Diagnostika zur Indikationsstellung („Echte“ Companion ... · (EGFR) pathway. Khambata-Ford S...

Geschäftsführer: Dr. Ulrich HeineÄrztlicher Direktor: Dr. Martin Rieger

© MDK Westfalen‐Lippe

Dr. med. Lili GrellLeiterin der SEG 6 „Arzneimittelversorgung“der MDK‐Gemeinschaft beim MDK Westfalen‐Lippe

Diagnostika zur Indikationsstellung(„Echte“ Companion Diagnostics, gemäß Fachinformation)Herausforderung für die Aufnahme in die GKV

14. Januar 2014: Diskussionsforum 2015 der SEG 6 und SEG 7:Companion Diagnostics – Genetische Untersuchungen zur Therapieplanung

© MDK Westfalen‐Lippe Dr. Lil i Grell14.01.2015 Seite 2

Inhalt

➞Anfragen von Krankenkassen an den MDK

➞Inhalt von Fachinformationen

➞Schlussfolgerungen aus der Begutachtung

➞Problemlösung


Anfragen von Krankenkassen an den MDK

Können wir die Kosten für den XXX‐Test übernehmen?

➞Ist der Test valid?➞Liegt eine unmittelbar lebensbedrohliche Erkrankung vor?

➞Gibt es Alternativen zu dem Test als vertragsärztliche Leistung?


Antwort 1 des MDK

Wir haben zu dem Test in Medline recherchiertund konnten lediglich retrospektive Fallserienfinden. Valide diagnostische Studien wurdennicht identifiziert.Es liegt keine unmittelbar lebensbedrohliche Erkrankung vor. Es stehen keine diagnostischen Tests als Alternativen im EBM zur Verfügung.Die Erkrankung ist nicht lebensbedrohlich.

Keine Empfehlung zur Kostenübernahme


Antwort 2 des MDK

Der Test wird zwingend in der Fachinformation des Arzneimittels YY für die Anwendung gefordert.Das Arzneimittel ist für die Indikation zugelassen.Es gibt keine anderen therapeutischen Alternativen und keinen anderen Test im EBM.Die Erkrankung ist nicht lebensbedrohlich.

Kostenübernahme wird für den Test im Rahmen der Anwendung des zugelassenen Arzneimittels empfohlen.


Antworten des MDK

Ist der Antrag/die Frage falsch gestellt?Antworten werden aus unterschiedlicher Perspektive vom MDK gegeben:Methoden Arzneimittelversorgung

Das ist für den MDK und die GKV unbefriedigend

Welche Bedeutung hat die Zulassung für KÜ des Tests in der GKV?


Maraviroc ‐ CELSENTRIR®Fachinformation Stand April 2014

CELSENTRI ist angezeigt in Kombination mitanderen antiretroviralen Arzneimitteln zurTherapie vorbehandelter Erwachsener, beidenen ausschließlich CCR5‐trope HI‐VirenTyp‐1 (HIV‐1) nachgewiesen wurden (sieheAbschnitt 4.2).


Maraviroc ‐ CELSENTRIR®Fachinformation Stand April 2014

„In den klinischen Studien mit CELSENTRI wurde hierfür der Trofile‐Test von Monogramverwendet (...). Andere phänotypische und genotypische Testmethoden werden derzeit geprüft. “

Datum der Erteilung der Zulassung:18. September 2007


Cetuximab and K-ras modulate signaling through the epidermal growth factor receptor (EGFR) pathway.

Khambata-Ford S et al. JCO 2007;25:3230-3237

©2007 by American Society of Clinical Oncology


Cetuximab ‐ Erbitux®Fachinformation Stand Juni 2014„ Erbitux ist indiziert zur Behandlung des metastasierenden, EGFR (epidermalen Wachstumsfaktor‐Rezeptor) exprimierendenKolorektalkarzinoms mit Ras‐Wildtyp• in Kombination mit …,• als Erstlinienbehandlung in Kombination mit FOLFOX

• als Monotherapie bei Patienten, ….Erbitux ist indiziert zur Behandlung von Patientenmit Plattenepithelkarzinom…“


