Diagnostik und Therapie der venösen Thromboembolie ...Inzidenz der VTE und Altersabhängigkeit Etwa...

Diagnostik und Therapie der venösen Thromboembolie: Aktuelle Aspekte

R. MestersLeiter des Schwerpunkts Hämostaseologie

Medizinische Klinik A(Hämatologie, Hämostaseologie, Pneumologie und Onkologie)

Universitätsklinikum Münster

Westfälische Wilhelms-

Universität

Münster

Akut: Lungenembolie (40.000 Todesfälle p.a. in Deutschland)

Die venöse Thromboembolie

(VTE) und ihre FolgenLangfristig: VTE-Rezidiv, PTS, CTEPH ca. 1-4 % in 24 Mon. (Letalität, Morbidität u. Kosten).

Inzidenz der VTE und Altersabhängigkeit

Etwa 1 VTE pro 1.000 Personen/Jahr (ca. 2/3 als TVT, ca. 1/3 als LE)1

1) White RH. Circulation 2003 Jun 17; 107(23 Suppl

1): I4-8.; 2) Adaptiert

nach

Ho WK, Hankey

GJ, Eikelboom

JW. Med J Aust 2008; 189 (3): 144-147

Inzidenz

erstmalige VTE pro 100.000 Personenjahre (Australien, 2003-04)2

Inzi

denz

pro

100.

000

Pers

onen

jahr

e

Diagnose-Algorithmus bei Verdacht auf TVT oder LE

Klinische Wahrscheinlichkeit

Klinische Wahrscheinlichkeit

hochniedrig / mittel

D-Dimer-TestD-Dimer-Test

negativ

positiv

Ausschluss TVT / LE

Ausschluss TVT / LE

Kompressionssonographie /Mehrzeilen-Spiral-CTA

Kompressionssonographie /Mehrzeilen-Spiral-CTA

positivnegativ

Ausschluss TVT / LE

Ausschluss TVT / LE

Diagnose TVT / LE Diagnose TVT / LE

Modifiziert nach Goldhaber

SZ, Bounameaux

H. Lancet 2012; 379(9828):1835-46

V. a. Lungenembolie: Initiale Risikostratifizierung

Schock oder Hypotonie ?RR<90mmHg oder RR-Abfall ≥40mmHg für 15 min

(nicht verursacht durch Arrhythmie, Hypovolämie

oder Sepsis)

Hoch-Risiko(LE-assoziierte

Letalität > 15%)

Nicht-Hochrisiko(LE-assoziierte

Letalität 15 -

<1%)

Modifiziert nach www.escardio.org

und S2-Leitlinie Angiologie, AWMF 06/2010

Ja Nein

Management-Strategie unterschiedlich !

Hoch-Risiko: Schock oder Hypotonie

CT sofort verfügbar und möglich ?

Echokardiografie: Rechtsherzbelastung ?

Suche nach anderen Ursachen:

Thrombolyse

oder Embolektomie

nichtgerechtfertigt

Keine anderen

Tests verfügbar oder Pat. instabil

CT verfügbar und Pat.

stabilisiertMS-Spiral-CTA

LE spezifische Therapie: UFH i.v., ggf.Thrombolyse

oder Embolektomie

Suche nach anderen

UrsachenThrombolyse

/Embolektomie

nicht

gerechtfertigt

Nein Ja

Nein Ja

Pos Neg



Indikation:

hämodynamische

Instabilität (Schock, Hypotonie)

sPESI ≥

1 + RVD + Biomarker ↑

(?)

Ziel: rasche Senkung

des pulmonalarteriellen

Widerstandes

Lungenembolie

Fibrinolytische

Therapie

Streptokinase:

250.000 IE / 30 min 100.000 IE / h über 24 h(zugelassen 1977)

Urokinase:

4.400 IE / kg / 10 min 4.400 IE / kg / h

über 12 -

24 h (zugelassen 1978)

Alteplase

(rtPA): 100 mg über 2 h peripher i.v.

