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Pharm. Ind. 78, Nr. 8, 1122–1128 (2016)© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Veit • Vorgaben zur Datenintegrität 1

Generikum, Biosimilar,NBCD-Similar– eine neueKategorievon NachahmerpräparatenZu den Konsequenzen für die Haftung von Arzt, Apotheker und pharmazeutischem Unternehmer

Dr. Tanja Eisenblätter

Hogan Lovells International LLP, Hamburg

Generika und Biosimilars sind bekannte Kategorien von Nach-ahmerarzneimitteln, die sowohl im Hinblick auf ihre Zulassung alsauch auf ihre Austauschbarkeit aus gutem Grunde unterschiedlichenRegelungen unterliegen. Indes bilden sie die Realität nicht hinrei-chend ab, denn beide Kategorien lassen die Besonderheiten vonNon-Biological Complex Drugs (im Folgenden: NBCD) außerBetracht. Bei diesen Arzneimitteln mit komplexen chemischenStrukturen ist die Herstellung eines identischen Nachahmerprä-parates nur bedingt möglich. Dieses Problem wurde von der EMA ineinem „Reflection paper on non-clinical studies for generic nanop-article iron medicinal product applications“ für generische Eisenprä-parate mit Nanopartikel-Charakteristik jüngst erkannt.1) Im Fol-genden soll erläutert werden, worum es sich bei den NBCD handelt,wie diese rechtlich einzuordnen sind und welche haftungsrecht-lichen Folgen sich für Arzt und Apotheker bei der Abgabe vonNBCD-Similars ergeben.

1. Zum Begri f f derNon-Biological Complex

Drugs Similars(NBCD-Similars)

NBCD-Similars bezeichnen eine Ka-tegorie von Nachahmerpräparaten,die sich in das herkömmlicheSchema von Biosimilars und Gene-rika nicht einfügen lässt. Sie stelleneine neue Form von ähnlichen Arz-neimitteln dar, die keine Generika,aber auch keine Biosimilars sind:

1.1 GenerikaHerkömmliche Generika sind Nach-ahmerpräparate kleinmolekularer

Struktur von chemisch hergestelltenpatentfreien Arzneimitteln.2) Die Ori-ginalarzneimittel basieren auf einereinfachen Molekülstruktur mit gutdefinierten physiko-chemischen Ei-genschaften, sind also „small mole-cules“3), die mit bekannten und defi-nierten Methoden relativ einfach undidentisch hergestellt werden können.

Generika dieser Originalarzneimittelsind identische Kopien des Original-produktes, und für den Generikaher-steller stellt der Herstellungsprozessin der Regel keine Herausforderungdar. Gleichermaßen einfach ist es,nachzuweisen, dass sich Originalarz-neimittel und Generikum qualitativund quantitativ entsprechen, alsobioäquivalent sind. Die Tatsache,dass die Reproduzierbarkeit des Her-stellungsprozesses ebenso unproble-matisch wie die Identifizierungsmög-lichkeit ist, bildet die Basis für denZulassungsprozess von Generikamit „small molecules“.4)

Ein Beispiel für ein klassischesMolekül mit einer einfachen Mole-külstruktur ist das Aspirin (Acetylsa-licylsäure)-Molekül, C9H8O4, mit ei-ner Größe von 180 Dalton und ins-gesamt 21 Atomen. Sowohl Komple-xität als auch räumliche Struktur die-ses Moleküls sind einfach und defi-niert.

1.2 BiosimilarsAnders ist dies bei biologisch pro-duzierten Stoffen, den Biologicalsund ihren Kopien, den Biosimilars.Als Biosimilars bezeichnet man bio-technologisch hergestellte Nach-ahmerpräparate von Biologicals5),

Zur Verwendung m

it freundlicher Genehm

igung des Verlages / For use with perm

ission of the publisher

1) EMA/CHMP/SWP/100094/2011.

2) Rehmann, AMG, 3. Aufl., Vorbem. 4. Ab-schnitt, Rn. 37. Laut Richtlinie 2001/83/ EG„Arzneimittel, die die gleiche qualitative undquantitative Zusammensetzung von Wirk-stoffen und die gleiche Darreichungsform wiedas Referenzarzneimittel aufweisen und derenBioäquivalenz mit dem Referenzarzneimitteldurch geeignete Bioverfügbarkeitsstudiennachgewiesen wurden“.3) Moleküle gelten als „klein“, wenn sie nichtmehr als 500 Atome haben.

4) EMA/CHMP/SWP/100094/2011, Introduc-tion.5) Nach dem Verständnis der EMA. Manspricht auch von Biologika oder Biopharma-zeutika. Im Folgenden wird durchgängig derBegriff Biologicals verwendet.

Pharm. Ind. 74, Nr. 2, 266–276 (2012)© ECV · Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Eisenblätter · Non-Biological Complex Drugs Similars 1

Arzneimittelwesen · Gesundheitspolitik · Industrie und GesellschaftGesetz und Recht

Qualitätssicherungvon AusgangsstoffenPraxisnahe Sicherstellung hoher Qualitätsstandards in Produktion,Qualitätskontrolle und Distribution von Wirk- und Hilfsstoffen

Teil 1

Dr. Mona Tawab

Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker

Pharm. Ind. 72, Nr. 2, 231–240 (2010)© ECV · Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Tawab · Qualitätssicherung von Ausgangsstoffen 231

Arzneimittelwesen · Gesundheitspolitik · Industrie und Gesellschaft

GMP / GLP / GCP pharmind

Zusammenfassung

Mehreren chinesischen und indischen Wirkstoff-herstellern wurden in den letzten Monaten durchdas European Directorate for the Quality of Medi-cines & HealthCare (EDQM) wieder mal CEPs(Certificate of Suitability) entzogen oder ausge-setzt, was für die pharmazeutischen Unternehmenhäufig mit unangenehmen Konsequenzen verbun-den ist. So darf das Produkt solange nicht in denVerkehr gebracht werden bis im Rahmen einesVariations-Verfahrens Unterlagen über eine neueWirkstoffquelle eingereicht werden.Vor dem Hintergrund der stark globalisiertenWirkstoffherstellung und der damit verbundenenGlobalisierung der Warenströme widmet sich derfolgende Beitrag der wichtigen Fragestellung, wiemit möglichst geringem Aufwand ohne zusätzlicheEinführung weiterer regulatorischer Anforderun-gen hohe Qualitätsstandards in der Produktion,Qualitätskontrolle und Distribution von Wirk- undHilfsstoffen gewährleistet und in Zukunft nochbesser garantiert werden können. In diesem Zu-sammenhang werden Möglichkeiten zur effizien-ten Kontrolle der Wirkstoffhersteller, zur Quali-tätssicherung von Hilfsstoffen, zur Sicherung derLiefer- und Distributionskette, zur aussagekräfti-gen Wareneingangskontrolle und zur Etablierungeines Risikomanagements erörtert. Dabei wird be-sonders darauf geachtet, dass die Qualitätssiche-rung die Herstellung von Ausgangsstoffen auf-grund des vorhandenen Kostendrucks mit GMP-Anforderungen nicht überflutet und der betriebeneAufwand an die Schwere der zu erwarteten Risikenfür den Verbraucher angepasst wird.

Abstract

Quality assurance of raw materials / Practiceorientated assurance of high quality standards inproduction, quality control and distribution ofact ingredients and excipientsAgain several CEPs (Certificates of Suitability) forChinese and Indian API manufacturers have beenwithdrawn or suspended by the EuropeanDirectorate for the Quality of Medicines & Health-Care (EDQM) in the last months. This is oftenaccompanied by unpleasant consequences for thepharmaceutical companies. Thus the product can-not be placed on the market until another APIsource is presented in the frame of a variationprocedure.Against the background of the strongly globalizedAPI production and the herewith associated glo-balisation of trade flows the following article ad-dresses the important question how to assure andto better guarantee in future high quality stan-dards in the production, quality control and dis-tribution of APIs and excipients. This should beachieved with minimal input avoiding the intro-duction of further regulatory requirements. In thiscontext the options for efficient control of APImanufacturers, adequate quality management ofexcipients, comprehensive assurance of the supplychain, conclusive quality control tests and signif-icant risk management systems are argued. Be-cause of the existing cost pressure, efforts focus onnot to overflow the API production with GMP-regulations and to adapt time and input to theseverity of expected risks for the consumer.

