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Berlin, im Januar 2015

Die cpo GmbH im Überblick: Die cpo – cellular phenomics & oncology Berlin-Buch GmbH ist ein Berliner start-up Unternehmen aus der Biotech-Branche. Die cpo wurde 2014 als spin-off der IMI Initiative OncoTrack von Prof. Reinhold Schäfer (Charité – Universitätsmedizin Berlin), Dr. Jens Hoffmann (EPO GmbH) und Dr. Christian Regenbrecht (Charité – Universitätsmedizin Berlin) gegründet. Ziel der cpo ist es, mit Hilfe von Patienten-abgeleiteten 3D Zellkulturen zuverlässige Vorhersagen über die Wirksamkeit von neuen Therapeutika in der Onkologie zu treffen. Dies ist insbesondere für die pharmazeutische Industrie von Interesse um Entwicklungszyklen zu verkürzen und die Kosten für die Zulassung von Wirkstoffen zu senken. Die gleiche Technologie kann auch eingesetzt werden, um gezielt Therapievorschläge für Tumorpatienten zu machen.

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@ presse@cpo.berlin " www.cpo.berlin ? Robert-Rössle-Str. 10, 13125 Berlin

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Inhaltsverzeichnis

cpo - Presseanfragen .......................................................................................................................................................... 1  

Inhaltsverzeichnis .................................................................................................................................................................... 2  

Firmeninformationen ........................................................................................................................................................... 3  

Die cpo GmbH im Detail ................................................................................................................................................... 4  

Dr. Christian RA Regenbrecht ...................................................................................................................................... 5  

Dr. Jens Hoffmann ................................................................................................................................................................. 6  

Wie sie uns finden ................................................................................................................................................................. 7  

Was ist Krebs? ........................................................................................................................................................................... 8  

Vom Krankenbett ins Labor - und zurück ........................................................................................................ 9  

Die Bedeutung von Biomarkern .............................................................................................................................. 10  

Quo vadis Krebs? .................................................................................................................................................................. 17  

Was ist personalisierte Medizin? ............................................................................................................................ 13  

Die Vorteile personalisierter Medizin .................................................................................................................. 14  

Heutige Anwendungen personalisierter Medizin .................................................................................... 15  

Einfluss auf die Gesellschaft ....................................................................................................................................... 17  

Eingesetzte Technologien ........................................................................................................................................... 19  

Bildmaterial ............................................................................................................................................................................... 20  

Pressemitteilungen ............................................................................................................................................................ 25  

Pressespiegel ......................................................................................................................................................................... 28  

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Firmeninformationen

Der Name Unser Name leitet sich ab von: cellular stammt aus dem lateinischen und bedeutet zur Zelle gehörig (lateinisch cella, 'kleiner Raum'). Die Zelle ist die einfachste strukturelle, funktionelle und biologische Einheit aller bekannter Organismen - die Bausteine des Lebens. phenomics misst und beschreibt die physikalischen und biochemischen Eigenschaften von lebenden Systemen (das können Zellen oder ganze Organismen sein) und ihrer Veränderung durch genetische Variation oder Umwelteinflüsse. Wir bei cpo benutzen diesen Ausdruck um die Gesamtheit der qualitativen und quantitativen Interaktionen zwischen funktioneller Genomik, pharmazeutischer Forschung und metabolischer Antwort zu beschreiben. oncology ( dt. Onkologie) ist der Zweig der Medizin, der sich mit Tumorerkrankungen beschäftigt. Neoplasien (aus dem altgr. neo 'neu' und plasma 'Ausformung'), wie Tumoren auch genannt werden, bezeichnen das abnormale Wachstum von Geweben. Eine bösartige Neoplasie bezeichnet man als Krebs.

Die Ziele cpo ist ein state-of-the-art Serviceanbieter für in vitro Studien. Unser Ziel ist hochwertige und preiswerte 3D Zellkulturmodelle anzubieten, die als Ergänzung zu bestehenden in vivo Untersuchungen gedacht sind, anzubieten. Wir verstehen uns als Partner für unsere Kunden, unsere Mitarbeiter, die wissenschaftliche Community sowie unserer Umwelt. Unsere Aufgabe ist es, für Biotech- und Pharmafirmen innovative Testmethoden für neuartige anti-Tumor Wirkstoffe zu entwickeln und durchzuführen. Wir wollen Onkologen und Ihren Patienten helfen, möglichst informierte Entscheidungen zu treffen, die die Lebensqualität verbessern. Wir wollen eine anerkannte Marke im Bereich der präklinischen Testung werden, die dazu beiträgt, Alternativen zu in vivo Versuchen zugänglich zu machen. Unser Ziel ist moderates Wachstum und jährliche Profitabilität.

