, die

Hinweise auf die obere Dosisgrenze und die Verträglichkeit geben. Nun bleibt noch die Mes-

sung der Wirkung des Antibiotikums auf die Erreger. Diese Wirkung wird in vitro gemessen

und ist nicht vollständig auf die Wirkung im Organismus übertragbar. Ein weiterer wichtiger

Wert zur Messung der Antibiotikawirkung ist die minimale Hemmstoffkonzentration, die

oftmals sehr unterschiedlich angegeben wird. Dies beruht auf den nicht standardisierten Me-

thoden der Messung. Aus pharmakodynamischer Sicht werden Antibiotika in zwei Gruppen

eingeteilt. Bei zeitabhängig wirkenden Antibiotika, dazu zählen β-Laktamantibiotika und Ma-

krolide, ist der Zeitraum, in dem die Serum- bzw. Gewebsspiegel oberhalb der minimalen

Hemmstoffkonzentration des Erregers liegen, für die Wirkung entscheidend. Der Therapieer-

folg konzentrationsabhängig wirkender Antibiotika, wie von Fluorchinolonen und Aminogly-

kosiden, hängt dagegen von der Spitzenkonzentration ab (SEIERT 2001). Außerdem sind die

Konzentrationen am Wirkort oft nicht bekannt. Die Grundgleichung der Chemotherapie ist

die Beziehung zwischen der MHK in vitro und der therapeutisch erreichbaren Spiegel zuein-

ander. Aus den Unbekannten dieser Dosisfindung ergibt sich ein Sicherheitsfaktor

(METZGER 1977).

30

4.5.7. Anwendungsgebiete und Dosierung

Nachfolgend werden die Anwendungsgebiete und Dosierungen von Amoxicillin zu den verschiedenen Tierarten beschrieben

gemäß Aufbereitungsmonographie des BGA (BUNDESANZEIGER 1986):

Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von folgenden durch grampositive und/oder gramnegative amoxicillinempfindliche Keime hervorgerufene

Krankheiten:

oral

Schwein, Ferkel, Hund, Katze:

- Infektionen der Lunge (außer Ferkel) und der Atemwege

Kalb, Schwein, Ferkel, Hund und Katze:

- Infektionen des Verdauungsapparates

Hund und Katze:

- Infektionen im Urogenitalbereich, lokale Infektionen, Hautinfektionen und bakterielle Sekundärinfektionen infolge von

Viruserkrankungen

Ferkel:

- Vorbeuge von infektiösen Durchfallerkrankungen und Infektionen der Atemwege

parenteral

Rind, Kalb, Schaf, Pferd, Schwein, Ferkel, Hund und Katze:

- Infektionen der Lunge und der Atemwege

- Infektionen des Verdauungstraktes

- Infektionen im Urogenitalbereich

- Infektionen des Gehörganges

- Allgemeininfektionen und septikämische Erkrankungen

- bakterielle Sekundärinfektionen infolge von Viruserkrankungen

- Haut- und Wundinfektionen, Abszesse, Phlegmone

- Entzündungen der Klaue (Panaritium)

- Gelenk- und Nabelinfektionen bei Kälbern und Schweinen

- akute Mastitis bei Rindern mit Störung des Allgemeinbefindens

- MMA-Syndrom der Sauen

- Rotlauf

intrauterin

Rind, Schwein, Schaf, Pferd:

- Infektionen des Endometriums und Nachgeburtsverhalten

Dosierung

1. Amoxicillin 3H 2O (Pulver, Tabletten, Trockensubstanz)

Kalb, Schwein, Ferkel, Hund und Katze:

�� 2–10 mg/kg KM, 2 mal täglich oral über 2–5 Tage

Rind:

�� um 400–800 mg intrauterin, falls erforderlich Wiederholung nach 48 Stunden

31

Schaf und Schwein:

�� um 200–400 mg intrauterin, falls erforderlich Wiederholung nach 48 Stunden

Pferd:

�� um 800 mg intrauterin, falls erforderlich Wiederholung nach 48 Stunden

ölige Suspension

Kalb und Ferkel:

�� 5–10 mg/kg KM , 2 mal täglich oral über 2–5 Tage

Lösung (Trockensubstanz zum Lösen)

Rind, Kalb, Schaf, Pferd, Schwein, Ferkel, Hund und Katze:

�� 2–7 mg/kg KM, 1 mal täglich intramuskulär oder subkutan über 3–5 Tage

ölige Suspension ohne Aluminiumstearat

Rind, Kalb, Schwein, Hund und Katze:

�� 10 mg/kg KM, 1 mal täglich intramuskulär über drei Tage

ölige Suspension mit Aluminiumstearat

Rind, Kalb, Schaf, Schwein, Hund und Katze:

�� 7 mg/kg KM, 1 mal täglich intramuskulär über drei Tage

2. Amoxicillin-Natrium

Lösung (Trockensubstanz zum Lösen):

Rind, Kalb, Schwein und Pferd:

�� 10 mg/kg KM, 2 mal täglich intravenös, intramuskulär oder subkutan über drei Tage

Die Bioverfügbarkeit bzw. klinische Wirksamkeit hängen auch von der galenischen Zubereitung ab. Sie müssen daher im

Einzelfall nachgewiesen werden.

Bei der Behandlung von Infektionen mit gramnegativen Keimen, Infektionen der Lunge, der Atemwege und bei Jungtieren

wird im allgemeinen die höhere Dosierung empfohlen. Intramuskuläre Infektionen werden beim Schwein vorzugsweise in

die seitliche Halsmuskulatur, beim Rind in die Ellenbogen- (Anconeus-) Muskulatur appliziert. Sollte nach maximal drei

Behandlungstagen keine deutliche Besserung eingetreten sein, so wird die Fortsetzung der Behandlung mit Amoxicillin nur

nach Sicherstellung der Erregersensivität durch ein Antibiogramm empfohlen. Gegebenenfalls ist eine Therapieumstellung

notwendig (Monographie, Banz. Nr.145, 1986).

32

4.5.8. Abbau und Ausscheidung

Amoxicillin unterliegt den typischen Abbaureaktionen der Penicilline. Durch hydrolytische

Spaltung des β-Laktamrings entsteht als Hauptabbauprodukt die Penicilloinsäure des Amoxi-

cillins (ESPERESTER 1981, DINNENDAHL u, FRICKE 1982). Weitere Abbauprodukte

entstehen durch Abspaltung der Seitenkette, durch Decarboxylierung der Penicilloinsäure

sowie durch Aufspaltung des Thiazolidinringes. Der Hauptort der Metabolisierung ist die Le-

ber (DINNENDAHL u. FRICKE 1982). Hier werden etwa 25–30% einer verabreichten Amo-

xicillindosis umgebaut. JIMENEZ et al. (1994) beziffern den Abbau von Amoxicillin bei

oraler Gabe im Verdauungstrakt, also die präsystemische Degradation, auf 45%.

Amoxicillin wird in der Niere hauptsächlich durch Filtration, aber auch durch tubuläre Sekre-

tion ausgeschieden. Etwa 50–70% der verabreichten Amoxicillinmenge taucht als

unverändertes wirksames Amoxicillin im Urin auf (NEU 1974). MASADA et al. (1980)

weisen im Urin neben dem Amoxicillin seine verschiedenen Abbauprodukte nach, die jedoch

keine antibiotische Wirksamkeit mehr besitzen. Bei herabgesetzter Nierenfunktion ist die

Ausscheidung von Amoxicillin vermindert. Eine deutliche Veränderung der Serum-

Halbwertszeit wird jedoch erst beobachtet wenn die Creatinin-Clearance unter 35 ml/min

sinkt (CHEVLAN et al. 1979).

CARTER et al. (1986) beschreiben die altersabhängige Veränderung der Eliminationsrate von

Amoxicillin bei juvenilen Tieren (Fohlen) in den ersten 30 Lebenstagen. Sie stellen in diesem

Zeitraum signifikant ansteigende Eliminationsraten aufgrund der physiologischen Nierenrei-

fung fest.

Amoxicillin taucht in Konzentrationen, die in etwa den Serumkonzentrationen entsprechen, in

der Galle auf. Quantitativ spielt jedoch eine Ausscheidung über die Galle keine Rolle

(CHEVLAN et al. 1979). Im Gegensatz dazu findet sich Tetracyclin 1 Stunde nach i.v.-

Applikation bis zu 70% im enterohepathischen Kreislauf und so mit hohen Konzentrationen

im Darminhalt wieder (MERCER et al. 1978). BRANDER (1977) wies jedoch einen 25fach

höheren Gehalt an Amoxicillin in der Galle als im Blut nach. Bei hoher biliärer Ausscheidung

infolge Niereninsuffizienz kann es zu Störung der Darmflora kommen (PUGH 1977).

PALMER et al. (1977) beschreiben die Wiederfindung von Amoxicillin in den Verdauungs-

organen sowie in deren Inhalt. Im Koloninhalt werden die höchsten Amoxicillingehalte ge-

messen (bis 1205 µg/g). BRANDER (1977) kommt zu nahezu denselben Ergebnissen. Bei

33

oral verabreichtem Amoxicillin spielt die Ausscheidung über den Kot die größte Rolle. Der

Verlauf der Degradation des Amoxicillins unter den Bedingungen des Gastrointestinaltraktes

bestätigt dies (ESPERESTER 1981). Auch diese Informationen finden Anwendung in der

Festsetzung von Höchstmengen und Wartezeit.

4.5.9. Toxizität

Amoxicillin gehört wie andere Penicilline auch zu der Gruppe von Antibiotika, die eine sehr

geringe Toxizität aufweisen. Bei oraler Verabreichung beträgt die LD50 bei Maus und Ratte

mehr als 5000 mg/kg KM, beim Hund sogar über 20.000 mg/kg KM. Langzeitstudien bei

Hunden haben bei einer Dosierung von 2.000 mg/kg oral täglich über 6 Monate keine abnor-

men Reaktionen ausgelöst. Auch bei Katzen bringt eine orale Dosierung von 500 mg/Tier

keine abnormen Reaktionen hervor (KEEFE 1977a). Die Irritationen durch wiederholte Injek-

tionen von Amoxicillin als Lösung oder als Suspension (Trihydrat) subkutan oder

intramuskulär sind sehr gering. Sie werden gemessen anhand der Schmerzhaftigkeit und der

histologischen Untersuchung.

Mit einer Inzidenz von 2–2,5% können die gefürchtete Penicillinallergie oder minimale

Hautreaktionen beim Menschen auftreten (ADAM et al. 1994). ADAM et al. (1994) beziffern

die Häufigkeit von Exanthemen auf 5-10% beim Tier. Weiterhin wirken Penicilline über

GABA-antagonistische Effekte bei Konzentrationen von 180–600 µg/ml Zerebrospinalflüs-

sigkeit neurotoxisch. Derartige Effekte treten aber nur bei Schädigung der Bluthirnschranke

oder bei extrem hohen Dosierungen auf.

Es muss vor dem Einsatz geprüft werden, ob toxische Erscheinungen an kranken Tieren z.B.

durch Futterzusatzstoffe bzw. deren falschen Einsatz vorliegen (KAMPHUES 1994).

34

5 Material und Methode

Das Versuchsvorhaben wurde unter dem Aktenzeichen 509i-42502-99/238 von der Bezirks-

regierung Hannover genehmigt.

5.1. Versuchspräparate

Für die im Rahmen dieser Dissertation durchgeführten Versuche standen folgende Präparate

zur Verfügung:

1. Tamox Suspension�: Amoxicillin–Trihydrat (i.m.-Applikation)

(1ml Suspension = 150 mg Amoxicillintrihydrat)

Ch. B.: 9081200

mindestens haltbar bis 11.2001

Hersteller:Lohmann Animal Health GmbH & Co. KG, Cuxhaven

2. Amoxisel�: Amoxicillin–Natrium (i.v.-Applikation)

(5 g Trockensubstanz, 50 ml Wasser für Injektionszwecke)

Ch. B.: 90312


Hersteller: Selectavet, Weyarm Holzolling

3. Aciphen�: Pulver 100% Amoxicillin–Trihydrat (500 g Dose) (p.o.-Applikation)

Ch. B.: 94509


Hersteller: bela pharm GmbH & Co. KG, Vechta

35

5.2. Eingesetzte Futtermittel

Tabelle 4: Deklaration und Inhaltsstoffe des Futters Nr. 1 aus der Klinik für kleine Klauen-

tiere

Alleinfuttermittel,

Schweinemischfutter

Deklaration: offen

Untersuchungsergebnisse dieses Futters vom Institut für Tierer-

nährung der Tierärztlichen Hochschule Hannover, der an dieser

Stelle für die durchgeführten Untersuchungen herzlich gedankt

sei

Befund-Nr.:1435/00

Alleinfutter für Ferkel

Rohstoffe, Zusatzstoffe: Gerste : Sojaextraktionsschrot: Mineralfutter: Sojaöl:

79 % 15 % 3 % 3 %

Inhaltsstoffe (g/kg): ME, MJ/kg Rohprotein: Lysin: Methionin + Cystein: Tryptophan: Rohfaser: Trockensubstanz: Rohfett: Rohfaser: N-freie Extraktionsstoffe: Stärke: Zucker: Kalzium: Phosphor: Magnesium: Natrium: Kalium: Chlorid: Kupfer: Zink: Mangan: Eisen: Selen:

12,9 149,4 7,29 4,87 2 51,2

Sinnenprüfung: braungrünes Schrot mit hohem Spelzenanteil, aromatischer Geruch, Lupenbetrachtung unauffällig

12,7 140,73

46,91 872,4

36,52 46,91

606,47 409,34 43,35 5,53 4,88 2,03 1,24 6,91 2,69

0,023 0,124 0,076 0,348

0,00042

36

Tabelle 5: Deklaration und Inhaltsstoffe des Futters Nr. 2 von Landwirt Heinfried Bückmann,

Harberger Straße 2, 27254 Siedenburg (per Hofmühle hergestellt)

Alleinfutter für Schweine Deklaration: offen Bezeichnung: ME – Bi . Spez .

8748

Vom Hersteller angegeben Futteranalyse des Institutes für Tierernährung, der an dieser

Stelle für die durchgeführten Untersuchungen herzlich ge-

dankt sei.

Befund-Nr.:1434/00

Rohstoffe, Zusatzstoffe(%): Gerste: Tritical: Roggen: Weizen: Melasse, Rohrzucker: Rapsex-pellerschrot 00: Soja 44 % (argent.): Weizengriesskleie: Bi – M – Spez. 8748:

15,5 10 10 25 2 4 15 15

3

Inhaltsstoffe: Trockensubstanz (%): ME (MJ/kg): v. Rp. S (g): Rohprotein (%): Rohfett (%): Rohfaser(%): Rohasche(%): Stärke (%): NfE (%): Zucker (%): Kalzium(%): Phosphor (%): v. Phosphor (%): Natrium (%): Lysin (%): Methionin (%): Methionin/Cystin (%): Threonin (%): Kupfer (mg/kg): Vit. A (I.E.): Vit. D3 (I.E.): Vit. E (mg): Toyoceri (g/kg): Biotin (µg/kg): Getreide (%): Gewicht (%): Magnesium (%): Kalium (%): Chlorid (%): Zink ( %): Mangan (%): Selen ( %): Eisen ( %):

87,573 12,7

139,65 17,219 2,676 4,530 6,124

38,433

5,67 0,755 0,604 0,280 0,150 0,992 0,243 0,570 0,611

25,05 9000 1800 105

0,201 15 61

100

Sinnenprüfung: hellbbraunes geschrotetes Material, vereinzelt ganze Pellets, Farbe hellbraun, Durchmesser 3,2 mm, getreidetypischer Geruch, Lupenbetrachtung: unauffällig

87,32 12,5

13,912 2,262 4,842 3,979

62,335

0,566 0,534

29,3

0,17 0,858 0,258 0,11 0,075 0,00034 0,203

37

Als Trinkwasser wurde Leitungswasser der Klinik für kleine Klauentiere der Tierärztlichen

Hochschule Hannover eingesetzt. Die Untersuchung dieses Wassers im Institut für Tierernäh-

rung der Tierärztlichen Hochschule Hannover ergibt folgendes Ergebnis (Auch sei dem Insti-

tut für Tierernährung für die durchgeführte Untersuchung herzlich gedankt):

Befund–Nr.: 1433/00

Eingangsdatum: 14.06.2001

Sinnenprüfung: klare Flüssigkeit ohne Schwebepartikel.

