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Antonio L. Cuesta Muñoz Fundación IMABIS

Centro para el Estudio de Enfermedades de la Célula Beta Pancreática

Málagaalcm@fundacionimabis.org

951-291446

Diabetes Monogénicas

Curso de Diabetes para Residentes de FamiliaLa Granja, SegoviaNoviembre de 2010

D. M. tipo 1 D. M. tipo 2

Inmunológica Genético - ambiental

AusenciaInsulínica

ResistenciaInsulínica

D. Monogénicas

Mutación genética

DisminuciónSecreción Insulina

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Importancia de las DM

• ¿Para qué me servirá a mí el rollo que me va a soltar este tío?

• Claro como es él el que habla le parecerá lo más importante de la medicina.

• Vale, con 300 pacientes esperando en la puerta de la consulta, me voy ha entretener en las diabetes monogénica de los ...

• Total para lo que me va a servir.

Pensamientos de la audiencia

Glucemia menor y mejor controlada

Zung et al JCEM 04

Insulin pump 7.5 mg Glibenclamide

Tipos de Diabetes Monogénica

DM-MODY

DM-Neonatal

DM-Mitocondrial

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Diabetes Monogénica

• Autosómica dominante. • Comienzo temprano.• Autoinmunidad pancreática negativa.• Alta penetrancia.• Correlación genotipo-fenotipo facilmente identificable en

una misma familia.• Comienzo con hiperglucemia leve y asintomático en jóvenes

(adultos) no obesos. No cetósica.• Evolución variable.• Defecto primario: Alteración en la función de la célula

!."Alterada secreción de insulina en respuesta a la glucosa.

• 5-8%

GK

Tipos de diabetes monogénica (MODY)

• MODY 1 DM-HNF-4!• MODY 3 DM-HNF-1#• MODY 4 DM-IPF-1 / PDX-1• MODY 5 DM-HNF-1"• MODY 6 DM-NeuroD1, o BETA2• MODY 2 DM-GCK (Glucoquinasa)• MODY 7 DM-CEL• MODY X DM-X

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4

3 6 9 12 15

Glucose (mM)

0

100

200

300

400

500

600

ISR

(pm

ol/m

in)

HNF-4

GlucokinaseHNF-1

Control

Glucoquinasa Glucemia y edad

0

4

8

12

16

20

0 20 40 60 80 100

Age (yr)

Glucose (mmol/l)

..

Normal

Glucokinase

Transcription factor

(HNF-1!)

Stride & Hattersley Annals of Medicine 2002

300mg/dl -

100mg/dl -

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Diabetes MonogénicasDiagnóstico

• Sospecha clínica.

F. Transcripción Glucoquinasa

# Producción de ATP

Pérdida de cél. " progresiva

Síntomas osmóticos

Marcada hiperglucemiaProgresiva deteriorización con edad

$ 2 h. > 3.5 mmol/l

Microangiopatías frecuentes

Adolescencia - Adulta temprana

Dieta % ADO % Insulina

Sensor de glucosa

No Pérdida de cél. " progresiva

Screening

Leve hiperglucemiaMínima deteriorización con edad

$ 2 h. < 3.5 mmol/l

Microangiopatías raras

Nacimiento

Dieta, ADO, Insulina en embarazo

Manifestaciones extrapancreáticas

• MODY 1 # TG Apo AII y CIII, y Lp(a).

• MODY 2 # Glucógeno hepático

• MODY 3 &Sensibilidad a la insulinaGlucosuria& HDLc& Sensibilidad a sulfonilureas

• MODY 5 Función renal decrecidaEnfermedad renal poliquísticaAlt. Sistema Mulleriano: Aplasia Vaginal. Utero bicorne. Utero rudimentario.Alt. Páncreas exocrino

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• Hiperglucemia leve (6-8 mM) no progresiva.• Niñez (nacimiento)• Complicaciones raras. Perfil lipídico normal• Tolerancia a la glucosa alterada.• Dieta y/o agentes orales.• 50% de la mujeres " Diabetes gestacional.