DatenintegritätTeil 2 – Praktische Aspekte bei der Umsetzung der Vorgaben zur Datenintegrität am Beispiel einesHPLC-Labors in der pharmazeutischen Qualitätskontrolle*)

Prof. Dr. Markus Veit

i.DRAS GmbH, Planegg/Martinsried

In diesem Teil des Beitrags sollen die Vorgaben zur Datenintegritätin Europa exemplarisch für ein Hochdruckflüssigkeitschromato-grafie(HPLC)-Labor in der pharmazeutischen Qualitätskontrollebetrachtet werden, das Daten für die Chargenfreigabe eines Fer-tigprodukts generiert.

Welche Daten im Sinne der WHO-Leitlinie (s. Teil 1 dieses Beitrags[1]) fallen in einem chromatogra-fischen Labor an? Die folgende Listeenthält zumindest die wichtigstenderartigen Daten:. Daten zur untersuchten Chargesowie zu durchführenden undkontrollierenden Mitarbeitern

. Daten, Aufzeichnungen und Beob-achtungen zu Musterzug, Muster-lagerung

. Einwaage und Probenvorberei-tung, verwendete Standards undReagenzien

. Daten aus der Qualifizierung undKalibrierung der verwendeten Pi-petten und Waagen

. Daten zur Qualifizierung aller ver-wendeten Geräte

. Daten zur Instrumentenkontrolle(Detektorwellenlänge, Fluss, Tem-peratur, …)

. Vollständige Sequenzdaten

. Daten zur Aufnahme (Datenrate,Integrationsparameter, …)

. Daten aus der chromatografischenPrüfung (initiale elektronische Da-ten)

. Daten aus der chromatografischenDatenverarbeitung (verarbeiteteelektronische Daten)

. Die nach Integration erhaltenenPeakflächen

. Kalibrierungsdaten

. Daten aus Berechnungen (soft-warebasiert oder händisch)

. Trendanalysen

. Alle Ergebnisse der Systemeig-nungsprüfung

. Aus elektronischen Daten gene-rierte Berichte (Ausdrucke vonProbenlisten, Chromatogrammen,…)

. Audit-Trail-Daten und alle Abwei-chungen und Änderungen

. Dokumentierte BeobachtungenAlle diese Daten sollten den ALCOA-Prinzipien – bzw. im Idealfall auchderen Erweiterung – entsprechen(s. Teil 1 dieses Beitrags). Sie solltender Person, die die Daten generiert,dem Gerät, mit dem die Daten gene-riert werden, der Ausrüstung, die beider Datengenerierung verwendetwird, einem bestimmten Datensatz(z.B. einer Probensequenz), der Soft-ware, die zur Datenaufzeichnungund/oder Prozessierung verwendetwird, zugeordnet werden können.Sie sollten permanent für eine defi-nierte Aufbewahrungsdauer lesbarsein, zeitnah aufgezeichnet werden,im originalen Format oder als Eins-zu-eins-Kopie vorliegen und richtigsowie vollständig und konsistentsein. Eine Reihe dieser Anforderun-gen ist bereits in den EU-GMP-Vor-gaben verankert und wird nicht erstdurch die rezenten Vorgabedoku-mente zur Datenintegrität einge-führt.

Im Folgenden sollen in der zeitli-chen Abfolge der Datengenerierungdie wichtigsten Aspekte im Kontextder Datenintegrität beleuchtet werden.

Dabei wird klar, dass die Daten-definition in einem Projekt vongrundlegender Bedeutung ist. Wieim ersten Teil dieses Beitrags darge-legt, wird wegen der schwierigen Ab-grenzung hier darauf verzichtet, zwi-schen Rohdaten und Metadaten zudifferenzieren. Es wird stets derOberbegriff "Daten" verwendet. EinAnsatz, dem übrigens auch die FDAfolgt.

Probenzug und Handhabungder Muster

Die Daten der zu untersuchendenCharge, der durchführenden Mit-arbeiter sowie die Partikularien desMusterzugs werden in den meistenFällen in einem Labor-Informations-management-System (LIMS) hinter-

Arzneimittelwesen • Gesundheitspolitik • Industrie und Gesellschaft

GMP / GLP / GCP

Pharm. Ind. 78, Nr. 8, 1122–1128 (2016)© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)1122 Veit • Vorgaben zur Datenintegrität

n AUTOR

Prof. Dr. Markus Veitist Geschäftsführer der i.DRAS GmbH und derALPHATOPICS GmbH. Er ist Fachapotheker fürpharmazeutische Analytik. In den vergangenen20 Jahren war er als Geschäftsführer in Dienst-leistungsunternehmen für die pharmazeutischeIndustrie mit den Schwerpunkten Arzneimittel-entwicklung, -prüfung und -zulassung tätig.Gleichzeitig konzipierte und leitete er zahlreicheFortbildungsveranstaltungen, Inhouse-Trainingsund individuelle Coaching-Programme.*)Teil I s. Pharm. Ind. 2016;78(7):964–969

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2 Veit • Vorgaben zur DatenintegritätPharm. Ind. 78, Nr. 8, 1122–1128 (2016)

© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

Generikum,Biosimilar,NBCD-Similar–eineneueKategorievonNachahmerpräparatenZudenKonsequenzenfürdieHaftungvonArzt,ApothekerundpharmazeutischemUnternehmer

Dr.TanjaEisenblätter

HoganLovellsInternationalLLP,Hamburg

GenerikaundBiosimilarssindbekannteKategorienvonNach-ahmerarzneimitteln,diesowohlimHinblickaufihreZulassungalsauchaufihreAustauschbarkeitausgutemGrundeunterschiedlichenRegelungenunterliegen.IndesbildensiedieRealitätnichthinrei-chendab,dennbeideKategorienlassendieBesonderheitenvonNon-BiologicalComplexDrugs(imFolgenden:NBCD)außerBetracht.BeidiesenArzneimittelnmitkomplexenchemischenStrukturenistdieHerstellungeinesidentischenNachahmerprä-paratesnurbedingtmöglich.DiesesProblemwurdevonderEMAineinem„Reflectionpaperonnon-clinicalstudiesforgenericnanop-articleironmedicinalproductapplications“fürgenerischeEisenprä-paratemitNanopartikel-Charakteristikjüngsterkannt.

1)ImFol-

gendensollerläutertwerden,worumessichbeidenNBCDhandelt,wiedieserechtlicheinzuordnensindundwelchehaftungsrecht-lichenFolgensichfürArztundApothekerbeiderAbgabevonNBCD-Similarsergeben.

1.ZumBegriffderNon-BiologicalComplex

DrugsSimilars(NBCD-Similars)

NBCD-SimilarsbezeichneneineKa-tegorievonNachahmerpräparaten,diesichindasherkömmlicheSchemavonBiosimilarsundGene-rikanichteinfügenlässt.SiestelleneineneueFormvonähnlichenArz-neimittelndar,diekeineGenerika,aberauchkeineBiosimilarssind:

1.1GenerikaHerkömmlicheGenerikasindNach-ahmerpräparatekleinmolekularer

StrukturvonchemischhergestelltenpatentfreienArzneimitteln.

2)DieOri-

ginalarzneimittelbasierenaufeinereinfachenMolekülstrukturmitgutdefiniertenphysiko-chemischenEi-genschaften,sindalso„smallmole-cules“

3),diemitbekanntenunddefi-

niertenMethodenrelativeinfachundidentischhergestelltwerdenkönnen.