Die Gründer cpo wurde 2014 von Dr. Jens Hoffmann, Dr. Christian Regenbrecht und Dr. Reinhold Schäfer als Ausgründung aus der Charité - Universitätsmedizin Berlin, dem größten Universitätsklinikum Europas gegründet. Zusammen haben die Gründer international anerkannte Erfahrung in den Gebieten Pharmakologie, Genomik, Zeltbiologie und natürlich der Onkologie.

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Die cpo GmbH im Detail

Die cpo GmbH ist eine sogenannte Contract Research Organization (CRO), also eine Firma die Auftragsforschung für andere Unternehmen durchführt. Unsere Kunden sind vor allem Pharmafirmen und Biotech-Unternehmen, die neue, potentiell als Medikamente in Frage kommende Substanzen bei uns auf ihre Wirksamkeit testen lassen wollen. Solche Tests sind für die Weiterentwicklung und spätere Zulassung als Medikament vom Gesetzgeber vorgeschrieben und streng reguliert. Häufig fallen neue Wirkstoffe erst in späten Phasen der Zulassung durch, d.h. sie sind zum Beispiel nicht wirksam genug oder toxisch. Das heißt aber auch, dass bis zu diesem Punkt schon sehr viel Entwicklungsarbeit investiert wurde und somit zum Teil erhebliche Kosten generiert wurden. Hier setzt das von cpo entwickelte Verfahren an. Wir haben für ca. 100 menschliche Tumoren sogenannte 3D Zellkulturen etabliert und charakterisiert. Was heißt das nun konkret? Konkret bedeutet das, dass wir ein Tumormodell entwickelt haben, das auf Grund seiner drei-dimensionalen Struktur sehr nah an den tatsächlichen Gegebenheiten im Körper ist und somit wertvolle Informationen über die Wirksamkeit und Toxizität einer Substanz liefern kann, bevor man den Wirkstoff an menschlichen Probanden testen muss. Bisherige Modelle waren zwei-dimensionaler Natur und hatten nur eine limitierte Aussagekraft. Die Alternative wären Tierversuche: Diese sind zum einen recht aufwändig und vergleichsweise teuer, zum Anderen sind sowohl Pharmafirmen, als auch die Gesellschaft daran interessiert, Tierversuche - wo möglich - zu vermeiden. Das zweite Einsatzgebiet unserer Modelle ist für den Patienten selbst. Der Begriff der „Personalisierten Medizin“ hat seit wenigen Jahren Einzug in die Onkologie gehalten (-> S 8) und beschreibt den Trend weg von standardisierten Behandlungsschemata hin zu individuellen Therapiestrategien. Unsere PD3D® Modelle erlauben es, in der Zellkulturschale für den individuellen Patienten bis zu 18 Chemotherapien gleichzeitig zu testen und somit Arzt und Patienten bei der Entscheidungsfindung ob, und welche Chemotherapie die vielversprechendste ist, zu unterstützen.

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Dr. Christian RA Regenbrecht

Kurzbiographie Christian Regenbrecht hat in Bonn Biologie und Philosophie studiert. 2005 hat er sich am Institut für Neuropathologie in Bonn promoviert und ging anschließend ans Berliner Max-Planck-Institut für molekulare Genetik, wo er an der Bedeutung von Hsp90 in humanen Tumoren forschte, bevor er sich der Gruppe von James Adjaye anschloss, um sich mit der Bedeutung von Stammzellen in Krebstumoren zu beschäftigen. Ende 2009 wurde er Nachwuchsgruppenleiter im Labor von Prof. Hans Lehrach und wechselte 2010 als Arbeitsgruppenleiter an das Pathologische Institut der Berliner Charité. Seit dem beschäftigen sich Dr. Regenbrecht und seine mit Verbesserung von Patienten-abgeleiteten Zellstämmen als Modelle für die Systembiologie beschäftigt. Unterstützt durch das BMBF und die EU untersuchte Dr. Regenbrecht mit seinem Team in verschiedenen Tumorarten die Korrelation von Patienten-spezifischen Genomprofilen mit der Wirksamkeit verschiedener Chemotherapien. Bei einem dieser Projekte hat Dr. Regenbrecht dann Dr. Jens Hoffmann von EPO kennengelernt. Seit 2011 ist die Arbeitsgruppe von Dr. Regenbrecht Teil der IMI geförderten Initiative OncoTrack, wo sie Patienten-abgeleitete 3D Zellkulturmodelle für alle Partner des Konsortiums generieren. Dabei ist Dr. Regenbrecht der akademische Kopf des Arbeitspakets In vitro Modelle und Tumorstammzellen und koordiniert Forschungsgruppen des VHIO, Bayer-Pharma und Eli Lilly. Neben seiner Arbeitsgruppe war Dr. Regenbrecht Leiter des zentralen Labors für funktionelle Genomik (LFGC), einer zentralen Einrichtung der Charité, die Dienstleistungen rund um die Genomanalyse anbietet. Dr. Regenbrecht ist als Gutachter für verschiedene internationale Fachzeitschriften tätig und ist Autor von mehr als 15 wissenschaftlichen Arbeiten und Buchkapiteln. Er hat eine Vielzahl von Preisen und Auszeichnungen gewonnen, unter anderem Stipendien der Fritz-Thyssen Stiftung, der Wilhelm Sander-Stiftung, der Gisela-Stadelmann-Stiftung und der Deutschen Krebshilfe. 2012 wurde Dr. Regenbrecht mit dem Innovationspreis der Länder Berlin und Brandenburg für den Oncolyzer, einer mobilen App, die es ermöglicht, Krankheitsverläufe in Echtzeit zu analysieren, ausgezeichnet. Dr. Regenbrecht ist Mitglied in verschiedenen internationalen und nationalen wissenschaftlichen Vereinigungen, unter anderem der New Yorker Akademie der Wissenschaften (NYAS), der Amerikanischen Vereinigung für Krebsforschung (AACR), der Europäischen Vereinigung für Krebsforschung (EACR), der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG) und der Berliner Krebsgesellschaft (BKG).