Tabelle 6: Untersuchung Trinkwasser

Nitrat [mg/l]: Sulfat [mg/l]: Kalzium [mg/dl]: Magnesium [mg/dl]: Natrium [mg/dl]: Kupfer [µg/dl]: Zink [µg/dl]: Eisen [µg/dl]: pH:

negativ < 200

9,68 0,45 2,62

< 1 1,98

< 1 7,7

5.3. Versuchstiere

Es wurden 12 Ferkel für zwei Versuchsdurchgänge benötigt. Diese stammten aus dem

Schweinebestand des Lehr- und Versuchsgutes der Tierärztlichen Hochschule Hannover in

Ruthe. Sechs Ferkel wurden im Fütterungsversuch und die übrigen sechs im Injektionsver-

such eingesetzt. Im Fütterungsversuch wurde Amoxicillin mit Trockenfutter, Feuchtfutter und

Trinkwasser medikiert. Im Injektionsversuch wurden die Schweine intragastral, intramuskulär

und intravenös mit Amoxicillin behandelt. Die Tiere wurden eine Woche vor Versuchsbeginn

in die Klinik für kleine Klauentiere der Tierärztlichen Hochschule Hannover eingestallt. An

die Gruppenhaltung im Herkunftsstall schloß sich die Haltung in Einzelboxen an, damit Fut-

ter- und Wasseraufnahme meßbar wurden und rangniedrige Tiere ruhig fressen konnten

(GRAUVOGL 1970). Das Alter der Tiere lag zwischen 5 und 13 Wochen mit einem Körper-

gewicht zwischen 10,5 und 24 kg. Alle Schweine stammten aus dem Bundeshybridzuchtpro-

gramm (BHZP). Die Ferkel des Fütterungsversuches besaßen eine individuelle

Kennzeichnung in Form von Ohrmarken mit den Nummern 102, 103, 104, 105, 111 und 112.

38

Das gleiche galt für die Schweine des Injektionsversuches mit den Nummern 117, 126, 127,

134, 142 und 145. Die Allgemeinuntersuchung dieser Schweine ergab keinen Hinweis auf

vorliegende Erkrankungen.

Die Schweine wurden innerhalb ihrer Versuchsreihe im „cross-over-Verfahren“ eingesetzt

(siehe Tabelle 7), so dass jedes Schwein zeitlich versetzt jeden Versuchsabschnitt durchlief

und damit individuelle Unterschiede das Ergebnis so wenig wie möglich verfälschen konnten.

Es wurden sechs Teilversuche durchgeführt, die in Kapitel 4.5 vorgestellt werden

Tabelle 7: Darstellung zum cross over-Einsatz der Tiere im Fütterungsversuch. Gleiches gilt

für die Tiere des Injektionsversuches

Tieridentität Applikationsdauer Applikationsart

Tier 1u.2 3 Tage Amoxicillin gelöst in Wasser

Tier 3u.4 3 Tage Amoxicillin in Feuchtfutter

Tier 5u.6 3 Tage Amoxicillin in Trockenfutter

Pause




Pause




Die Pause zwischen den Teilversuchen betrug mindestens 72 Stunden

5.4. Fütterungsversuch

Das Material, das im Fütterungsversuch verwendet wurde, war in jedem Teilversuch gleich

(Trinkwasser siehe Tab. 5) bis auf die Verwendung von Futter 1 (Tab. 3) in den Teilversu-

chen Trinkwasser bzw. Feuchtfutter sowie von Futter 2 (Tab. 4) im Teilversuch Trockenfut-

ter. Futter 1 und 2 wurden vor Versuchsbeginn in der Klinik für kleine Klauentiere mit

Amoxicillin homogen vermengt mit 400 mg Amoxicillin (Aciphen�) pro kg Futter. Bei einem

39

durchschnittlichem Gewicht der Ferlel von ca. 20 kg mit einer täglichen Futteraufnahme von

1 kg ergibt sich somit eine beabsichtigte Dosierung von 20 mg/kg KGW. In jedem Teilver-

such wurden sechs Ferkel eingesetzt. Folgende Materialien wurden verwendet:

• Amoxicillin (Aciphen� ) Belapharm, Vechta

• Monovetten zur Blutentnahme, 9 ml inkl. Granulat Hersteller: Sarstedt, Nümbrecht Ch. B.: 92019915 • Eppendorf-Reaktionsgefäße 1,5 ml Art. 4182.1 Kontroll–Nr.: 0002 1082 Polypropylen farblos Carl Roth GmbH & Co. KG

Karlsruhe • Zentrifuge = Labofuge Ae

Heraeus Instruments GmbH, Hannover

5.4.1. Teilversuch: Trinkwasser

Tabelle 8: Teilversuch Trinkwasser

Haltung • Einzelboxen mit zwei getrennten Trögen • keine Selbsttränke • Boxenabtrennung: drei Seiten durch Wände und

eine Seite Gitter , zwei Tröge mit Schwenkeinrichtung zur gründlichen Reinigung

• kein direkter Kontakt der Versuchsschweine un-tereinander bzw. mit anderen Tieren

Fütterung • zwölf Stunden vor Versuchsbeginn letztes Mal durch Klinikpersonal mit unbehandeltem Futter

• nur durch stellvertretenden Versuchsleiter • zweimal täglich (acht Uhr und sechzehn Uhr, am

letzten Versuchstag um zwanzig Uhr) • Vermengung von Wasser und Amoxicillin (A-

ciphen�) mit einem Schneebesen in einem glatt-wandigem Gefäß unmittelbar vor der Fütterung, bis sich die abgewogene Menge vollständig im Wasser gelöst hat

• Die Zuteilung von Amoxicillin in Wasser richtete sich individuell nach dem Körpergewicht des zu

40

behandenden Tieres (z.B. Ferkel mit 20 kg KGW frisst 1kg Futter und benötigt 3kg Wasser. Das bedeutet 200 mg Amoxicillin gelöst in 1,5 l Was-ser zweimal täglich)

• Zur Fütterungszeit gegen 800 bzw. 1600 wurde die gesamte halbtägliche Wassermenge incl. Amoxi-cillin (10 mg/kg KGW) angeboten und bei guter Akzeptanz nachdosiert bzw. nachgefüttert mit dergleichen Amoxicillinkonzentration des Was-sers (Aufnahme ad libitum)

• jeweils vor der nächsten Fütterung Rückwaage des nicht aufgenommen Futters und Wassers mit an-schließender Reinigung des Troges und Dokumentation der aufgenommenen Futter- und Wassermengen

• Dosierung des Amoxicillin entsprechend der Her-stellerempfehlung (10 mg/kg KGW zweimal täg-lich , Nachdosierung bei Mehraufnahme durch die Tiere möglich)

Blutentnahme • Tag eins und drei der Medikation ausschließlich durch den stellvertretenden Versuchsleiter

• Blutentnahmeintervall: 0, 2, 4, 6, 8 und 12 Stun-den nach der Morgenfütterung

• Blutentnahme aus der Vena jugularis • Fixation durch einen Tierpfleger entweder mittels

einer Drahtschlinge oder eines Fixationsgerätes zur Blutentnahme beim Ferkel

• Pro Ferkel zwölf Blutentnahmen in einer Ver-suchswoche

noch Tab. 8:

5.4.2. Teilversuch Feuchtfutter:

Tabelle 9: Teilversuch Feuchtfutter

Haltung • Einzelboxen mit zwei getrennten Trögen • keine Selbsttränke • Boxenabtrennung: drei Seiten durch Wände und

eine Seite Gitter, zwei Tröge mit Schwenkeinrichtung zur gründlichen Reinigung

• kein direkter Kontakt der Versuchsschweine un-tereinander bzw. mit anderen Tieren

41


• nur durch stellvertretenden Versuchsleiter • zweimal täglich (acht Uhr und sechzehn Uhr, am

letzten Versuchstag um zwanzig Uhr) • Vermengung von Wasser und Futter im Verhält-

nis 1 : 3 mit einem Schneebesen im Trog unmit-telbar vor der Fütterung

• Zuteilung des Futters incl. des Amoxicillins (ho-mogen vermengt 400 mg/kg Futter) ad libitum, basierend auf dem Gewicht des jeweiligen Ver-suchstieres (ad libitum durch Nachdosierung falls mehr Futter aufgenommen wurde)

• zusätzliches Wasserangebot ad libitum im zwei-ten Trog, jeweils vor der nächsten Fütterung Rückwaage des nicht aufgenommen Futters und Wassers mit anschließender Reinigung des Tro-ges und Dokumentation der aufgenommenen Fut-ter- und Wassermengen

Blutentnahme • Tag eins und drei der Medikation ausschließlich durch den stellvertretenden Versuchsleiter

• Blutentnahmeintervall: 0, 1, 2, 4, und 8 Stunden nach der Morgenfütterung

• Blutentnahme aus der Vena jugularis • Fixation durch einen Tierpfleger entweder mittels

einer Drahtschlinge oder eines Fixationsgerätes zur Blutentnahme beim Ferkel

• pro Ferkel zehn Blutentnahmen in einer Ver-suchswoche

42

5.4.3. Teilversuch Trockenfutter

Tabelle 10: Teilversuch Trockenfutter

Haltung • Einzelboxen mit zwei getrennten Trögen • keine Selbsttränke • Boxenabtrennung: drei Seiten durch

Wände und eine Seite Gitter , zwei Tröge mit Schwenkeinrichtung zur gründlichen Reinigung

• kein direkter Kontakt der Versuchs-schweine untereinander bzw. mit anderen Tieren


• nur durch stellvertretenden Versuchsleiter • zweimal täglich (acht Uhr und sechzehn

Uhr, am letzten Versuchstag um zwanzig Uhr)

• Zuteilung des Futters (incl. Amoxicillin 400 mg/kg Futter) ad libitum, basierend auf dem Gewicht des jeweiligen Ver-suchstieres (Nachdosierung durch Mehr-aufnahme von Futter durch die Tiere möglich)

• zusätzliches Wasserangebot ad libitum im zweiten Trog, jeweils vor der nächsten Fütterung Rückwaage des nicht aufge-nommen Futters und Wassers mit an-schließender Reinigung des Troges und Dokumentation der aufgenommenen Fut-ter- und Wassermengen

Blutentnahme • Tag eins und drei der Medikation aus-schließlich durch den stellvertretenden Versuchsleiter

• Blutentnahmeintervall: 0, 1, 2, 4, und 8 Stunden nach der Morgenfütterung

• Blutentnahme aus der Vena jugularis • Fixation durch einen Tierpfleger entweder

mittels einer Drahtschlinge oder eines Fi-xationsgerätes zur Blutentnahme beim Ferkel

• pro Ferkel zehn Blutentnahmen in einer Versuchswoche

43

Die Bearbeitung der Blutproben verlief in jedem der drei Teilversuche gleich:

Die Blutproben wurden in den Serummonovetten unmittelbar nach der Blutentnahme zentri-

fugiert (15 Min. bei 5000 g), der Serumüberstand wurde in 1,5 ml Eppendorf-Reaktionsgefäß

überführt und bei –80°C gelagert.

5.5. Injektionsversuch

Die sechs Schweine im Injektionsversuch mit den Ohrmarkennummern 117, 126, 127, 134,

142 und 145 wurden an jedem der drei Versuchstage im „cross-over-Verfahren“ mit Amoxi-

cillin behandelt. Hierbei bildeten immer zwei Schweine eine Gruppe. Diese Einteilung blieb

bis zum Versuchsende bestehen. Die Injektion erfolgte immer morgens gegen acht Uhr. Zwi-

schen den Versuchsabschnitten vergingen mindestens 48 Stunden. Das Amoxicillin wurde für

alle Tiere mit 20 mg/kg KGW dosiert. Die Aufstallung der Ferkel war gleich der im Fütte-

rungsversuch. Das Klinikpersonal fütterte die Schweine ad libitum zweimal täglich um acht

und um sechzehn Uhr mit o.a. Klinikfutter, welches ohne Zusatz von Arzneimitteln jeglicher

Art war. Die erste Blutentnahme geschah jeweils vor einer Injektion zur Feststellung des

Nullwertes. Die Blutentnahmeintervalle in allen Injektionsteilversuchen lagen zur gleichen

Zeit 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 Stunden p. inj..

Die intragastrale Eingabe erfolgte mittels einer 200 ml Spritze, einer Magen–Schlundsonde

und eines Beißholzes direkt in den Magen. Die dem Körpergewicht entsprechende Menge an

Amoxicillin (Aciphen�) löste sich vor der Injektion vollständig in dem zu applizierenden 200

ml Wasser. Die Fixation der Schweine in vertikaler Haltung führte das Klinikpersonal durch.

Diese Arzneimittelformulierung wurde ohne Unterbrechung eingegeben. Nur in diesem Teil-

versuch unterschied sich die Versuchsvorbereitung der Ferkel, die hierbei 24 Stunden (anstatt

12 Stunden) vor Versuchsbeginn zuletzt gefüttert worden sind, um sicherstellen zu können,

dass diese Tiere zu Versuchsbeginn vollständig nüchtern waren.

Die i.m.-Injektion erfolgte mittels Einmalkanüle und Einmalspritze (5 ml) in die Nackenmus-

kulatur der Versuchstiere. Per Fingerdruck auf die Injektionsstelle konnte ein Rücklauf von

Amoxicillin (Tamox�) aus dem Tierkörper verhindert werden. Durch kräftiges Schütteln der

44

Tamox�-Flasche vor der Arzneimittelanwendung stellte sich die Suspension adspektorisch

homogen dar.

Im Rahmen des Teilversuches mit intravenöser Injektion wurde mit einer Einmalkanüle die

jeweilige Menge Amoxicillin (Amoxisel�)in die Ohrvene (Vena auricularis lateralis) inji-

ziert. Auf diese Weise konnte unter Sichtkontrolle eine paravenöse Injektion verhindert wer-

den. Die Trockensubstanz dieses Versuchspräparates wurde stets unmittelbar vor

Versuchsbeginn mit dem dazugehörigen Injektionswasser in Lösung gebracht. Die übrige

Behandlung der Versuchstiere war gleich der in den zwei anderen Teilversuchen. Das Ferkel

mit der Ohrmarkennummer 142 konnte in einem Versuchsabschnitt ( im.-Applikation) aus

technischen Gründen (zu wenig Probenmaterial) nicht ausgewertet werden.

5.6. Analytik

5.6.1. Aufarbeitung der Proben

In ein 1,5 ml Eppendorf-Reaktionsgefäß wurde 500 µl Serum einer Probe, 475 µl Extrakti-

onspuffer und 25 µl interner Standard überführt. Dann schloss sich kurzes Schütteln dieser

Reaktionsgefäße an. Für die Festphasenextraktion mussten die Extraktionssäulen bei einem

Unterdruck von 100 mbar mit 4 ml Methanol und 1 ml Extrationspuffer konditioniert werden.