GenerikadieserOriginalarzneimittelsindidentischeKopiendesOriginal-produktes,undfürdenGenerikaher-stellerstelltderHerstellungsprozessinderRegelkeineHerausforderungdar.Gleichermaßeneinfachistes,nachzuweisen,dasssichOriginalarz-neimittelundGenerikumqualitativundquantitativentsprechen,alsobioäquivalentsind.DieTatsache,dassdieReproduzierbarkeitdesHer-stellungsprozessesebensounproble-matischwiedieIdentifizierungsmög-lichkeitist,bildetdieBasisfürdenZulassungsprozessvonGenerikamit„smallmolecules“.

4)

EinBeispielfüreinklassischesMolekülmiteinereinfachenMole-külstrukturistdasAspirin(Acetylsa-licylsäure)-Molekül,C9H8O4,mitei-nerGrößevon180Daltonundins-gesamt21Atomen.SowohlKomple-xitätalsauchräumlicheStrukturdie-sesMolekülssindeinfachunddefi-niert.

1.2BiosimilarsAndersistdiesbeibiologischpro-duziertenStoffen,denBiologicalsundihrenKopien,denBiosimilars.AlsBiosimilarsbezeichnetmanbio-technologischhergestellteNach-ahmerpräparatevonBiologicals

5),

Zur V

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enehmigung des Verlages / F

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the publish

er

1)EMA/CHMP/SWP/100094/2011.

2)Rehmann,AMG,3.Aufl.,Vorbem.4.Ab-schnitt,Rn.37.LautRichtlinie2001/83/EG„Arzneimittel,diediegleichequalitativeundquantitativeZusammensetzungvonWirk-stoffenunddiegleicheDarreichungsformwiedasReferenzarzneimittelaufweisenundderenBioäquivalenzmitdemReferenzarzneimitteldurchgeeigneteBioverfügbarkeitsstudiennachgewiesenwurden“.3)Molekülegeltenals„klein“,wennsienichtmehrals500Atomehaben.

4)EMA/CHMP/SWP/100094/2011,Introduc-tion.5)NachdemVerständnisderEMA.MansprichtauchvonBiologikaoderBiopharma-zeutika.ImFolgendenwirddurchgängigderBegriffBiologicalsverwendet.

Pharm.Ind.74,Nr.2,266–276(2012)©ECV·EditioCantorVerlag,Aulendorf(Germany)Eisenblätter·Non-BiologicalComplexDrugsSimilars1

Arzneimittelwesen·Gesundheitspolitik·IndustrieundGesellschaftGesetzundRecht

1. Einführung

Mehreren chinesischen und indi-schen Wirkstoffherstellern wurdenin den letztenMonaten durch das Eu-ropean Directorate for the Quality ofMedicines & HealthCare (EDQM)wiedermal CEPs (Certificate of Suita-bility) entzogen oder ausgesetzt. DieGründe hierfür sind meist auf kriti-sche oder schwerwiegende Inspek-tionsmängel, auf Inspektionsweige-rungen oder auf Nichteinhaltung derHerstellungsverpflichtungen bzw.GMP-Regeln zurückzuführen. Dochganz gleich welche Ursachen zu einerCEP-Aussetzung/-Aberkennung füh-ren, für Arzneimittelhersteller, dieWirkstoffe von den betroffenen Pro-duktionsstandorten beziehen, ist diesoftmals mit außerordentlich unange-nehmen Konsequenzen verbunden.So darf das Produkt solange nicht inden Verkehr gebracht werden, bis imRahmen eines Variations-VerfahrensUnterlagen über eine neue Wirkstoff-quelle eingereicht werden.

Im Rahmen der seit zwei Jahr-zehnten stark globalisierten Indust-rie und der damit verbundenen Glo-balisierung der Warenströme stelltsich für die pharmazeutischen Un-ternehmen zu Recht die Frage, wel-che Maßnahmen in welchem Um-fang erforderlich sind, um dieWirkstoffqualität ausreichend zu ge-währleisten, zumal zahlreiche Zwi-schenfälle mit minderwertigen Aus-gangsstoffen uns nicht gerade inSicherheit wiegen (Abb. 1) [1]!

Zwar sind viele pharmazeutischeWirkstoffe in den Monographien deseuropäischen und amerikanischenArzneibuchs beschrieben. Doch bil-det die Erfüllung der dort genanntenSpezifikationen nicht automatischdie Garantie für die Qualität einesWirkstoffes. Denn die aus Asien bezo-genen Wirkstoffe werden nicht im-mer gemäß der Herstellungsver-fahren gefertigt, die in Europa bezie-hungsweise den USA üblich sind undauf denen die Testmethoden in denArzneibüchern beruhen. Deshalbkönnen potentielle Verunreinigun-gen unerkannt bleiben, wenn sie in ei-

nem abweichenden Herstellungsver-fahren begründet sind. Geschehen istdies z. B. im Falle des aus China in dieUSA eingeführten Gentamycins. Erstdurch die Anwendung spezieller Ver-fahren, wie Kapillarelektrophoreseund Kernspinresonanzspektroskopie(NMR-Spektroskopie) ist man denVerunreinigungen auf die Spur ge-kommen. Auf diese Weise konnteauch das zugesetzte übersulfatisierteChondroitinsulfat in Heparin letzt-endlich identifiziert und bestimmtwerden. Mit Sicherheit ist der Fleißder Behörden und die Schnelligkeit,mit der die Verunreinigung aufgeklärtund geeignete analytische Verfahrenfür die Routine etabliert wurden, imHeparinskandal in besonderemMaßezu würdigen. Doch bedenkt man denenormen Aufwand vieler Wissen-schaftler und die damit verbundenenhohen Kosten, stellt sich die Frage, obmanpotenziellen Bedrohungen durchminderwertige Qualität nicht bessermit präventiven Maßnahmen, diemit einer Reduktion der Eintretungs-wahrscheinlichkeit und des Scha-densausmaßes verbunden sind, ent-gegengewirkt.

So ist laut dem Präsidenten desAPIC (Active Pharmaceutical Ingre-

dients Committee) davon die Rede,dass von ca. 4 500 Wirkstoffherstel-lern in China ca. 3 000 minderwertigeAusgangsstoffe herstellen, viele Pro-duktionsstandorte nicht durch dieFood and Drug Administration(FDA)/European Medicines Agency(EMA) inspiziert sind und die ICH/Q7A-Richtlinie für die meisten asiati-schen Hersteller immer noch eineUnbekannte darstellt [2]. Zweifellossind diese Zahlen besorgniserregend.Doch sollte man fairerweise beden-ken, dass das tatsächliche Ausmaßder Qualitätsmängel bei Wirkstoffenaus Asien schwer einzuschätzen ist,zumal die Grundlage vieler Statisti-ken nicht bekannt ist und Interes-senkonflikte nicht komplett auszu-schließen sind. Man sollte jedochstets vor Augen haben, dass selbstbei regulären Inspektionen massiveTäuschungs- und Verschleierungs-versuche der Firmen durch bewussteWeitergabe von falschen Informatio-nen nicht auszuschließen sind, wieden wiederholten FDA Warning Let-ters zu entnehmen ist. Oftmals istder angegebene Lieferant zudemnicht mit dem Hersteller identisch.Dies ist besonders bedenklich, dennim Falle eines Zwischenfalls wären

pharmind Arzneimittelwesen · Gesundheitspolitik · Industrie und Gesellschaft

GMP / GLP / GCP

Pharm. Ind. 72, Nr. 2, 231–240 (2010)232 Tawab · Qualitätssicherung von Ausgangsstoffen © ECV · Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

n Abbildung 1

Beispiele minderwertiger Ausgangsstoffe.

legt sein, das in jedem Fall validiertsein muss. Dort werden in der Regelauch der Lagerort der Muster, derenLagerung, Zeitpunkt der Einlagerungund Zeitpunkt der Auslagerung fürdie Durchführung der analytischenArbeiten hinterlegt sein. Gegebenen-falls werden dabei auch Hybrid-ansätze etabliert sein, bei denen einTeil der Aufzeichnungen oder die ini-tialen Aufzeichnungen händisch aufPapier erfolgen. Bei solchen Vor-gehensweisen muss sichergestelltsein, dass die papierbasierten Datenfehlerfrei als Eins-zu-Eins-Kopie zeit-nah in das LIMS übertragen werden.Kritische papierbasierte Daten erfor-dern dabei ein Vieraugenprinzip. So-wohl die Erstellung der papierbasier-ten Dokumentation als auch derenÜbertragung in das elektronischeSystem müssen den durchführendenPersonen zuordenbar sein; die pa-pierbasierten Aufzeichnungen müs-sen lesbar und dokumentenecht sein.Diese Anforderungen gelten für allepapierbasierten Aufzeichnungen undderen Migration.