Cetuximab ‐ Erbitux®Fachinformation Stand Juni 2014

„Der Nachweis des Ras‐Wildtyp‐Status (K‐Ras und N‐Ras) ist vor Beginn der Behandlung mit Erbituxerforderlich. Der Mutationsstatus sollte durch ein erfahrenes Labor unter Einsatz validierter Prüfmethoden zum Nachweis von K‐Ras (Exons 2, 3und 4)‐ und N‐Ras (Exons 2, 3 und 4)‐Mutationenbestimmt werden.“


Cetuximab ‐ Erbitux® Fachinformation Stand Juni 2014Nach Tabelle 2 OS

Variable/Statistik Population mit Wildtyp Population mit Ras‐Mutation Cetuximab

plus FOLFOX4 (N = 38)

FOLFOX4

(N = 49)

Cetuximabplus FOLFOX4

(N = 92)

FOLFOX4

(N = 75)

Monate, Median 19,8 17,8 13,5 17,8

(95 % KI) (16,6; 25,4)

(13,8; 23,9)

(12,1; 17,7)

(15,9; 23,6)

Hazard Ratio (95 % KI) 0,94 (0,56; 1,56) 1,29 (0,91; 1,84) p‐Wert 0,8002 0,1573



„ Cetuximab sollte bei Patienten mit Kolorektal‐karzinom, deren Tumoren Ras‐Mutationenaufweisen ..., nicht angewendet werden. Ergebnisse klinischer Studien zeigen für Tumore mit Ras‐Mutationen ein negatives Nutzen‐Risiko‐Verhältnis. Insbesondere zeigte sich bei diesen Patienten … ein negativer Effekt auf die Gesamtüberlebenszeit (OS)“.



„ Plattenepithelkarzinom im Kopf‐ und HalsbereichEin immunhistochemischer Nachweis derEGFR‐Exprimierung erfolgte nicht, da mehrals 90 % der Patienten mit Plattenepithelkarzinomim Kopf‐ und Halsbereich EGFR‐exprimierendeTumore aufweisen.“

Ist es zumutbar, dass bei 10 %der Patienten ein „Target‐Therapie“ angewendet wird, von der sie potentiell nicht profitieren?

„Infusionsbedingte Reaktionen einschließlichanaphylaktischer Reaktionen ….

schwerer und gelegentlich tödlichverlaufender kardiovaskularer Ereignisseund behandlungsbedingter Todesfalle beobachtet.………..“


Vemurafenib ‐ Zelboraf®Fachinformation Stand Juni 2014

„ Vemurafenib ist angezeigt als Monotherapie

zur Behandlung von erwachsenen Patienten

mit BRAF‐V600 Mutation‐positivem nicht

resezierbarem oder metastasiertem Melanom“



„Vor der Einnahme von Vemurafenib mussbei Patienten ein BRAF‐V600 Mutation‐positiverTumorstatus durch einen validierten Testnachgewiesen worden sein. In den klinischenPhase‐II‐ und ‐III‐Studien wurden geeignete Patienten über einen real‐time Polymerase‐Kettenreaktions‐Assay (den cobasR 4800 BRAF V600 Mutation Test) identifiziert. Dieser Test ist CE‐zertifiziert …



„Von den aus nicht‐klinischen und klinischen Studien verfügbaren Proben (n = 920), die laut cobas‐Test Mutation‐positiv waren und zusätzlich durch Sequenzierung analysiert wurden, wurde mittels Sanger‐ und 454‐Sequenzierungkeine Probe als Wildtyp identifiziert.“


Trastuzumab ‐ Herceptin® i. V.Fachinformation Stand Juli 2014„Herceptin sollte nur zur Behandlung von Patienten angewendet werden, deren Tumore das HER2‐Protein überexprimieren oder eine HER2‐Genamplifikation aufweisen, die durch eine genaue und validierteUntersuchung ermittelt wurde. Eine HER2‐Überexpression sollte durch eine immunhistochemischeUntersuchung (IHC) fixierter Tumorblöcke diagnostiziert werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine HER2‐Genamplifikation sollte mittels Fluoreszenz‐in‐situ‐Hybridisierung (FISH) oder Chromogen‐in‐situ‐Hybridisierung (CISH) fixierter Tumorblöcke diagnostiziert werden.