Nach dem Auftragen der Proben wurden die Extraktionssäulen zuerst mit 1 ml Extraktions-

puffer und dann mit 1 ml Reinstwasser gewaschen. Bei einem Unterdruck von 500 mbar

trockneten die Extraktionssäulen 10 min. Es folgte die Elution mit 600 µl Methanol-

Reinstwassergemisch (40:60) in 1,5 ml Eppendorf-Reaktionsgefäße bei einem Unterdruck

von 100 mbar mit einer Trocknungsphase von 10 min. Dieses Eluat wurde bis zur Injektion in

die HPLC-Anlage bei –80°C gelagert.

Zur Aufarbeitung der Futterproben wurde jeweils ein Gramm dieser mit 2 ml Extraktionspuf-

fer geschüttelt. Nach einer Quelldauer von 15 min wurden diese 1 min geschüttelt. Bei 23100

g und 4°C zentrifugierten die Proben für 10 Minuten. 500 µl des Überstandes konnten nun zur

eben beschriebenen Festphasenextraktion kommen.

45

5.6.2. Reagenzien

Acetonitril: Malinckrodt /Baker, Griesheim

Amoxycillin-Trihydrat 88%: Smith/Kline Beecham, Herrenberg

Di-Natriumhydrogenphosphat-Dihydrat: Merck, Darmstadt

Methanol: Merck, Darmstadt

Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat: Merck, Darmstadt

Natriumlaurylsulfat 99%: Sigma-Aldrich, Steinheim

ortho-Phosphorsäure 85%: Merck, Darmstadt

Sulfamethazin Natriumsalz 99% : Sigma-Aldrich, Steinheim

Alle Reagenzien besaßen analytische Reinheit.

5.6.3. Lösungen

Extraktionspuffer: 8,898 g/l Na2HPO4/Reinstwasser, pH 6,8 mit H3PO4 eingestellt

Phosphatpuffer 2,739 g/l NaH2PO4/Reinstwasser, sterilfiltriert im Eluent: Amoxicillin- Stammlösung (Serum): 11,6 mg Amoxicillin-Trihydrat + 16,625 ml Extraktionspuffer

(640 µg/ml) Amoxicillin- Stammlösung (Futter) : 11,6mg Amoxicillin-Trihydrat + 100µl 1N HCl+4900 µl Reinstwasser

davon 100 µl + 9900 µl Reinstwasser (20 µg/ml) pH 6,8 mit NaOH Interner Standard: 10,8 mg Sulfamethazin-Natrium + 5 ml Reinstwasser (2 mg/ml) davon 10 µl + 990 µl Reinstwasser (20 µg/ml)

5.6.4. Geräte zur Aufarbeitung und HPLC-Anlage

Vakuumpumpe: Vacobox B-177, Vacuum Controler B720, Büchi, Schweiz

Extraktionssystem: 10 Extraktionssystem, Malinckrodt / Baker, Griefheim

Zentrifuge: Modell 5403, Eppendorf, Karlsruhe

Waagen: Sartorius 1219 MP, Göttingen

Sartorius 2002 MP1, Götingen

46

Extraktionssäulen: Bakerbond spe, C18, 100 mg/1 ml

Bakerbond spe, C18 polar plus , 100 mg/1 ml

beide Malinckrodt / Baker, Griefheim

Autosampler: Gilson Modell 231 mit Abimed Dilutor Modell 401, Langenfeld

Pumpe: Modell 116, Beckmann München

Detektor: Modell 2050, Varian, Darmstadt

P.C./Software: 32 Karat, Beckman, München

Vorsäule: LiChroCart 4-4, Li Chrospher� 100 CN, 5µm , 4*4 mm, Merck,

Darmstadt

Trennsäule: LiChroCart 250-4, Li Chrospher� 100, Rp 18e endcapped, 5µm,

250-4 mm, Merck, Darmstadt

Säulenofen: Modell SpH99, Spark, Holland

5.6.5. HPLC-Bedingungen

Eluent: 1,6 M SDS, 25% Acetonitril, Phosphatpuffer ad 1 l Eluent,

pH 1,7 mit H3PO4 eingestellt

Flussrate: 1ml/min

Detektion: 230 nm

Injektionsmenge: 100 µl

Meßtemperatur: 30°C

47

5.6.6. Eichung

Mit den beschriebenen Stammlösungen und Leermedien (Serum und Futter) werden Kalibra-

tionsreihen von 0,0; 0,05; 0,1; 0,2; 0,4; 0,8; 1,6; 3,2; und 6,4 µg Amoxicillin/ml Serum und

von 0, 100, 200, 400, 600, 800 µg Amoxicillin/g Futter hergestellt. Aus den ermittelten

Peakflächen der Kalibrationsproben wurde mittels linearer Regression die Funktion der Ka-

librationskurve errechnet. Als interner Standard wurde Sulfamethazin-Natrium eingesetzt. Die

Korrelationskoeffizienten der Eichkurven lagen im Bereich von 0,998.

5.6.7. Berechnung der Wirkstoffkonzentration

Die Amoxicillinkonzentrationen der Proben wurden mit Hilfe der Kalibration errechnet. Sie

waren von Störpeaks basisliniengetrennt. Die Berechnung der Konzentration von Amoxicillin

im Serum und im Futter erfolgte mit Hilfe der Regressionsgleichung. Mit dieser Methode

wurde eine untere Bestimmungsgrenze von 0,05 µg/ml erreicht.

5.7.Statistische Auswertung

Die pharmakokinetische Auswertung wurde mittels der PC - Software TOPFIT berechnet. Die

Berechnung der AUC erfolgte aus dem Konzentrations-Zeitdiagramm. Dabei stellte sich die

AUC als Fläche unter der c-t-Kurve dar. Die Berechnung wurde in Abbildung 1 grafisch und

als Formel dargestellt.

48

Berechnung der AUC

0,00

0,05

0,10

0,15

0,20

0,25

0,30

0,35

0,40

0,45

0 2 4 6 8 10 12

t [h]

c [µ

g/m

l]

tn+1tn

cn+1

cn

Fn

Fn=(tn+1-tn)*(cn+cn+1)/2

Abbildung 1: Grafische Darstellung der für die AUC relevanten Flächen (AUC=Σ Fn)

Berechnung der Bioverfügbarkeit

Die orale Bioverfügbarkeit ergibt sich aus der Beziehung zwischen AUCoral und AUCi.v.:

BV= (AUCoral/AUCiv) × 100 [%]

Bei unterschiedlicher Dosierung gilt nach BAGGOT (1995):

BV= (AUCoral/AUCiv) ×(DOSISiv/DOSISoral) × 100 [in %]

Bei der Berechnung der der Bioverfügbarkeiten erfolgte immer die Einbeziehung der tatsäch-

lichen Dosis (Dosiskorrektur).

49

Weitere Auswertung

Die in der vorliegenden Arbeit durchgeführten statistischen Berechnungen erfolgten mit den

Programmen SAS® und TOPFIT.

Mittelwert und Standardabweichung in den einzelnen Teilversuchen wurden berechnet von

den AUC-Werten des Fütterungsversuches und von den pharmakokinetischen Berechnungen

des Injektionsversuches (Tabelle E3).

Es wurden Korrelationsberechnungen durchgeführt. Hierbei wurden die AUC-Werte in Rela-

tion gesetzt zu der relativen Futteraufnahme und zu der Amoxicillindosierung. Diese Berech-

nungen wurden durchgeführt für den gesamten Fütterungsversuch sowie für die einzelnen

Teilversuche mit gleichzeitiger graphischer Darstellung.

Der statistische Vergleich der Fütterungsteilversuche erfolgte anhand der AUC-Werte. Die

Dosierungen konnten selbst unter Versuchsbedingungen nie genau 20 mg/kg KGW betragen.

Dennoch ergibt sich eine gewisse Vergleichbarkeit aus dem arithmetischen Mittel der Dosie-

rungen der einzelnen Fütterungsteilversuche, die alle innerhalb von ±5 mg/kg KGW lagen.

Auf signifikante Unterschiede bezüglich der AUC-Werte der einzelnen Teilversuche wurde

mit Hilfe des Mann-Whitney-Test für unverbundene Stichproben untersucht (U-Test). Die

Signifikanz wird wie folgt eingeteilt:

hoch signifikant p ≤ 0,001

signifikant p ≤ 0,01

schwach signifikant p ≤ 0,05

nicht signifikant p > 0,05

Die pharmakokinetischen Daten des Injektionsversuches wurden ebenfalls mit TOPFIT be-

rechnet und in Tabelle E3 dargestellt. Berechnet wurden:

die Eliminationskonstante (Kel)

die Zeit in der 50% der Maximalkonzentration erreicht wurde (t50%) [h]

die Konzentration zum Zeitpunkt 0 Co [µg/ml)

der AUC-Wert [µg x h/ml]

die höchste Konzentration Cmax [µg/ml]

der Zeitpunkt der höchsten Konzentration Tmax [h]

Mittelwert und Standardabweichung wurde für jeden Injektionsteilversuch und jeden der eben

genannten Parameter aufgeführt.

50

6. ERGEBNISSE

6.1. Amoxicillinkonzentration im Serum nach oraler Behandlung

über Futter und Trinkwasser

Die Abbildungen E1–E6 zeigen die Amoxicillin-Serumspiegelverläufe. Die Dosierungen, die

Wasser- und Futteraufnahme mit der Applikationsart sind in den Tabellen A3-A5 aufgeführt.

Des weiteren sei angeführt, dass das Amoxicillin im Futter homogen vom

stellv.Versuchsleiter mit 400 mg/kg Futtter eingemischt zur Fütterung vorhanden war. Die

Futteranalyse bestätigt dieses nocheinmal. An Tag 1 des Trinkwasserteilversuches lag bei

einem Tier der höchste Serumspiegelwert bei 1,6 µg Amoxicillin/ml (Abb. E1). Die übrigen

Serumspiegel befanden sich zwischen 0 und 0,67 µg/ml (Abb. E1, Tabelle A3-5). Cmax lag bei

4 Stunden (Abb. E1). Die Plateauphase begann 8 Stunden nach Versuchsanfang, in welcher

die Serumspiegelwerte zwischen 0 und 0,6 µg/ml verliefen. Die niedrigsten Amoxicillin-

Serumwerte lagen am 3. Tag des Trinkwasserversuches zwischen 0 und 0,2 µg/ml (Abb. E1,

E2, Tabellen A3-5). Der höchste Mittelwert am 1. Tag des Trinkwasserversuches ergab sich 4

Stunden nach Versuchsbeginn. Ab der 8. Stunde nach Versuchsbeginn lagen die Mittelwerte

unter 0,2 µg/ml. Die höchsten Standardabweichungen befanden sich zwischen der 2. und 6.

Stunde, wobei das Maximum 4 Stunden nach Beginn des Versuches erreicht wurde (Abb. E7,

E8).

Die Serumspiegelmaxima im Feuchtfutterversuch befanden sich 2 Stunden nach Versuchsbe-

ginn; der höchste Wert (Cmax) lag bei 1,15 µg/ml. Die Plateauphase mit Werten zwischen 0

und 0,9 µg/ml begann auch in diesem Versuch nach 8 Stunden. Am Ende der Plateauphase

wurden die niedrigsten Amoxicillin-Serumspiegelwerte mit 0 bis 0,21 µg/ml gemessen (Abb.

E3, E4, Tabellen A3-5). Die Mittelwerte erreichten ebenfalls ihr Maximum nach 2 Stunden

und bestätigten den Beginn der Plateauphase nach 8 Stunden. Die Mittelwerte der Plateaupha-

se befanden sich nicht über 0,2 µg/ml. Die höchste Standardabweichung wurd 2 Stunden nach

Beginn des Feuchtfutterversuches gemessen und zeigte den niedrigsten Wert am 3. Tag zur

achten Stunde (Abb. E9, E10)

Die Serumspiegelverläufe im Trockenfutterversuch erzielten ihr Maximum zwischen 2 und 4

Stunden und erreichten den Beginnen der Plateauphase 8 Stunden nach Versuchsbeginn. Der

51

höchste Serumspiegelwert nach 2 Stunden lag bei 0,78 µg/ml. Die Serumspiegelwerte der

Plateauphase befanden sich zwischen 0 und 0,26 µg/ml (Abb. E5, E6). Der Mittelwert zeigte

sein Maximum 4 Stunden und den niedrigsten Wert 8 Stunden nach Versuchsbeginn. Der

Mittelwert in der Plateauphase , die an Tag 1 nach 8 Stunden begann, lag immer unter 0,2

µg/ml. Die höchsten Standardabweichungen wurden zur Stunde 1 und 2 beobachtet. Die

Standardabweichungen in der Plateauphase waren niedrig (Abb. E11, E12).

0

0 , 2

0 , 4

0 , 6

0 , 8

1

1 , 2

1 , 4

1 , 6

0 2 4 6 8 1 0 1 2 1 4

Z e i t n a c h V e r s u c h s b e g i n n [ S t d . ]

[µg

/ml]

S c h w e i n O M : 1 0 3 S c h w e i n O M : 1 1 1 S c h w e in O M : 1 0 2

S c h w e i n O M : 1 1 2 S c h w e i n O M : 1 0 4 S c h w e in O M : 1 0 5

Abbildung E1: Amoxicillin-Serumspiegelverläufe nach Applikation von ca. 20 mg/kg

KGW/Tag über das Trinkwasser am 1. Tag des Versuches bei sechs Schweinen. Fütterung

zur Stunde 0 und 8

0

0 ,2

0 ,4

0 ,6

0 ,8

1

1 ,2

1 ,4

1 ,6

0 2 4 6 8 1 0 1 2 1 4

Z e i t n a c h F ü t t e r u n g s b e g in n [ S t d . ]

[µg

/ml]

S c h w e in O M : 1 0 3 S c h w e in O M : 1 1 1 S c h w e in O M : 1 0 2

S c h w e in O M : 1 1 2 S c h w e in O M : 1 0 4 S c h w e in O M : 1 0 5


KGW/Tag über das Trinkwasser am 3. Tag des Versuches bei sechs Schweinen. Fütterung

zur Stunde 0 und 8

52

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

0 2 4 6 8 10 12 14

Zeit nach Versuchsbeginn [S td.]

[µg

/ml]

Schwein OM: 103 Schwein OM : 111 Schwein OM : 102

Schwein OM: 112 Schwein OM : 104 Schwein OM : 105


KGW/Tag über das Feuchtfutter am 1. Tag des Versuches bei sechs Schweinen. Fütterung

zur Stunde 0 und 8

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

0 2 4 6 8 10 12 14Zeit nach Fütterung [Std.]

[µg

/ml]

Schwein O M: 103 Schwein O M: 111 Schwein OM: 102

Schwein O M: 112 Schweein O M: 104 Schwein OM: 105


KGW/Tag über das Feuchtfutter am 3. Tag des Versuches bei sechs Schweinen. Fütterung

zur Stunde 0 und 8

53

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

0 2 4 6 8 10 12 14Zeit nach Versuchsbeginn [Std.]

[µg

/ml]

Schwein OM: 103 Schwein O M: 111 Schwein O M: 102

Schwein OM: 112 Schwein O M: 104 Schwein O M: 105


KGW/Tag über das Trockenfutter am 1. Tag des Versuches bei sechs Schweinen. Fütterung

zur Stunde 0 und 8

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

0 2 4 6 8 10 12 14Zeit nach Fütterung [Std.]

[µg

/ml]

Schwein OM: 103 Schwein OM: 111 Schwein OM: 102

Schwein OM: 112 Schwein OM: 104 Schwein OM: 105


KGW/Tag über das Trockenfutter am 3. Tag des Versuches bei sechs Schweinen. Fütterung

zur Stunde 0 und 8

54

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

0 2 4 6 8 10 12 14

Ze it nach V ersu chsbeg in n [S td .]