Probenaufarbeitung undVorbereitung der

chromatograf ischenBestimmung

Die Daten, mit denen die Probenauf-arbeitung, die Herstellung der Stan-dards und der/des Fließmittel(s) zudokumentieren sind, werden im La-bor überwiegend papierbasiert auf-gezeichnet, da sich in der pharma-zeutischen Qualitätskontrolle elek-tronische Laborjournale bisher nichtdurchsetzen konnten. Das kann aufFormblättern (projektbezogen) odermittels Laborjournalen (personenbe-zogen) erfolgen. Dabei ist es nichtzwingend, dass alle diese Daten inelektronische Daten migriert werden,und nicht selten wird zumindest einTeil der Daten nur papierbasiert ar-chiviert. Insbesondere bei den per-sonenbezogen in Laborjournalen do-kumentierten Daten müssen dabeidie Prozesse so gestaltet werden,dass eine vollständige Rückführbar-

keit gewährleistet ist, die Aufzeich-nungen also leicht auffindbar undeindeutig dem jeweiligen Projekt zu-ordenbar sind.

Mit der Dokumentation der Pro-benaufbereitung und Vorbereitungder chromatografischen Bestim-mung wird die Datenmatrix zuneh-mend komplexer. Es werden nunauch Daten aus der Kalibrierungund ggf. auch Qualifizierung der Pi-petten und Waagen, ggf. eines pH-Meters von Rühr- oder Schüttelein-richtungen, Wasser- und Ultraschall-bädern und sonstigen Geräten rele-vant, die in diesem Arbeitsschritt ein-gesetzt werden. Diese Komplexitätwird durch die folgenden Schritteweiter erhöht:. die Festlegung der Probensequenzfür Prüf- und Referenzlösungen

. die Festlegung der durchzufüh-renden Systemeignungstests

. die Spülschritte

. und die Festlegung der Reequili-brierungszeiten bei Gradienten-elution in der Steuerungssoftwaredes Chromatografiesystems

. den Aufruf bzw. die Zuordnung zueinem spezifischen Steuerungs-programm für die Instrumenten-kontrolle mit allen Parametern, diedafür im Einzelfall erforderlichsind, insbesondere für die Proben-lagerung im Autosampler, die In-jektion, die Steuerung des Fließ-mittels bzw. des Gradienten, Säu-lentemperierung, und für alle De-tektionsparameter sowie die Da-tenrate für die Aufzeichnung.

Dazu können noch Schritte der Vor-oder Nachsäulenderivatisierung so-wie Spezifika besonderer Detektions-techniken kommen. Berücksichtigtman diese Komplexität, ist die hard-ware- und softwareseitig erforderli-che Qualifizierung und Validierungeines solchen chromatografischenSteuerungssystems eine anspruchs-volle Aufgabe. Ebenso anspruchsvollist die Aufgabe, sicherzustellen, dassalle relevanten Daten zusammen-führbar dokumentiert und archiviertwerden. Chris Burgess und R.D.McDowall haben kürzlich die Anfor-derungen an ein modernes, den Vor-

gaben zur Datenintegrität genügen-des chromatografisches Steuerungs-und Auswertungssystem zusammen-gestellt [2–5]. Dabei wird deutlich,dass die zurzeit am Markt erhältli-chen Systeme die bestehenden An-forderungen nur unvollständig erfül-len. Es ist daher heute nötig, im chro-matografischen Labor alle Prozesseund Abläufe einem risikobasiertenReview zu unterziehen, um zu evalu-ieren, wo Lücken bestehen, welcheMaßnahmen erforderlich sind, diesezu schließen und wie die Prozesseund Abläufe verbessert werden kön-nen.

Die chromatograf ischeBestimmung

Die originären elektronischen Detek-torsignale werden in der Regel nichtausgelesen, sondern in primäre chro-matografische Daten transferiert.Auch wenn diese Daten nicht aus-gelesen werden, muss gewährleistetsein, dass diese insoweit gespeichertwerden, dass eine erneute Transferie-rung – ggf. mit abweichenden Algo-rithmen – möglich ist. Sowohl dieSpeicherformate der originären Da-ten als auch deren primäre Prozes-sierung erfolgt heute basierend aufproprietären Formaten und Algorith-men, sodass der Anwender daraufwenig Einfluss hat. Dennoch mussdieser Vorgang in der Qualifizierungder Geräte und Validierung der Soft-ware vollständig abgebildet werden,was heute von den meisten Lieferan-ten mittels spezifischer Qualifizie-rungs- und Validierungstools umge-setzt wird. Die primären chromato-grafischen Daten werden dann in derRegel in Form integrierter Chro-matogramme und der resultieren-den Peakflächen ausgelesen. Dabeikommt der Integration bzw. denprospektiv festgelegten Integrations-parametern eine große Bedeutungzu. Eine händische und/oder nach-trägliche Integration sollte nur inAusnahmefällen erlaubt sein undmuss begründet sowie vollständigim Audit-Trail abgebildet sein und


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Zur Verwendung m




1) EMA/CHMP/SWP/100094/2011.





ständig dekontaminiert betreten wer-den. Die CIs zeigen nach dem Prozesssofort an, ob die Begasung den ent-sprechenden Erfolg erbracht hat, dabei diesen ein Farbumschlag stattfin-det, wenn sie einer bestimmtenMenge Wasserstoffperoxid über einebestimmte Zeit ausgesetzt waren. DieBIs müssen jedoch bebrütet werden,um ein Wachstum dieser Sporen aus-zuschließen und somit denDekontaminationserfolgbei diesen Sporen zu bele-gen. Mithilfe der Sporenwird ein Worst-Case-Sze-nario im Raum simuliert,da die Sporen nur sehrschwer abzutöten sind. Dadiese Sporen erst bei einerTemperatur von ca. 54 °Cwachsen können, ansons-ten aber gegenüber her-kömmlichen Desinfekti-onsmitteln sehr resistentsind, stellen diese Indikato-ren eine sichere Qualitäts-kontrolle dar. Zudem wirddas Handling im Labor ver-einfacht, da Hautkeime beidieser Temperatur nichtwachsen und somit auchbei nicht aseptischer Ar-beitsweise keine falsch po-sitiven Resultate vorkom-men. Man kann also davonausgehen, dass bei einemfehlenden Wachstum derSporen auch die evtl. vor-handene Kontaminationim Raum eliminiert wurde.

Der bisher dargestellteProzess sorgt für eine er-folgreiche Dekontaminati-on. Der Einsatz zusätzlicherQualitätskontrollmaßnah-men wie Abklatsche undLuftkeimsammlungen sol-len sicherstellen, dass sichdas Personal, welches dieDekontamination durch-geführt hat, richtig mit derentsprechenden Schutzklei-dung eingeschleust und sichkorrekt im Reinraum ver-halten hat. Dies verlangt,dass das Dekontaminati-

onspersonal auch die entsprechendenSchulungen durchlaufen hat. Geradedieser Punkt wird oft vernachlässigt.

