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Helicobacter pylori- neue Therapieempfehlungen

Christoph Högenauer

Theodor Escherich Labor für Mikrobiomforschung

Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie

Universitätsklinik für Innere Medizin, Graz

Wien, 9.1.2018

Helicobacter pylori

• 1984: spiralförmiges Bakterium im Magen durch Marshall und Warren beschrieben

• 1987: Verhinderung von Duodenal-ulzera Rezidiven durch erfolgreiche Behandlung des Helicobacter pylori

• 1997 Maastricht Consensus Report der EHSG

• Gram-negatives spiralförmiges Bakterium – Phylum: Proteobacterien

– Gattung: Helicobacter

Helicobacter pylori

• Circa 50% der Weltbevölkerung infiziert – Abhängig vom Alter und sozioökonomischem Umfeld

– Rückgang der Infektion in entwickelten Ländern

• Menschen bereits vermutlich > 58.000 Jahre infiziert

• Reservoir – Mensch

– Abwässer

– Einzelne Tiere: Katze

• Übertragung von Mensch zu Mensch – Fäko-oral

– Oro-oral

– Gastro-oral

• Infektion meistens im Kindesalter

Helicobacter pylori Virulenz und

Kolonisierungsfaktoren • Urease

– Hilft Hp an das saure Milieu des Magens zu adaptieren

• VacA

– Vakulosierendes Zytotoxin

• Cag – Pathogenitätsinsel

– Typ IV Sekretionssysteme

– cag E

– cag A

Typen der Chronischen Gastritis

Sleisenger & Fordtran´s Gastrointestinal & Liver Disease 10th edition

B-Gastritis (HP-Gastritis)

Peptisches Ulcus ventriculi

Peptisches Ulcus duodeni

Differentialdiagnose Ulcus

Magenkarzinom Lymphom

(großzelliges B-NHL)

HP-Eradikation zur Therapie des rekurrierenden Ulcus duodeni

• Ranitidin 300mg 1x tgl.

– Placebo

– Amoxicillin 3x500mg und Metronidazol 3x500mg Hentschel E et al. NEJM 1993; 328: 308

Antibiotika: 89% HP Eradikation Placebo: 2% HP Eradikation

Operationen für Peptische Ulzera in Finnland

Paimela H et al. Scand J Gastroenterol 2002;37:399–403.

Elektiv

Blutung

Perforation


H. pylori und Peptisches Ulcus

• Ca. 70% aller Duodenalulzera durch H. pylori ausgelöst • 10-15% aller H. pylori infizierten Patienten entwickeln Ulcus


Ulcus - Schwein

Haesebrouck F. et al. CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, Apr.

2009, p. 202–223

Nicht-H. pylori Helicobacter spezies

(Helicobacter heilmannii) -

Erkrankungen beim Menschen

• Ursprünglich als Gastrospirillum hominis bezeichnet – Helicobacter heilmannii Typ I und II

• Bei 0,2 bis 6% der Magenbiopsien vorhanden

• Assoziation mit

– Gastritis

– Ulcus

– MALTOM

– Magenkarzinom?

• Eradikationstherapie mit Tripleschema Haesebrouck F. et al. CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, Apr. 2009, p. 202–223

Okoli AS et al Helicobacter 2009 14 (Suppl. 1): 69–74

Helicobacter pylori und Malignomrisiko

• 1: 1.000 H. pylori Infizierten Patienten entwickelt Magenkarzinom

Österreich: Fälle pro 100 000 Einwohner/Jahr

1940 40

1980 28

1996 17

2008 12

• 1: 10.000 H. pylori Infizierten Patienten entwickelt MALT-Lymphom

Inzidenz Österreich

1990 2000

M: 23,2 11,1

F: 11,2 5,7

Global Cancer Statistics, Statistik Austria

Magenkarzinom Risikogruppen

Riskio (OR)

– H.pylori (Abhängig von Infektionsdauer) 2-17

– 1.gr. Verwandte von Magenca.-Pat 2-3

– Typ-A Gastritis 3

– Bestrahlung (15-30 Gy) 2-4

– Intestinale Metaplasie 10

– FAP 10

– Z.n. Magenteilresektion 1-3% (20-25a)

– HNPCC 10%

– Peutz Jeghers Syndrom 29%

Risikofaktor H. pylori (HP) und Chronisch

Atrophe Gastritis (CAG) für Magenkarzinom

H pylori -

CAG -

H pylori +

CAG -

H pylori +

CAG +

H pylori -

CAG +

HR für

Magen-Ca.

