Das Immunsystem - meduniwien.ac.at · • IgA: der prominenteste Isotyp in der Mukosa • Meist...

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Das ImmunsystemSeminar Block 8

WS 07/08Abwehr 1 + 2

LV Nr 561056Isabella Pali

[email protected]

Abbildungen, ausschließlich für Lehrzwecke bestimmt , aus• Abbas, Lichtman, Pillai: Cellular and molecular immunology 2007• Janeway, Travers, Walport: Immunobiology 2005• Ferencik, Rovensky, Matha, Jensen-Jarolim:

Wörterbuch Allergologie und Immunologie 2005• Jensen-Jarolim, Schöll, Szalai:

Gastrointestinaltrakt. Mukosale Pathophysiologie un d Immunologie 2006• Jensen-Jarolim, Riemer: Skriptum Die natürliche Abw ehr

Teil 2

Die spezifische Abwehr- Überblick

1. Antigenprozessierung und –präsentation von Protei nen durchAPC (antigen-presenting cells) über MHC I oder MHC II an T-Zellen

⇓⇓⇓⇓2. Aktivierung von naiven T-Zellen(Ag-spezifisch)

⇓⇓⇓⇓3. diese können

A) entweder töten B) oder andere Zellen (CTL=CD8+) aktivieren (CD4: Th1 und Th2!)

⇓⇓⇓⇓ ⇓⇓⇓⇓�� Töten betroffene �� aktivieren B-Zellen zur Zelle Ig=Ak-Produktion oder

MΦ aktivieren zur Phagozytose

B) CD4: Th1, Th2

A) CD8: CTL

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Dendritische Zellen - Der Weg zu aktiven T- und B-Zellen

A. Antigen-Präsentation über DC

D. ...aktivieren andere Zellen (hier B-Zellen zur Ak-Produktion)

B. APC tri fft naive T-Zellen ��

C. diese werden CTL und töten oder....

Dendritische Zellen - Die professionellen APC

Formen

� Follikuläre dendritische Zellen: Keimzentren von Ly mphfollikeln� Interdigitierende dendritische Zellen: T-Zell-Regio nen der

Lymphknoten �� potenteste Stimulatoren der naiven T-Zellen� Langerhans-Zellen: in der Epidermis der Haut

A

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Dendritische Zellen - Die Antigen-Prozessierung und -Präsentation

1. MHC I: körpereigene und fremde zytosolische Antigene , z.B. virale Proteine

� Proteasom : kleine Peptidfragmente � von Transporter namens TAP (transporter associated with

antigen processing) ad Endoplasmatisches Retikulum (ER) � mittels Adapter-Protein Tapasin ein MHC I-Komplex in

Nähe des TAP gebracht ��importiertes Protein präferenziell an diesen MHC I-Komplex gebunden

�� MHC I+Peptid an Zelloberfläche �� MHC I präsentiert das Antigenpeptid an CD8+ T-Lymphozyten �� Aktivierung der CD8+ T-Zelle zum Zytotoxischen T-Lymphozyten (CTL)

A


1. MHC I: körpereigene und fremde zytosolische Antigene , z.B. virale Proteine

A

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Peptid-Bindungsspalt durch Invariant chain blockiert ��

Verschmelzung des MHC tragenden Vesikels mit Phagol ysosom + HLA-DM + saures pH-Milieu verdrängen Invariant ch ain ��Bindung eines Peptid-Fragments (Ursprung extrazellu lär –Organismus, z. B. ein Bakterium, wurde durch Phagozy tose im Phagolysosom zerlegt)� Dendritische Zellen präsentieren über MHC II Peptif ragmente

den CD4+ T-Lymphozyten� kann nun ihrerseits B-Zellen zur Antikörperproduktion

aktivieren oder Makrophagen dazu veranlassen, die phagozytierten Erreger im Phagolysosom zu vernichten

2. MHC II: extrazelluläre und vesikuläre Antigene


A


A

2. MHC II: extrazelluläre und vesikuläre Antigene

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Dendritische Zellen - Die Antigen-Präsentation an T-Zellen

B

��

Die Lymphozyten- Vielfalt ihrer Rezeptoren

Vielfalt durch 1. Rekombination der Gensegmente für Rezeptoren2. Kombination der Ketten (alpha, beta bzw. schwere und leichte)3. Verknüpfung an Verbindungsstellen

B Transmembrane Signaltransduktionsmodule

D

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Dendritische Zellen - Die Antigen-Präsentation an T-Zellen

B

Die T-Zellaktivierung- Braucht Signal 1 (MHC+Ag/TCR) + 2 (Co-Stimulation)

B

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Die Antigen-Präsentation an T-Zellen- Naive T-Zellen erhalten Effektorfunktion

B C

Die Effektor-T-Lymphozyten- Töten oder aktivieren

(Th1) (Th1+Th2!)