Die Begasung mithilfe von H2O2

reduziert somit nachweisbar die Ri-siken der manuellen Desinfektion.Gerade in komplexen Räumen odernach Neu- und Umbauten führt dieseTechnologie zu einem signifikantbesseren Desinfektionserfolg, da alle

vorhandenen und sichtbaren Ober-flächen dekontaminiert werden [5].

Nicht zu vernachlässigen ist eben-falls die Gesundheit der Mitarbeiter.Der Einsatz von H2O2-Biodekontami-nationstechnologien kann die Benut-zung von Sporizid-Lösungen in derRoutine vermeiden. Bei einer manu-ellen Desinfektionsreinigung für eineRequalifizierung wird der Mitarbei-

1679 von 1688Zuletzt gesichert auf O:\ECV\Pharmind\PI_11_2015\PI7711.indd · 19. Nov. 2015 (10:56:56)

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entsprechend dokumentiert werden.Im Lichte der Anforderungen an dieDatenintegrität ist die Peak-Integra-tion ein Spannungsfeld. Einerseits re-sultieren nur bei sachgerechter Peak-Integration richtige Analysenergeb-nisse, andererseits wird die Präzisiondes jeweiligen Bestimmungsverfah-rens ganz wesentlich von einer rich-tigen und konsistenten Peak-Integra-tion beeinflusst. Im Lichte von Le-benszykluskonzepten und den dabeizu führenden Regelkarten, werdendiese nur dann verlässliche Aussagenliefern, wenn der Einfluss der Peak-Integration auf die Varianz der erhal-tenen Ergebnisse minimiert wird.

Datenauswertung derchromatograf ischen

Bestimmung und Berichte

Die weitere Prozessierung der Datenin sekundäre chromatografische Da-ten kann nun auf sehr unterschiedli-chen Wegen erfolgen. Meistens er-folgt die Berechnung der Gehalteaus den Flächendaten entwederdurch die Auswertungssoftware desChromatografiesystems, im LIMSoder mit Hilfe von Tabellenkalkulati-onsprogrammen und hier meist mit-tels Excel. Bei diesen Berechnungenist eine Reihe von Aspekten zu be-rücksichtigen, die vom Autor bereitsin einer früheren Publikation umfas-send beleuchtet wurde [6a, 6b]. ImFokus stehen dabei die Anzahl sig-nifikanter Stellen bzw. Dezimalstel-len, mit denen Berechnungen durch-geführt werden, sowie das Schneidenund Runden von Zahlen. DieseAspekte stellen ein weiteres wichti-ges Spannungsfeld im Kontext derDatenintegrität dar und begründenaus Sicht des Autors auch sehr häu-fige Verstöße, z.B. indem mit gerun-deten Daten gerechnet wird und/oder statistische Kennzahlen mit ge-rundeten Daten erhoben werden. DerTeufel steckt dabei im Detail, da so-wohl die Berechnungssoftware derChromatografiesysteme als auchLIMS im Einzelfall runden bzw. ge-rundete Daten ausgeben oder expor-

tieren, ohne dass dies vom Anwenderbeeinflussbar ist. Dieser Punkt mussbei der Qualifizierung solcher Soft-ware unbedingt berücksichtigt wer-den und ist auch bei deren Validie-rung zu adressieren. Bei Verwendungvon Tabellenkalkulationsprogram-men zur Ergebnisberechnung kannder Ersteller dazu konkrete Einstel-lungen vornehmen, deren Funktiona-lität in der Validierung abgeprüftwird.

Die Auswertungssoftware derLIMS muss im Rahmen einer "nor-malen" Computer- und Softwarevali-dierung, basierend auf den Vorgabendes Annex-11-EU-GMP und GAMP-Vorgaben, validiert werden. Die Vali-dierung von Tabellenkalkulations-programmen erfordert zusätzlicheKonzepte, die den jeweilig verwende-ten Arbeitsblättern gerecht werden.Das bedeutet keine Verringerungder Vorgaben hinsichtlich der durch-zuführenden Risikobewertung, derEtablierung eines Lasten- und Pflich-tenhefts und Qualifizierung der Ar-beitsblätter, sondern bezieht sichauf eine angemessene Zugangskon-trolle für Änderungen und deren Do-kumentation. Die Validierung erfolgtbasierend auf einer Risikobewertungund verläuft in der Regel über einedokumentierte Dateneingabe undErgebniskontrolle sowie einem Aus-druck (Dokumentation) aller Zellin-halte. Es ist davon auszugehen, dassmittelfristig die Forderungen nacheinem Audit-Trail für Tabellenkalku-lationen im Rahmen von Inspektio-nen zunehmen werden. Solche Au-dit-Trails dienen insbesondere derNachverfolgung von Benutzern undProjekten und der Dokumentation,dass Benutzer keine unerlaubten Än-derungen vorgenommen haben. DieÄnderungen durch den Ersteller imLebenszyklus lassen sich ggf. durchLenkungsmaßnahmen und Versions-kontrollen abdecken. Die Program-mierung von Audit-Trails für Excelerfordert Visual-Basic-for-Applica-tions(VBA)-Kenntnisse; als Alterna-tive gibt es kommerzielle Lösungen.

Das Ergebnis der Berechnungwird dann als finales Resultat aus-

gegeben und (gerundet) mit demVorgabewert in der Spezifikation ver-glichen. Wichtig ist dabei, die Par-tikularien von Mehrfachbestimmun-gen zu berücksichtigen [6a, 6b].

Nicht nur von der FDA, sondernzunächst noch vereinzelt auch voneuropäischen Inspektoren wird dieForderung erhoben, dass eine end-gültige Verwendung der erhaltenenErgebnisse im Rahmen der Chargen-freigabe erst dann erfolgt, wenn einReview der Audit-Trails keine Abwei-chungen ergeben hat. Solche Reviewssind mit vertretbarem Aufwand nurdann möglich, wenn mit Filterfunk-tionen risikobasiert die GMP-rele-vanten Vorgänge selektiert werdenkönnen. Dazu gehören Aktivitätenauf Systemebene, wie Änderung derSystemzeit, oder das Löschen oderUmbenennen von Files. Die FDA in-teressiert sich mit ihrem forensi-schen Ansatz auch für fehlgeschla-gene Anmeldungsversuche. In jedemFall wichtig sind auch Änderungender originären Daten, wie z.B. Per-sonenzuordnungen, Chromatogra-fie-, Integrations-, Berechnungspa-rameter oder Probenlisten.

Werden softwareseitig Berichtegeneriert, muss sichergestellt wer-den, dass diese nicht mehr verändertwerden können. In Papierform müs-sen diese durch geeignete Maßnah-men eindeutig als originär erstellteAusdrucke (Masterdokumente) ge-kennzeichnet werden (z.B. durchentsprechende Signaturen). Master-dokumente und echte Kopien davonmüssen gelenkt werden. Die elektro-nische Speicherung erfolgt heutemeist im PDF-Format. Die software-seitig oder mittels Scanner generier-ten PDFs müssen verschlüsselt undpasswortgeschützt sein, und es mussdurch geeignete Maßnahmen sicher-gestellt sein, dass keine nachträg-lichen Änderungen mehr vorgenom-men werden können. Die Speiche-rung im PDF-Format erfordert aucheine umfassende Verifizierung, obder Informationsverlust durch dieeingebetteten Grafikformate bzw. de-ren Kompressionsalgorithmen ak-zeptabel ist. Das gilt insbesondere


GMP / GLP / GCP



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Generikum,Biosimilar,NBCD-Similar–eineneueKategorievonNachahmerpräparatenZudenKonsequenzenfürdieHaftungvonArzt,ApothekerundpharmazeutischemUnternehmer

Dr.TanjaEisenblätter

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GenerikaundBiosimilarssindbekannteKategorienvonNach-ahmerarzneimitteln,diesowohlimHinblickaufihreZulassungalsauchaufihreAustauschbarkeitausgutemGrundeunterschiedlichenRegelungenunterliegen.IndesbildensiedieRealitätnichthinrei-chendab,dennbeideKategorienlassendieBesonderheitenvonNon-BiologicalComplexDrugs(imFolgenden:NBCD)außerBetracht.BeidiesenArzneimittelnmitkomplexenchemischenStrukturenistdieHerstellungeinesidentischenNachahmerprä-paratesnurbedingtmöglich.DiesesProblemwurdevonderEMAineinem„Reflectionpaperonnon-clinicalstudiesforgenericnanop-articleironmedicinalproductapplications“fürgenerischeEisenprä-paratemitNanopartikel-Charakteristikjüngsterkannt.