1

7,1

14,5

61,9

Ohata et al. Int J Cancer 2004

Mukosa-Typ

Magenfrühkarzinom

MALT-Lymphom des Magens (extranodales Marginalzonen B Zell Lymphom)

• MALT-Lymphom: 8% aller NHL

– 40% aller Lymphome im Magen

• Inzidenz variiert mit H.pylori Inzidenz

• MALT-Lymphom des Magens

– 90% histologischer H. pylori Nachweis

– 98% serologischer H. pylori Nachweis

• Therapie

– Stadium I (auf Mukosa und Submukosa) beschränkt: H.pylori Eradikation

– Fortgeschrittene Stadien: Chemotherapie ± RTX

Indikationen zur Diagnostik und Behandlung von Helicobacter pylori

• Gesicherte Indikationen

– Peptisches Ulcus (ventriculi oder duodeni)

– Anamnestisch gesichertes peptisches Ulcus (nicht zuvor behandelt)

– MALT Lymphom des Magens

– Endoskopische Resektion eines frühen Magenkarzinoms

– Dyspepsie in Populationen mit hoher H. pylori Inzidenz

– Atrophe Gastritis – Corpus predominante Gastritis

– Erstgradig Verwandte von Patienten mit Magenkarzinom

• Optionale Indikationen – Dyspepsie ohne peptischem Ulcus (NNT 12)

– Therapie mit NSAR oder ASS

– Therapie mit Antikoagulantien

– Idiopathische thrombozytopenische Purpura

– Eisenmangelanämie unklarer Genese

– Populationen mit hohem Risiko für Magenkarzinom

– Patientenwunsch

Diagnostik Helicobacter pylori

• Invasive Tests (Endoskopie)

– Urease-test (Schnelltest)

– Histologie • HE - Färbung

• Spezialfärbung

– Kultur und Antibiogramm

• Primär bei hoher Rate an Clarithromycinresistenz in Population (Kosten?)

• Nach zweifachen Therapieversagen

– PCR und molekulare Resistenztestung

• Bei speziellen Fragestellungen

• Alternative Methode zur Kultur

Diagnostik Helicobacter pylori

• Nicht invasive Tests

– Harnstoffatemtest (C13 oder C14 markiert)

– Stuhlantigentest

– Serologie (IgG)

• Als Primärdiagnostik nicht empfohlen, Verwendung bei möglichen falsch negativen direkten Tests wie bei blutendem Ulcus, MALT-Lymphom, atrophe Gastritis, PPI, Antibiotika

Vor allen HP-Tests (invasiv und nicht invasiv) • PPI und H2-Blocker 2 Wochen vor diagnostischen Tests

(bis auf Serologie) absetzen

• Diagnostische Tests frühestens 4 Wochen nach Ende einer antimikrobiellen Therapie durchführen


Diagnostische Tests für H.pylori

H. pylori ist schwer zu kultivieren daher häufig falsch negative Kulturergebnisse

Fischbach W. et al Z. Gastro 2009; 47: 68

Therapie bei Helicobacter pylori

• Bisheriger Therapiestandard: Tripeltherapie mit Clarithromycin

– PPI-Clarithromycin-Amoxicillin (French Triple)

– PPI-Clarithromycin-Metronidazol (Italian Triple)

• Erfolg der Eradikationstherapie hängt von der Resistenzsituation und der Vorbehandlung ab

– Bei hoher Clarithromycinresistenz Tripeltherapie unter 70% erfolgreich

H. pylori Eradikation: Ansprechen auf Tripeltherapie

Toronto Consensus, Fallone C et al, Gastroenterology 2016

H. pylori – Resistenzen Südösterreich

Zollner-Schwetz I. et al, Int J Med Microbiol. 2016;306(4)206-211

Patienten gesamt: n=1266 HP Isolate: n=178 Z. n. HP Eradikation: n=50

17

9 10

64

18

44

CLARITHROMYCIN LEVOFLOXACIN METRONIDAZOL

Resistenzlagen in Südösterreich

Primäre Resistenz Sekundäre Resistenz

n=89 n=61

n=101 n=88 n=173 n=141

n=102 n=92

Clarithromycin resistant H. pylori strains

Quinolone resistant H. pylori strains

Bilgilier C et al, Clin Microbiol Infect 2017

H. pylori - Resistenzen Österreich

Therapie-naive Patienten: n=2004 HP-pos (PCR): n=465

Hohe Resistenzlage: Clarithromycin Resistenz > 15%.

