Die neue Pharmakovigilanzgesetzgebung – Wesentliche ... · PDF fileKardiovaskulär...

Die neue Pharmakovigilanzgesetzgebung – Wesentliche Änderungen und ihre

Konsequenzen für das BfArM

Prof. Dr. med. Birgitta Kütting Leiterin der Abteilung Pharmakovigilanz

GESENT-Symposium am 7.12.2012 Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Für Gesundheit. Mit Sicherheit.

B. Kütting GESENT 2012

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Rechtliche Rahmenbedingungen Zweites Gesetz

zur Änderung arzneirechtlicher

oder anderer Vorschriften Gilt seit 26.10.2012

Richtlinie 2001/83 EG

Verordnung EG Nr. 726/2004 gilt seit 2.7.2012 in allen EU-Mitgliedstaaten

Durchführungsverordnung 520/2012

gilt seit 10.07.2012 bzw. später in allen EU-Mitgliedstaaten


1. Stärkung der Arzneimitteltherapiesicherheit

2. Harmonisierung der Pharmakovigilanz in der EU

3. Verbesserung von Transparenz und Kommunikation

Zielsetzung der neuen Gesetzgebung


Warum brauchen wir eine Stärkung der Arzneimitteltherapiesicherheit

(Pharmakovigilanz)?


Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Ansatzpunkte der empirischen

Arzneimittelforschung

Wirksamkeit „efficacy“

„Kann es wirken?“ „Wirkt es?“ Relativ homogene Patientengruppe; experimentelle Studie vom Typ der RCT

Pharmakovigilanz

Vor Zulassung Nach Zulassung und Markteinführung


Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Offene Fragen zu

1. Häufigkeit und Qualität seltener und sehr seltener UAWs

2. Wirkungen bei langfristiger Anwendung

3. Wirkungen bei speziellen Personengruppen (z.B. ältere Menschen, Kinder, Schwangere, Multimorbide)

4. Wechselwirkungen

5. Wirkungen bei nicht bestimmungsgemäßer Anwendung (Off-label-use, Über- bzw. Unterdosierung, fehlende Indikation bzw. Kontraindikation, Medikationsfehler)

6. Anwendungs- und Verordnungsverhalten in der Bevölkerung

7. Wirkungen unter realen Praxisbedingungen (intensives Therapiemonitoring in Studien)


Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Ansatzpunkte der empirischen

Arzneimittelforschung

Wirksamkeit „efficacy“

„Kann es wirken?“ „Wirkt es?“ relatuv homogene Patientengruppe; experimentelle Studie vom Typ der RCT

Pharmakovigilanz

Vor Zulassung Nach Zulassung und Markteinführung

Übertragbarkeit auf die erkrankte Allgemein-

bevölkerung?



Welche Vorteile erwarten wir von der neuen Gesetzgebung?

• Doppelarbeit der Behörden innerhalb der EU soll vermieden werden

• Entstehung eines einheitlichen Sicherheitsniveau

• Stärkere Einbindung von Patienten

• Senkung von Belastungen für die Industrie (z.B. durch Einreichung der UAW-Meldungen nur an Eudravigilance)



Einbindung von Patienten



Packungsbeilage und Fachinformation §§ 11, 11a AMG

• Aufforderung an Patienten und Gesundheits-berufe Nebenwirkungen zu melden


Meldungen durch Verbraucher / BfArM-Datenbank Zeitraum 1.05.2005 bis 30.09.2012; n=263

13 19

25 23 28

32

84

39

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

jährlicher Anteil der Consumer-Meldungen: 0,1% - 0,3% B. Kütting GESENT 2012

Die Top 4 der verdächtigen Arzneimittelgruppen (nach ATC-Code) bei Verbrauchermeldungen (n=263)

(72,5% aller Consumer Reports entfallen auf 4 ATC-Gruppen; Quelle: BfArM-Datenbank)

31,4%

22,6% 10,7%

7,8%

27,5%

Sexualhormone und Arzneimittel mit Wirkung aufGenital- oder Harntrakt

Arzneimittel mit Wirkung auf das ZNS

Arzneimittel mit Wirkung auf das kardiovaskuläreSystem

Antiinfektiva

Andere


Vergleich „Consumer Reports“ versus Meldungen von „Health Care Professionals“

in Relation zum „verdächtigen Arzneimittel“ Quelle: Datenbank BfArM

nur Direktmeldungen durch Verbraucher (n=263)