(zugelassen 1990)

Lungenembolie

Fibrinolyseregime

Bestimmung der klinischen Wahrscheinlichkeit

(z.B. Wells-Score) D-Dimere

Bildgebendes Verfahren (nach Verfügbarkeit u. Expertise)

Unwahr-

scheinlich

negativ

nichtbehandeln

positiv

negativ

Szintigraphie Sonographie MS-Spiral-CTAnegativnegativ

Behandlung,Risikostratifizierung

nichtbehandeln

positivpositivnegativnichtbehandeln

nichteindeutig

MS-Spiral-CTApositiv

negativ Tatsächliche Prävalenz

10-35% !

Wahrscheinlich: Beginn der Antikoagulation



Nicht-Hochrisiko

Klinische Wahrscheinlichkeit einer LE (Wells-Score)Klinische Charakteristik

Score

Klin. Zeichen

einer TVT 3,0

LE wahrscheinlicher als andere Diagnose

3,0

Herzfrequenz >100/min

1,5

Immobilisation

/ OP in vergangenen 4 Wo

1,5

Frühere TVT oder LE

1,5

Hämoptyse

1,0

Krebserkrankung

1,0

Wahrscheinlichkeit für LE

Score

gering

< 2,0

mittel

2,0-6,0

Hoch

> 6,0

Dichotomisiert: LE unwahrscheinlich 0-4; LE wahrscheinlich >4

S2-Leitlinie Angiologie, AWMF 06/2010

Bestimmung der klinischen Wahrscheinlichkeit

(z.B. Wells-Score) D-Dimere

Bildgebendes Verfahren (nach Verfügbarkeit u. Expertise)

Unwahr-

scheinlich

negativ

nichtbehandeln

positiv

negativ

Szintigraphie Sonographie MS-Spiral-CTAnegativnegativ

Behandlung,Risikostratifizierung

nichtbehandeln

positivpositivnegativnichtbehandeln

nichteindeutig

MS-Spiral-CTApositiv

negativ Tatsächliche Prävalenz

10-35% !

Wahrscheinlich: Beginn der Antikoagulation



Nicht-Hochrisiko

Indikation:

hämodynamische

Instabilität (Schock, Hypotonie)

sPESI ≥

1 + RVD + Biomarker ↑

(?)

Ziel: rasche Senkung

des pulmonalarteriellen

Widerstandes

Lungenembolie

Fibrinolytische

Therapie

Tenecteplase(n=516)

Placebo(n=499)

P-Wert

Primär Endpunkt 13 (2,6 %) 28 (5,6 %) 0,02

Tod 6 (1,2 %) 9 (1,8 %) 0,42

Hämodynamische Dekompensation

8 (1,6 %) 25 (5,0 %) 0,002

Tödliche Lungenembolie

0 3 (0,6 %)

Schlaganfall 12 (2,4 %) 1 (0,2%) 0,003

Schwere extrakranielle

Blutung

32 (6,3 %) 6 (1,2 %) p <0,001

PEITHO-Studie: Thrombolyse

vs. Antikoagulation

bei intermediärem Risiko (RV-Dysfunktion, Myokardschaden)

Meyer G et al. N Engl

J Med 2014;370:1402-1411

Phlebographie

Kompressionssonographie der Beinvenen

Klinische Wahrscheinlichkeit D-Dimer

neg.

neg.

neg.

pos.hoch

pos.

pos.

nicht eindeutig

nicht behandeln

nicht behandeln

behandeln

behandeln

nicht hoch nicht behandeln

Verdacht auf TVT

V.a. tiefe Venenthrombose (TVT) -

diagnostischer Algorithmus -

Interdisziplinäre S2-Leitlinie, VASA 2005

Klinische Wahrscheinlichkeit einer TVTKlinische Charakteristik

Score

Aktive Krebserkrankung 1,0

Lähmung oder kürzliche Immobilisation

der Beine

1,0

Bettruhe (>3 Tage); große Chirurgie (<12 Wochen)