Neue Leitlinien

Kyoto Consensus, Sugano K et. al, Gut 2015 S2k-Leitlinie DGVS, Fischbach W et al, Z. Gastroenterol. 2016 Toronto Consensus, Fallone C et al, Gastroenterology 2016 Maastricht V, Malfertheiner P et al, Gut 2016

H. pylori Therapie: Neue Empfehlungen (DGVS)

S2k-Leitlinie DGVS, Fischbach W et al, Z. Gastroenterol. 2016

H. pylori Therapie: Neue Empfehlungen (Maastricht V)

Malfertheiner P et al, Gut 2016; 66: 6-30

H. pylori Therapie:

Bismuth-hältige Qadrupeltherapie

Linie Schema Dosierung Dauer

1º Linie oder

2.º Linie nach

Standard Triple

Therapie

• PPI*

• Bismuth-Kalium-Salz 140mg

• Tetrazyklin 125mg

• Metronidazol 125mg

1-0-1

1-1-1-1

1-1-1-1

1-1-1-1

10 -14 Tage


*Omeprazol 20-40 mg, Pantoprazol 40mg, Esomeprazol 20-40 mg, Lansoprazol 30mg, Rabeprazol 20mg

H. pylori Therapie: Bismuth

• Bismuth ist in Österreich nur über die internationale

Apotheke verfügbar:

Bismuthcitrat 120-240mg 2-4x täglich

Bismutsubsalicylat 300mg (z.B. Pepto Bismol®, UK)

• Alternativ: Pylera® 140/125/125 (Bismuth/Metronidazol/Tetrazyklin) 3-3-3-3

In Österreich zugelassen aber von der Kassa nicht erstattet

H. pylori Therapie:

Bismuth-Quadruple vs Triple Therapie

Malfertheiner P et al, Lancet 2011; 377:905-13

Quadrupel Therapie Triple Therapie

Alle Patienten (n=444)

PP: 93% ITT: 80%

PP: 70% ITT: 55%

Metronidazol Resistenz

Ja: 91% Nein: 95% Ja: 68% Nein: 71%

Clarithromycin Resistenz

Ja: 91% Nein: 95% Ja: 8% Nein: 85%

Metro + Clarithro Resistenz

Ja: 92% Nein: 94% Ja: 20% Nein: 74%

Eradikationsraten

H. pylori Therapie: Bismuth-freie Vierfachtherapie Kombinierte/konkomitierende Vierfachtherapie

Linie Schema Dosierung Dauer

1º Linie • PPI*

• Clarithromycin 500mg

• Metronidazol 500mg

• Amoxicillin 1000mg

1-0-1

1-0-1

1-0-1

1-0-1

7-14 Tage


*Omeprazol 20-40 mg, Pantoprazol 40mg, Esomeprazol 20-40 mg, Lansoprazol 30mg, Rabeprazol 20mg

H. pylori Therapie:

Bismuth-freie Vierfachtherapie vs Triple Therapie

Essa AS et al. Helicobacter 2009;14(2)109-118

H. pylori Therapie: Bismuth-freie Vierfachtherapie sequentiell vs konkomitierend

Toronto Consensus, Fallone C et al, Gastroenterology 2016

Neue Empfehlungen für Österreich

Erstlinientherapie:

• Aufgrund der derzeit hohen Wahrscheinlichkeit für eine primäre Clarithromycin-Resistenz in Österreich sollten in der Erstlinientherapie eine Bismuth-haltige Quadrupeltherapie oder eine kombinierte („konkomittierende“) Vierfachtherapie eingesetzt werden.

• Eine Clarithromycin haltige Tripel Therapie ist in Österreich aufgrund der aktuellen Resistenzlage nur nach Ausschluss einer Clarithromycin Resistenz sinnvoll.