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Dr. Jens Hoffmann

Kurzbiographie Jens Hoffmann hat bis zu seinem Abschluss 1989 Pharmazie an der Ernst-Moritz-Arndt-Universität studiert. Anschließend hat er als wissenschaftlicher Mitarbeiter an der Prestige-trächtigen Akademie der Wissenschaften in Berlin-Buch im Zentralinstitut für Tumorforschung in der Abteilung für klinische Pharmakologie geforscht. Vor Abschluss seiner Doktorarbeit besuchte er das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg als Gastwissenschaftler. 1995 wurde Dr. Hoffmann der Doktorgrad von der Berliner Humboldt Universität verliehen. Noch im gleichen Jahr wechselte er zu Bayer-Schering, wo er mit einem Stipendium als wissenschaftlicher Gast an der Universität von Pittsburg forschen konnte. Bis 2009 war er Gruppenleiter bei er Bayer Pharma AG in Berlin. Seit 2010 ist Dr. Hoffmann Geschäftsführer der EPO - experimentelle Pharmakologie und Onkologie Berlin-Buch GmbH. Dr. Hoffmann ist Gastwissenschaftler am Max-Delbrück Center (MDC) und dem Comprehensive Cancer Center der Charité (CCCC). Er lehrt an der Freien Universität (FU) Berlin.

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Wie sie uns finden

Anreise mit dem Auto Anreise mit öffentlichen Verkehrsmitteln

• Folgen Sie der Prenzlauer Promenade stadtauswärts (die dann zur A114 wird) in Richtung Autobahn Prenzlau.

• Nehmen Sie die Abfahrt "Bucher Straße", dann rechts an der Ampel Hobrechtsfelder Chaussee in Richtung Buch. Fahren Sie etwa 4 - 5 km geradeaus.

• Nach dem Passieren des HELIOS Klinikums Berlin-Buch, biegen Sie rechts an der nächsten Ampel in die Wiltbergstraße. Fahren Sie ca. 2km geradeaus unter der S-Bahn-Unterführung hindurch. Nach weiteren 500m macht die Wiltbergstraße eine Rechtskurve und verschmilzt mit der Karower Chaussee. Folgen Sie ihr ca. 500m.

Biegen Sie links in die Robert-Rössle-Straße ab, die Sie zum Campus Berlin-Buch und cpo bringt.

cpo ist sehr bequem mit öffentlichen Verkehrsmitteln zu erreichen: mit der S-Bahn S2 bis "Berlin-Buch", dann mit dem Bus 353 zum Campus.

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Was ist Krebs? Krebszellen entstehen, wenn sich bestimmte Abschnitte der Erbsubstanz (Gene) verändern und diese Veränderungen nicht mehr repariert werden können. Mit zunehmendem Alter des Menschen wird das Reparatursystem der Gene unzuverlässiger. Dies spiegelt sich in den Zahlen der Neuerkrankungen wider: Das mittlere Erkrankungsalter liegt für Männer und Frauen in Deutschland bei 65 bzw. 69 Jahren. Es gibt jedoch auch Krebsarten, die insbesondere jüngere Menschen betreffen. Dazu gehört beispielsweise der Hodenkrebs: Das mittlere Erkrankungsalter liegt hier bei 38 Jahren. Zu den Faktoren, die Gene verändern und so die Krebsentstehung fördern können, gehören neben zufälligen Mutationen hauptsächlich UV-Strahlen, Tabakrauch, Chemikalien, chronische Infektionen, ein erhöhter Alkoholgenuss und eine ungesunde Lebensweise mit wenig Obst, Gemüse und Bewegung. Aber auch erbliche Faktoren spielen in fünf bis zehn Prozent der Fälle eine ursächliche Rolle. In den betroffenen Familien treten bestimmte Krebsformen dann in jeder Generation und meist schon in jungen Jahren gehäuft auf.