1,0

Schmerz / Verhärtung entlang der tiefen Venen

1,0

Schwellung ganzes Bein

1,0

Schwellung Unterschenkel >3 cm gegenüber Gegenseite

1,0

Eindrückbares

Ödem am symptomatischen Bein

1,0

Kollateralvenen

1,0

Frühere, dokumentierte TVT

1,0

Alternative Diagnose mind. ebenso wahrscheinlich wie TVT 1,0

Wahrscheinlichkeit für TVT

Score

hoch

≥

2,0

niedrig

< 2,0

S2-Leitlinie Angiologie, AWMF 06/2010

Phlebographie

Kompressionssonographie der Beinvenen

Klinische Wahrscheinlichkeit D-Dimer

neg.

neg.

neg.

pos.hoch

pos.

pos.

nicht eindeutig

nicht behandeln

nicht behandeln

behandeln

behandeln

nicht hoch nicht behandeln

Verdacht auf TVT

V.a. tiefe Venenthrombose (TVT) -

diagnostischer Algorithmus -

Interdisziplinäre S2-Leitlinie, VASA 2005

NMH (oder

UFH), Fondaparinux, Rivaroxaban

oder

Apixaban

VKA (Phenprocoumon, Warfarin)Monitoring: INR 2,0–3,0Rivaroxaban, Apixaban, Dabigatran

(d6)

INR-Kontrollen, Ziel

2,0–3,0

3–6 MonateStart

INR: International Normalized Ratio; VKA: Vitamin K-Antagonist; NMH: niedermolekulares

Heparin; UFH: unfraktioniertes

Heparin

überlappende

Therapie bis

Erreichen

der

Ziel-INR

Initiale Therapie

Sekundärprophylaxe

Therapie der venösen Thromboembolie

Limitationen der VKA-TherapieNicht vorhersagbares Ansprechen

Regelmäßige Gerinnungskontrollen

Wirkungsbeginn und Wirkungsende langsam VKA-Resistenz

Zahlreiche Arzneimittel- Interaktionen

Zahlreiche Nahrungsmittel- Interaktionen

Häufige Dosisanpassungen

Enges therapeutisches Fenster (INR-Bereich 2-3)

Patienten-Adhärenz

Limitationen der VKA - Therapie im Behandlungsalltag

Fuster

el al.,

Eur Heart J. 2006 Aug;27(16):1979-2030

Therapeutischer Bereich von VKA bei VHF -

Monitoring

des INR-Wertes

-

1

20

15

10

5

1.0 2.0 5.0 6.0 8.0INR-Werte

4.03.0

Ereig

nisr

ate (

odds

ratio

)

7.0

Ziel-INR(2,0-3,0)

Ischämischer SchlaganfallIntrakranielle Blutung

DOACs: Ausgewählte Eigenschaften

Rivaroxaban Apixaban Dabigatran

Zielenzym Faktor Xa Faktor Xa Thrombin

Halbwertzeit (h) 7-11 9-14 14-17

Cmax

(h) 2-4 3 0,5-2

Elimination 67% renal

(davon ½

als inaktiver Metabolit)

25% renal 80% renal

Interaktionen CYP3A4 und p-Glykoprotein

CYP3A4 und p-Glykoprotein

p-Glykoprotein

Applikation 1 x 20 mg/d(Tag 1-21: 2x15mg)

2 x 5 mg/d(Tag 1-7: 2x10 mg)

2 x 150 mg/d(frühestens ab Tag 6)

Kumulative Inzidenz

von VTE-Rezidiven

über 10 Jahre nach Beendigung der oralen Antikoagulation

Prandoni

P et al. Haematologica 2007 Feb; 92(2): 199-205

Kum

ulat

ive

Inzi

denz

von

VT

E-R

ezid

iven

(%)

VTE gesamt

Idiopathische

VTESekundäre

VTE

Inzidenz

von VTE-Rezidiven

über 24 Monate in Abhängigkeit von der Lokalisation des VTE-Erstereignisses

Boutitie

C et al. Br Med J 2011; 342, d3036

Distale tiefe

Venenthrombose

LungenembolieProximale

tiefe

Venenthrombose

Empfohlene Dauer der AntikoagulationIndikation Dauer EmpfehlungErstes Ereignis

bei transientem

Risikofaktor (z.B. Operation) 3 Monate 1Abei idiopathischer

Genese –

distal 3 Monate 2B

bei idiopathischer

Genese –

proximal >3 Monate 1ADann bei geringem Blutungsrisiko und gutem Monitoring zeitlich unbegrenzt 1A