Kump P et al. Manuscript in preparation

Levofloxacin hältige Therapie - Italien

• Concomitant Therapie (5 Tage)

– Esomeprazol 40mg 2x1

– Amoxicillin 1g 2x1

– Levofloxacin 500mg 2x1

– Tinidazol 500mg 2x1

(Metronidazol)

• Sequentielle Therapie (10 Tage)

– Esomeprazol 40mg 2x1 (Tag 1-10)

– Amoxicillin 1g 2x1 (Tag 1-5)

– Levofloxacin 500mg 2x1 (Tag 6-10)

– Tinidazol 500mg 2x1 (Tag 6-10)

Federico A. et al Gastro 2012

Effektivität der Drittlinientherapie bei multiresistenten H. pylori Isolaten

• 94 Patienten mit zweimaligen Therapieversagen – 100% Metronidazolresistenz

– 95% Clarithromycinresistenz

– 31% Levofloxacinresistenz

– 5% Tetracyclinresistenz

– Keine Penicillinresistenz

– 31% Dreifachresistenz, 69% Doppelresistenz

• Resistenztestung

• Quadrupeltherapie mit PPI, Bismuth und Kombinationen aus Amoxicillin, Doxycyclin oder Levofloxacin

• 90% (85/94) H. pylori negativ • Nebenwirkungen bei 57% Cammarota G et al.

Aliment Pharm Ther 2004

Neue Empfehlungen für Österreich

Nach erstem Therapieversagen:

• Nach erfolgloser Standard-Triple Therapie sollten eine Bismuth-basierte Quadrupeltherapie oder eine kombiniere Vierfach Therapie erfolgen.

• Nach erfolgloser Bismuth-basierte Quadrupeltherapie oder kombiniere Vierfach Therapie wird eine Resistenzbestimmung und eine darauf basierende Therapie empfohlen. Alternativ kann eine Fluorochinolon-haltige Vierfach Therapie durchgeführt werden

Kump P et al. Manuscript in preparation

Therapieversagen unabhängig von Antibiotika-Resistenzen

Höhere antibiotische Sensibilität von Amoxicillin bei pH 6-8. Unter 4x PPI Standard- Dosis bis zu 25% höhere Eradikationsraten.

Graham DY, Fischbach L. Gut 2010, 59:1143-1153 Ausreichende Säurehemmung!

Weitere Optionen zur möglichen Verbesserung des Eradikationserfolgs

• Verdopplung der PPI-Dosis

– PPI 2-3 x 40mg

• Verlängerung der Therapiedauer

– Von 7 bzw. 10 auf 14 Tage

• Metronidazolresistenz

– Überwindung mit erhöhter Dosierung und verlängerter Behandlungsdauer

• Probiotika

– Möglicherweise Verbesserung des Eradikationserfolgs über weniger Nebenwirkungen

Follow Up nach Eradikationstherapie

• Evaluierung des Erfolgs der Eradikation primär nicht-invasiv

– Harnstoffatemtest (C13 markiert)

– Stuhlantigentest

• Frühestens 4 Wochen nach Beendigung der Eradikationstherapie

• Endoskopische Nachkontrolle

– MALT-Lymphom

– Ulcus ventriculi

Funktionellen Dyspepsie

• Wiederkehrende chronische epigastrische Schmerzen ohne organische Ursache – Ulcus-artige Dyspepsie

– Dysmotilitäts-bedingte Dyspepsie

• H. pylori Eradikation – NNT: 12

– 6–14% Ansprechen

• PPI / H2-Blocker – 7-35% Ansprechen

• Prokinetika – 18-45% Ansprechen

• Trizyklische Antidepressiva – 64-70% Ansprechen

• SSRI – Nicht besser als Placebo

Lacy BE et al. Aliment Pharmacol Ther 2012; 36: 3–15

Zusammenfassung H. plyori Eradikationstherapie

• H.pylori verursacht Typ B Gastritis, peptisches Ulcus, MALT Lymphom, Magenkarzinom

• Hohe Rate an Clarithromycinresistenzen bei H.pylori in ganz Österreich

• Erstlinientherapie

– Bismuth haltige Quadrupeltherapie

– Kombinierter Vierfachtherapie (Amox + Clar + Met + PPI)

• Nach Therapieversagen

– Resistenztestung und entsprechende Therapie

– Fluorochinolon-haltige Vierfach Therapie

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