1)ImFol-

gendensollerläutertwerden,worumessichbeidenNBCDhandelt,wiedieserechtlicheinzuordnensindundwelchehaftungsrecht-lichenFolgensichfürArztundApothekerbeiderAbgabevonNBCD-Similarsergeben.

1.ZumBegriffderNon-BiologicalComplex

DrugsSimilars(NBCD-Similars)

NBCD-SimilarsbezeichneneineKa-tegorievonNachahmerpräparaten,diesichindasherkömmlicheSchemavonBiosimilarsundGene-rikanichteinfügenlässt.SiestelleneineneueFormvonähnlichenArz-neimittelndar,diekeineGenerika,aberauchkeineBiosimilarssind:

1.1GenerikaHerkömmlicheGenerikasindNach-ahmerpräparatekleinmolekularer

StrukturvonchemischhergestelltenpatentfreienArzneimitteln.

2)DieOri-

ginalarzneimittelbasierenaufeinereinfachenMolekülstrukturmitgutdefiniertenphysiko-chemischenEi-genschaften,sindalso„smallmole-cules“

3),diemitbekanntenunddefi-

niertenMethodenrelativeinfachundidentischhergestelltwerdenkönnen.

GenerikadieserOriginalarzneimittelsindidentischeKopiendesOriginal-produktes,undfürdenGenerikaher-stellerstelltderHerstellungsprozessinderRegelkeineHerausforderungdar.Gleichermaßeneinfachistes,nachzuweisen,dasssichOriginalarz-neimittelundGenerikumqualitativundquantitativentsprechen,alsobioäquivalentsind.DieTatsache,dassdieReproduzierbarkeitdesHer-stellungsprozessesebensounproble-matischwiedieIdentifizierungsmög-lichkeitist,bildetdieBasisfürdenZulassungsprozessvonGenerikamit„smallmolecules“.

4)

EinBeispielfüreinklassischesMolekülmiteinereinfachenMole-külstrukturistdasAspirin(Acetylsa-licylsäure)-Molekül,C9H8O4,mitei-nerGrößevon180Daltonundins-gesamt21Atomen.SowohlKomple-xitätalsauchräumlicheStrukturdie-sesMolekülssindeinfachunddefi-niert.

1.2BiosimilarsAndersistdiesbeibiologischpro-duziertenStoffen,denBiologicalsundihrenKopien,denBiosimilars.AlsBiosimilarsbezeichnetmanbio-technologischhergestellteNach-ahmerpräparatevonBiologicals

5),

Zur V

erwendung

mit fre

undlicher G

enehmigung des Verlages / F

or use

with

permission of

the publish

er

1)EMA/CHMP/SWP/100094/2011.

2)Rehmann,AMG,3.Aufl.,Vorbem.4.Ab-schnitt,Rn.37.LautRichtlinie2001/83/EG„Arzneimittel,diediegleichequalitativeundquantitativeZusammensetzungvonWirk-stoffenunddiegleicheDarreichungsformwiedasReferenzarzneimittelaufweisenundderenBioäquivalenzmitdemReferenzarzneimitteldurchgeeigneteBioverfügbarkeitsstudiennachgewiesenwurden“.3)Molekülegeltenals„klein“,wennsienichtmehrals500Atomehaben.

4)EMA/CHMP/SWP/100094/2011,Introduc-tion.5)NachdemVerständnisderEMA.MansprichtauchvonBiologikaoderBiopharma-zeutika.ImFolgendenwirddurchgängigderBegriffBiologicalsverwendet.

Pharm.Ind.74,Nr.2,266–276(2012)©ECV·EditioCantorVerlag,Aulendorf(Germany)Eisenblätter·Non-BiologicalComplexDrugsSimilars1

Arzneimittelwesen·Gesundheitspolitik·IndustrieundGesellschaftGesetzundRecht

1. Einführung

Mehreren chinesischen und indi-schen Wirkstoffherstellern wurdenin den letztenMonaten durch das Eu-ropean Directorate for the Quality ofMedicines & HealthCare (EDQM)wiedermal CEPs (Certificate of Suita-bility) entzogen oder ausgesetzt. DieGründe hierfür sind meist auf kriti-sche oder schwerwiegende Inspek-tionsmängel, auf Inspektionsweige-rungen oder auf Nichteinhaltung derHerstellungsverpflichtungen bzw.GMP-Regeln zurückzuführen. Dochganz gleich welche Ursachen zu einerCEP-Aussetzung/-Aberkennung füh-ren, für Arzneimittelhersteller, dieWirkstoffe von den betroffenen Pro-duktionsstandorten beziehen, ist diesoftmals mit außerordentlich unange-nehmen Konsequenzen verbunden.So darf das Produkt solange nicht inden Verkehr gebracht werden, bis imRahmen eines Variations-VerfahrensUnterlagen über eine neue Wirkstoff-quelle eingereicht werden.

Im Rahmen der seit zwei Jahr-zehnten stark globalisierten Indust-rie und der damit verbundenen Glo-balisierung der Warenströme stelltsich für die pharmazeutischen Un-ternehmen zu Recht die Frage, wel-che Maßnahmen in welchem Um-fang erforderlich sind, um dieWirkstoffqualität ausreichend zu ge-währleisten, zumal zahlreiche Zwi-schenfälle mit minderwertigen Aus-gangsstoffen uns nicht gerade inSicherheit wiegen (Abb. 1) [1]!

Zwar sind viele pharmazeutischeWirkstoffe in den Monographien deseuropäischen und amerikanischenArzneibuchs beschrieben. Doch bil-det die Erfüllung der dort genanntenSpezifikationen nicht automatischdie Garantie für die Qualität einesWirkstoffes. Denn die aus Asien bezo-genen Wirkstoffe werden nicht im-mer gemäß der Herstellungsver-fahren gefertigt, die in Europa bezie-hungsweise den USA üblich sind undauf denen die Testmethoden in denArzneibüchern beruhen. Deshalbkönnen potentielle Verunreinigun-gen unerkannt bleiben, wenn sie in ei-

nem abweichenden Herstellungsver-fahren begründet sind. Geschehen istdies z. B. im Falle des aus China in dieUSA eingeführten Gentamycins. Erstdurch die Anwendung spezieller Ver-fahren, wie Kapillarelektrophoreseund Kernspinresonanzspektroskopie(NMR-Spektroskopie) ist man denVerunreinigungen auf die Spur ge-kommen. Auf diese Weise konnteauch das zugesetzte übersulfatisierteChondroitinsulfat in Heparin letzt-endlich identifiziert und bestimmtwerden. Mit Sicherheit ist der Fleißder Behörden und die Schnelligkeit,mit der die Verunreinigung aufgeklärtund geeignete analytische Verfahrenfür die Routine etabliert wurden, imHeparinskandal in besonderemMaßezu würdigen. Doch bedenkt man denenormen Aufwand vieler Wissen-schaftler und die damit verbundenenhohen Kosten, stellt sich die Frage, obmanpotenziellen Bedrohungen durchminderwertige Qualität nicht bessermit präventiven Maßnahmen, diemit einer Reduktion der Eintretungs-wahrscheinlichkeit und des Scha-densausmaßes verbunden sind, ent-gegengewirkt.

