DIAGNOSTIK UND BEHANDLUNG VON...

DIAGNOSTIK UND BEHANDLUNG VON NIERENTUMORENNorbert Graf

Nierentumoren

WT lokalisiert72%

WT mit Metastasen

10%

WT bilateral

7%

CMN 3%

CCSK 3%

MRTK 1%

Andere 4%

unklar < 1%gutartig <1%

Andere11%

Prognose

1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 19900

20

40

60

80

100

1915 10 % 25 % operative Sterblichkeit

1925 15 % 20 % operative Sterblichkeit

1935 30 % <5 % operative Sterblichkeit

1945 45 % postoperative Bestrahlung

1965 70 % Chemotherapie

1985 80 % Risikoadaptierte Behandlung inprospektiven randomisierten Studien

2000 90 % molekulare/biologische Marker

2000 2010

SIOP COG

• Präoperative Chemotherapie• Stadium• Histologie• Tumorvolumen (500 ml, GPOH)• Therapieansprechen• Alter (<6 M, >16 J)

• Blastemreicher Subtyp

• Primäre Operation• Stadium• Histologie• Tumorgewicht (550g)• Therapieansprechen (Stage IV)• Alter (2 J à 4 J)

• LOH 1p & 16q

Blastemreicher Subtyp (5 - 10%)

ungünstiges EFS

LOH 1p und 16q (5%)

ungünstiges EFS

Weitere molekulare Marker zur Risikostratifizierung

Radiotherapie

SIOP 1 SIOP 2 SIOP 5 SIOP 6 SIOP 90

20

40

60

80

100irradiationno irradiation

[%] patients

Jereb B et al.: Radiotherapy in the SIO P (International Society of Pediatric O ncology) N ephroblastom a Studies: A Review . M PO 22:221-227, 1994

SIOP-RTSG

Trials• SIOP 1 1971 – 1974 338 Patients• SIOP 2 1974 – 1976 138• SIOP 5 1977 – 1979 397• SIOP 6 1980 – 1987 1095• SIOP 9 1987 – 1991 852• SIOP 93-01 1993 – 2001 2162• SIOP 2001 2001 – 2015 5728

10710

• 28 Länder

• 261 Kliniken

SIOP 2001

Be

ha

nd

lun

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um

ind

es

t n

ac

h S

ta

diu

m II

ke

ine

Ra

nd

om

isa

tio

n

S tad ium I-III

Operation

AV

4 Wochen

AV

maximal 12 Wo

Stadium IV Stadium V

AVD

6 Wochen

Histologie

Operation Operation

Tumor-

volumen

+/- Bestrahlung

Stadium I Stadium II

low risk

Non-CRCRStadium III

postoperative

Behandlung

entsprechend

dem höchsten

lokalen Stadium

u. histologischen

Subtyp

intermediate

risk

high

risk

stromaler,

epithelialer

Subtyp

andere

Subtypen

< 500 ml

> 500 ml

AV-2

AVD

HR

Be

stra

hlu

ng

vo

n M

eta

sta

se

n b

ei

No

n-C

R u

nd

hig

h r

isk

AV-2

+

Radiatio

keine AV-2 AV-2

AV-1

AV-2

HR

+

Radiatio

HR

+

Radiatio

AVD

AVD

+

Radiatio

AVD

R andom isation

Zukünftige Strategien• Bessere Risikostratifizierung

• Ansprechen auf die Therapie• Molekularbiologie• Bildgebung

• Reduktion akuter Toxizität und Spätfolgen• Kardiotoxizität• Nephrotoxizität

• Qualitätskontrolle• Referenzzentren• ExPO-r-Net

• IT-Infrastruktur and Logistik• Internationale Zusammenarbeit

Tumorvolumen

nach präoperativer Chemotherapie

Doxorubicin und Kardiotoxizität

GOSH Wilms Tumor Studie - 1971-1990 - N=164

100908070605040302010

0

0 5 10 15 20

%

Jahre nach Diagnose

SF < 25%

Überleben

Lebend ohne kardiale Probleme

kardiale ProblemeSF < 25%

Behandlungsqualität

Anzahl Patienten /

JahrKrankenhäuser Patienten

n % n %

< 1 52 49.1 115 13.5

1 - 4 46 43.4 489 57.4

³ 4 8 7.5 248 29.1

alle 106 100 852 100

BehandlungsqualitätProzent

Alle Rupturen nur große Rupturen

Nierenerhaltende Operationen

H aecker FM , von Schw ein itz D , H arm s D , B uerger D , G raf N : Partial nephrectom y for unilateral W ilm s tum or: resu lts of study SIO P 93-