Trastuzumab ‐ Herceptin® i. V.Fachinformation Stand Juli 2014

„Patienten sind dann für eine Therapie mit Herceptin geeignet, wenn sie eine starke HER2‐Überexpressionaufweisen, wie sie unter der 3+‐Einstufung für IHC beschrieben ist, oder wenn ein positives FISH‐ oder CISH‐Ergebnis vorliegt. Um genaue und reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten, muss die Testung in spezialisierten Laboratorien durchgeführt werden, die eine Validierung der Testmethoden sicherstellen können.“



„Zur vollständigen Anleitung der Durchführung und Auswertung der Bestimmung beachten Sie bitte die Gebrauchsanweisung der standardisierten FISH‐ und CISH‐Test‐Kits. Es können auch offizielle Empfehlungenzur Messung von HER2 angewendet werden.Für jede andere Methode, die zur Bestimmungdes HER2‐Proteins oder der Genexpression verwendet wird, sollten die Untersuchungen nur in Laboratorien durchgeführt werden, die eine Durchführung validierterMethoden nach



aktuellem Stand der Technik anbieten. SolcheMethoden müssen eine ausreichende Präzisionund Richtigkeit aufweisen, um eine HER2‐Überexpression zu zeigen und müssen in derLage sein, zwischen mäßiger (übereinstimmendmit 2+) und starker (übereinstimmendmit 3+) Überexpression von HER2 unterscheiden zu können.“


Darstellung 3 aus Seol 2012

Seol, H.; Lee, H.J.; Choi, Y. et al.: Intratumoral heterogeneity of HER2 gene amplification in breast cancer: its clinicopathological significance. Modern Pathology 25 (2012), Nr. 7, S. 938–948.


Genetic Intratumor Heterogeneity and Phylogeny in Patient 1.

Gerlinger M et al. N Engl J Med 2012;366:883-892

Intratumor Heterogenität Nierenzellkarzinom


Conclusions• Intratumor heterogeneity can lead to underestimation of the tumor genomics landscape portrayed from single tumor-biopsy samples and may present major challenges to personalized-medicine and biomarker development.

• Intratumor heterogeneity, associated with heterogeneous protein function, may foster tumor adaptation and therapeutic failure through Darwinian selection.

Gerlinger M et al. N Engl J Med 2012;366:883-892

Intratumor Heterogenity Nierenzellkarzinom


Biomarker des Gewebes

➞Intratumorale Heterogenität➞Intertumorale Heterogenität➞Heterogenität im Verlauf der Erkrankung

Wie repräsentativ ist das gewonnene Tumormaterial für die aktuelle Therapieentscheidung?


Omalizumab – Xolair® Fachinformation Stand Juli 2014

„ Allergisches Asthma… Die Behandlung mit Xolair sollte nur beiPatienten in Betracht gezogen werden, bei denen von einem IgE‐(ImmunglobulinE‐)vermittelten Asthma ausgegangen werden kann.

Chronische spontane Urtikaria (csU)Xolair wird als Zusatztherapie für die Behandlungder chronischen spontanen Urtikaria


Omalizumab ‐ Xolair®Fachinformation Stand Juli 2014

„Zur Dosisfestlegung ist es erforderlich, vor der ersten Anwendung den IgE‐Wert des Patienten mit einem handelsüblichen Gesamt‐Serum‐IgE‐Test zu bestimmen.“



Tabelle 3:VERABREICHUNG ALLE 2 WOCHEN. Dosierung von Xolair (Milligramm pro Dosis) bei subkutaner Injektion alle 2 Wochen



Holgate, S.T.; Polosa, R.: Treatment strategies for allergy and asthma. Nature Reviews Immunology 8 (2008), Nr. 3, S. 218–230.http://www.nature.com/nri/journal/v8/n3/fig_tab/nri2262_F5.html [15.12.2014]



Ames, S.A.; Gleeson, C.D.; Kirkpatrick, P.: Fresh from the pipeline: Omalizumab. Nature Reviews Drug Discovery 3 (2004), Nr. 3, S. 199–200. http://www.nature.com/nrd/journal/v3/n3/fig_tab/nrd1334_F1.html [15.12.2014]