So ist laut dem Präsidenten desAPIC (Active Pharmaceutical Ingre-

dients Committee) davon die Rede,dass von ca. 4 500 Wirkstoffherstel-lern in China ca. 3 000 minderwertigeAusgangsstoffe herstellen, viele Pro-duktionsstandorte nicht durch dieFood and Drug Administration(FDA)/European Medicines Agency(EMA) inspiziert sind und die ICH/Q7A-Richtlinie für die meisten asiati-schen Hersteller immer noch eineUnbekannte darstellt [2]. Zweifellossind diese Zahlen besorgniserregend.Doch sollte man fairerweise beden-ken, dass das tatsächliche Ausmaßder Qualitätsmängel bei Wirkstoffenaus Asien schwer einzuschätzen ist,zumal die Grundlage vieler Statisti-ken nicht bekannt ist und Interes-senkonflikte nicht komplett auszu-schließen sind. Man sollte jedochstets vor Augen haben, dass selbstbei regulären Inspektionen massiveTäuschungs- und Verschleierungs-versuche der Firmen durch bewussteWeitergabe von falschen Informatio-nen nicht auszuschließen sind, wieden wiederholten FDA Warning Let-ters zu entnehmen ist. Oftmals istder angegebene Lieferant zudemnicht mit dem Hersteller identisch.Dies ist besonders bedenklich, dennim Falle eines Zwischenfalls wären

pharmind Arzneimittelwesen · Gesundheitspolitik · Industrie und Gesellschaft

GMP / GLP / GCP

Pharm. Ind. 72, Nr. 2, 231–240 (2010)232 Tawab · Qualitätssicherung von Ausgangsstoffen © ECV · Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

n Abbildung 1

Beispiele minderwertiger Ausgangsstoffe.

auch dann, wenn die PDF-Dateiendurch Scannen papierbasierter Grafi-ken erzeugt werden. Sehr wichtig ist,dass man sich beim Erstellen von Be-richten bewusst ist, dass diese einstatisches Datenformat darstellen(s. Teil 1 dieser Publikation) und da-bei die dynamischen Daten verlorengehen, falls diese nicht separat gesi-chert werden. Es muss daher sicher-gestellt werden, dass alle dyna-mischen Daten dennoch gespeichertund aufbewahrt werden. Nicht erfor-derlich ist das, wenn keine dyna-mischen Daten vorliegen, wie z.B.beim Ausdruck von Wägedaten.

Datenspeicherung undAufbewahrung

Die (endgültige) Speicherung der Da-ten und Generierung von Berichtenmuss zeitnah erfolgen, da nur so einenachträgliche Änderung zumindesterschwert wird. Die FDA fordertdies am Ende jeden "runs" undschließt eine endgültige Speicherungam Ende eines Messtags oder in tem-porären Speichermedien aus [7]. DieAufbewahrung aller Daten sowie derdaraus generierten Berichte – entwe-der in Papierform oder elektronisch– muss im Detail geregelt sein. BeiHybrid-Systemen ist sicherzustellen,dass die Daten jederzeit wieder zu-sammenführbar sind. Eine besondereHerausforderung kann dabei sein, dieLesbarkeit von proprietären Datenüber den Aufbewahrungszeitraum si-cherzustellen. Im Einzelfall kann dasbedeuten, dass Steuerungs- und Aus-wertungssysteme, die mit Betriebs-systemen oder Hardware arbeiten,die nicht aufwärtskompatibel ist,nach Außerbetriebnahme aufgeho-ben werden müssen, wie z.B. bei äl-teren Geräten im Falle von auf Dis-ketten gespeicherten Daten. Der Zu-gang zu den archivierten Daten sollteeinem eingeschränkten Personen-kreis vorbehalten sein, und es müs-sen Maßnahmen getroffen werden,die Daten vor Veränderung währendder Aufbewahrung zu schützen. Diejeweils etablierten Archivierungssys-

teme und diesbezüglichen Vorgabenmüssen hinsichtlich ihrer Wirksam-keit regelmäßig überprüft werden,z.B. indem man risikobasiert exem-plarisch Berechnungen und/oder Be-richte aus den archivierten Datenneu erstellt und gegen die initial er-haltenen abgleicht.

Verletzung derAnforderungen an dieDatenintegrität imanalyt ischen Labor

Im Folgenden werden beispielhafthäufigere Spannungsfelder im Kon-text der Anforderungen zur Daten-integrität aufgegriffen.

Zu Schlüsselfunktionalitäten derSteuerungs- und Auswertungssoft-ware (z.B. Abschalten des Audit-Trails, Veränderung der Systemzeit)muss ein restriktiver Zugang eta-bliert sein, der ggf. auf IT-Mitarbeiterbeschränkt ist.

Jeder Zugang zu Steuerungs- undAuswertungssoftware muss perso-nenbezogen erfolgen. Gruppenzu-gänge oder anonyme Log-ins dürfennicht möglich sein. Die Benutzerbe-rechtigungen müssen auf die jewei-ligen Tätigkeitsprofile beschränktsein.

Es ist eine vollständige Qualifizie-rung und Validierung der Computer-sowie Steuerungs- und Auswertungs-systeme zwingend.

Ein Review von Audit-Trails solltesichergestellt sein. Dieser muss abge-schlossen sein, bevor das Projekt ge-schlossen wird bzw. die erhaltenenDaten zur Chargenfreigabe verwen-det werden. Für Abweichungen müs-sen Maßnahmen definiert sein bzw.sichergestellt sein, dass eine entspre-chende Untersuchung eingeleitetund abgeschlossen wird.

"Testläufe" und das Generierenvon Daten zu Probezwecken sindbei Untersuchungen zur Chargen-oder Rohstofffreigabe nicht zulässig,sofern dies nicht nach definiertenProtokollen im Rahmen der Qualifi-zierung, Validierung oder der Prü-fung auf Systemeignung erfolgt.

Für jede nachträgliche Modifika-tion muss es einen Grund geben,der vollständig und nachvollziehbardokumentiert sein muss. Das gilt ins-besondere für Reintegration oder ge-nerell für manuelle Integration, Än-derung von manuellen Eingabegrö-ßen, wie Berechnungsfaktoren, Ein-waagen und Mengen.

Für jede Wiederholung von Ana-lysen muss es einen Grund geben, dervollständig und nachvollziehbar do-kumentiert sein muss. Solche Vor-gänge werden beschränkt sein aufdie Untersuchung von OOS-, OOE-und OOT-Resultaten sowie Abwei-chungen, wie z.B. fehlgeschlagene In-jektionen. Auch im Falle der Fehler-ursachensuche können Wiederho-lungen angezeigt sein. Für alle Wie-derholungen muss es prospektiv de-finierte Abläufe und Dokumentati-onspflichten geben.

Daten mit unzureichender Ro-bustheit und Genauigkeit, z.B. be-gründet durch eine unvollständigeoder unangemessene oder veralteteValidierung bzw. Kalibrierung, dür-fen nicht verwendet werden. Daskann z.B. bei Verwendung von Res-ponsefaktoren der Fall sein, die gerä-tespezifische Größen darstellen, je-doch häufig nicht als solche etabliertwerden oder bei Gerätewechsel nichtüberprüft und ggf. korrigiert werden.

