Der gelbe Extraktionsriickstand wird durch Auskochen mit Waaser, dann Butanol, Eisessig nnd Dioxan von Verunreinigungen befreit. Aus DMF umkristallisiert 2,3 g (28%) 4 mit cinem Schmp. > 360°C. C4H2N402S * 2H20 (206,19) bcr.: C 23,30, H 2,93, N 27,17, S 15,55; gef.: C 23,55, H 2,83, N 27,00, S 15,lG.

5-Amino-2-oxalylamino-l,3,4-thiadiazol-dihydrat ( 5 ) : 4,G4 g (40 mmol) 1 und 3,G g (40 mmol) 2a werden in 70 ml GOyoigem Ethanol gelost und 10 h am Sicden gehalten. Nach Absaugen dcs Niederschlags wird aus Wasser umkristallisiert. 3 g (33%) 5 vom Schmp. 24&25OoC.

C4H,N403S * 2H20 (224,21) ber.: C 21,43, H 3,G0, N 24,99, S 14,30; gef.: C 21,37, H 3,79, N 25,57, S 14,64.

Umetzung won 1 mit 2c: 5-Amino-2-oxalylamino-l,3,4-thiadiazol- dihydrat (5), 2-Amino-5,6-dioxo-5,6-dihydro-imidazo[2, 1-b]- 1,3,4-thiadiazol-dihydrat (1) 5,8 g (50 mmol) 1 und G,35 g (50 mmol) 2c werden in 100 ml absol. Benzen suspendicrt und 4 h unter Ruckflue gekocht. Nach dem Abdest. des Benzens gibt man wenig Eiswasser hinzu und saugt den gelben Ruckstand nb und extrahiert 5 rnit heieem Wasser. Man crhalt ails dem im Vakuum eingeengtcn Extrakt nach Um- kristallisieren aus Wasser 3,4 g (30%) 5 vom Schmp. 24W251 "C. Der gelbe Ruckstand der Extraktion wird mit Dioxan, dann mit Essigsaure ausgekocht und abgcsaugt. Aus DMF umkristallisiert 3g (30%) 4 vom Schmp. > 360°C.

Cyclisierung von 5 zu 4: 450 mg (2 mmol) 5 werden rnit G ml POCl, 2 h zum Sieden er- hitzt, dann wird iiberschiissiges POCI, im Vakuum abdestilliert und der gelbe Ruckstand in wenig Wasser gegeben und mit NaHCO, neutralisiert. Das Rohprodukt wird mit Wasser ausgc- kocht, abgesaugt und getrocknet. 250 mg (GOYo) 4 vom Schmp. > 360°C.

Li te r a t u r

[l] Paul, H.; Richter, U. ; Huschert, G.: Arch. Pharmaz., im Druck [2] Sitte, A.; Paul, H.: Chem. Ber. 102 (1969) 615;

Paul, H.; Sitte, A.: Mh. Chcm. 102 (1971) 550; Paul, H.; Wessel, R.; Buschert, G.: Mh. Chem. 112 (1981) 209

[3] Kreutzberger, A.; Meyer, B.: Chem. Bcr. 106 (1972) 1810 [4] Kreutzberger, A.; Meyer, B.: Chem. Ber. 106 (1972) 3974 [5] Westphal, G.; Iienklein, P.: Z. Chcm. 11 (1969) 425 [GI Brockmann, H.; Musso, H.: Chem. Ber. 89 (196G) 241

Tabelle 1

[7] Jannings, A . L.; Bogga, J . E.: J. org. Chemistry 29 (1964)

[8] Flett, M . X t . C.: J. chem SOC. [London] 1961, 962 2065

Heinz Paul und Giinter Huschert, Sektion Chemie der Humboldt- Universitat zu Berlin

eingegangen am 28. Januar 1981 ZCM 6924

Darstellung der vier isomeren 14,16-Epoxy-ostrediolel)

Fur 6strogen-Rezoptor-Untersuchungen benotigten wir die bisher nicht bcschriebenen vier isomeren 14,15-Epoxy-ostradiole (Za, % d , 3a und 3c) . Die Darstellung der Verbindungen erfolgt durch m-Chlorperoxybenzoesiiure-Oxydation dcr entsprechenden 14,15- ungesattigten 6stratricnc 1 a-1 c in Chloroform bei Raumtempera- tur.