[µg

/ml]

Abbildung E7: Mittelwerte und Standardabweichung der Amoxicillin-Serumgehalte nach Ap-

plikation von ca. 20 mg/kg KGW/Tag über das Trinkwasser am 1. Tag des Versuches bei

sechs Schweinen. Fütterung an Stunde 0 und 8

0 ,0

0 ,2

0 ,4

0 ,6

0 ,8

1 ,0

1 ,2

0 2 4 6 8 1 0 12 1 4

Z e it n a ch F ü tte ru n g [S td .]

[µg

/ml]


plikation von ca. 20 mg/kg KGW/Tag über das Trinkwasser am 3. Tag des Versuches bei


55

0,00

0,20

0,40

0,60

0,80

1,00

1,20

0 2 4 6 8 10 12 14

Zeit nach Versuchsbeginn [Std.]

[µg

/ml]


plikation von ca. 20 mg/kg KGW/Tag über das Feuchtfutter am 1. Tag des Versuches bei


0,00

0,20

0,40

0,60

0,80

1,00

1,20

0 2 4 6 8 10 12 14

Zeit nach Fütterung [S td.]

[µg

/ml]

Abbildung E10: Mittelwerte und Standardabweichung der Amoxicillin-Serumgehalte nach

Applikation von ca. 20 mg/kg KGW/Tag über das Feuchtfutter am 3. Tag des Versuches bei


56

0,00

0,20

0,40

0,60

0,80

1,00

1,20

0 2 4 6 8 10 12 14

Zeit nach Versuchsbeginn [Std.]

[µg

/ml]


Applikation von ca. 20 mg/kg KGW/Tag über das Trockenfutter am 1. Tag des Versuches bei


0,00

0,20

0,40

0,60

0,80

1,00

1,20

0 2 4 6 8 1 0 12 14

Ze it na ch Fütterung [S td .]

[µg

/ml]


Applikation von ca. 20 mg/kg KGW/Tag über das Trockenfutter am 3. Tag des Versuches bei


57

6.2. AUC-Werte und deren Korrelationen zur relativen Futteraufnahme

und Dosierung

Die AUC-Werte im Trinkwasserversuch am 1. Tag hatten ihr Maximum bei 9,97 und ihr Mi-

nimum bei 0 µg×Std./ml; der Mittelwert lag bei 3,22 µg×Std./ml mit einer Standardabwei-

chung von 3,65. Der AUC-Höchstwert am 3. Tag betrug 3,18 µg×Std./ml und das Minimum

0,02 µg×Std./ml mit einem Mittelwert von 1,36 µg×Std./ml sowie einer Standardabweichung

von 1,20 (Tabelle A2).

Am ersten Tag des Feuchtfutterversuches befand sich das Maximum bei 4,62 und das Mini-

mum bei 0,14 µg×Std./ml; der Mittelwert betrug dabei 2,77 µg×Std./ml mit einer Standard-

abweichung von 1,72. Am dritten Tag lag das Maximum bei 3,44 und der Minimalwert bei

0,23 µg×Std./ml; der Mittelwert betrug 1,24 µg×Std./ml mit einer Standardabweichung von

1,26 (Tabelle A2).

Am ersten Tag des Trockenfutterversuches erzielte der Maximalwert eine Höhe von 3,52 und

das Minimum eine Höhe von 0,75 µg×Std./ml; der Mittelwert hierbei 2,40 µg×Std./ml mit

einer Standardabweichung von 1,04. Am dritten Tag lag das Maximum bei 1,97 und der Mi-

nimalwert bei 0,14 µg×Std./ml; im Mittel kam ein Wert in Höhe von 0,89 µg×Std./ml mit

einer Standardabweichung von 0,66 zustande (Tabelle A2).

In den folgenden Abbildungen werden die AUC-Werte des Fütterungsversuches gegen die

relative Futteraufnahme und die Dosierung von Amoxicillin aufgetragen. Die Dosierung und

die relative Futteraufnahme unterschieden sich nur im Trinkwasserversuch. Hieraus ergaben

sich Korrelationen zwischen AUC-Werten und Dosierung sowie AUC-Werten und relativer

Futteraufnahme. Diese Korrelationen waren nicht signifikant, ließen aber Tendenzen erken-

nen (Tabellen E1, E2).

Tabelle E1: Korrelationen der Teilversuche im Fütterungsversuch (p>0,05)

Teilversuch Vergleichswerte Korrelation (R2)

Korrelation (R2) Tag 1 Tag 3

Feuchtfutter AUC, rel. Futterauf-nahme

0,4215 0,5553 0,3586

Trockenfutter „ 0,2075 0.1471 0,4479 Trinkwasser „ 0,6945 0,9236 0,2574 Trinkwasser AUC, Dosierung 0,4842 0,7241 0,034

58

In den Abbildungen E13 und E 14 sind die AUC-Werte im Fütterungsversuch gegen die Do-

sierung (Abb. E13) sowie gegen den relativen Futterverbrauch aufgetragen (Abb E14). In den

Abbildungen E15 und E16 geschieht dies für den Trinkwasserversuch. Hier sind die Korrela-

tionen zwischen AUC-Werten und relativen Futterverbrauch am ersten Tag (Korrel. TW 1)

und dritten Tag (Korrel. TW 3) dargestellt. In diesen Abbildungen sind Trendlinien dieser

Korrelationen am ersten (Linear (Korrel. TW 1)) und dritten Tag (Linear (Korrel. TW 3))

sowie eine Trendlinie beider Tage des Trinkwasserversuches (Linear (Trendlinie ges.)) ge-

zeichnet. Die Korrelation zwischen AUC-Werten und Dosierung im Fütterungsversuch lag

mit 0,14 geringer als die Korrelation mit 0,63 zwischen AUC-Werten und relativer Futterauf-

nahme (Abb. E13, E14). Der Unterschied lag im Trinkwasserversuch begründet. Dieser wird

in den Abbildungen E15 und E16 deutlich, da die Korrelation zwischen AUC-Werten und

Futterverbrauch höher ist (Abb. E15, Tabelle E1) als die Korrelation zwischen den AUC-

Werten und der Dosierung. Am ersten Tag des Feuchtfutterversuches lag die Korrelation zur

relativen Futteraufnahme bei 0,55, am dritten Tag bei 0,36 und im gesamten Feuchtfutterver-

such bei 0,42 (Abb. E17). Diese Korrelation am ersten Tag des Trockenfutterversuches betrug

0,14, am dritten Tag 0,45 und gesamthaft 0,21(Abb. E18).

y = 0,1132x - 0,5646

R2 = 0 ,1426

0

2

4

6

8

10

12

0 5 10 15 20 25 30 35 40Dosierung von Amoxicillin [mg/kg KM pro Tag]

AU

C [µ

g x

h/m

l]

Abbildung E13: Korrelation zwischen Dosierung und Amoxicillin-Serumspiegeln (AUC) im

Fütterungsversuch (Trinkwasser,Feuchtfutter,Trockenfutter)

59

y = 0,1613x - 2,9992R 2= 0,6337

0

2

4

6

8

10

12

0 10 20 30 40 50 60

relativer Futterverbrauch [g/kg KM pro Tag.]

AUC[µg xh/ml]

Abbildung E14: Korrelation zwischen rel. Futteraufnahme und Amoxicillin-Serumspiegeln

(AUC) im Fütterungsversuch (Trinkwasser, Feuchtfutter, Trockenfutter)

y = 0,3327x - 7,2472R2 = 0,9236

y = 0,0862x - 1,1598R2 = 0,2574

y = 0,2669x - 5,8074R2 = 0,6945

0

2

4

6

8

10

12

0 10 20 30 40 50 60rel. Futterverbrauch [g Futter/ kg KM]

AU

C [

µg*h

/ml]

Korrel. TW 1 Korrel. TW 3Linear (Korrel. TW 1) Linear (Korrel. TW 3)Linear (Trendlinie ges.)

Abbildung E15: Korrelationen zwischen Amoxicillin-Serumspiegeln (AUC) und rel. Futter-

aufnahme im Teilversuch Trinkwasser am 1. Tag und 3. Tag des Fütterungsversuches

60

y = 0,5103x - 6,0043

R2 = 0,7241

y = 0,0561x + 0,3951

R2 = 0,034

y = 0,3919x - 4,6136R2 = 0,4842

0

2

4

6

8

10

12

0 10 20 30 40Dosierung [mg/kg KM]

AU

C [

µg*h

/ml]

Korrel. TW 1 Korrel. TW 3Linear (Korrel. TW 1) Linear (Korrel. TW 3)Linear (Trendlinie ges.)

Abbildung E16: Korrelationen zwischen Amoxicillin-Serumspiegeln (AUC) und Dosierung im

Teilversuch Trinkwasser am 1. Tag und 3. Tag des Fütterungsversuches

y = 0,1476x - 1 ,5329R 2 = 0,5553

y = 0,1098x - 1,8064

R 2 = 0,3586

y = 0,1424x - 2 ,0433

R 2 = 0,4215

0

1

2

3

4

5

0 10 20 30 40 50 60rel. Futteraufnahm e [g Futter/kg KM ]

AU

C [

µg*h

/ml]

Korre l. FF 1 K orre l. FF 3Linear (Korre l. FF 1) L inea r (Ko rre l. FF 3)L inear (Trendlin ie ges.)

Abbildung E17: Korrelationen zwischen rel. Futteraufnahme und Amoxicillin-Serumspiegeln

(AUC) im Teilversuch Feuchtfutter am 1. Tag und 3. Tag des Fütterungsversuches

61

y = 0,0674x + 0,0519R2 = 0,1471

y = 0,0688x - 1,3813R2 = 0,4479

y = 0,0877x - 1,3284R2 = 0,2075

0

1

2

3

4

0 10 20 30 40 50 60rel. Futteraufnahme [g Futter/kg KM]

AU

C [

µg*h

/ml]

Korrel. TF 1 Korrel. TF 3Linear (Korrel. TF 1) Linear (Korrel. TF 3)Linear (Trendlinie ges.)

Abbildung E18: Korrelationen zwischen rel. Futteraufnahme und Amoxicillin-Serumspiegeln

(AUC) im Teilversuch Trockenfutter am 1. Tag und 3. Tag des Fütterungsversuches

Tabelle E2: Statistischer Vergleich anhand der AUC-Werte der einzelnen Teilversuche.

(p>0,05)

Teilversuche P-Wert Trinkwasser Tag1 : Feuchtfutter Tag1 0,32 Trinkwasser Tag3 : Feuchtfutter Tag3 0,47 Trinkwasser Tag1 : Trockenfutter Tag1 0,41 Trinkwasser Tag3 : Trockenfutter Tag3 0,35 Feuchtfutter Tag1 : Trockenfutter Tag1 0,35 Feuchtfutter Tag3 : Trockenfutter Tag3 0,47

Diese Tabelle zeigt keine signifikanten Unterschiede zwischen den Fütterungsteilversuchen.

Berechnungsgrundlage sind die AUC-Werte. Die Dosierungen liegen im arithmetischen Mit-

tel dicht an 20mg/kg KGW, so dass die Vergleichbarkeit im Rahmen der Versuchsbedingun-

gen gegeben ist.

62

6.3.Serumspiegelverläufe im Injektionsversuch nach

intravenöser, intramuskulärer und intragastraler Applikation mit

Mittelwerten und Standardabweichungen

In den Abbildungen E19–21 stellen sich die Blutspiegelverläufe der drei unterschiedlichen

Applikationsarten nach einmaliger Applikation von 20 mg/kg KM dar.

Die Blutspiegelverläufe nach intravenöser Applikation liegen bei allen 6 Tieren ungefähr auf

demselben Niveau. Auf die lineare Darstellung der Werte bis innerhalb der ersten Stunde wird

hierbei wegen des großen zu erwartenden Fehlers und fehlender Messungen in dem Bereich

verzichtet (Abb. E19).

Die intramuskuläre Injektion zeigt größere Schwankungen in den Serumspiegelverläufen im

Vergleich zur i.v.-Applikation. Während 3 von 5 Tieren das Konzentrationsmaximum nach

einer Stunde aufwiesen, erreichten zwei Tiere das Maximum erst nach 2 bzw. 3 Stunden. Bei

zwei Tieren lagen die Serum-Werte eine bzw. zwei Stunden nach i.m.-Applikation höher als

eine Stunde nach i.v.-Gabe (Abb. E20).

Im Teilversuch p.o. zeigen sich deutlich geringere Amoxicillinkonzentrationen. Es wird kein

Wert über 8 µg/ml erreicht (Abb. E21).

Die höchsten AUC-Werte werden bei i.m.- gefolgt von i.v.- und danach p.o.- Applikation

erreicht. Die Standardabweichung gemessen an den AUC-Werten ist bei p.o.-Applikation

höher als bei i.m.- und danach i.v.- Gabe (Tabelle E3). Die Mittelwerte und Standardabwei-

chungen der Teilversuche iv., i.m. und p.o. sind in den Abbildungen E22-24 graphisch darge-

stellt. Es zeigt sich in dieser Darstellung der einzelnen Meßzeitpunkte die größte

Standardabweichung bei i.m.- gefolgt von p.o- und i.v.- Gabe.

63

0

2

4

6

8

10

12

0 2 4 6 8 10 12 14Zeit p.inj. [Std.]

[µg

/ml]

117 126 127 134 142 145

Abbildung E19: Amoxicillin-Serumspiegelverläufe nach einmaliger intravenöser Applikation

von 20 mg/kg KM Amoxcillin-Natrium

0

2

4

6

8

10

12

0 2 4 6 8 10 12 14Zeit p.inj. [Std.]

[µg

/ml]

117 126 127 134 145

Abbildung E20: Amoxicillin-Serumspiegelverläufe nach einmaliger intramuskulärer Applika-

tion von 20 mg/kg KM Amoxicillintrihydrat (Schwein 142 Probenverlust)

64

0

2

4

6

8

10

12

0 2 4 6 8 10 12 14Zeit p. inj. [Std.]

[µg

/ml]

117 126 127 134 142 145

Abbildung E21: Amoxicillin-Serumspiegelverläufe nach einmaliger intragastraler Injektion

von 20 mg/kg KM Amoxicillintrihydrat (Pulver) in 200 ml Wasser gelöst in den Magen sechs

nüchterner Tiere

0

2

4

6

8

10

12

0 2 4 6 8 10 12 14

Zeit p.inj. [Std.]

[µg

/ml]

Abbildung E22: Durchschnittliche Amoxicillin-Serumkonzentration (Mittelwerte und Stan-

dardabweichung, nach einmaliger intravenöser Gabe von 20 mg/kg KM Amoxicillin-Natrium

von sechs Schweinen

65

0

2

4

6

8

10

12

0 2 4 6 8 10 12 14

Zeit p .in j. [S td .]

[µg

/ml]

Abbildung E23:Durchschnittliche Amoxicillin-Serumkonzentrationen (Mittelwerte und Stan-

dardabweichung) nach einmaliger intramuskulärer Gabe von 20 mg/kg KM Amoxicillintri-

hydrat von fünf Schweinen

0

2

4

6

8

10

12

0 2 4 6 8 10 12 14Zeit p. inj. [Std.]

[µg

/ml]

Abbildung E24: Durchschnitlliche Amoxicillin-Serumkonzentration (Mittelwerte und Stan-

dardabweichung) nach einmaliger intragastraler Gabe von 20 mg/kg KM Amoxicillintri-

hydrat von sechs Schweinen

66

Tabelle E3: Pharmakokinetische Daten im Injektionsversuch

Teilversuch i.v.: Tiernummer Eliminations-

konstante Kel t 50%

[Std.] Co [µg/ml]

AUC [µg x h/ml

CMax

[µg/ml] 117 0,79 0,88 19,5 24,8 19,5 126 0,90 0,76 24,7 27,3 24,7 127 1,21 0,58 28,6 23,7 28,6 134 1,08 0,64 24,5 22,7 24,5 142 0,69 1,01 15,3 22,2 15,3 145 1,21 0,57 25,3 20,9 25,3 Mittelwert 0,85 0,74 22,98 23,6 22,98 STABW 0,46 0,17 4,76 2,44 4,76 Teilversuch i.m.: Tiernummer Eliminati-

onskon-stante Kel

t 50%

[Std.] Co [µg/ml]

AUC [µg x h/ml]

Cmax [µg/ml]

T Max [Std.]