Datenintegrität im Rahmender Verfahrensentwicklung

und -val idierung

Es ist klar, dass für die Verfahrens-validierung nicht nur konfirmative,sondern auch explorative Daten er-hoben werden müssen und ggf.auch Daten aus Simulationen stam-men können. Der Umgang mit sol-chen Daten kann nicht allen Anfor-derungen genügen, die vorstehendund im ersten Teil dieses Beitragsdargelegt wurden. Es sollte daher inden entsprechenden Vorgabedoku-menten eindeutig geregelt sein, fürwelche Daten welche Anforderungengelten. Keine Abstriche können si-cher an der Notwendigkeit gemacht


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Zur Verwendung m




1) EMA/CHMP/SWP/100094/2011.





ständig dekontaminiert betreten wer-den. Die CIs zeigen nach dem Prozesssofort an, ob die Begasung den ent-sprechenden Erfolg erbracht hat, dabei diesen ein Farbumschlag stattfin-det, wenn sie einer bestimmtenMenge Wasserstoffperoxid über einebestimmte Zeit ausgesetzt waren. DieBIs müssen jedoch bebrütet werden,um ein Wachstum dieser Sporen aus-zuschließen und somit denDekontaminationserfolgbei diesen Sporen zu bele-gen. Mithilfe der Sporenwird ein Worst-Case-Sze-nario im Raum simuliert,da die Sporen nur sehrschwer abzutöten sind. Dadiese Sporen erst bei einerTemperatur von ca. 54 °Cwachsen können, ansons-ten aber gegenüber her-kömmlichen Desinfekti-onsmitteln sehr resistentsind, stellen diese Indikato-ren eine sichere Qualitäts-kontrolle dar. Zudem wirddas Handling im Labor ver-einfacht, da Hautkeime beidieser Temperatur nichtwachsen und somit auchbei nicht aseptischer Ar-beitsweise keine falsch po-sitiven Resultate vorkom-men. Man kann also davonausgehen, dass bei einemfehlenden Wachstum derSporen auch die evtl. vor-handene Kontaminationim Raum eliminiert wurde.

Der bisher dargestellteProzess sorgt für eine er-folgreiche Dekontaminati-on. Der Einsatz zusätzlicherQualitätskontrollmaßnah-men wie Abklatsche undLuftkeimsammlungen sol-len sicherstellen, dass sichdas Personal, welches dieDekontamination durch-geführt hat, richtig mit derentsprechenden Schutzklei-dung eingeschleust und sichkorrekt im Reinraum ver-halten hat. Dies verlangt,dass das Dekontaminati-

onspersonal auch die entsprechendenSchulungen durchlaufen hat. Geradedieser Punkt wird oft vernachlässigt.

Die Begasung mithilfe von H2O2

reduziert somit nachweisbar die Ri-siken der manuellen Desinfektion.Gerade in komplexen Räumen odernach Neu- und Umbauten führt dieseTechnologie zu einem signifikantbesseren Desinfektionserfolg, da alle

vorhandenen und sichtbaren Ober-flächen dekontaminiert werden [5].

Nicht zu vernachlässigen ist eben-falls die Gesundheit der Mitarbeiter.Der Einsatz von H2O2-Biodekontami-nationstechnologien kann die Benut-zung von Sporizid-Lösungen in derRoutine vermeiden. Bei einer manu-ellen Desinfektionsreinigung für eineRequalifizierung wird der Mitarbei-

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werden, dass Daten richtig ("accu-rate") sein müssen. Dazu gehört ge-rade bei Validierungen auch eine an-gemessene und korrekte statistischeBewertung der Daten. Hier werdenhäufig Fehler gemacht. Das gilt einer-seits schon für einfache deskriptiveStatistik, indem z.B. verbundeneStichproben als unabhängige in dieBerechnung eingehen. Andererseitskann es eine komplexe Aufgabe sein,Datensätze angemessen zu verglei-chen, wie das z.B. bei der Vergleichs-präzision oder beim Verfahrens-transfer nötig ist. Der dabei häufigverwendete Signifikanztest (F-Test)ist in vielen Fällen sicher nicht geeig-net, sondern stattdessen entspre-chende Äquivalenztests. Diese The-men sind im Detail im Kapitel <1010>der USP "Analytical Data – Interpre-tation and Treatment" adressiert; er-gänzend dazu wird es in Kürze auchein Kapitel <1210>: "Statistical Toolsfor Procedure Validation" geben.Derartige Informationen sucht manin europäischen Vorgabedokumen-ten leider vergeblich.

Im Lichte der bestehenden Anfor-derungen ist unklar, wie mit Datenangemessen umgegangen wird, diemit Simulationssoftware, wie z.B.DryLab®, erhalten wurden. Aus Sichtdes Autors sind solche Daten heutebei der Entwicklung von analytischenVerfahren sowie bei der Validierungder Robustheit kaum entbehrlich. Essollte daher generell für Laborato-rien, in denen Verfahren entwickeltund validiert werden, und auch beider Fehlerursachensuche möglich

sein, derartige Tools zu verwenden,ohne gegen die Anforderungen andie Datenintegrität zu verstoßen.Das erfordert, dass es hierfür klar de-finierte Prozesse gibt. Es ist davonauszugehen, dass die FDA der Nut-zung solcher Tools mit ihrem eherforensischen Ansatz sehr viel kriti-scher gegenübersteht als europä-ische Inspektoren.

Insgesamt erfordert der Umgangmit der Thematik ein risikobasiertesVorgehen. Nicht alle Daten sind kri-tisch im Sinne der Wirksamkeit undSicherheit von Arzneimitteln und de-ren Qualität.

Training undSelbst inspektionen

Alle an den geschilderten Abläufenbeteiligten Personen müssen zu denAnforderungen der Datenintegritätangemessen geschult werden. Kon-flikte mit diesen Anforderungen re-sultieren nicht selten aus mangel-haften Schulungen oder gar ausnicht vorhandenen oder unange-messenen Vorgaben im Labor. DieÜberwachung der Compliance er-folgt wie zu allen anderen GMP-Vorgaben im Rahmen von Selbst-inspektionen.

n L ITERATUR

[1] Veit M. Datenintegrität: Teil 1 – All-gemeine Anforderungen in GxP-regu-lierter Umgebung. Pharm. Ind. 78(7),964–969, 2016.

[2] McDowall RD, Burgess C. The IdealChromatography Data System for aRegulated Laboratory, Part I: The Com-pliant Analytical Process. LCGC NorthAm 33(8), 554–7, 2015.

[3] McDowall RD, Burgess C. The IdealChromatography Data System for aRegulated Laboratory, Part II: SystemArchitecture Requirements. LCGC NorthAm 33(10), 782–5, 2015.

[4] McDowall RD, Burgess C. The IdealChromatography Data System for aRegulated Laboratory, Part III: EssentialChromatographic Functions for Elec-tronic Ways of Working. LCGC NorthAm 33(12), 914–7, 2015.

[5] McDowall RD, Burgess C. The IdealChromatography Data System for aRegulated Laboratory, Part IV: AssuringRegulatory Compliance. LCGC North Am34(2), 554–7, 2016.

[6a] Veit M, Trute A. Ermitteln und Berichtennumerischer Prüfergebnisse in derpharmazeutischen Qualitätskontrolle –Was ist gute Praxis? Teil 1: Berechnen –Runden – Konformitätsbefundung –Berichten. Pharm. Ind. 73(7), 1310–6,2011.

[6b] Veit M, Trute A. Ermitteln und Berichtennumerischer Prüfergebnisse in derpharmazeutischen Qualitätskontrolle –Was ist gute Praxis? Teil 2: Einfach- oderMehrfachbestimmung – Mittelwertbil-dung. Pharm. Ind. 73(9), 1676–80, 2011.

[7] U.S. Department of Health and HumanServices, Food and Drug Administration.Data Integrity and Compliance withCGMP. Draft Guidance for Industry,2016.

Korrespondenz:Prof. Dr. Markus Veiti.DRAS GmbHFraunhoferstr. 982152 Planegg/Martinsried (Germany)e-mail: [email protected]


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