• Bajo peso al nacer (500g).• Feto Normoglucémico.• Aparición en el nacimiento.• Insulina (1U/kg/d).

GCK-DM (MODY 2)

HNF 4!-DM/ HNF 1! -DM

• Presentación como diabetes de carácter leve (10-30 años).

• Síntomas osmóticos.• # Hiperglucemia en el tiempo• Dieta "ADOs "Insulina.• $ plasmática de TG, Apo AII y CIII, y Lp(a). • Complicaciones microvasculares (retinopatías,

nefropatía – glucosuria en MODY 3).• CUIDADO!!! Mal diagnosticada como DM1

(MODY 1)/ (MODY 3)

Respuesta terapéutica

Muy sensibles a sulfonilureas

HNF 1a-DM

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Sensibilidad a la sulfonilurea en un paciente con mutación en HNF1

HbA1c #5% con 5mgglibenclamida

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6

7

8

9

10

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Años desde Diagnóstico

SU stopMetformina

SulfonilureaMet stop

HbA

1c %

Pearson et al. Diab Med 2000

HNF 1"-DM (MODY 5)

• Edad diagnóstico 14 – 61 años. • Tratamiento: Dieta – Insiluna• Estructura páncreas: Normal; Atrofia difusa, del cuerpo.• Transaminasas: Normal/Alterado• Biopsia hepática: Normal – Colelitiasis leve.• Alteración Función Renal 15 – 45 años. • HTA• Anormalidades renales (antes del comienzo de la

diabetes). – Quistes renales (uni./bi.). Displasias renales

• Alt. Sistema Mulleriano.– Aplasia Vaginal. Utero bicorne. Utero rudimentario.

Edad actualEdad diag. DiabetesAlteración renalQuistes renalesGenotipo

(72) (-) (FRC) (Nd) (Nd)

(35) (20-30) (HTA) (Nd) (Nd)(66) (-) (-) (Nd) (Nd)

(65)(61) (FRC, HTA) (+)(NM)

(35)(-) (+, HTA) (ND)(ND)

(30)(65)(-) (-) (-)(ND)

(37)(-) (-) (ND)(ND)

(36)(14)

(FRC, HTA) (+)

(NM)

(31)(19)

(FRC, HTA) (+)

(NM)

(30)(-) (-) (-)

(NN)

(28)

(5) (-) (+) (+) (NM)(2) (-) (+) (+) (NM)

I

II

V

IV

III

HNF-1% / MODY 5

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Diabetes MonogénicasDiagnóstico

• Estudio genético.

Estudio genético, ¿cuando?

•Historia familiar de diabetes.•Uno de los padres con I.G. o leve D.M.•Ausencia de marcadores de DM1.•Madre con D.G. resuelta tras el embarazo con dieta.•Bajo peso al nacer.•Consanguineidad.•Obesidad rara en la familia.•Alteración en la función renal posterior diabetes

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Diabetes MonogénicaMitocondrial

(DM-mt)

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Mitocondrias

Diabetes Mitocondrial.Fisiopatología

• Disminución de la producción de insulina por descenso del ATP.

• Reducción del metabolismo oxidativo de la glucosa en tejido periférico.

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Diabetes Mitocondrial. Incidencia

• 1.5% de todas las diadetes.• Holanda 1.3%• UKPDS 0.2%• Estos estudios se realizaron sólo en

fenotipo de diabetes tipo 2.

Diabetes Mitocondrial.Características clínicas.

• Aparición precoz. < 40 años.• Antecedentes de diabetes materna.• Fenotipo de tipo 1 o de tipo 2• Progresión rápida a dependencia a la insulina.• Sordera neurosensorial.• Puede estar asociada a otros síndromes

(MELAS)• Grandes diferencias fenotípicas.

Diabetes Mitocondrial.Diferencias fenotípicas.