117 0,20 3,46 8,06 40,2 7,6 0,29 126 0,90 0,76 27,2 30,1 12,5 1,44 127 0,69 1,01 23,7 34,4 7,01 2,29 134 0,87 0,80 13,7 15,7 11,3 0,96 142 n.m n.m. n.m. n.m. n.m. n.m. 145 14,6 0,47 276 18,8 4,27 1,05 Mittelwert 3,42 1,3 69,73 27,84 8,54 1.21 STABW 6,24 1,22 115,56 10,37 3,35 0,73 Teilversuch p.o.: Tiernummer Eliminati-

onskon-stante Kel

t 50%

[Std.] Co [µg/ml]

AUC [µg x h/ml]

Cmax [µg/ml]

T Max [Std.]

117 14,6 0,47 278 19 11,4 0,22 126 0,21 3,36 7,16 34,7 4,83 2,29 127 14,5 0,05 177 12,2 6,42 0,23 134 14,9 0,05 599 40,3 91,7 0.13 142 0,65 1,06 7,12 10,9 6,17 0,22 145 0,91 0,76 10,5 11,5 8,75 0,20 Mittelwert 7,63 0,96 179,8 21,43 21,55 0,55 STABW 7,71 1,24 233,95 12,91 34,45 0,85

n.m.= nicht gemessen

Diese pharmakokinetischen Daten stellen das zugehörige Zahlenmaterial zu den graphischen Darstellungen E19-E24 dar( Erklärungen siehe Kap.5.6.3. S.64)

67

6.4. Bioverfügbarkeit von Amoxicillin in den Teilversuchen

Die Darstellung der Bioverfügbarkeiten im Injektions- und Fütterungsversuch erfolgt in Ta-

belle E4. Auffallend hier ist die mindestens dreimal so hohe Bioverfügbarkeit bei der intra-

gastralen Verabreichung im Vergleich zu den Bioverfügbarkeiten des Fütterungsversuches.

Die Bioverfügbarkeiten am dritten Tag sind im Fütterungsversuch über 50% geringer als am

ersten Tag. Am deutlichsten fällt dieser Unterschied bei der Trinkwassermedikation

(+Fütterung) auf.

Tabelle E4: Bioverfügbarkeit der Teilversuche im Injektions- und Fütterungsversuch

Teilversuch, Versuchstag Bioverfügbarkeit [%] Injektion i.m. 118 Injektion p.o. 90.8

Trinkwasser Tag1 28,9 Trinkwasser Tag3 10,6 Feuchtfutter Tag1 18,9 Feuchtfutter Tag3 9,1

Trockenfutter Tag1 14,4 Trockenfutter Tag3 6

Die Bioverfügbarkeiten sind unter Berücksichtigung der jeweiligen Dosierungen errechnet

worden.

68

7. DISKUSSION

Ziel dieser Arbeit ist es, die Bioverfügbarkeit von Fütterungsarzneimitteln bei Absatzferkeln

am Beispiel von Amoxicillin unter verschiedenen Fütterungsbedingungen darzustellen im

Vergleich zur parenteralen Applikation. Die Ergebnisse zeigen unter den hier gegebenen Be-

dingungen (Kap. 5) deutlich eine geringe Bioverfügbarkeit von Amoxicillin bei oraler Appli-

kation und gleichzeitiger Futteraufnahme. Anhand der AUC-Werte kann kein signifikanter

Unterschied zwischen den Teilversuchen gemessen werden. Dieses ist zu erklären durch die

relativ niedrigen Werte und die grosse Streuung in Verbindung mit der kleinen Anzahl an

Versuchstieren. Die Bioverfügbarkeiten für die drei Applikationsformen im Fütterungsver-

such lassen dennoch Tendenzen erkennen. Die AUC-Werte weisen aus, dass die Applikation

von Amoxicillin gelöst in Wasser bei gleichzeitiger Fütterung am günstigsten verläuft, gefolgt

von der Feucht- und schließlich der Trockenfutterapplikation. Die Bioverfügbarkeit liegt im

Fütterungsversuch in keinem Fall über 30%. Im direkten Vergleich ist die Bioverfügbarkeit

von intragastral appliziertem Amoxicillintrihydrat gelöst in Wasser bei nüchternen Ferkeln

mit 91% ca. dreimal so hoch. Da durch gleiche Versuchsbedingungen andere Einflussfaktoren

ausgeschlossen werden, sind die unterschiedlichen Bioverfügbarkeiten den Fütterungsbedin-

gungen zuzurechnen. Die Einflussmöglichkeiten des Futters bzw. seiner Behandlung sind

dabei vielfältig.

Ursächlich für zu geringe Wirkstoffspiegel können beim Einsatz von Fütterungsarzneimitteln

zuerst zu geringe Dosierungen sein.

Diese zu niedrigen Dosierungen sind für ältere Präparate nicht selten durch Hersteller ange-

geben bedingt (BROLL et al. 2002). Der praktizierende Tierarzt soll sich als Anwender derar-

tiger Produkte zum einen an die Herstellerangaben für das eingesetzte Präparat halten,

verstößt aber gleichzeitig gegen die Therapiegrundsätze bei Pharmaka zur Behandlung und

Verhütung bakterieller Infektionen (KROKER 1997). Der aktuelle Stand der wissenschaftli-

chen Erkenntnisse ist somit zu berücksichtigen. Dies ist nur ein Beispiel von vielen, das Pro-

bleme im Umgang mit Tierarzneimitteln aus der Sicht der praktischen Tierärzte aufzeigt

(NEUBRAND 1994). Zu erwähnen ist hierbei auch die einzelstaatliche Arzneimittelgesetzge-

bung (AMG) innerhalb der EU im sonst offenen EU-Binnenmarkt, die Wettbewerbsverzer-

rung schafft und eine Kontrolle der Vertriebswege sehr erschwert. In diesem Versuch sind im

69

arithmetischen Mittel ca.21 mg/kg KGW/Tag dosiert worden. Dieses liegt etwas über den

Maximalwert der Herstellerangaben (2 – 10 mg/kg KGW 2xtägl.), um zu zeigen, ob diese

Dosierung mit den daraus erzielten Ergebnissen den oralen Einsatz von Amoxicillin rechtfer-

tigt.

Beim Einsatz von Fütterungsarzneimitteln ist weiterhin eine homogene Vermischung des

Pharmakons mit dem Futtermittel von der Futtermittelfabrik sicherzustellen. Diese Überprü-

fung obliegt dem behandelnden Tierarzt, der stichprobenweise dieses überprüfen muss. Die

Möglichkeiten einer Entmischung bzw. von Mischungenauigkeiten sind vielfältig. Spülchar-

gen, die mit hohen Gehalten des Pharmakons des direkt vorher angefertigten Fütterungsarz-

neimittels behaftet sind, weisen auf einen Wirkstoffverlust in dem Fütterungsarzneimittel hin,

welchen die Spülcharche verursacht (KAMPHUES 1996). Bei den sogenannten ″Hofmi-

schungen″, angefertigt durch die Landwirte, dürfte die Mischungenauigkeit in der Regel hö-

her liegen, sodass Therapiesicherheit in Frage gestellt ist. Literatur(Wilke 1975).

Durch thermische Effekte bei der Mischfutterherstellung kann bei hitzeempfindlichen Sub-

stanzen, wie z.B. Tetrazyklinen, der nachher analysierte Wirkstoffanteil deutlich verringert

sein (HEIDENREICH u. MICHAELSEN 1995). Verfahren mit hoher Temperaturentwicklung

bedeuten einen Wirkstoffverlust bis zu 40% (KAMPHUES 1996). KREISNER und

KIETZMANN (1984) stellen in Modellversuchen an Ratten bei heiß pelletiertem Futter eine

verminderte Bioverfügbarkeit von 42% (Sulfadimidin) fest.

Nach der Herstellung eines Fütterungsarzneimittels erfolgt der Transport zum Futterlager des

Landwirtes. In die dortigen Vorratsbehältnisse wird das Futter üblicherweise mittels Luft-

druck geblasen. Hierbei wird es mechanischer und thermischer Belastung ausgesetzt, was zu

Entmischungen führen kann. Je nach Fütterungssystem ist auch hier wiederum mit Wirkstoff-

verlust zu rechnen. Derartige Verluste sind bei der Flüssigfütterung am größten, gefolgt vom

schrotförmigen und pelletierten Mehlfutter (KAMPHUES 1996). Eine mangelnde Löslichkeit

und Suspensionsstabilität sorgen im Flüssigfutter für eine inhomogene Verteilung. Weitere

Zerstörung bzw. Inaktivierung des Arzneimittels ist enzymatisch, durch bestimmte Futterin-

haltstoffe (z.B. Komplexbildner, Formaldehydmolke), pH-Wertverschiebung oder Feuchtig-

keit möglich. Diese Einflussgrößen, die zur Entmischung und zum Wirkstoffverlust führen

können, sind erheblich, und besitzen damit entscheidenden Einfluss auf die genaue bzw. un-

genaue Zuteilung des Pharmakons an jedes zu behandelnde Tier in der ursprünglich ange-

70

strebten Dosierung. Aus der Entmischung ergibt sich für das Einzeltier eine Gefährdung

durch eine Überdosierung, die je nach Art und Menge des Pharmakons toxisch wirken kann,

oder durch Unterdosierung, die wenig effektiv ist hinsichtlich des Therapieerfolges. Unter den

Bedingungen der Über- und Unterdosierung ist somit nur ein begrenzter Therapieerfolg zu

erwarten (KAMPHUES 1996).

Ein weiteres Risiko der Futtermedikation liegt in möglichen Verschleppungen der Arzneistof-

fe. Nach § 28 der Futtermittelverordnung ist mit geeigneten Maßnahmen dafür zu sorgen, dass

eine Verschleppung weitestgehend auszuschließen ist. In der Praxis bestehen dennoch vielfäl-

tige Verschleppungsmöglichkeiten. Von der Herstellung bis zur Aufnahme durch die zu be-

handelnde Tiergruppe muss mit einer Kontamination der Behältnisse gerechnet werden.

DORN et al. (1988) zeigen beispielsweise die Verschleppung von Nicarbazin in verschiede-

nen Futtermitteln und Mischanlagen. Bis zur 4 Folgemischungen werden benötigt, um Ver-

schleppungen auszuschließen. In einem Fall war in der 4. Folgemischung einer gewerblichen

Mischanlage der Nicarbazingehalt auf 8,2% des Erstmischung angestiegen, was deutlich

zeigt, dass Totraum vorhanden sein kann, der sich möglicherweise erst mit zeitlicher Verzö-

gerung entleert. Die Folgen sind Applikation von Arzneien an andere Tiere und Tierarten mit

der möglichen Folge von Vergiftungserscheinungen (z.B. Ionophore im Equidenfutter)

(KAMPHUES et al. 1990) und das Auftauchen von Arzneien in Nahrungsmitteln des Men-

schen, da Wartezeiten nicht eingehalten werden können. Von einer nicht unerheblichen Dun-

kelziffer ist auszugehen.

Durch die Reinigung im Mischfutterwerk entstehen Spülchargen und Filtermehle, deren Ent-

sorgung nicht befriedigend gelöst ist, da es dem zugehörigen Mischfutter aus logistischen

Gründen nicht zugesetzt werden kann und sich aus ökonomischen (dem Mischfutterwerk zu

teuer) Gründen eine Vernichtung verbietet. Den Transportfahrzeugen haftet ein vergleichba-

res Problem an. Die Verantwortlichkeiten liegen hier bei jeder Person, die mit entsprechenden

Arzneimitteln umgeht, vor allem bei dem Hersteller des Fütterungsarzneimittels.

Ein Gesundheitsrisiko durch die Staubentwicklung ist auch für den Menschen vorhanden

(BLAHA 1996). Arzneien können neben oder in Kombination mit den übrigen möglichen

Fremdstoffen in Futtermitteln Erkrankungen auslösen. Ein Beispiel ist die Photoallergie, aus-

gelöst durch den Kontakt mit Olaquindox oder Sulfonamiden ( KAMPHUES 1996)..

71

Bei der Behandlung von Tiergruppen über das Futter oder Trinkwasser wäre die bedarfsge-

rechte Aufnahme des Futters oder Wassers von jedem Tier entsprechend seines Gewichtes

ideal. In diesem Zusammenhang spielt das individuelle Trink-und Fressverhalten der Tiere

eine wichtige Rolle, welches besonders im Fall von Infektion und Erkrankung stark schwankt.

Aber auch klinisch gesunde Ferkel, die in diesem Versuch eingesetzt wurden, fraßen unter-

schiedliche Mengen, obwohl sie einzelnd aufgestallt waren (Tab. A3-A5). Unter Praxisbedin-

gungen werden Schweine, insbesondere Ferkel, in Gruppen gehalten, in denen Futterneid,

Rangordnung und Geschlecht eine wichtige Rolle spielen (GRAUVOGL 1970). Futterneid

sorgt für höhere Futteraufnahmen, wobei ranghöhere Tiere zuerst fressen, wenn nicht für alle

Tiere ein Fressplatz vorhanden ist oder nicht ad libitum gefüttert wird. Desweiteren spielen

Troggröße und Trogplazierung, Gruppengröße, Geschlecht, Helligkeit, Stallklima, Konstruk-

tion der Abtrennungen, Ruhezonen und Vorbereitung zur Fütterung eine Rolle für die Futter-

aufnahme, Futterverwertung (GRAUVOGL 1970) und somit auch für die Bioverfügbarkeit

von Fütterungsarzneimitteln. Die Schmackhaftigkeit des Futters kann ebenfalls die Futterauf-

nahme massgeblich beeinflussen. Geschmacksstoffe verbessern die Futteraufnahme, während

verschiedene Wirkstoffe wegen ihres Geschmacks z.B. Sulfonamide oder Erythromycin, ins-

besondere wenn sie höher dosiert sind, die Futteraufnahme sistieren lassen können.

Futtermittel minderer Qualität durch Verunreinigungen des Futters mit Fremdstoffen wie

Pilz-, Milben-, und Bakterienbefall sowie Lipopolysaccharide beeinträchtigen sowohl die Ak-

zeptanz des Futters als auch die Verdaulichkeit und können subklinische und klinische Er-

krankungen zur Folge haben (KAMPHUES et al. 1989).

Insgesamt bleibt bei üblicher Medikation über das Futter festzuhalten, dass der behandelnde

Tierarzt zwar das Futter nach Kenntnis der Zieltierart und Diagnosestellung behandelt, nicht

jedoch das Tier, für das die Dosierung von der Futteraufnahme abhängt. Dieses ist schwer

kalkulierbar und setzt eine genaue Einzelfallbetrachtung voraus. Letztendlich bestimmen so-

mit der Gesundheitszustand der Tiere und ihr individuelles Verzehr- und Trinkverhalten,

wann, wieviel und wie rasch das Medikament absorbiert wird. Damit ist die Absorption oral

aufgenommener Medikamente keine konstante Größe.

Ein standardisierter Herstellungsprozess nach dem neuesten Stand der Wissenschaft, bindend

für die Industrie, stellt eine Möglichkeit dar, die beschriebenen Risiken beim Umgang mit

Arzneimitteln zu mindern. In den Versuchen, die in dieser Arbeit beschrieben sind (Kap. 5),

72

werden viele dieser nachteiligen Faktoren ausgeschlossen. Bei der Dosierung und Herstellung

des Fütterungsarzneimittels, dem Transport und der Lagerung des Futters, der Fütterung und

der Einzelaufstallung der Tiere sind im Versuch zu dieser Arbeit ideale Bedingungen geschaf-

fen.