Und was macht Tumorzellen so gefährlich? Krebszellen teilen sich hemmungslos (Proliferation) und ignorieren wachstumshemmende Signale aus ihrer zellulären Nachbarschaft. Sie können sich unendlich oft teilen und sind potenziell unsterblich. Ausserdem werden Tumorzellen mit zunehmenden Wachstum genetisch instabil und können sich – ähnlich wie die Grippeviren – rasch verändern und sich so einer Therapie entziehen. Damit Tumore wachsen können müssen sie neue Blutgefäße für ihre eigene Versorgung bilden (Angiogenese), ein Schwachpunkt, der seit ein paar Jahren für die Therapie genutzt wird. Die gefährlichste Eigenschaft von Krebszellen besteht jedoch darin, in entfernte Gewebe anderer Organe einzudringen, sich so im Körper auszubreiten und Tochtergeschwülste zu bilden. Insbesondere diese Metastasen machen einen bösartigen Tumor zur lebensbedrohlichen Gefahr.

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Vom Krankenbett ins Labor - und zurück

Traditionell sind die Lebenswissenschaften in zwei Lager gespalten, die Grundlagenforschung, die sich mit wichtigen wissenschaftlichen Fragen befassen, die aber keinen direkten Einfluss auf die Behandlung von Patienten haben und die klinische Forschung, die, wie der Name bereits suggeriert, sich mit den Fragestellungen befasst, die einen direkten Einfluss auf die Behandlung von Patienten haben. Lange Zeit gab es zwischen diesen beiden Lagern höchstens so etwas wie eine wacklige Hängebrücke, die die den Austausch von Grundlagenforschung und klinischer Forschung ermöglicht hat. Dies hatte zur Folge, dass zB die biologischen Zusammenhänge zwischen bestimmten Substanzen und ihrem Wirkmechanismus bereits seit vielen Jahren bekannt waren, bevor der Einsatz dieser Substanzen zum klinischen Alltag wurde. Eins der besten Beispiele für eine solche Verzögerung sind die allseits als „Betablocker“ bekannten Beta-Adrenozeptor- Antagonisten, die heute wegen der gut belegten Wirksamkeit zB bei Bluthochdruck und ihrem günstigen Nebenwirkungsprofil zu den am häufigsten verschriebenen Medikamenten weltweit zählen. Die Wirksamkeit bestimmter Substanzen zur Senkung der Herzfrequenz war seit den 1950er Jahren bekannt. Einen breiten klinischen Einsatz bis in die Hausarztpraxen hinein, fanden diese Stoffe jedoch erst in den 1980er Jahre, also etwa 30 Jahre später. Um die Zeit von der wissenschaftlichen Erkenntnis hin zum Einsatz in der Medizin zu verkürzen, bemühen sich Pharmakologen, Biologen, Biochemiker, Chemiker, (zum Teil auch Mathematiker und Informatiker) mit Ärzten gemeinsam verstärkt um interdisziplinäre Zusammenarbeit, frei nach dem Motto „vom Patientenbett ins Labor - und zurück ans Patientenbett“. So versuchen Grundlagenforscher Zusammenhänge nicht mehr ausschließlich zum wissenschaftlichen Selbstzweck aufzuklären, sondern konkrete klinische Fragestellungen zu beantworten, um schneller eine bessere medizinische Versorgung zu ermöglichen. Diese Bündelung von Expertisen begründete wenige Jahre später die sogenannte „personalisierte Medizin“. Der personalisierten Medizin, oder präziser gesagt personalisierten Onkologie liegt die Erkenntnis zugrunde, dass jeder Tumor anders ist. Das heißt, die Muster der genetischen Veränderungen können so unterschiedlich sein, wie die Patienten selbst, behandelt wird bzw. wurde (hier befinden wir uns gerade an einem Scheitelpunkt der Medizin) aber vor allem das Symptom, also zB der Dickdarmkrebs oder der Hautkrebs, ohne dass man sich die zugrunde liegenden Mutationen näher angesehen hätte. Durch das Zusammenrücken von Grundlagenforschung und Medizin ändert sich das nun und man sucht gemeinsam vermehrt nach Biomarkern. ##