DC

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� einmalig aktivierter CTL kann nun seinerseits MHC I auf Oberfläche kernhaltiger Körperzellen erkennen, sobald diese das Peptidfragment (z. B. von einem Virus-Protein) exprimieren, mit dem der CTL aktiviert wurde

� die virusbefallene Zelle wird von CTL getötet = zellvermittelte Zytotoxizität (CMC)

CDie Effektor-T-Lymphozyten- Töten ...

Antikörper-Produktion

zelleigene Programme angeregt �� zerstören vesikuläre Pathogene

DDie Effektor-T-Lymphozyten- ... oder aktivieren

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Differenzierung der T-Zellen in Th1/Th2- Zytokinmilieu und Antigen sind bestimmend

B

Differenzierung der T-Zellen in Th1/Th2- Zytokinmilieu und Antigen sind bestimmend

B

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Das Schicksal der naiven T-Zellen im Lymphknoten wir d durch 3 Signale(von DC) bestimmt:

1. MHC I-, MHC II-Peptid Liganden Erkennung durch TCR (Signal 1 ):a. Geringe Interaktion, Selbstpeptide �� Anergie oder Apoptose oder Tregb. Mittlere Stärke oder Dauer der Interaktion �� Effektorzellen + central

memory T-Zellenc. Starke, lange Interaktion �� Effektor-Zellen, die besten werden dann zu

memory Effektorzellen

2. Co-stimulatorische Moleküle ( Signal 2 ): * Aktivierung der T-Zellen(!), Polarisierung, Beeinf lussung und Timing

der Zytokinbildung* In Abwesenheit dieser Signale wird die T-Zelle anerg , was zur Toleranz

führen kann ( wichtig bei Selbstpeptiden ).

3. Zytokine und Treg ( Signal 3 ): * Polarisierung der TH-Antwort. Die Art der gebildet en Zytokine kann

vom Subtyp der DCs, von der Art des Ag, der Entzündun gsreaktion und dem Mikromilieu abhängen.

Aktivierung der T-Zellen- Zytokinmilieu und Antigen sind bestimmend

B

Entwicklung einer adaptiven Immunantwort (T-Zell Ak tivierung,Polarisierung der TH-Antwort �� TH1, TH2, Toleranz, Memory)abhängig von:

1. Subtyp, Funktion und Lokalisation der DC

2. AG-Konzentration, Art der AG, Art der AG-Aufnahm e (welche TLR benutzt werden)

3. Stärke einer Entzündungsreaktion �� Information mit DC inLymphknoten

Aktivierung der T-Zellen- DC/T-Zell-Interaktion

B

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Aktivierung der T-Zellen- DC/T-Zell-Interaktion

B

Die B-Lymphozyten- Treffen in Lymphorganen auf spezifische T-Zellen

Nächste Folie

D

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Die B-Lymphozyten- Aktivierung führt zur Produktion von Antikörpern

D

1

2

3


D

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4


D

Die Immunglobuline- Humoraler Teil der spezifischen

extrazellulären Abwehr

�� Antikörper gegen Antigene� Glykoproteine, bestehend

aus Polypeptidketten mit unterschiedlichen Zuckeranteil

�� B-Zellen exprimieren Ig an ihrer Oberfläche = BCR!

�� Antikörper-produzierende Zellen, die Ig an Umgebung abgeben = Plasmazellen

D

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Funktionen

� Antikörper neutralisieren� binden an andere Zelltypen � aktivieren das Kompliment�� Antigene binden (jedes Immunglobulin kann dabei nur an

ein bestimmtes Antigen binden an die spezifische antigene Determinante = Epitop)

�� Valenz: mindestens 2, IgA = 4, IgM = 10

Die Funktionen der Immunglobuline

� Bindung eines Antikörpers an ein Antigen: oft keine unmittelbaren Auswirkungen auf das Antigen