Nach der Betrachtung der äußeren Umstände sind auch die durch das behandelte Tier gegebe-

nen Einflüsse zu beleuchten. Es bestehen tierartspezifische pharmakokinetische Einflüsse

zwischen der oral aufgenommenen und der im zentralen Blut-Kompartiment gemessenen

Arzneistoffmenge. Einflüsse der zumeist gleichzeitig aufgenommen Nahrung auf die Pharma-

kokinetik scheinen ebenfalls sehr vielfältig zu sein.

ESPERESTER (1981) belegt über den Abbau des Amoxicillins unter den pH-Bedingungen

des Gastrointestinaltraktes, dass die nichtenzymatische Degradation peroral verabreichten

Amoxicillins nahezu ausschliesslich im Magen stattfindet. Die Entleerungsrate und Azidität

des Mageninhaltes sind bestimmende Faktoren für Geschwindigkeit und Ausmass der Amo-

xicillindegradation. Die Halbwertszeit von Amoxicillin beträgt im künstlichen Magensaft (pH

1,7) 7 Stunden bei einer Temperatur von konstant 37°C. Die Magenentleerung geschieht in

der Regel rascher. Die Resorption eines gelöst vorliegenden Arzneistoffes wird durch die Ge-

schwindigkeit der Permeation durch die Lipoidmembran des Magen-Darmtraktes bestimmt.

Die Resorptionsrate von Amoxicillin variiert in Abhängigkeit von der Höhe der verabreichten

Dosis. Liegen im Darmlumen Konzentrationen unter 100 µl/ml vor, so erfolgt die Resorption

nach ESPERESTER (1981) durch erleichterte Diffusion. Bei Konzentrationen über 100 µl/ml

stellt die passive Diffusion die dominierende Größe beim Menschen dar (ESPERESTER

1981). Penicilline sind aufgrund ihrer Carboxylgruppe mittelstarke Säuren, die unter den pH-

Bedingungen des Magens überwiegend dissoziiert vorliegen. Nichtionische undissoziierte

Moleküle sind lipophil und werden bevorzugt resorbiert. Aminopenicilline wie das Amoxicil-

lin gleichen teilweise die negative Ladung der Carboxylgruppe durch die Bildung eines Zwit-

terions aus, was durch die Ionisierung der Aminogruppe geschieht (ESPERESTER 1981).

JIMENEZ et al. (1994) beziffern bei einem mit Ratten durchgeführten Versuch zur Biover-

fügbarkeit von Amoxicillin die präsystemische Degradation (Abbau des Pharmakons vor der

Resorption) auf 45%. Sie stellen im mittleren Dünndarmabschnitt die beste Resorption fest.

Der pH-Gradient zwischen BlutSerum und Verdauungsflüssigkeiten ist bei den verschiedener

73

Spezies in Bezug auf die Absorption, Verteilung und Elimination von Pharmaka wichtig. In

diesem Zusammenhang stellt die Geschwindigkeit der Magenentleerung den entscheidenden

physiologischen Faktor für die Resorption von Arzneien im Dünndarm dar. BAGGOT (1995)

beschreibt die Physiologie der Verdauung und Resorption von Pharmaka als grundsätzlich

ähnlich bei Schweinen, Hunden, Katzen und dem Menschen. Bezogen auf die Art der Ernäh-

rung sind Carnivoren, Omnivoren und Herbivoren auch diesbezüglich zu unterscheiden, wo-

bei bei Herbivoren die Verhältnisse am ungünstigsten sind. KAMPHUES (1996) beschreibt

am Beispiel von Amoxicillin und Dipeptiden resorptionshemmende Interaktionen zwischen

Futtermitteln und Pharmaka. BYWATER (1977) und PALMER et al. (1983) stellten eine

bessere Wirksamkeit von Amoxicillin nach Applikation in einer Glukose-Glycin-

Elektrolytlösung als in Wasser und Milch sowohl bei durchfallkranken als auch gesunden

Kälbern fest. SOBACK et al. (1987) verzögerte die renale Amoxicillinausscheidung durch in

Kälbern durch Applikation von 50 mg/kg KM Probenecid.

UNGEMACH (1997) bezeichnet die Arzneistoffverabreichung über das Futter als Wider-

spruch zu den für Arzneimittel, insbesondere für antimikrobiell wirksame Stoffe, geltenden

Therapierichtlinien. In der Regel soll eine orale Verabreichung im nüchternen Zustand und

im zeitlichen Abstand von 1 bis 2 Stunden zur Nahrungsaufnahme und unter ausreichender

Flüssigkeitsaufnahme erfolgen. Für die Bioverfügbarkeit z.B. wirkt sich, im Zusammenhang

mit der Nahrung, die Bindung an Futterbestandteile durch Chelate mit 2-wertigen Kationen

und elektrostatische Bindungen nachteilig aus. Die Partikelgröße der Futterbestandteile und

des Arzneistoffes, eine verzögerte Magenentleerung und eine verzögerte Freisetzung aus der

Futterphase stellen ebenfalls resorptionsbehindernde Faktoren dar, vor dem Hintergrund der

Resorption hauptsächlich in den oberen Darmabschnitten. UNGEMACH (1997) favorisiert

daher die Verabreichung über das Trinkwasser. In den eigenen Versuchen zu dieser Arbeit ist

festgestellt, dass die Wasseraufnahme von der Futteraufnahme ( bei gleichzeitigem Angebot)

kaum zu trennen ist, was den Vorteil der Wassermedikation zumindest zum Teil wieder auf-

hebt. Die Ergebnisse im eigenen Versuch stellen keine signifikanten Unterschiede zwischen

den verschiedenen Applikationsarten dar gemessen anden Bioverfügbarkeiten (Tab. E4).

DAHLHOFF et al. (1981) beschrieben die orale Applikation von Amoxicillin beim nüchter-

nen Menschen in drei verschiedenen Dosierungen. Die Resorptionsquote betrugt 72-86%,

74

ohne dabei dosisabhängig zu sein. JONES et al. (1973) stellten beim Menschen nur geringe

Unterschiede fest in der Bioverfügbarkeit von Amoxicillin zwischen nüchternen Menschen

und Probanden, die 45 Minuten vorher eine große Menge fettiger Nahrung zu sich genommen

hatten. Deswegen war auch hier die Applikation auf nüchternen Magen vorzuziehen.

WATSON und EGERTON (1977) führten Versuche mit Hunden (Greyhounds) durch, wobei

die Testsubstanzen Ampicillin und Amoxicillin mit Dosenfutter, Trockenfutter oder an nüch-

terne Tiere appliziert wurden. Amoxicillin hatte die beste Bioverfügbarkeit mit Dosenfutter,

gefolgt von Trockenfutter und der Applikation auf nüchternen Magen. Beim Ampicillin war

die Reihenfolge umgekehrt. KÜNG und WANNER (1994) testeten die Pharmakokinetik des

Amoxicillins aus drei verschiedenen galenischen Zubereitungen an nüchternen Hunden. Es

handelte sich hierbei um Drops, Tabletten und eine Suspension, die jeweils per Magensonde

verabreicht wurden. Die flüssige Formulierung erreichte eine höhere Serumkonzentration,

eine größere AUC und damit eine bessere Bioverfügbarkeit. Die Autoren begründeten den

Effekt mit einer schnelleren Magenpassage der flüssigen Formulierung. WILSON et al.

(1988) stellten bei adulten Pferden (Dauerfresser mit pH 5,5 im Magen) mit freiem Zugang zu

Heu und Wasser eine Amoxicillin-Bioverfügbarkeit von nur etwa 10% bei einer Dosierung

von 20 mg/kg KM per Nasenschlundsonde in den Magen fest. LOVE et al. (1981) untersuch-

ten 5-10 Tage alte Fohlen, die mit 13, 20 und 30 mg/kg KM Amoxicillin p.o. dosiert wurden,

auf die Dauer eines Amoxicillinblutspiegels von mindestens 1 µg/ml, bei gleichzeitig freiem

Zugang zur Milchdrüse der Mutter. Parallel zum Ansteigen der Dosierungen lagen die Zeiten

der Amoxicillinblutspiegel von 1 µg/ml bei 198, 268, und 311 Minuten. SUTTER und

WANNER (1990) beschrieben den Einfluss der Futterzubereitung auf die Pharmakokinetik

von peroral verabreichten Chlortetrazyklin beim abgesetzten Ferkel. Das Futter wurde mit

unterschiedlichen Feuchtigkeitsgraden als Trockenfutter, als feuchtkrümeliges- und suppiges

Futter verabreicht. In diesem Versuch konnte eindeutig eine positive Korrelation zwischen

Bioverfügbarkeit und Feuchtigkeitsgrad des Futters nachgewiesen werden. Aus ihren Versu-

chen leiteten die Autoren unterschiedliche wirksame Dosierungen ab. Diese liegen bei 20–30

mg/kg KM/12 Stunden bei Applikation mit suppigem Futter und bei 30–40 mg/kg KM/12

Stunden, wenn das Futter trocken verabreicht wird. Die allgemeine Folgerung daraus lautet,

dass es keine fixe Dosis für Fütterungsarzneimittel geben kann. Dieses ist aber derzeit auch

gemäß der Zulassungsbedingungen übliche Praxis. REICHERT (1988) untersuchte die Blut-

75

spiegel von Chlor- und Oxytetrazyklin beim Ferkel nach Futter- und Wassermedikation und

unterschiedlicher Fütterungstechnik. Bei der Dosierung über das Futter stellten sich gleich-

mäßigere und höhere Blutspiegelwerte im Vergleich zur Dosierung über das Trinkwasser mit-

tels Selbsttränke ein. Die Gründe hierfür können im Freßverhalten liegen, denn die

Wasseraufnahme erfolgt im wesentlichen nach der Futteraufnahme. Es ergibt sich die Abhän-

gigkeit der Wasseraufnahme von der Futteraufnahme und nicht umgekehrt (WANNER 1993).

REICHERT (1988) stellte weiterhin eine gleichmäßigere Futter- als Wasseraufnahme fest.

Der nicht unbeträchtliche Wasserverlust in die Fäkalienlager von durchschnittlich 48%

(MÜLLER 1988) muß in diesem Zusammenhang erwähnt werden, wenn keine speziellen

Tränkeeinrichtungen zur Verfügung stehen. Dieses steht im Widersspruch zur Forderung von

UNGEMACH (1997) zu der für ihn günstigeren Wassermedikation. AGERSO und FRIIS

(1998) dosierten Amoxicillin mit 10 mg/kg KM gelöst in 10 ml Wasser zum einen in nüchter-

ne Schweine, die 1 Stunde später fraßen und zum anderen in gefütterte Schweine per Magen-

sonde. Die Bioverfügbarkeiten variierten zwischen nüchternen mit 33% und gefütterten

Schweinen mit 28% nur wenig. Möglicherweise ist die applizierte Menge von nur 10 ml Was-

ser zu gering und die Verweildauer des Pharmakons im Magen der Schweine zu lang. Die

eigenen Untersuchungen (p.o. Teilversuch im Injektionsversuch) ergeben bei ähnlichem Ver-

suchsaufbau bei nüchternen Schweinen eine Bioverfügbarkeit von 90%. Der wesentliche Un-

terschied liegt somit in der gleichzeitig injizierten Wassermenge, die bei AGERSO und FRIIS

(1998) 10 ml und im eigenen Versuch 200 ml betrug. Die Folge der Applikation einer höhe-

ren Wassermenge liegt in der schnelleren Magenpassage. Das Pharmakon befindet sich damit

eher in hoher Konzentration im oberen Dünndarm. AGERSO et al. (1998) stellten einen wei-

teren Versuch an, in dem sie eine Schweineherde über das Trinkwasser der Selbsttränke mit

23 mg/kg KM dosierten. Bei gleichzeitiger Futteraufnahme stellte sich ein Plateau des Amo-

xicillingehaltes im Blut erst bei drei Tagen ein.. Dies lag zwischen 0,5 und 1,3 µg/ml. Auch

hier ist der Einfluss des Futters deutlich erkennbar. In eigenen Untersuchungen wurden rel.

hohe Serumspiegelwerte am ersten Versuchstag und relativ niedrige Serumspiegelwerte am

dritten Versuchstag mit dem Beginn der Plateauphase 8 Stunden nach Versuchsbeginn er-

reicht. Als ein weiteres interessantes Untersuchungsergebnis stellten AGERSO et al. (1998)

eine Verteilung des Amoxicillins zwischen Bronchialmukosa und Serum (AUCMucosa

:AUCSerum) von 0,3 fest. PALMER et al. (1977) beschrieben für das Kalb die verschiedenen

76

Amoxicillinspiegel von Organen und z.T. deren Inhalt. Diese und ähnliche Kompartimentstu-

dien (vgl. MERCER et al. 1978) bilden die Grundlage für die Berechnung der Dosierung bzw.

die Festlegung einer Indikation für das betreffende Arzneimittel.

Der therapeutische Einsatz von Chemotherapeutika bedeutet die Behandlung infizierter,

kranker und fieberhafter Tiere. PENNINGTON et al. (1975) beschrieben einen um 40% ge-

ringeren Blutspiegel von Gentamicin beim Menschen mit Fieber nach parenteraler Gabe. Als

massgeblicher Faktor wird die Temperaturerhöhung angesehen. Interessant ist die Tatsache,

dass die Elimination von Gentamicin durch den Einfluss des Fiebers nicht verändert wird.

GROOTHUIS et al. (1978), die experimentell an Escherichia-coli-Endotoxämie erkrankten

Kälber parenteral und oral mit Amoxicillin und Ampicillin behandelt hatten, beschrieben für

Kälbern ähnliche Bedingungen. SCHAUM (1998) untersuchte den Einfluss verschiedener

Bakterienspezies auf die Antibiotikakonzentrationen verschiedener Antibiotika. Es wurden

Antibiotikakonzentrationen in Bakterien festgestellt, so dass sich auch hieraus der Wirkspie-

gel erniedrigt. Aufgrund der Komplexität dieses Problems wird nur auf die Möglichkeit der

Bindung an Bakterien und deren Inaktivierung durch bakterielle Enzyme hingewiesen, ohne

eine vollständige qualitative oder quantitative Aussage treffen zu können. STEIERT (2001)

berichtete, dass der interstitielle Flüssigkeitsraum bei Sepsispatienten innerhalb von 2 Tagen

das 2-4 fache Volumen als normalerweise üblich einnimmt. Das bedeutet für die antibiotische

Therapie eine angemessene Anpassung der Applikation an veränderte Verteilungsbedingun-

gen. Bei der antibiotischen Therapie muß der Unterschied zwischen konzentrationsabhängig

und zeitabhängig wirkenden Antibiotika berücksichtigt werden. Zur ersteren Gruppe gehören

Fluorchinolone und Aminoglykoside, die einmal täglich ausreichend hoch dosiert effektiver

wirken als eine mehrfacheVerteilung geringerer Dosen (STEIERT 2001). Bei zeitabhängig

wirkenden Antibiotika, insbesondere β-Laktamantibiotika wie Amoxicillin, ist dagegen die

Verteilung der Gesamtdosis auf mehrere Gaben, im Extremfall eine Dauerinfusion, vorteil-

haft, um über eine ausreichend lange Zeit Serumkonzentrationen zu bekommen, die über den

jeweiligen MHK-Werten liegen. Im eigenen Versuch sind die Wirkstoffspiegel sehr variabel

und liegen nie dauerhaft über den MHK-Werten gram positiver und gram negativer Bakterien

(vergl. Tab. 2) . Bei manchen Tieren liegen die Blutamoxicillingehalte sogar unter der Nach-

weisgrenze. In der Konsequenz ist der therapeutische Effekt zumindest nicht sicher.