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Die Bedeutung von Biomarkern Biomarker nehmen in der Onkologie immer mehr an Bedeutung zu, weil sie die „richtige Therapie dem richtigen Patienten“ versprechen. Sie basieren auf dem Prinzip, dass bestimmte Wirkeigenschaften einer Therapie von den spezifischen genetischen Eigenschaften des Tumors abhängen, so dass vorhersagbar ist, welche Patienten am besten auf die Therapie ansprechen. Dies bedeutet, dass im Tumorgewebe molekularbiologisch das Zielmolekül respektive dessen Aktivität vor der Behandlung bestimmt werden muss. Beispiele von etablierten Biomarkern in der Onkologie sind der Östrogenrezeptor und das HER2-Gen bei Brustkrebs sowie das K-RAS Gen bei metastasiertem Dickdarmkrebs (Kolonkarzinom). K-RAS ist ein sogenanntes Tumorsuppressor-Gen, das ein Protein produziert, welches eine wesentliche Rolle in der Wirkungsentfaltung des *epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors* (EGFR) spielt. Die komplexe Signalkaskade die durch den EGF-Rezeptor ausgelöst wird, ist in die Entwicklung und Progression vieler maligner Tumoren involviert. Begünstigt werden im Wesentlichen das Tumoruberleben, die Neubildung von Blutgefäßen und Zellteilung sowie die Metastasenbildung. In vielen malignen Tumoren wird zu viel EGFR gebildet (das nennt man überexprimiert), häufig ist dies auch beim Dickdarmkrebs der Fall. Eine hohe Expression von EGFR geht grundsatzlich mit einer schlechten Prognose einher. Die Anti-EGFR-Therapie hemmt diesen Prozess und fuhrt bei ausgewahlten Patientengruppen zu verlangertem Uberleben. Das konnten bereits mehrere Studien zeigen. Entdeckt wurden verschiedene Typen des K-RAS-Gens in malignen Tumoren, namlich „normale“ (Wildtyp-K-RAS) und mutierte K-RAS-Gene, welche die entsprechende Proteine produzieren. Bei Tumoren mit Wildtyp-K-RAS-Gen wird das Protein durch die EGFR-Signalubertragung reguliert: Die Signalubertragungen (downstream effects) sind kontrolliert. In Tumoren mit mutiertem K-RAS-Gen ist das Protein permanent „eingeschaltet“, selbst wenn ein Medikament wie der Antikörper Cetuximab den Rezeptor blockiert; der Tumor reagiert nicht auf das Medikament und wächst weiter. Daher ist es, im Fall einer geplanten Anti-EGFR-Therapie mit Cetuximab, sinnvoll, vor der Anwendung molekularbiologisch zu analysieren, ob im K-RAS-Gen eine Mutation und damit eine „Daueraktivierung“ oder ob der Wildtyp vorliegt. Im Fall des Wildtyp-K-RAS wird davon ausgegangen, dass eine Response auf die Cetuximab-Therapie eher wahrscheinlich ist.

Von der Idee zum Medikament Die Zulassung von neuen Wirkstoffen als Medikamente ist ein langer und teurer Weg. Um die Überlegenheit eines neuen Wirkstoffes gegenüber einem bereits

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zugelassenen Medikament zu beweisen, bedarf es an ausreichend großen Studiengruppen und eines direkten Vergleichs der Krankheitsverläufe. Dieses Verfahren ist aufwändig, langwierig und führt bei vielen Wirkstoffe erst in späten Entwicklungsphasen dazu, dass sie die Anforderungen an Wirksamkeit und Sicherheit für den Patienten nicht erfüllen können. Dies erklärt die zum Teil hohen Preise für Krebsmedikamente, denn oftmals muss ein einzelnes erfolgreich neu zugelassenes Medikament nämlich die gescheiterten Entwicklungsversuche von bis zu 10 weiteren Wirkstoffen subventionieren, was aber nur dann gelingen kann, wenn Ärzte dieses Medikament möglichst vielen Patienten verschreiben werden. Mit dem Einzug der personalisierten Medizin muss sich das System entscheidend verändern. Wenn nämlich jeder Patient individuell behandelt wird, woran soll dann der Erfolg des Wirkstoffs gemessen werden? Eine Kontrollgruppe kann es hier naturgemäß nicht geben. Aktuell behilft man sich damit, dass man nicht einzelne Patienten behandelt, sondern Patienten mit Tumoren die einander ähnliche Mutationsmuster zeigen zu kleinen (stratifizierten) Gruppen zusammenfasst und einen Teil dieser Gruppe zur Kontrolle des Behandlungserfolgs nach heutigem Wissensstand behandelt. Dieser Weg hat dazu geführt, dass bestimmte Medikamente nur eine bedingte Zulassung bekommen, das heißt, sie dürfen nur noch dann verschrieben werden, wenn der Arzt vorher bestimmte Genmutationen in einem Tumor bestätigt, bzw. ausgeschlossen hat. Mittlerweile gibt es etwa 50 solcher Medikamente mit einer eingeschränkten Zulassung in der Onkologie. In der Praxis heißt das, dass ein neues Medikaments sinnvoller Weise nicht mehr für alle Patienten angewendet wird. Für die Pharmafirmen bedeutet dies, dass sie neben dem eigentlichen Wirkstoff auch gleich die jeweils spezifischen Tests, sog. *companion diagnostics*, zu deutsch etwa *begleitenden Diagnostika* mitentwickeln müssen. Auf der anderen Seite des Interessensspektrums befindet sich das Gesundheitssystem, dass mit endlichen Mitteln dafür Sorge zu tragen hat, dass alle Bürger einen Zugang zu modernen, hocheffektiven Medikamenten bekommen und das die beträchtlichen Kosten von bis zu 100.000 Euro für eine Chemotherapie tragen muss. Hier begrüßt man natürlich, wenn ein für einen bestimmten Patienten nicht wirksames Medikament erst gar nicht verschrieben wird - und auch der Patient profitiert davon, zB in dem ihm unnötige Nebenwirkungen erspart bleiben. Das Gesundheitsministerium hat dafür ein Institut (IQWiG) geschaffen, dass als unabhängiges wissenschaftliches Institut den Nutzen und den Schaden von medizinischen Maßnahmen für Patientinnen und Patienten untersucht. Über die Vorteile und Nachteile von Untersuchungs- und Behandlungsmethoden informieren das IQWiG in Form von wissenschaftlichen Berichten und allgemein verständlichen Gesundheitsinformationen auch für Onkologie Medikamente. Das Gesundheitssystem zahlt nur dann für die Therapie eines Patienten, wenn das Medikament ihm tatsächlich einen Vorteil bringt. Für die pathologische Beurteilung eines Tumors bedeutet das, dass zusätzlich zur zuverlässigen und etablierten Gewebediagnostik durch einen erfahrenen