� erst, wenn weitere Effektor-Funktionen ins Spiel ko mmen (abhängig von der Bindung des Antikörpers an sein Antigen und Art der Antikörper-Moleküle)

� Neutralisation : Pathogen und/oder seine Produkte binden und sie damit zu neutralisieren (bakterielle Toxine , Oberfläche von Viren oder Bakterien)

� Bindung an verschiedene Zellarten: Phagozyten, Lymphozyten, Dendritische Zellen, Thrombozyten, Mastzellen und Basophile tragen an ihrer Oberfläche Rezeptoren (Fc Rezeptoren) �� Phagozytose wesentlich besser


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�� binden auch an derartige Rezeptoren auf den Throphoblastzellen der Plazenta �� mütterlichen Ig durch die Plazenta in den fetalen Kreislauf �� schützen das Ungeborene vor Infektionen

� Komplementbindung und – aktivierung: Antikörper können durch Bindung an bestimmte Komplementkomponenten zur Aktivierung des Komplementsystems führen �� Lyse der beladenen Mikroorganismen, dabei Freisetzung vo n biologisch aktiven Mediatorsubstanzen und zur Belad ung der Erreger mit bestimmten Komplementkomponenten

� noch bessere Opsonisierung


�� unterschiedliche Funktionen brauchen unterschiedlic he Antikörper: erreicht durch Klassenswitch über Zytokine ��

diese beeinflussen das von den T-Zellen geschaffene Zytokinmilieu

� spezifische DNA-Sequenzen (switch-region) reguliere n die Rekombination

� Isotyp-switch wird durch Transkriptionsfaktoren (Sw itch-factors) induziert

� Isotyp-switch findet im Lymphknoten (Keimzentrum) s tatt� erfordert ein spezifisches Milieu aus Zytokinen, di e

ihrerseits die Switchfaktoren aktivieren

Die unterschiedlichen Immunglobuline

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�� unterschiedliche Funktionen brauchen unterschiedlic he Antikörper: erreicht durch Klassenswitch über Zytokine ��

diese beeinflussen das von den T-Zellen geschaffene Zytokinmilieu

� spezifische DNA-Sequenzen (switch-region) reguliere n die Rekombination

� Isotyp-switch wird durch Transkriptionsfaktoren (Sw itch-factors) induziert

� Isotyp-switch findet im Lymphknoten (Keimzentrum) s tatt� erfordert ein spezifisches Milieu aus Zytokinen, di e

ihrerseits die Switchfaktoren aktivieren

�� ...Klassenswitch über Looping-out


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�� Monomere� universiellste Immungloblinklasse (kann die meisten Funktionen

der Immunglobuline ausüben)� häufigstes Immunglobulin im Serum : bis 75% der Antikörper� häufigstes und wichtigstes Immunglobulin im Extrava skulärraum

(Gewebe)� einzige Ig Klasse, die Plazentaschranke überqueren kann

(Subklassen können unterschiedlich gut übertreten, IgG2 am schlechtesten)

� Komplementbindung ist unterschiedlich ausgeprägt, je nach Subklasse (IgG4 bindet das Komplement nicht)

�� Makrophagen, Monozyten, PMN und manche Lymphozyten haben Rezeptoren für Fc-Region von IgG (Subklassen binden unterschiedlich gut: IgG2 und IgG4 z.B. gar nicht) �� IgG ist somit ein gutes Opsonin

IgG: Der universale Antikörper

�� Pentamere � jeweils alle schweren und leichten Ketten ident, di e Valenz

beträgt maximal 10, Aufbau des Pentamers mit J-Kett e, die durch Disulfidbrücken an 2 schwere Ketten gebunden ist

� Größe verhindert Diffusion ins Gewebe�� IgM wird als erstes vom Fetus produziert �� auch das erste Immunglobulin, das von einer naiven B-Zelle

produziert wird, wenn sie durch ein Antigen aktivie rt wird�� Aufgrund seiner pentameren Struktur kann IgM das

Komplement besonders gut binden�� IgM kann gut agglutinieren: Mikroorganismen und Ant ikörper

verklumpen miteinander, die Keime werden eliminiert

IgM: Der erste Antikörper

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�� im Serum als Monomer, in Sekreten als Dimer � auch hier ist eine J-Kette mit den beiden schweren