77

Das bedeutet, dass Amoxicillin oral restriktiv oder ad libitum mit Futter oder Wasser (bei

gleichzeitiger Fütterung) dosiert und appliziert weder zur Initial- noch zur Nachbehandlung

eine sichere Therapie darstellt. Da aber die orale Bioverfügbarkeit von Amoxicillin ohne Ein-

fluss des Futters mit 90% sehr gut war, kann der Schlüssel zum Erfolg im Fütterungsregime

liegen. Folgende Anforderungen sind nach den eigenen und den Ergebnissen anderer Studien

in diesem Bereich an die orale Applikation von Amoxicillin zu stellen, um die Therapie effek-

tiver zu gestalten:

• Applikation des Amoxicillins mit ausreichenden Flüssigkeitsmengen mit dem Ziel der

möglichst schnellen Magenpassage

• die zum Medikament aufgenommene Futtermenge ist auf ein Minimum zu reduzieren

• schnelle Herauslösung des Antibiotikums aus dem Futter am Ort der Resorption durch

Vermeidung der gleichzeitigen Gabe von z.B. Komplexbildnern

• Vermeidung von Futterrestmengen im Magen und Dünndarm zum Zeitpunkt der Applika-

tion durch ausreichend zeitlich versetzte Applikation des Medikamentes zur Fütterung

(zeitlicher Abstand zur folgenden Fütterung von mind. 2 Stunden)

• Vermeidung von Stress zum Zeitpunkt der Applikation, um eine möglichst gute Durchblu-

tung des Magen-Darm-Traktes mit optimaler Resorptionsleistung sicherzustellen

• Applikation von Lösungen oder Suspensionen mit einer Partikelgröße, die klein genug ist,

um die Resorption nicht zu behindern

Die Pharmakokinetik von Amoxicillin appliziert in Trinkwasser ist generell günstig zu beur-

teilen, birgt aber auch folgende Probleme (MÜLLER 1981):

• Die Wasseraufnahme, also die Selbstdosierung bei den Tieren, ist variabler als die Futter-

aufnahme. Eine Minimierung dieser Schwankungen durch geschmackliche Einflussnahme

bzw. restriktive Wasserversorgung ist unmöglich.

• Die Umgebungstemperatur besitzt einen starken Einfluss auf die Wasseraufnahme. Bei

Temperaturerhöhung in der Umgebung steigt die Trinkwasseraufnahme und sollte als

Größe in die Berechnung der Dosierung einfließen.

• Im Gegensatz zur Futteraufnahme ist die Wasser- und damit die Medikamentenaufnahme

durch Verluste gekennzeichnet, die im Durchschnitt bis zu fast 50% liegen können. In

diesem Fall ist nicht nur die Minderdosierung sondern auch der Arzneimitteleintrag in die

Fäkallager von Bedeutung. Spezielle Reservoirtränken können eine Lösung darstellen.

78

• Die Wassermedikation setzt spezielle technische Stalleinrichtungen voraus. Wichtig sind

hierbei konstante Druckverhältnisse und Ventile, die nicht verstopfen und gleichmäßigen

Fluss gewährleisten.

• Die eingesetzten Wirkstoffe müssen nach Möglichkeit gut wasserlöslich sein.

• Akzeptanzverluste durch Geschmacksbeeinträchtigung spielen eine größere Rolle als bei

Flüssig- und Trockenfütterung, können allerdings oft durch den Einsatz von Geschmacks-

stoffen ausgeglichen werden.

• Die Tatsache, dass die Wasseraufnahme bei kranken Tieren im Gegensatz zur Futterauf-

nahme gleich bleibt (SUTTER u. WANNER 1990), gilt nicht generell, da sich die Was-

seraufnahme nach der Futteraufnahme richtet und nicht umgekehrt .

Eine nach den Ergebnissen dieser Arbeit durchführbare und sinnvolle Applikations-

form stellt die Applikation von Amoxicillin in so wenig Trinkwasser dar, dass nüchterne

Tiere ausreichend hohe Dosierungen über das Trinkwasser mindestens zwei Stunden

vor Beginn der nachfolgenden Fütterung aufnehmen.

Zur Festlegung der Therapie und der Art der Applikation gehört auch die Betrachtung der

Arneimittelrückstände und der damit möglichen einhergehenden Entwicklung von Resisten-

zen.

Nach KROKER et al. (1996) erfolgt die Ausscheidung von oral applizierten Amoxicillin zu

30% über die Faeces und 70% über den Harn an, wobei 50 % des applizierten Amoxicillins

bereits innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden wird. Die Hälfte des Amoxicillins liegt im

Harn inaktiviert vor. BÖTTCHER et al. (1992) beziffern den Anteil an Bakterien mit Mehr-

fachresistenzen auf 106/ml Gülle nach einer Untersuchung in einer Milchviehanlage mit 1930

Kühen. Diese Resistenzen ergeben sich nur aus therapeutischen Einsatz von Antibiotika.

LANGHAMMER et al. (1988) beschreiben die Abnahme der Antibiotikakonzentrationen in

der Gülle in Abhängigkeit zur mikrobiellen Aktivität und der Persistenz einer Restmenge von

Sulfonamiden in der Gülle. Es wird vermutet, dass eine Behandlung der Gülle (Begasung,

Umrühren) mit dem Ziel bakterieller Aktivitätserhöhung die Sulfonamidgehalte vermindern.

BERGER et al. (1986) bezeichnen den Arzneistoffabbau in der Gülle als temperaturabhängig.

Die Temperatur der Gülle kann durch den Gülleantibiotikagehalt gesenkt werden (BÖHM

1996). Modellversuche mit belasteter Gülle auf Grassoden zeigen noch nach 4 Wochen erheb-

liche Konzentrationen, wobei dieser Vorgang als wetterabhängig anzusehen ist. Weiterhin

79

wird auch die Art der Ausbringung der Gülle eine Rolle bei der Ausbreitung von Resistenzen

bzw. ihrer Verdünnung spielen. Resistenzselektion muß in einem Raum-Zeitverhältnis gese-

hen werden.

Nach BÖHM (1996) ist der Eintrag von Antibiotika und resistenter Bakterien in die Umwelt

über Mist und Gülle möglich. Antibiotika unterliegen jedoch einem ständigen Verdünnungs-

und Abbauprozess. Eine durch Antibiotika verringerte Empfindlichkeit der Flora bleibt über

die Anwendung hinaus zeitlich begrenzt bestehen. Dies steht auch in Einklang mit den Ge-

setzmäßigkeiten der Resistenzentwicklung (TSCHÄPE 1996).

Die Haltung vieler Tiere auf relativ engem Raum ging so rasant vor sich, wie kaum jemand

vorher erwartet hat. Anforderungen an die Tierhaltung sind zeitgleich mitgewachsen ohne

adäquat bedient werden zu können. So kam es zum Einsatz von Leistungsförderern und ver-

mehrtem Einsatz von Antibiotika, die die Folgen vor allem schlechter Haltungsbedingungen

ausgleichen mussten, was im Ergebnis, gemessen an der tierischen Leistung, nie den vollen

Schaden verhindern kann. Interessant hierbei ist die negative Korrelation zwischen guter Leis-

tung der Tiere durch eine dementsprechende Haltung und der Wirkung von Leistungsförde-

rern (BLAHA 1996). BLAHA (1996) macht Verbesserungsvorschläge, die verwirklicht

werden müssten, um Risiken aus dem Einsatz von Antibiotika zu vermeiden:

��Schaffung einer gesundheitsorientierten Organisation der Schweineproduktion mit dem

Ziel, die tiergesundheitlich relevanten Maßnahmen wie Tierbewegungen, Vakzination und

Erregerstatus zwischen Zucht und Mast aufeinander abzustimmen

��Schaffung horizontaler und vertikaler Tiergesundheits- und Qualitätssicherungssysteme,

bei denen eine definierte Tiergesundheit (Freisein von bestimmten Erregern durch MEW,

SEW, SPF ) zu den überwachten Qualitätsmerkmalen des Zwischenproduktes Schwein für

das Lebensmittel Schweinefleisch gehört

��Vermeidung des prophylaktischen Einsatzes von Antiinfektiva und statt dessen strategi-

sche Anwendungen bei klinischen Erkrankungen nach Resistogrammen und nach einem

langfristig geplanten „Schaukelprogramm“ (zeitlich begrenzter Einsatz ähnlicher Medi-

kamente) zur Minimierungen von Resistenzentwicklungen

��Indikationsorientierte Anwendung von Antibiotika nur bei bakteriellen Erkrankungen und

eindeutiger Diagnose. Der antimikrobielle Wirkstoff sollte nur über die erforderliche

80

Dauer in der therapeutischen Höchstdosis eingesetzt werden

��Schrittweise Optimierung der Haltungsbedingungen in allen Schweinebeständen Deutsch-

lands unabhängig von der Bestandsgröße und damit Reduzierung der derzeit noch zu ho-

hen Erkrankungshäufigkeiten sowie Abbau des Einsatzes antimikrobiell wirkender

Leistungsförderer, deren Hilfe in der Folge nicht mehr benötigt wird (BLAHA 1996)

Die Verantwortung, Gesundheitsrisiken durch Antibiotika zu vermeiden, liegt bei jedem, von

der Forschung bis zum Verbraucher. Neben der anfangs erwähnten Konzentration der Tierhal-

tung ist der stark angestiegene Tierverkehr ein Hauptübel für die Eindämmung von Krankhei-

ten. Geschlossene Systeme bergen somit große Vorteile.

In den Antibiotikaleitlinien wird ausgeführt, dass pharmakokinetische Eigenschaften des ver-

wendeten Antibiotikums beachtet werden sollen, damit am Wirkort ausreichend hohe und

ausreichend lange Wirkspiegel erreicht werden. Die Dosierungsanleitung des Herstellers ist

hiebei zu beachten. Abweichungen davon sind zu begründen und zu dokumentieren.

Bei bestandsweiser oraler Verabreichung ist die exakte Dosierung zu gewährleisten und in

geeigneten Abständen zu kontrollieren. Dieses bezieht sich auf die Dosierung im Futter oder

im Wasser. Die homogene Vermischung in ❝ Hofmischungen❞sowie die Fütterungsarzneimit-

tel aus Futtermittelmischbetrieben sollen anhand einer repräsentativen Leitsubstanz stichpro-

benartig überprüft werden. Bei einer Dosierung über das Wasser ist die Aufnahme der

empfohlenen Dosis pro Kilogramm Körpergewicht sicherzustellen. Auf eine ausreichende

Arzneimittelaufnahme erkrankter Tiere ist zu achten.

Unter den Bedingungen dieser Untersuchung ist ein Einsatz von Amoxicillin über das Futter

unter Beachtung dieser Leitlinien kaum möglich aufgrund der nicht ausreichenden Serum-

spiegel von Amoxicillin im Hinblick auf die MHK-Werte vor allem gramnegativer Bakterien.

In den Herstellerinformationen zum Einsatz von Amoxicillin stellt sich die Frage nach der

wissenschaftlichen Grundlage, auf der diese Angaben basieren sollten. Hier ist eine Überprü-

fung angebracht. Weitere pharmakokinetische Studien sind in diesem Zusammenhang emp-

fehlenswert. Die guten pharmakokinetischen Ergebnisse von Amoxicillin appliziert mit

ausreichender Wassermenge in nüchterne Schweine erfordern eine spezifische Art der An-

wendung. Eine Sicherstellung der ausreichenden Aufnahme des Therapeutikums eines jeden

Tieres ist kaum möglich aufgrund seiner Individualität (Selbstdosierung). Das führt zu

schwankenden Gewebsspiegeln des Antibiotikums selbst bei exakter Dosierung und homoge-

81

ner Vermischung. Eine sinnvolle Lösung muß in dieser Situation gefunden werden, um eine

nahezu unverzichtbare Behandlungsmöglichkeit auch in Zukunft möglich zu machen.

82

8. ZUSAMMENFASSUNG

Dirk Morthorst

Bioverfügbarkeit von Amoxicillin bei Absatzferkeln nach peroraler und parenteraler Applika-

tion über Futter und Trinkwasser unter verschiedenen Bedingungen

Ziel dieser Arbeit ist die Untersuchung der Bioverfügbarkeit von Amoxicillin unter verschiedenen

Fütterungsbedingungen bei Absatzferkeln darzustellen, um die Bedeutung des Futters für die Bio-

verfügbarkeit zu beschreiben. Vergleichswerte hierzu bieten die Ergebnisse der intragastralen und

parenteralen Injektion. Im Fütterungsversuch wurden sechs Ferkel in drei Teilversuchen im

„cross-over-Verfahren“ eingesetzt. Diese Ferkel wogen zwischen 15 und 24 kg und wurden in der

Klinik für kleine Klauentiere einzeln aufgestallt. In den 3 Teilversuchen wurden die Tiere über

Trockenfutter, Feuchtfutter (Futter zu Wasser = 1 zu 3) und Trinkwasser mit Amoxicillintrihydrat

(Pulver) versorgt. Das Futter enthielt 400 mg Amoxicillin/kg (≅ 20 mg/kg KM) und wurde ad

libitum angeboten. Die Dosierung orientierte sich an dem Körpergewicht der Tiere. Auch das

Wasser wurde ad libitum parallel zur Fütterung angeboten, um Praxisbedingungen so weit wie

möglich zu entsprechen. Zur Beurteilung der Bioverfügbarkeit schloss sich der Injektionsversuch

mit Schweinen derselben Gewichtsklasse an. Diese Schweine durchliefenfen ebenfalls drei Teil-

versuche. In diesen Teilversuchen wurde Amoxicillintrihydrat (ölige Suspension) i.m., Amoxicil-

lin-Natrium i.v. und Amoxicillintrihydrat (Pulver) intragastral per Magenschlundsonde in

nüchterne Tiere mit einer Dosis von 20 mg/kg KGW verabreicht. Zum Nachweis von Amoxicillin

wurde Blutserum gewonnen, welches mittels HPLC auf den Gehalt an Amoxicillin untersucht

wurde. Die gemessenen Amoxicillinblutspiegel schwankten im Fütterungsversuch zwischen 0-1,6

µg/ml (Tag 1) und 0-0,8 µg/ml (Tag 3) Serum. Es konnten somit in keinem Teilversuch (Trink-

wasser, Feuchtfutter, Trockenfutter) über den Zeitraum der Dosierung MHK-Werte (grampositive

und vor allem gramnegative Bakterien) von Amoxicillin konstant überschritten werden. Im Ver-

gleich der Teilversuche im Fütterungsversuch konnte zwischen diesen kein signifikanter Unter-

schied, gemessen an den AUC-Werten, festgestellt werden.Die Bioverfügbarkeiten lagen an Tag 1

zwischen 14,4% und 28,8 % und an Tag 3 nur noch zwischen 6% und 10,6 %. Die orale Biover-

fügbarkeit nach intragastraler Injektion von 20 mg/kg Amoxicillintrihydrat gelöst in 200 ml Was-

ser ohne zusätzliche Fütterung lag mit 90,8 % deutlich höher. Dies belegt den negativen Einfluss

des Futters auf die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Amoxicillin. In der Konsequenz

83

rechtfertigt die orale Applikation über Futter oder Trinkwasser bei ad libitum-Gabe mit stark

schwankenden Amoxicillinserumspiegeln und Bioverfügbarkeiten immer unter 30% keine Be-

handlung von Schweinen unter den gegebenen Bedingungen.