on OH

Uber den 17-Substituenten konnte dabei EinfluB auf die Sterco- selektivitat der Epoxydation genommen werden. Die Persaure wird in unpolaren Losungsmitteln von der 17-Hydroxylgruppe fixiert und damit der stercochemische Angriff durch diese Nach- bargruppenbeteiligung gepragt [l]. So crgibt eincrseits der 14,15- ungesattigte 17P-Alkohol 1 a [2], [3] durch einen bevorzugtcn

l) 72. Mitteiliing uber Steroide; 71. Mitteiliing vgl. [2]

Ver- Rl R2 R, Ausbeute Schmp./"C '%lo MS m/z M+5) Summen- Lit. bindung yo d.Th. (Umkrist.) (Losgm.) gef./ber. formel

2a

2 b

2c

2 d

3a

3b

3c

4

5

OH OH H 24

OAc OAc H F8

OH OAc H 78

OH H OH 4G

OH OH H 34

OAc OAc H 19

OH H OH 33

OH 85

OH 88

182-184 (McOH/H20)

(Bcnzen/MeOH) 193-196 (MeOH) 188-193 (Aceton/Ether) '?G'?-"(i(j

(MeOH) 1Ge-16.5 (Ether/Hexan)

(Ether/Hexan) 189 (Zers.)

252-255 (Ether)

160-163

192-195

(CHC13)

+ 90 (DMSO) + 49 (CHCl3) + 53 (CHCl,) t 8 7 (DMSO) +133 (DMSO) +93 (CHCI,) +136 (DMSO) + 8G (MeOH) + 67 (DMSO)

286, 1559 286, 1669

286, 1548 286, 1569 286, 1575 286, 1569

286, 1553 286, 1569 288, 1714 288, 1725 288, 1719 288, 1725

5) Die Aufnahme dcr Massenspektren erfolgte rnit einem doppelfokussierenden Gerat, Jeol (J MS-D-100) ; Beschleunigungsspannung 3 KV, Direkteinla5, Probentempcratur 130-150"C, Ionenquellentemperatur 200°C, Ionisierungsenergie 75 eV. Die Massenfeinbe- stimmung wurde bei einer Auflosung von etwa 5000 nach der ,,Peakmatching"-Methode mit PFK als Referenzsubstanz durch- gefuhrt.

186 Z. Chem., 21. Jg. (1981) Heft 5

,!I-Angriff zu 34% das 14p,15B-Epoxid 3a iind zu 244% das 14x , 15a-Epoxid 2a und wndererseits der 14,15-ungesattigtc l7x-Alko- hol l c durch einen bevorzugten z-Angriff zu 44% das 143, 1 5 \ - Epoxid 2d und zu 33% das 14P,ldS-Epoxid 3c. Bei der Acetylierung der 17/3-Hydroxylgruppe geht die stereo- chemische Kontrolle der 17-Fnnktion verloren. Dadurch 1ieBt.n sich im Ggensatz zur Epoxydation von l a aus l b [ d ] 420/6 des 14a, l5a-Epoxids 2b iind 19% des 14p, 15p-Epoxids 3b gewin- nen. Durch Adsorpt,ion an neutralem Aluminiunioxid kann 2 b innerhalb von 24 Stunden selekt,iv zii 2c verseift werden. Eine vollstandige Verseifting von 2 b bzw. 3b gelingt durch Umsetzung rnit K,CO, in Methanol zii den Epoxiden 2 a bzw. 3a. Die Reduktion von 2rc mit LiAIH, in siedendem THP (abs.) fiihrt. nach 5 hzum~stra-l,3,5(10)-trien-3,14a,l7,6-triol (4 ) [4]. Analog entsteht durch LiAIH,-Reduktion von 3 n das Ostra-l,3,5(10)- trien-3,14/3,17j?-triol 5 [1]2>3).

Die 14,15-Epoxide ,"a, 2 d , 3a und 3 c werden reversibel vom Ostrogenrezeptor gebunden, so did3 dieser durch die Verbindungen nicht alkyliert wird [ 5 ] 4 ) .

L i t e r a t 11 r

[l] Ponsold, K . ; Schubert, G.; Wunderwnld, M. ; Tresselt, D.: J.