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Pathologen in den letzten Jahren zunehmend molekularbiologische Verfahren Einzug in die Beurteilung von Tumorstadium und Grad gehalten haben. Zu den am häufigsten eingesetzten Methoden zählen die Gen-Sequenzierung sowie die Expressionsanalyse. Bei der Gensequenzierung wird heute der Mutationsstatus einzelner Gene (wie zB des K-Ras Gens) analysiert. Diese Information entscheidet zum Beispiel darüber welches Medikament für eine Behandlung in Frage kommt. In naher Zukunft wird diese Einzelgen-Sequenzierung von sogenannten Panel-Sequenzierungen abgelöst werden. Bei dieser vergleichsweise neuen Methode können bereits einige hundert Mutationen gleichzeitig untersucht werden. Das spart vor allem Zeit und hilft, den Patienten möglichst zeitnah bestmöglich behandeln zu können. Im Gegensatz dazu ermöglicht die Expressionsanalyse einzuschätzen, ob von einem bestimmten Gen vielleicht zu viel im Tumor produziert wird. Das wäre dann ein wichtiger Hinweis für die Behandlung mit einem spezifischen Inhibitor (wie im Beispiel des EGF-Rezeptors).

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Was ist personalisierte Medizin?

Würde Ihr Teenager zuhause die gleiche Kleidung kaufen, wie Ihre Großmutter? Wahrscheinlich nicht. Aber wenn beide erkranken würden, ist es wahrscheinlich, dass beide eine ähnliche Therapie mit identischen Medikamenten bekämen. Ebenso, wie jeder andere. Das liegt daran, dass heute selbst die besten Spezialisten und klügsten Wissenschaftler nur wenig wissen, wie unterschiedliche Patienten auf unterschiedliche Medikamente ansprechen. Das Ergebnis ist dann ein „one size fits all“ Ansatz in der Medizin. Das ändert sich nun. Personalisierte Medizin bringt uns näher an eine präzise, vorersagbare und somit bessere Medizin – maßgeschneidert für den individuellen Patienten. Unser wachsendes Verständnis der Genetik erlaubt es bessere Diagnosen zu stellen, sicherere Medikamente zu verschreiben und Krankheiten wie Krebs besser zu bekämpfen, als jemals zuvor in der Geschichte. Heute lernen Forscher und Ärzte, wie man die Gesundheitsvorsorge den genetischen Grundlagen der Person anpasst. Das ist die Idee hinter personalisierter Medizin.

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Die Vorteile personalisierter Medizin

Seit Beginn der praktizierten Medizin ist diese zumeist reaktiv. Selbst heute noch müssen wir warten bis eine Krankheit ausgebrochen ist, bevor wir sie behandeln, oder gar heilen können. Und da wir weder die genetischen Faktoren noch die Umweltfaktoren, die zu Erkrankungen wie Alzheimer, Diabetes oder Krebs vollständig verstanden haben, sind unsere Bemühungen diese Krankheiten zu behandeln häufig unpräzise, unvorhersehbar in ihrer Wirkung und zum Teil auch ineffektiv. Darüberhinaus sind die Wirkstoffe und Behandlungen, die verschrieben werden in breiten, unspezifischen Populationen getestet und ihre beschriebene Wirkung stellt das statistische Mittel der beobachteten Effekte dar. Zum Beispiel wirkt ein x-beliebiges Medikament, dass heute auf dem Markt ist nur bei jedem zweiten Patienten, der es nimmt. Bei Krebspatienten beträgt diese Ineffektivität sogar knapp 80 Prozent. Anti-Depressiva wirken nur bei 62 Prozent der Patienten. Die personalisierte Medizin beginnt, die Art wie Medizin praktiziert wird, zu ändern. Sie erlaubt es den Ärzten:

• Den Schwerpunkt von der Reaktion zur Prävention zu verschieben. • Die Suszeptibilität für eine Krankheit vorherzusagen und die Erkennung der

Erkrankung zu verbessern um somit der Krankheitsprogression vorzubeugen.