84

9. SUMMARY

Dirk Morthorst

Bioavailibility of amoxicillin in weanling piglets after oral and parenteral application by feed

and water under different conditions

The present study is to describe the bioavailability of amoxicillin under several feeding

conditions in weanling piglets. Of special interest is the influence of feed on the

bioavailability. Comparable results are from the intragastric and parenteral injection.

Six piglets, divided into three groups, went through three parts of the experiment in a cross-

over-technique. The piglets weighed between 15 and 24 kg and were housed in the „Clinic for

swine and small ruminamts“ in the veterinary school of Hanover .

During the three parts of the study the animals were fed with dry rhoughage, moist rhoughage

(one part feed on three parts water) and drinking water mixed with amoxicillintrihydrate

(powder). The roughage contained 400 mg amoxicillin per kg feed and was given ad libitum.

The dosage was weight dependent. To meet field conditions, water was offered ad libitum

also. For comparability reasons, the injection experiment was undertaken with the same

number of animals of the same species and bodyweight range. They also were divided into

three groups, that went through three experiment parts. The drug was administered as

amoxicillintrihydrate (oily suspension) i.m., as sodium-amoxicillin i.v. and intragastric as

amoxicillintrinitrate (powder) in fasting piglets using a stomach tube. For amoxicillin

determination with HPLC a blood serum samples were taken. The amoxicillin blood levels in

the feeding study varied between 0 and 1,6 µg/ml serum (day 1) and 0 – 0,8 µg/ml serum (day

3). None of the experimental designs resulted in significant excess of the minimal inhibitory

concentration during the time of dosing. In terms of the AUC no significant difference

between the three feeding studies could be evaluated. Blood levels at day 1 of the feeding

studies always were higher than at day 3. Bioavailabilities lay between 14,4% and 28,8% on

day 1 as well, between 6% and 10,6% on day 3. 90,8% oral bioavailability, measured with 20

mg/kg body weight amoxicillin solved in 200 ml water and without feed influence in the

injection study (intragastric injection). Impressively documents the influence of feed on the

bioavailability of orally administered amoxicillin.

85

The data show that neither initial nor subsequent treatment of pigs with amoxicillin in the

form of medicated feed is justified, concerning bioavailabilities constantly under 30% and

highly changing blood levels of the drug.

86

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10. ANHANG

Tabelle A1: Blutamoxicillinspiegel [µg/ml] und AUC-Werte mit Mittelwerten und Standard-

abweichung von Amoxicillin bei sechs Schweinen nach peroraler, intramuskulärer und intra-

venöser Applikation von 20 mg/kg KM

Applikation Zeit [h] 117 126 127 134 142 145 Mittelwert STABWintragastral 0 0,00 0,13 0,00 0,00 0,00 0,00

1 7,08 3,24 4,25 5,31 3,90 4,492 2,80 4,75 2,25 0,14 2,003 2,47 4,69 1,11 0,16 0,93 0,664 0,02 3,81 0,77 0,00 0,44 0,355 0,10 3,99 0,48 1,02 0,256 0,31 2,08 0,30 0,15 0,20 0,218 0,04 2,08 0,19 0,00 1,38 0,00

12 0,00 0,00 0,14 0,00 0,14 0,00AUC [µg x h/ml] 19,00 34,70 12,20 40,30 10,90 11,50 21,43 12,91

i.m. 0 0,00 0,17 0,00 0,00 0,001 7,11 9,98 4,09 11,16 4,242 4,86 10,83 5,94 4,85 3,673 4,16 6,23 8,35 2,19 2,574 3,68 2,66 4,68 0,44 2,025 3,80 0,45 2,99 0,59 1,416 2,57 1,59 2,97 0,35 1,148 1,06 0,00 1,68 0,18 1,14

12 0,94 0,23 0,45 0,13 0,71AUC [µg x h/ml] 40,20 30,10 34,40 15,70 18,80 27,84 10,37

i.v. 0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,001 8,74 10,03 8,50 8,37 7,41 7,592 4,60 3,69 2,96 2,60 4,73 2,023 1,26 1,50 0,07 1,13 1,64 0,964 0,71 0,83 0,31 0,36 0,38 0,365 0,43 0,59 0,00 0,33 0,26 0,216 0,12 0,33 0,00 0,23 0,22 0,138 0,26 0,28 0,00 0,10 0,00 0,10

12 0,08 1,07 0,00 0,00 0,00 0,09AUC [µg x h/ml] 24,80 27,30 23,70 22,70 22,20 20,90 23,60 2,24

Schwein OM:

Zwei Leerwerte von Schwein 145 bei intragastraler Injektion und die Leerwerte von Schwein 142 nach intramuskulärer Injektion konnten aus technischen Gründen nicht gemessen werden.

107

Tabelle A2: AUC-Werte mit Mittelwerten und Standardabweichungen von Amoxicillin bei

sechs Schweinen nach Applikation über das Trinkwasser, über Feucht- sowie über Trocken-

futter

Messtag

Applikation 102 112 104 105 103 111 Mittelwert STABWTrinkwasser 1 0,995 1,633 4,645 9,973 0 2,095 3,22 3,65

AUC [µg x h/ml] 3 0,388 0,778 2,264 3,184 0,022 1,515 1,36 1,20Feuchtfutter 1 4,624 1,822 2,836 4,6455 0,143 2,55 2,77 1,72

AUC [µg x h/ml] 3 0,342 0,894 2,026 3,442 0,234 0,5 1,24 1,26Trockenfutter 1 0,7535 1,7095 3,523 3,3235 2,719 2,372 2,40 1,04

AUC [µg x h/ml] 3 0,1395 1,049 0,985 1,969 0,266 0,926 0,89 0,66

Schwein OM:

Tabelle A3: Wasser- und Futteraufnahme sowie aufgenommenes Amoxicillin und Serumamoxkonzentration/AUC-Werte bei Ferkel Nr. 112,102

Versuch: Körpergewicht in kg DatumFutterverbrauch

[g]Wasserverbrauch

[ml]Amoxicillinverbrauch

[mg]Dosierung

[mg/kg KM/Tag]Zeit[h]

Blutprobe 1[µg/ml]

Blutprobe 2[µg/ml]

AUC 1[µg*h/ml]

AUC 2[µg*h/ml]

Trinkwasser 13.06.01 550 1500 200 0 0 0 0,069 0,19424 550 1500 200 16,66 2 0,069 0,194 0,452 0,194

14.06.01 500 1250 166 4 0,38 0,00 #WERT! 0,0025 255 1350 180 14,41 6 <NWG 0,00 #WERT! 0,00

25,5 15.06.01 375 850 113 9,40 8 <NWG 0,00 #WERT! 0,0012 0,00 0,00 1,00 0,39

Feuchtfutter 20.06.01 1300 4600 520 0 0,00 0,00 0,00 0,1025,6 900 2700 360 27,94 1 0,19 0,32 0,10

21.06.01 1000 3000 400 2 0,64 0,00 1,57 0,0028 807 2421 322 22,90 4 0,93 0,00 2,42 0,1529 22.06.01 900 3700 360 22,86 8 0,28 0,08 4,31 0,34

Trockenfutter 27.06.01 850 1100 340 0 0,00 0,01 0,09 #WERT!30 850 1500 340 22,67 1 0,18 <NWG 0,13 #WERT!

28.06.01 795 1750 318 2 0,07 0,06 0,17 0,0730 756 1750 302 20,67 4 0,10 0,00 0,37 0,0130 29.06.01 778 1668 311 20,73 8 0,08 0,00 0,75 0,14

Trinkwasser 13.06.01 550 1500 200 0 0,00 0,00 0,28 0,1820,5 550 1500 200 19,51 2 0,28 0,18 0,55 0,30

14.06.01 500 1100 146 4 0,27 0,12 0,40 0,2121,6 245 1350 180 15,90 6 0,13 0,09 0,22 0,0921,2 15.06.01 620 1400 186 18,10 8 0,09 0,00 0,19 0,00

12 0,00 0,00 1,63 0,78Feuchtfutter 20.06.01 900 2895 360 0 0,00 0,11 0,14 0,10

26,5 900 2700 360 27,17 1 0,27 0,10 0,34 0,0521.06.01 835 2605 334 2 0,41 0,00 0,72 0,17

26,5 762 2686 304 24,07 4 0,31 0,17 0,62 0,5726,7 22.06.01 811 2633 324 24,45 8 0,00 0,12 1,82 0,89

Trockenfutter 27.06.01 850 1500 340 0 0,00 0,08 0,00 0,0927 850 1500 340 25,19 1 0,00 0,10 0,13 0,15

28.06.01 850 2000 340 2 0,26 0,21 0,64 0,3427 785 1200 314 24,20 4 0,38 0,13 0,94 0,46

27,5 29.06.01 850 2000 340 25,19 8 0,09 0,10 1,71 1,05

Schwein OM: 102

Schwein OM: 112

Blutprobe 1 und 2 entsprechen den Blutentnahmen an Tag 1 und 3 (Leerstellen bei den Serumamoxicillin-Werten im Feuchtfutterteilversuch von Schwein 102 aus technischen Gründen nicht gemessen)

Tabelle A4: Wasser- und Futteraufnahme sowie aufgenommenes Amoxicillin und Serumamoxicillinkonzentration/AUC-Werte bei Fer-

kel Nr. 104 und 105


[g]Wasserverbrauch

[ml]Aciphenverbrauch

[mg]Dosierung


Blutprobe 1[µg/ml]

Blutprobe 2[µg/ml]

AUC 1[µg*h/ml]

AUC 2[µg*h/ml]

Trinkwasser 27.06.01 900 1900 253 0 0,00 0,09 0,31 0,0922 815 1300 173 19,36 2 0,31 0,98 0,18

28.06.01 500 250 33 4 0,67 0,18 0,67 0,4422 530 450 60 4,22 6 0,26 0,41 0,4922 29.06.01 800 1500 200 18,18 8 0,41 0,23 1,20 0,80

12 0,20 0,17 3,57 2,00Feuchtfutter 20.06.01 600 2800 240 0 0,00 <NWG 0,20 #WERT!

20 600 1800 240 24,00 1 0,41 0,17 0,56 0,2121.06.01 650 1950 260 2 0,71 0,25 1,07 0,61

20 637 1911 254 25,70 4 0,36 0,35 1,00 1,1220 22.06.01 650 1950 260 26,00 8 0,14 0,21 2,84 2,03

Trockenfutter 13.06.01 500 1500 200 0 0,00 0,14 0,32 0,1615,5 500 1500 200 25,80 1 0,64 0,18 0,71 0,19

14.06.01 600 1000 240 2 0,78 0,21 1,28 0,3515,5 600 900 240 30,97 4 0,50 0,14 1,22 0,2815,5 15.06.01 420 750 168 21,60 8 0,12 0,00 3,52 0,99

Trinkwasser 27.06.01 1100 2250 300 0 0,00 0,34 1,20 0,5523 900 1500 200 21,74 2 1,20 0,21 2,80 0,61

28.06.01 735 1850 246 4 1,60 0,39 2,76 0,8323 625 1445 192 19,09 6 1,16 0,44 1,45 0,6623 29.06.01 740 1500 200 17,39 8 0,29 0,22 1,77 0,54

12 0,60 0,05 9,97 3,18Feuchtfutter 20.06.01 600 2800 240 0 0,00 0,00 0,32 0,17

20 600 1800 240 24,00 1 0,65 0,34 0,90 0,5921.06.01 634 1902 253 2 1,15 0,84 1,82 1,38

20 622 1866 248 25,05 4 0,67 0,55 1,61 1,3020 22.06.01 650 1950 260 26,00 8 0,13 0,11 4,65 3,44

Trockenfutter 13.06.01 500 1500 200 0 0,00 0,36 0,29 0,2615 500 1500 200 26,67 1 0,58 0,17 0,51 0,20

14.06.01 600 1050 240 2 0,44 0,23 1,05 0,4815 590 1300 236 31,73 4 0,62 0,25 1,48 1,0315 15.06.01 650 1050 260 34,67 8 0,12 0,26 3,32 1,97

Schwein OM: 104

Schwein OM: 105

Blutprobe 1 und 2 entsprechen den Blutentnahmen an Tag 1 und 3. (Leerstellen bei den Serumamoxicillin-Werten imTrinkwasserteil-versuch von Schwein 104 aus technischen Gründen nicht gemessen)

Tabelle A5: Wasser- und Futteraufnahme sowie aufgenommenes Amoxicillin und Serumamoxicillinkonzentrationen/AUC-Werte bei

Ferkel Nr. 103 und 111


[g]Wasserverbrauch

[ml]Aciphenverbrauch

[mg]Dosierung


Blutprobe 1[µg/ml]

Blutprobe 2[µg/ml]

AUC 1[µg*h/ml]

AUC 2[µg*h/ml]

Trinkwasser 20.06.01 550 900 120 0 0,00 0,00 0,00 #WERT!25,3 420 500 66 7,33 2 0,00 <NWG 0,00 #WERT!

21.06.01 655 1200 160 14,11 4 0,00 0,00 0,00 0,0025,5 645 800 200 6 0,00 0,00 0,00 0,0026 22.06.01 800 2000 266 20,39 8 0,00 0,00 0,00 0,00

12 0,00 0,00 0,00 0,02Feuchtfutter 13.06.01 340 1460 136 0 0,00 0,00 0,07 0,00

21,5 180 1270 72 9,67 1 0,14 0,00 0,07 0,0014.06.01 306 918 122 8,88 2 0,00 0,00 0,00 0,08

21,5 174 522 69,6 4 0,00 0,08 0,00 0,1621,5 15.06.01 306 918 122 11,35 8 0,00 0,00 0,14 0,23

Trockenfutter 27.06.01 1250 3000 500 0 0,00 0,00 0,14 0,0328 900 2500 360 30,71 1 0,28 0,06 0,42 0,06

28.06.01 1000 2750 400 27,14 2 0,56 0,06 1,05 0,0628 900 1000 360 4 0,49 0,00 1,10 0,1228 29.06.01 1000 2200 400 28,57 8 0,06 0,06 2,72 0,27

Trinkwasser 20.06.01 750 1350 180 0 0,00 0,00 0,06 0,1026 750 1500 200 14,61 2 0,06 0,10 0,34 0,26

21.06.01 750 1050 140 4 0,28 0,15 0,46 0,3526 630 1970 492 24,30 6 0,18 0,20 0,30 0,3126 22.06.01 765 1900 253 19,46 8 0,13 0,11 0,94 0,50

12 0,34 0,14 2,10 1,52Feuchtfutter 13.06.01 500 1750 200 0 0,00 0,00 0,15 0,04

21,5 500 1750 200 18,60 1 0,30 0,07 0,37 0,0414.06.01 600 1800 240 2 0,44 0,00 0,86 0,08

21,5 600 1800 240 22,33 4 0,42 0,08 1,17 0,3521,5 15.06.01 600 1500 240 22,33 8 0,16 0,09 2,55 0,50

Trockenfutter 27.06.01 1050 2000 420 0 0,00 0,09 0,09 0,0927 900 2300 360 28,89 1 0,18 0,09 0,25 0,09

28.06.01 957 1850 382 2 0,33 0,09 0,80 0,2327 625 1200 250 23,40 4 0,47 0,14 1,23 0,5127 29.06.01 930 2100 372 27,56 8 0,14 0,11 2,37 0,93

Schwein OM: 103

Schwein OM: 111

Blutprobe 1 und 2 entsprechen den Blutentnahmen an Tag 1 und 3

11. DANKSAGUNG

Ich danke dem Institut für Toxikologie, Pharma-

kologie und Pharmazie insbesondere Herrn Prof. Dr.

Kietzmann und seinem Team für die Beteuung dieser

Dissertation.

Bioverfügbarkeit von Amoxicillin bei Absetzferkeln nach ... · Bioverfügbarkeit von Amoxicillin...

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