[2] Wunderimld, 31.; Schubert, G.; Ponsold, K . : Z. Chem. 31

[3] Ilosoda, H.; I'aninshita, K . ; Nnmbara, T . : Chem. pharmac.

[A] Knuppen, R.; Hnupt, 0.; Breuer, 11.: Biochem. J. 105 (l$J(i7)

151 Leclercq, G.: persijnliche Mitteilung

Gerd Schubert, Kurt Ponsold iind Wolfgang Schade, Akademie drr Wissenschnften der DDR, Forschungszentrum fiir Molekiilar- biologie und Medizin. Zent,ralinstitut fur Mikrobiologie und exprri- rnentelle Therapie (Direktor : Prof. Dr. U . Taubeneck), DDR-6900 Jenn, Beut'enbergstraBe 11

prakt. Chem., im Druck

(1981) 145

Bull. [Tokyo] 23 (1976) 3141

971

eingegangen a.rn 29. Dezember 1980 zcnt (;WH

z , Alle neusynthetisierten Verbindungen ergaben befriedigendc Elementaranalysen. 3, Die Schmelzpunkte wurden auf einem Mikroheiztisch nach Boetius (korrigiert) und die Drehwerte rnit einem lichtelektrischen Polarinieter (VEB Carl Zeiss J e n a ) ausgefiihrt. 4, Wir danken Dr. Leclercq (Institut Jules Bordet, Briissel) fur die Information der bisher nicht publizierten Ostrogen-Rezeptor- Vntersnchungen.

NMR-Untersuchungen an l-Phenyl-3-methyl-4-benzopl- pyrazol-6-thion bzw. -4-thiobenzoyl-pyrazol-5-on*) l-Phenyl-3-methyl-4-benzoyl-pyrazol-5-thion (2) und l-Phenyl- S-methyl-4-thiobenzoyl-pyrazol-j-on (3 ) stellen nusgezeichnrte Extraktionsmittel fur Buntmetallionen aus saiirer Losung dar I 11. Zur Disknssion beob'ichteter Unterschiede wurden diese Suhstan- Zen in CDCI, mittels lac- und 'H-NMR-Spektroskopie untersucht und mit dem schwefelfreien l-Phenyl-3-methyl-4-benzoyl-pyrii- zol-5-on (1 ) verglichen.

I I

C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 U! b ) C l di

7 . X = Y = O 2 : x = o , Y=S 3 : X = S , Y = O

Bild 1 benzoyl (bzw . -t hiobenzoyl) -pyrazol &one (bzw. - t hione)

ubersicht iiber die untersucht,en l-Phenyl-3-nietliyl-4-

*) LV. Mitteilung iiber Chelate von ~-Dicarbonylverbindriingeii und ihren Derivaten; LIV. Mitteilung vgl. [$I]

Tabelle I l3C- iind 'H-chcmisclic Verschiebnngen von l-Phenyl- :~-r~ietliyl-~-bcnzoyl (bzw. -thiobenzoyl)pyrazol-5-011 (bzw. -thion); d (gesiittigte Losung in CDCI,, 298 K) (in ppm), bezogen auf d(TMS) = 0 ppm, sowie Ah [h (225 K)-d (298 K) (in ppm)]

Ver- l b 2b .?b l c a ) l b " ) bindung 6 d d 6 AS h 30 r ) 0

C-3 147,8 0,l 150,9 0,0 147,(i 0,l 150,9 148,O -4 103,5 -0J 117,4 -O,G 11.5,2 - 0 , l 104.2 103,l -5 l(il,4 -0,:) 142,2 -0,2 l60,4 -0,i' l,j!l,3 lW,2 -1; 15,8 0,2 15,O 0,3 15,9 0,4 12,:) l6,l -ips0 137,5 -0 , i KD,4 -0,4 136,D -0,7 lM,4 13(i,3 -ortho 120,(i -0.1 124,4 -0,s 121,2 -U,1 121,O 120,O -met& 129,O 0,0 129,2 0,l l29,O 0,l 129,l 129,l -para 126,6 0,O 128,6 O,d 1d7,O 0 ,2 1%,8 l%,8 -7 191,8 O,(i 192,4 O,G 215," 1,7 189,7 192,7 -ipso' 137,2 - 0 , T 137,Y -0,7 145,7 -0,s 137,(i 137,O -ortho' 127,8 -0,l 128,2 0,0 126,2 -0,3 127,7 127,T -meta' 128,3 -0,l 128,4 0,0 128,l -0,l 128J 128,:$ -para' 131,8 0,l 131,8 0,3 129,9 0 , 2 132,O 132,O

h (IH) in pprn l b 2 b 36 d(X-H-Y) (X, Y = 0, S) 12,G 7,24 14,8

") T = 211 K, Taritomerenverhaltnis ( l c ) : ( l b ) = (1:Ci)