„Omalizumab bindet an IgE und senkt dieMenge an freiem IgE. Somit kommt eszur Herunterregulierung von IgE‐Rezeptoren(FcεRI) auf den Zellen. Wie dies zu einer Linderung von csU‐Symptomen führt, ist bislang noch nicht vollständig aufgeklärt.“


Ranibizumab ‐ Lucentis®Fachinformation Stand Mai 2014

„Eine weitere Behandlung wird empfohlen,wenn sich wahrend der Kontrolle Hinweiseauf eine Krankheitsaktivität erkennen lassen,beispielsweise eine verminderte Sehschärfeund/oder Anzeichen von Aktivität an derLäsionsstelle. Die Kontrolle der Krankheitsaktivität kann eine klinische Untersuchung, optische Kohärenztomographie(OCT) oder Fluoreszenzangiographie(FLA) beinhalten.“


Exemestan ‐ Aromasin®Fachinformation Stand Juli 2013

„Aromasin verursacht eine ausgeprägte Östrogensenkung und nach seiner Anwendung wurde eine Verringerung der Knochendichte sowie eine erhöhte Frakturrate beobachtet (Fachinformation Abs. 4.4). Bei adjuvanterTherapie mit Aromasin sollte bei Frauen mit Osteoporose oder Osteoporoserisiko zu Beginn der Behandlung die Knochendichte mittels Knochendensitometrie bestimmt werden.


Exemestan ‐ Aromasin®Fachinformation Stand Juli 2013

Auch wenn keine zuverlässigen Daten über die Behandlung eines durch Aromasinverursachten Verlusts an Knochendichte vorliegen, sollte bei Risikopatienten eine Osteoporosebehandlung eingeleitet werden. Mit Aromasin behandelte Patientinnen sollten sorgfältig überwacht werden.“


Schlussfolgerungen

Companion diagnostic zur

➞Indikationsstellung➞Dosierung➞Überwachung➞ Therapie von UE

TratuzumabVemurafenibCetuximabOmalizumab ‐

AsthmaRanibizumab ‐ AMD Exemestan


Schlussfolgerungen

Companion diagnostic

➞ gibt es schon lange➞ betrifft viele Indikationsbereiche➞ kann erhebliche Auswirkungen

für den Patienten haben


SchlussfolgerungenCompanion diagnostic: Fragen

➞Was ist ein „erfahrenes“ / „spezialisiertes“ Labor?

➞Wer weist die Validierung wie nach?➞Gegenüber wem erfolgt der Nachweis?➞Wie weiß der Patient, dass der bei ihm angewendete Test „validiert“ ist?

➞Bezahlen die KK nur für „validierte“ Tests?



➞ Zahlt die GKV nur für Testungen in Labors, die eine gleich‐bleibende Qualität erbringen?

– Wie wird das nachgewiesen?

– Gegenüber wem?



➞Messen wir auch das Richtige?➞Wird im Rahmen der Zulassung der Test (immer) valide geprüft?

➞Wann bedarf es klinischer Studien an Patienten ohne Marker?

➞Welche Bewertung benötigt die GKV? Eine evidenzbasierte Bewertung oder reicht der Bewertungsausschuss?


Problemlösung?• Einreichung eines „Modul 6“ im Rahmen des AMNOG‐Verfahrens

• Dies wird parallel begutachtet/bewertet (IQWiG/Intern/??)

• Problem Zulassung versus Evidenz ?

• Nach 6 Monaten Beschluss des Bewertungsausschuss und EBM‐Ziffer

Bewertungsausschuss


Problemlösung?

Bis zur EBM‐Ziffer• Prüfung im Einzelfall durch MDK• Erbringung nur in Zentren

• Wer ist das?• Wie viele?• Wie kommt der Patient dahin?•Wer legt das fest?

• Rückwirkender Ausgleich der Kosten• Pauschale im EBM• ??????????????


Die sinnloseste Woche 2014 APOTHEKE ADHOC, 13.12.2014 08:08 Uhr

KW 3 2015

Geschäftsführer: Dr. Ulrich HeineÄrztlicher Direktor: Dr. Martin Rieger

© MDK Westfalen‐Lippe

Diskussionsforum 2015 der SEG 6 und SEG 7:

Companion Diagnostics – Genetische Untersuchungen zur Therapieplanung

14. Januar 2014

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