01/G PO H . J U rol 170:939-942, 2003

Tumornephrektomie n = 709, Ereignisse = 72, p = 0.85Nierenerhaltende OP n = 40, Ereignisse = 6, p = 0.83

Zukünftige Strategien• Bessere Risikostratifizierung

• Ansprechen auf die Therapie• Molekularbiologie• Bildgebung

• Reduktion akuter Toxizität und Spätfolgen• Kardiotoxizität• Nephrotoxizität

• Qualitätskontrolle• Referenzzentren• ExPO-r-Net

• IT-Infrastruktur and Logistik• Internationale ZusammenarbeitEinbeziehung von Elterngruppen und Langzeitüberlebenden

SIOP 9 /93-01 / 20013489 Patienten mit Nierentumoren

2957 (84,8%) Nephroblastom

Alters- und Geschlechtsverteilung

MittelwertMännlich 46.4% 4.33 JahreWeiblich 53.6% 4.57 Jahre

Syndromale Erkrankung

WAGR

Urogenitale Fehlbildung

Denys-Drash Syndrom

Hemihypertrophie

Beckwith-Wiedemann Syndrom(37 Nephroblastom; 1 CCSK)

Andere Syndrome

Familiärer Wilmstumor

38 Patienten

Patienten ohne Syndrom:2996 = 85,9 %

Patienten mit Syndrom:

493 = 14,1 %

AltersverteilungMittelwert

Kein BWS 98.7% 4.08 JahreBWS 1.3% 2.87 Jahre*

* p< 0.001

Gutjahr P: Bundesweite Wilmstumor-Studie 1980 bis 1988. Dt Ärztebl 87:B2130-B2134, 1990

Tumorschwellung 56 %

Schmerzen 25 %

Hämaturie 18 %

Fieber 10 %

Harnwegsinfekt 6 %

Gewichtsverlust 5 %

Verstopfung 6 %

Durchfall 4 %

Erbrechen 6 %

Andere Symptome 19 %

Tumor assoziierteSymptom

symptomfrei

andere

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Symptome

Screening

y = 320e0,0495x

y = 320e0,0433x

y = 320e0,0462x

y = 320e0,0408x

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

8000

9000

10000

0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 70 77 84 91

14 days doubling time




320 ml950 ml

3600 ml 4200 ml

5700 ml

tumour volume [ml]

days after diagnosisZoubek et al.: Natural course of a Wilms�tumour. Lancet 354:344, 1999

Natürlicher Verlauf

y = e0,0495x

y = e0,0462x

y = e0,0433x

y = e0,0408x

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 70 77 84 91 98 105 112 119 126 133 140 147 154 161

Natürlicher Verlauf





Tumorvolumen

p< 0.001

p< 0.001

bei D

iagn

ose

nach

prä

oper

ativ

er C

hem

othe

rapi

e

Metastasen

Keine Metastasen81.8%

Keine Metastasen94.6%

Metastasen18.2%

Metastasen5.4%

Bilateralität

unilateral92.1%

unilateral67.6%

bilateral7.9%

bilateral32.4%

Histologie

Ereignisfreies Überleben

WT ohne BWS: n=2799 Ereignisse: 390 p=0.84BWS: n= 37 Ereignisse: 10 p=0.67

Log Rank: p=0.024

Gesamtüberleben


Log Rank: p=0.353


WT ohne BWS: n=2755 Ereignisse: 380 p=0.84BWS + HH: n= 62 Ereignisse: 13 p=0.76

Log Rank: p=0.169


Nur unilaterale Nephroblastome


Log Rank: p=0.927

Prognose

[YEARS]

Lokalisiertes Stadium V: 81%

Lokalisiertes Stadium V: Vorbehandlung wegen Nephroblastomatose: 26% (p<0.001)

Stadium V mit Metastasen: 47% (p<0.001)

Progressionsfreies Überleben Gesamtüberleben

Lokalisiertes Stadium V: Vorbehandlung wegen Nephroblastomatose: 52% (p<0.001)

Lokalisiertes Stadium V: 90%

Stadium V mit Metastasen: 58% (p<0.001)

Acknowledgement

From data sharing and integration v ia VPH m odels

to personalized m edicine

!

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