(alpha) Ketten verbunden� In Sekreten ist IgA mit einem weiteren Protein zusa mmen, dem

sekretorischen Stück (ist der verbleibende Rest des poly-Ig Rezeptors �� für den Transport durch die Epithelzellen notwendig (wird von den Epithelzellen produziert un d an ihrer basalen Seite exprimiert) �� sekretorisches Stück beschützt das sezernierte IgA davor, in den Sekreten verdaut zu werden

� IgA ist der wichtigste Antikörper in Sekreten wie T ränen, Speichel, Kolostrum , Schleim ��besonders wichtig zur Ausbildung der lokalen (mukosalen) Immunantwort (Neutralisation)

IgA: Der sezernierte Antikörper

� nur als Monomere� IgD nur in sehr geringen Mengen im Serum � Bedeutung ist unklar� IgD wird auf der Oberfläche von reifen naiven B-Zel len

gefunden und fungiert dort als Antigenrezeptor

IgD: Der unbekannte Antikörper

IgD:Mission unknown

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� nur Monomere � IgE ist das seltenste Immunglobulin im Serum�� auch ohne Antigen bindet es an Oberfläche von Basop hilen

und Mastzellen an Fc Rezeptoren für IgE (Fc εRI+II)� an allergischen Reaktionen beteiligt: bindet ein An tigen an z

wei oberflächengebundene IgE-Moleküle gleichzeitig ��

Quervernetzung der Fc Rezeptoren der Mastzelle �� Freisetzung von pharmakologisch aktiven Substanzen, die die klinische Symptomatik der Allergie hervorrufen

�� wichtige Rolle bei der Abwehr von parasitären Wurmerkrankungen

�� gute Opsonine: IgE-Moleküle binden an Antigene auf den Parasiten �� docken sie an Fc Rezeptoren von Eosinophilen an �� Abtöten der Parasiten

IgE: Der allergische Antikörper


+++ dominierend++ weniger wichtig+ sehr selten* Opsonin bei bestimmten Fc-Rezeptor-Allotyp

(50% der weißen Bevölkerung)

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Die Verteilung der Immunglobuline

Die Produktion der Immunglobuline

Spezifische Immunfaktoren• Sekretorisches Immunglobulin A (sIgA)• IgA: der prominenteste Isotyp in der Mukosa• Meist produzierte Ig-Klasse, 2/3 davon ist sIgA• Hauptquelle: Knochenmark

30009200Total

33Urin

1545Nasopharynx

1401200Grosses Intestinum

6005200Kleines Intestinum

160400Galle

?5Tränen

2200Saliva

21002100Zirkulation

IgGIgAProduktion (mg/Tag)

J

sc

Mestecky 1986; Clin ImmunolImmunopathol.

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Immunologisches Gedächtnis

1. humoral:1. Prä-existierende Antikörper2. Gedächtnis-B-Zellen �� in sek. Lymphorganen ��

exprimieren hoch-affine BZR (IgM -IgD-CD27+) �� rasche Sekundär-AK-Antwort

3. Langlebige Plasmazellen �� in KM �� kaum BZR (ausdifferenziert, können nur mehr AK in bestimmter Menge und Art produzieren ohne Ag-Stimulation, lebenslang?)

2. zellulär:1. CD8 T-Gedächtniszellen �� unterschiedliche Subsets ��

effektor memory T (Tem) und central memory (Tcm):a. TCM in sek. Lymph., wenig Effektorfunktionb. TEM in peripherem Gewebe �� rasche zytotoxische

Antwort

Kalia et al., Differentiation of memory B and T cells, Curr Opin Immunol 2006

Überempfindlichkeits-Reaktionen

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Autoimmunreaktionen Typ II

Autoimmunreaktionen Typ II - Beispiel

Effekte von Typ II:� Komplementaktivierung (klassisch)

und dadurch Zelllyse� ADCC (NK, M ΦΦΦΦ, Neutros, Eos, Monos)� Opsonisierung und weiters

Phagozytose

� betrifft nur Gewebe/Zellen/Organe, welche das Antigen tragen

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Autoimmunreaktionen Typ III

Autoimmunreaktionen Typ IV

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Toleranzmechanismen

Zentrale Toleranz(rezessiv)

Antikörper-Moleküle und T-Zellen-Rezeptoren können jedes andere Molekül erkennen, ob fremd oder körpereigen, sogar künstlich synthetisierte �� das Immunsystem ist bezüglich seiner Eigenschaft Antigene zu erkennen vollständig ��

Toleranzmechanismen gegenüber „selbst“ sowie „fremd- ungefährlich“von entscheidender Bedeutung

T-Zellen B-Zellen

Im Thymus: mTEC-Ag erkannt �� Apoptose = klonale Deletion, Elimination

Im KM: Stromazelle �� klonale Deletion= Elimination oder �� neuer Rezeptor

Periphere Toleranz(dominant)

• klonale Anergie• mangelnde Kommunikation

= Ignoranz

• klonale Anergie• klonale Ignoranz

Toleranzmechanismen- Zentrale Toleranz der T-Zellen

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Toleranzmechanismen- Periphere Toleranz der T-Zellen

1. Apoptose = klonale Elimination, Deletion2. Anergy = funktionelle Nicht-Reaktivität3. Aktive Suppression durch regulatorische T-Zellen4. Mangelnde Kommunikation = klonale Ignoranz:

isolierte Moleküle in ZNS und Augen; fehlende MHC I I-Moleküle; Antigen unterhalb Schwellenwert exprimier t ��spezifische T-Zellen weder aktiviert noch deletiert

1. Apoptose

Induktion von Activation-induced cell death (AICD) von T-Zellen: nach Restimulierung von kürzlich aktivier ten CD4+

T-Zellen kommt es zur Induktion von Fas-Ligand (Fas L) und Fas� bei Bindung dieser beiden (auf Zelle selbst) oder d urch nahe T-Zellen �� Apoptose

�Verstärkt durch IL-2, also wenn viele T-Zellen akti viert werden �� Deletion-induzierte Toleranz

(FasL auch von HIV induziert, FasL auch auf Tumorze llen exprimiert)


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2. Anergy

* Geringe Interaktion von DC und T-Zellen* Geringe Menge an co-stimulatorischen Molekülen un d

MHC Molekülen* Geringe Affinität des TCR zum MHC/Peptid Komplex* Antigen-Erkennung parallel mit CTLA-4 statt CD28

(auf T-Zellen) und B7 (auf DC)


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3. Regulatorische T-Zellen

* Charakterisiert durch die Produktion von immunsuppressiven Faktoren: IL-10, TGF- β

* T-reg entstehen im Thymus (erkennen Selbst-Antige n)* T-reg unterdrücken TH1 und TH2-Antworten


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Lucy S.K. Walker & Abul K. Abbas: THE ENEMY WITHIN: KEE PING SELF-REACTIVE T CELLS AT BAY IN THE PERIPHERY Nature Reviews Immunology 2, 11-19 (2002); doi:10.1 038/nri701

!

Toleranzmechanismen- Zentrale Toleranz der B-Zellen

Bindung von multivalenten, membranständigen Liganden (Zellmembran-Moleküle, dsDNA...)

�� Elimination im KM �� oder Veränderung des Rezeptors (2. Chance)

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Toleranzmechanismen- Periphere Toleranz der B-Zellen

B-Zelle erkennt lösliches Antigen und/oder Antigen ohne T-Zell-Hilfe �� 1. Anergie und� 2. Ausschluss aus Lymphfollikel (durch Verlust der Chemokin-Rezeptoren) �� daher keine Aktivierung zur Ak-Produktion möglich (wichtig für Toleranz von NM und Kommensalen)

Peripheral tolerance: block in signal transduction (anergy); failure to enter lymphoid follicles; apoptosis

Peripheral tolerance: anergy, apoptosis, suppression

Central tolerance: deletion (apoptosis); receptor editing

Central tolerance: deletion (apoptosis); development of regulatory T cells

Principal mechanisms of tolerance

Peripheral: antigen recognition without T cell help or second signals

Peripheral: antigen presentation by APCs lacking costimulators; repeated stimulation by self antigen