Bei aktiver KrebskrankheitNMH 3-6 Monate 1Adann NMH oder VKA zeitlich unbegrenzt 1C

Rezidiv bei idiopathischer

Genese zeitlich unbegrenzt 1A

Risiko-Nutzen-Analyse bei zeitlich unbegrenzter Antikoagulation regelmäßig 1C

Hach-Wunderle

V et al. AWMF-Leitlinien-Register

Nr. 065/002 (Juni 2010)

EINSTEIN-Extension: Studiendesign

Randomisierte, doppelblinde, Ereignis-abhängige

(N=30), placebokontrollierte, Überlegenheits-Studie

R

Bestätigte symptomatische TVT oder LE und 6-

oder 12-monatige Vorbehandlung mit Rivaroxaban

oder einem VKA in der EINSTEIN DVT/PE-

Studie


oder 12-monatige Vorbehandlung mit einem VKA

~ 53%

~ 47%

N = 1.197

Tag 1

Rivaroxaban

20 mg 1x/d

Placebo

30-tä

gige

Fol

low

-up

Pha

se

Behandlungsphase: 6 oder 12 Monate

ErgebnissePrimärer Wirksamkeitsendpunkt

(Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses)K

umul

ativ

e Er

eign

isra

te (%

) NNT: 15 Placebo(n = 594)

HR = 0,184; p < 0,0001

RRR = 82%

Tage bis zum Ereignis

Anzahl der PatientenRivaroxaban 602 590 583 573 552 503 482 171 138 132 114 92 81Placebo 594 582 570 554 521 467 444 164 138 133 110 93 85

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

00 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

Rivaroxaban (n = 602)

Büller et al, ASH 2009

AMPLIFY-EXT: Studiendesign

Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie

R


oder 12-monatige Vorbehandlung mit Apixaban oder einem VKA in der AMPLIFY-

Studie


oder 12-monatige Vorbehandlung mit einem VKA

N = 2.486

Tag 1

Apixaban 5 mg 2x/d

Placebo

30-tä

gige

Fol

low

-up

Pha

se

Behandlungsphase: 12 Monate

Apixaban 2,5 mg 2x/d

AMPLIFY-EXT: symptomat. VTE-Rezidiv

Agnelli et al, N Engl J Med 2013

NNT: 14

Schwere oder klinisch relevante Blutung

Agnelli et al, N Engl J Med 2013

NNH: 200

Schulman S et al. N Engl J Med 2013;368:709-718

RE-SONATE: Symptomatisches VTE-Rezidiv

Schulman S et al. N Engl J Med 2013;368:709-718

RE-MEDY: Symptomatisches VTE-Rezidiv

Management von Blutungen

•

rFVIIa (100µg/kgKG NovoSeven®), •

aPPSB (50E/kgKG FEIBA®)•

PPSB (30-50E/kgKG; nur Xa-Inhibitoren ?)

•

Mechanische Kompression•

Chirurgische Intervention

•

Sicherstellen einer ausreichenden Diurese

•

Tranexamsäure / Desmopressin•

Bluttransfusion

•

ggf. Aktivkohle (< 2-4 h) •

Gabe von PPSB/aPPSB (Dabi)

•

Hämodialyse (nur Dabigatran !)#

modifiziert nach van Ryn et al. Thromb Haemost. 2010, Jun;103(6):1116-27u. Kaatz et al. Am J Hem 2012; Epub ahead of print; AKdÄ 2013

•

Verzögerung der nächsten Einnahme oder Absetzen

Blutungunter DOACs

leicht

mittelschwer bis schwer

lebensbe- drohlich

# Durchschnittlicher Anteil von Dabigatran, der durch Dialyse entfernt wurde, betrug 62 % nach2h und 68 % nach 4h.

Prä-operatives Management

Zeit nach der letzten Dosis von Apixaban

/Rivaroxaban

vor der OP

>30 10

<30 ≥

36 Stunden ≥

48 Stunden

modifiziert nach Heidbuchel

et al. Europace

2013; Baron et al. N Engl

J Med

2013

≥

24 Stunden ≥

48 Stunden

≥

24 Stunden ≥

48 Stunden

≥

36 Stunden ≥

72 Stunden

≥

48 Stunden ≥

96 Stunden

simplified

Pulmonary

Embolism

Severity

Index (sPESI)

Variable

Punktzahl

Alter >80 J.