• Die Präventions-Strategien dem Patienten anzupassen. • Wirksamerer Medikamente zu verschreiben und gleichzeitig

Nebenwirkungen zu senken. • Die Behandlungszeiträume zu verkürzen, Kosten zu senken, und

erfolgreichere klinische Studien zu konzeptionieren sowie • „trial-and-error“ Strategien, die dem Patienten nicht nutzen, zu vermeiden.

Personalisierte Medizin bedeutet, dass eines Tages Ärzte und Molekularbiologen gemeinsam eine lebenslange, auf die einzigartige genomische Konstitution zugeschittene Gesunderhaltungsstrategie werden maßschneidern können. Es wird möglich sein, die Suszeptibilität vorherzusagen, Krankheiten zu verhindern, oder zumindest ihren Ausbruch mit hochwirksamen, präzise dosierten Medikamenten, individuellen Therapien und Lifestyle-Beratung zu verlangsamen.

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Heutige Anwendungen personalisierter Medizin

Auch wenn es noch Jahrzehnte dauern wird, bis wie alle Vorteile der personalisierten Medizin werden ausschöpfen können, sind erste Erfolge bereits klinischer Alltag. Zum Beispiel haben genetische Untersuchungen für Patienten mit Dickdarmkrebs, Brustkrebs oder Blutgerinnseln große Fortschritte bei der Behandlung gebracht, die bis vor kurzem noch undenkbar waren.

Kolonkarzinom (Dickdarm-Krebs) Metastasierende Kolonkarzinome töten allein in den USA jährlich 50.000 Menschen – mehr als durch Brustkrebs und HIV gemeinsam. Unter den am häufigsten verschriebenen Wirkstoffen ist Cetuximab (Erbitux™). Für Patienten mit Dickdarmkrebs ist der Biomarker der die Wirksamkeit auf den Tumor am besten vorhersagt ein Protein, dass von dem KRAS-Gen kodiert wird und heute mit einem einfachen Test bestimmt werden kann. Da Cetuximab nur bei Patienten mit einem normalen KRAS Protein wirken kann, bekommen die ca 40 Prozent der Dickdarmkrebs-Patienten mit einer entsprechenden Mutation im KRAS Gen den Wirkstoff nicht, da er dort unwirksam wäre. Stattdessen bekommen diese Patienten alternative Therapien.

Mamakarzinom (Brustkrebs) Ähnlich wie die molekulare Diagnostik beim Kolonkarzinom hilft, die Patienten zu identifizieren, die am meisten von Cetuximab profitiert, gibt es molekularbiologische Tests, mit deren Hilfe untersucht wird, ob und welche Rezeptoren in Krebszellen einer Brustkrebs-Patientin vorkommen. Zum Beispiel haben die Zellen der sehr aggressiven „triple-negativen“ Tumoren weder Rezeptoren für Östrogen, Progesteron noch den epidermalen Wachstumsfaktor (EGF), welche jedoch für heutige Chemotherapien bei Brustkrebs essentiell sind. Die personalisierte Medizin eliminiert dabei sowohl die hohen Kosten und spart Zeit von für den Patienten nutzlosen Therapien und hilft den Ärzten schnell und zuverlässig abzuschätzen, welches die wohl erfolgreichste Therapie sein wird.

Blutgerinnsel Bevor Gen-basierte molekulare Tests verfügbar waren, wurde die Dosierung von Warfarin, das pro Jahr ca. 21 Millionen Mal verschrieben wird mit der Folge abgeschätzt, dass eine zu niedrige Warfarin-Dosis weitere Blutgerinnsel verursachen kann, eine zu hohe Dosierung jedoch zu unstillbaren Blutungen führen kann.

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Seit 2007 hat die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) die Genotypisierung aller Patienten empfohlen, die mit Warfarin behandelt werden. Die Genotypisierung erlaubt hier nämlich eine Identifikation von Patienten, die bei einer vorgegebenen Dosis am ehesten von einer Verschreibung des Wirkstoffs profitieren.

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Einfluss auf die Gesellschaft Neben den vielen erhofften Vorteilen, die die personalisierte Medizin mitbringt, ergeben sich auch rechtliche und ethische Fragen, die die Gesellschaft diskutieren muss:

• Wer darf Zugang zu den genetischen Daten einer Person erhalten? • Arbeitgeber? Behörden? Lebensversicherungsgesellschaften?