Central: recognition of multivalent antigen in bone marrow

Central: high-avidity recognition of antigen in thymus

Stimuli for tolerance induction

Immature (IgM +IgD-) B lymphocyte

CD4+CD8+ (double positive) thymocyte

Tolerance-sensitive stage of maturation

Bone marrow; periphery

Thymus (cortex); peripheryPrincipal sites of tolerance induction

B lymphocytesT lymphocytesFeature

Selbst-Toleranzmechanismen- Zusammenfassung

Ergänzung Spezifische Abwehr isabella.pali@med uniwien.ac.at 1. Warum E. coli im Darm harmlos aber im Urogenital trakt problematisch? Das Keimspektrum der Harnwegsinfektionen setzt sich aus fakultativ anaeroben Bakterien der Darmflora zusammen, wobei E. coli als Leitkeim zu nennen ist. 80 Prozent der unkomplizierten HWI und etwa 40 Prozent der komplizierten HWI werden durch E. coli vom uropathogenen Typ (UPEC) verursacht. Im Unterschied zu anderen fäkalen E. coli -Stämmen exprimieren sie typische Pathogenitäts- u nd Vitalitätsfaktoren: 1. fimbrielle Adhäsine (P-, S-, F1C-Fimbrien) (Kolonisation von Harnwegsepithel), 2. Polysaccharidkapseln (Resistenz gegen Serumkomplement und Phagocytose), 3. porenbildende Cytotoxine (Hämolysine), 4. spezifische Eisenkomplexone, zum Beispiel das Siderophor Aerobaktin. Darüber hinaus findet man die O-Serotypen O4, O6, O18 und O75 gehäuft bei UPEC. Bei anderen HWI- Erregern wie Proteus mirabilis und Staphylococcus saprophyticus scheint auch die Ureasebildung, die durch Harnstoffhydrolyse den Harn alkalisiert und die Phosphatsteinbildung begünstigt, zur Uropathogenität beizutragen. Für die Kolonisierung ist die Interaktion von bakteriellen Adhäsinen mit Wirtszellrezeptoren von Bedeutung. Wirtsfaktoren, die insbesondere Reinfektionen begünstigen, sind die Blutgruppenzugehörigkeit, der Sekretorstatus und die Fähigkeit, bestimmte Glykoproteine (zum Beispiel Tamm-Horsfall-Protein, THP) auszuscheiden. Da das P-Blutgruppenantigen auf den Uroepithelzellen den Rezeptor für P-Fimbrien darstellt, zeigen Personen, die für diese Blutgruppe negativ sind (p-Status), ein vermindertes Risiko für Harnwegsinfektionen. Das THP wiederum bindet S-Fimbrien und dient somit als "Falle" für potentiell uropathogene Bakterien; erhöhte THPSekretion senkt also das Risiko für eine Harnwegsinfektion. Siehe auch: http://www.mpiib-berlin.mpg.de/research/neisseria_VL2.pdf 2. Gibt es Anergie im Thymus? Ja. Auch die natürlich vorkommenden T-regulatorischen (CD4+CD25+) Zellen sind anergische T- Zellen aus dem Thymus. Papers: * Roberts JL et al: Clonal deletion and clonal anergy in the thymus induced by cellular elements with different radiation sensitivities. J Exp Med. 1990 Mar 1;171(3):935-40. Abstract: The present study demonstrates that immune tolerance can be achieved in the thymus both by clonal deletion and by clonal inactivation, but that the two tolerant states are induced by cellular elements with different radiation sensitivities. TCR engagement of self antigens on bone marrow-derived, radiation-sensitive (presumably dendritic) cells induces clonal deletion of developing thymocytes, whereas TCR engagement of self antigens on radiation-resistant cellular elements, such as thymic epithelium, induces clonal anergy. The nondeleted, anergic thymocytes can express IL-2-Rs but are unable to proliferate in response to either specific antigen or anti-TCR antibodies, and do develop into phenotypically mature cells that emigrate out of the thymus and into the periphery. * Misako Itoh et al.: Thymus and Autoimmunity: Production of CD251CD41 Naturally Anergic and Suppressive T Cells as a Key Function of the Thymus in Maintaining Immunologic Self-Tolerance1. J Immunol 1999 * Ramsdell, F., and B. J. Fowlkes. 1990. Clonal deletion versus clonal anergy: the role of the thymus in inducing self tolerance. Science 248:1342. 3. Anergische T-Zellen führen auch andere T-Zellen in die Anergie? Ja (siehe Skriptum Prof. Stockinger Block 8, Seite 19) 4. Müssen Protein, welche über MHC I präsentiert we rden und daher zur Beladung ins ER gelangen, vorher ubiquitiniert werden? Nicht unbedingt. Mechanismus noch nicht genau geklärt. Dissertation: Antje Voigt: Prozessierung des pp89 MCMV MHC Klasse I Epitops durch das Proteasom. 2004. Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité. “….Demzufolge ist für die Generierung von viralen Epitopen ein Proteasom-abhängiger, aber Ubiquitin- unabhängiger Abbauweg denkbar.“

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