1,0Krebserkrankung

1,0

Herzinsuffizienz

1,0Chron. Lungenerkrankung

1,0

Herzfrequenz ≥

110/min

1,0RR < 100 mmHg

1,0

Atemfrequenz ≥

30/min

1,0

Sauerstoffsättigung < 90%

1,0

Jimenez et al, Arch

Int

Med

2010

Niedrigrisiko: 0 Punkte (30-36% der Pat.)

Hochrisiko: ≥

1 Punkt

Lungenembolie Risikostratifizierung

Risikomarker 30-Tage-Letalität

hämodynamisch

stabil,

keine RV-Dysfunktion, < 1%Biomarker (BNP, Troponin) normal, sPESI

0

hämodynamisch

stabil, RV-Dysfunktion

oder

1-

2 %Biomarker positiv, sPESI

0

hämodynamisch


und / 3 -

15 %oder Biomarker positiv, sPESI ≥ 1

Schock oder Hypotonie (RR syst.<90mmHg) > 15 %

Reanimationspflicht 60 - >90 %

Sehr niedrig

Mittel

Hoch

Sehr hoch

Niedrig

Risikokategorie

Lungenembolie Risikostratifizierung

Risikomarker Akuttherapie

hämodynamisch

stabil,

keine RV-Dysfunktion, AntikoagulationBiomarker (BNP, Troponin) normal, sPESI

0 ambulant ?

hämodynamisch


oder

AntikoagulationBiomarker positiv, sPESI

0

hämodynamisch


und / Antikoagulationoder Biomarker positiv, sPESI ≥ 1 Thrombolyse ?

Schock oder Hypotonie (RR syst.<90mmHg) Thrombolyse(Kontraindikationen ?)

Reanimationspflicht Thrombolyse

Sehr niedrig

Mittel

Hoch

Sehr hoch

Niedrig

Risikokategorie

Lungenembolie

Differentialtherapie

Akute Lungenembolie

hämodynamisch

stabil

hämodynamisch

instabil

Antikoagulation

Antikoagulation

Thrombolyse

Thrombolysekontraindiziert

möglich möglich

kontraindiziert

V. cava

inferior- NMH, DOAC, thrombolytische

chirurgische

Sperrmaßnahmen Fondaparinux, UFH

Therapie Embolektomie*

Verschlechterung Verschlechterung

Verschlechterungtrotz Therapie trotz Therapie trotz Therapie

*Bei Kontraindikationen kathetergestützte Verfahren in Erwägung ziehen

Venöse Thromboembolie

Dauer der Sekundärprophylaxe

1. VTE

Dauer

Empfehlung -

transienter

Risikofaktor (z.B. OP) 3 Monate

1A

-

idiopathische

Genese: distal

3 Monate

2B

-

idiopathische

Genese: proximal

> 3 Monate

1A

-

bei geringem Blutungsrisiko u. guter Einstellung

zeitlich unbegrenzt

1A

-

bei aktiver Krebserkrankheit: NMH

3-6 Monate

1Adann NMH oder VKA zeitlich unbegrenzt

1C

Rezidiv

bei

idiopathischer Genese

zeitlich

unbegrenzt

1A

Modifiziert nach S2-Leitlinie Angiologie, AWMF 06/2010

Regelmäßige Nutzen-Risiko-Analyse bei zeitlich unbegrenzter Antikoagulation

! 1C

Männlich

Thrombophilie

Restthrombus

D-DimerRR~2,0

RR=1,6

RR=1,6

RR=1,5

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