• 199 personas (45 familias) con la mutación A3243G.– 48% presentaban DM y sordera– 13% DM, sordera y otras manifestaciones

neurológicas– 21% sólo DM– 15% sólo sordera – 3% sordera con otras manifestaciones

neurológicas

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Diabetes Mitocondrial.Tratamiento

• Fenotipo diabetes tipo 2:– Dieta y ejercicio.– Secretagogos.– Metformina contraindicada (Ácidosis Láctica).– INSULINA rápidamente.

• Fenotipo diabetes tipo 1:– INSULINA

Algunos casos clínicos

Caso 1Mujer de 46 añosGlucemia en ayunas repetidas 122 mg/dlHb Glicosilada Estable 6,5 %GGT 161 U/LPeso 46,8 kgIMC 18.14 kg/m2

Ejercicio físico diarioNormo-tensa.No signos de complicaciones diabéticasNo tratamiento, sólo dietaPadre diabético, no obeso.Tres hijos diabéticos, no obesos y sin tratamiento.

¿Falta algún dato que pedir y/o considerar?

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Caso 1Mujer de 46 añosGlucemia en ayunas repetida de 122 mg/dlHb Glicosilada Estable 6,5 %. Autoinmunidad neg.GGT 161 U/LPeso 46,8 kgIMC 18.14 kg/m2

Ejercicio físico diarioNo signos de complicaciones diabéticasNo tratamiento, sólo dietaPadre diabético, no obeso.Tres hijos diabéticos, no obesos y sin tratamiento.

Mutación en el exón 5 del gen de la glucocinasa (c.562 G>A)A188T >>>>> MODY 2

Caso 2Varón de 55 añosGlucemia 138 mg/dlHb Glicosilada Estable 7,4 %Peso 93,8 kgIMC 32,34 kg/m2

Autoinmunidad negativa.No signos de complicaciones diabéticasNo tratamiento farmacológico, sólo dieta y ejercicio.No historia familiar de diabetes.Un hijo de 30 años con intolerancia hidrocarbonada,sobrepeso y sin tratamiento, sólo dieta y ejercicio.

DM T2

Caso 3Varón de 16 añosGlucemia 136 mg/dlHb Glicosilada Estable 6.8 %Peso 73,6 kgIMC 22 kg/m2

Nacido a término y 3,200 kg.Autoinmunidad negativaNo tratamiento, sólo dietaMadre diabética, no obesa, y tratamiento:Dieta >>>> ADO >>>> Insulina

Mutación en el HNF 1 alfa P291fsdelC >>>>> MODY 3

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Caso 3Mujer de 38 añosGlucemia 110 - 130 mg/dlHb Glicosilada Estable 6.5 - 7 %Peso 67,8 kgNo obesaAutoinmunidad ?Tratamiento: Bajas dosis de InsulinaMadre diabética y abuela diabéticas y tratadas con Ins.

Mutación en el HNF 1 alfa (MODY 3)

Paso a considerar..

Caso 4Varón de 16 añosGlucemia 122 mg/dlHb Glicosilada Estable 5.4 %Peso 69,4 kgIMC 20.78 kg/m2

Nacido a término y 2,800 kg.Autoinmunidad negativaNo tratamiento, sólo dietaSin Historia familiar alguna de diabetes.

Mutación “de novo” en el gen de la glucocinasaR191W >>>>> MODY 2

Paciente de 29 años.

glucemias basales superiores a 126.

IMC de 37.7 kg./m2

La exploración era normal. Tiene una ligera sordera bilateral desde los 14 años que está siendo controlada por el ORN y que siempre se ha atribuido a otitis de repetición con varias perforaciones de oído en la infancia.

Su padre es diabético. Sus tres tíos paternos y sus tres tíos maternos son diabéticos. Todos ellos iniciaron la diabetes a los 40 años y son obesos. La madre tuvo diabetes gestacional en los dos embarazos. Su hermano no se conoce como diabético.

Caso 5

DM-MIT