Krankenversicherer? • Wie können und werden wir die genetische Privatsphäre schützen und

genetische Diskriminierung zB am Arbeitsplatz und im Gesundheitssystem verhindern?

• Und wie können wir als Konsumenten unsere genetische Information nutzen um unser Leben zu verbessern?

Fragen wie diese tauchen auf, seit die genomische Revolution in den 1980er Jahren begann. Wir bei cpo fühlen uns verpflichtet, mit unserem Fachwissen diese Diskussion zu begleiten und einen Konsenz zu erreichen, der einerseits die genetischen Daten der Patienten umfassend schützt, den Patienten andererseits in die Lage versetzt selber zu entscheiden, in welchem Umfang er seine Daten nutzen möchte um seine persönliche Lebensqualität zu verbessern.

Quo vadis Krebs? Meine persönliche Einschätzung ist, dass Krebserkrankungen in Zukunft so etwas wie chronischen Erkrankungen sein werden, also zwar nicht geheilt werden können, aber, ähnlich wie heute Diabetes, effektiv über lange Zeiträume und mit vertretbaren Nebenwirkungen behandelt werden können. Das es sich bei der personalisierten Onkologie nicht nur um einen kurzen Trend in der Forschung handelt, spricht, dass sich unter anderem in der Hauptstadtregion mittlerweile einige Biotech Firmen angesiedelt haben, die sich auf Methoden der personalisierten Medizin spezialisiert haben um ihren Beitrag zu der zukünftigen Patientenversorgung in der Onkologie zu leisten. Das Spektrum der Dienstleistungen reicht dabei von der einfachen Gensequenzierung des Tumors, bis hin zum personalisierten Tumormodell für den einzelnen Patienten. Diese personalisierten Modelle werden seit Jahren erfolgreich in der vorklinischen Entwicklung von Wirkstoffen eingesetzt und sollen nun auch dem Patienten zu einer besseren Therapie verhelfen.. Auf dem Campus des MDCs in Berlin-Buch beschäftigen sich meine Kollegen mit diesem Thema. Tumorgewebe, das bei der chirurgischen Entfernung des Tumors entnommen wurde, wird in einer Petrischale als drei-dimensionale Zellkultur wachsen gelassen, um noch vor dem Beginn einer Chemotherapie des Patienten an den Zellkulturen bis zu verschiedene Chemotherapeutika gleichzeitig zu testen.

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Noch sind all diese Ansätze experimentell - und bestenfalls eine Ergänzung zur Einschätzung eines erfahrenen Onkologen. Aber schon bald werden solche Ansätze mehr und mehr Einzug halten in die tägliche Routine in der Klinik und den behandelnden Arzt zuverlässig bei der Wahl des bestmöglichen Medikaments für jeden Patienten unterstützen zu können. Neben den noch unbeantworteten medizinisch-wissenschaftlichen Fragen, den ethischen, zulassungsrechtlichen und interessenspolitischen Herausforderungen, die die größten Hürden für eine personalisierte Behandlung darstellen darf man nicht den Menschen nicht aus den Augen verlieren.

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Eingesetzte Technologien Vor weniger als 30 Jahren hat das Human Genome Project uns Zugang zur kompletten Sequenz des menschlichen Genoms ermöglicht. Diese Pionierleistung hat mehr als 10 Jahre gedauert und dabei mehr als 3 Milliarden US-Dollar gekostet. Bis heute sind Forscher damit befasst die Technologie günstiger und schneller zu machen um sie für Jedermann verfügbar zu machen. Wir können heute für ca. 6.000 EUR ein humanes Genom binnen einer Woche sequenzieren und bald schon wird dieses binnen weniger Stunden für unter 1000 EUR möglich sein. Schnellere, günstige DNA Sequenzierung ermöglicht es immer neue genetische Variationen zu identifizieren, die für unterschiedlichste Erkrankungen verantwortlich sind. Genomanalysen werden Ärzte mit immer neuen Möglichkeiten versorgen personalisierte Medizin zum klinischen Alltag werden zu lassen. Wir bei cpo unterstützen und komplementieren mit unseren in vitro Modellen diese Analysen und helfen, die wissenschaftlichen Erkenntnisse zu überprüfen, bevor sie in Studien am Menschen getestet werden.

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Pressemitteilungen

Pressemitteilung vom 4.2.2015 anlässlich des World Cancer Days.

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Pressemitteilung vom 17.12.2014 anlässlich der Unterzeichnung der Charta der Vielfalt.

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Pressemitteilung vom 6.1.2015 anlässlich der Auszeichnung mit dem PRIDE175 Siegel

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Pressespiegel

Berliner Tagesspiegel vom 15.10.2014

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Buch inside - Das Campusmagazin, Ausgabe 4/2014

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