6 (C- (-H3) 1,99 1,99 1,7s

Fiir die Interpretation der gemessenen chemischen Verschiebun- gen (Tab. 1) sind die in Bild 1 dargestellten tnutomeren Formen zu berucksichtigen. Wie sich aus dem Vergleich mit Literatur- daten 121, [3] ergibt, liegen die 3 Verbindungen in CDCI, im Tem- peraturbereich zwischen 298 und 225 K iiberwiegend in der Form b vor. Die vorhandenen Wasserstoffbruckenbindungen fuhren zu typischen Tieffeldwerten der entsprechenden lH-chemischen Ver- schiebungen von 7,2 bis 14,8 ppni. Die Verbindungen sind daher durch ein stark nach b verschobenes Tautomerengleichgewicht zwi- when a und b zii beschreiben. Dariiber hinaus kann auch der he- kannte schnelle Austausch zwischen OH- und NH-Form eine Rolle spielen [4], bei dem nur gewichtete gemittelte Signallagen beob- nchtet werden. Fur die Moglichkeit eines Anteils der h'H-Form bei stark iiberwiegender OH-Form spricht die bei CR. 215 K in der Probe 1 zu etwa 1596 isoliert nachgewiesene Form c . Die anderen Proben wurden bei dieser Temperatur nicht untersucht. Fur NH- Tautomere typisch [?I, [6] wird eine Hochfeldverschiebiing der zur N-2-H-Gruppe p-standigen C-G- und l-Phenyl-CiD,,-,~tonie um 3 pprn sowie eine Tieffeldverschiebung fur C-3- und C-4- gegen- iiber der b-Form registriert. Die Aufhebung der H-Briickenbin- dung zeigt sich an Hochfeldbeitragen zii den '3C-chemischen Ver- schiebungen uni 3 pprn an C-7 und urn 1 pprn an C-5, wobei der Reitrag an C-3- durch die Verandernng im heterocyclischcn Ring beeinfluI3t wird. Die niir liingsam rnit den mderen Tauto- meren austauschende und daher isoliert nnchweisbare Form t l worde nicht beobachtet. Wie fur die Verbindung 1 gezeigt nerden konnte, liegt auch in DMSO-D, die fur CDCI,-Losung angegebene Struktur vor. Nach den vorliegenden Untersuchungen geht die Enolisierung vom Pyrazolonring aus. Demzufolge liegt bei % die Enthiolform vor, \vahrend es sich bei 1 und 3 um Enolformen handelt. Im Einklang damit steht die in Dioxan-Wasser-~ischung (76 VoL-Yg Dioxm) gefnndene [(;I griiBere Saurestarke von 2 ( p K , = 5,29) gcgeniiber 3 (pK, = 5,8G) und 1 (pK, = 5,'iO).

E x pe r i men t e I I e s

Die Verbindungen 1, 2 und 3 wurden aus hiindelshblicheni t-Phe- riyl-3-methyl-pyrazoI-6-on nach [l], [7], [8] hergestellt. Die Aufnahme der 13C-NMR,-Spektren erfolgte mit, eineni JEOL- NMR Spektrometersysteni voni Typ P~- l0O/PFT- l00/~ICOLET 1085 bei %,15 MHz init, Hilfe der Fourier-Transformtechnik. Die Verbindungen wurden bis zur Sattigung in CDCI, (1 auch in DMSO-D,) gelost und zwischen 298 und 225 K (I auch bei 215 K ) untersucht. Unter Anwendung der Protonenrauschentkopplung wurden 300 bis 12 000 Spektren akkumuliert, der Freqiienzbereich betrug 5000 Hz bei 8 K Speicherumfnng fiir das Fourier-Spektrum.

innerer Standard diente HBIDS, die cheniisrhen Verschiebun- gen sind auf 6(TMS) = 0 bezogen. Das Felilcii der CH-Form in

187