Meldungen ohne Direktmeldungen durch Verbraucher (n=142.547)

Sexualhormone und Arzneimittel mit Wirkung auf Genital- oder Harntrakt (31,4%)

Arzneimittel mit Wirkung auf das ZNS (31,9%)

Arzneimittel mit Wirkung auf das ZNS (22,6%)

Antineoplastisch wirksame Arzneimittel und Immunmodulatoren (18,7%)

Kardiovaskulär wirksame Arzneimittel (10,7%)

Kardiovaskulär wirksame Arzneimittel (9,2%)

Antiinfektiva (7,8%) Arzneimittel mit Wirkung auf Blut und blutbildende Organe (7,3%)

auf Top 4 entfallen insgesamt 72,5% aller Meldungen

auf Top 4 entfallen insgesamt 67,7% aller Meldungen


Eine perfekte UAW-Meldung enthält… 1. Beschreibung der UAW, einschließlich einer Zeitangabe,

wann die ersten Symptome aufgetreten sind

2. Angabe des verdächtigen Arzneimittels und der Begleittherapie

3. Charakteristika des Patienten (Alter, Geschlecht)

4. Diagnose(n)

5. Verlauf

6. Angaben zu relevanten therapeutischen Maßnahmen

7. Verlauf nach Absetzen des verdächtigen Arzneimittels bzw. nach erneuter Gabe des Arzneimittels



Ausblick Meldungen von Patienten

• Deutliche Zunahme von Meldungen?

• Wird die Qualität der Meldungen für eine Kausalitätsbeurteilung ausreichend sein? B. Kütting GESENT 2012


Packungsbeilage und Fachinformation §§ 11, 11a AMG

• Schwarzes Symbol und Hinweis: „Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung“ sowie ein erläuternder Satz


zusätzliche Überwachung => Signaldetektion alle 2 Wochen (statt alle 4 Wochen) für 5 Jahre

Unsere Aufgabe ist die Überwachung von

Arzneimitteln (Stichtag 1.1.2011), wenn 1. DE = Rapporteur bei allen neu zentral zugelassenen

Arzneimitteln sowie biologischen Arzneimitteln

2. bei nicht zentral neu zugelassenen Wirkstoffen sofern DE = „lead member state“

3. in DE nicht zentral zugelassene neue Wirkstoffe sowie biologische Arzneimittel, sofern kein „lead member state“

Additional Monitoring =



Änderung der Definition „Nebenwirkung“ § 4 Abs. 13 AMG

• Bisherige Definition: „die beim bestimmungsgemäßen Gebrauch eines Arzneimittels auftretenden schädlichen unbeabsichtigten Reaktionen“

• Neue Definition: „Reaktion auf das Arzneimittel, die schädlich und unbeabsichtigt ist.“ – Verwendung eines Arzneimittels, die nicht der

Fachinformation entspricht: einschließlich • Fehlgebrauch und Missbrauch des Arzneimittels • Medikationsfehler, Überdosierung • beruflicher Exposition


Anteil der als „Medikationsfehler“ klassifizierten Meldungen an allen Meldungen

• 2011: 5%

• 2010: 5,9%

• 2009: 7,1%

• 2008: 7%

• 2007: 5,3%

• 2006: 4,4%

4,4% - 7,1% pro Jahr, Mittelwert: 5,8%


Meldungen zu Medikationsfehlern (n=9018) 1/2006 – 11/2012 nach als ursächlich angezeigter

Arzneimittelgruppe

62,2% 7,4%

5,8% 5,0%

19,6%

Arzneimittel mit Wirkung auf das ZNS

Arzneimittel mit kardiovaskulärer Wirkung

Arzneimittel mit Wirkung auf dasmuskuloskeletale System

Arzneimittel mit Wirkung aufVerdauungstrakt und Stoffwechsel

Übrige


In 73,6% aller Fälle ist eine falsche Dosierung die Ursache

0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000

Überdosierung

Unterdosierung

falsche Dosis

fehlende Einnahme

Übrige

6823

48

152

30

2527


Wie geht das BfArM mit Medikationsfehlern um?

• „Passiv“: Annahme von Meldungen zu Medikations-fehlern, „Beinnahe-Fehlern“ (ohne Schaden) direkt durch die AG AMTS, Prüfung auf Plausibilität, Bewertung, Planung und Ergreifung von Konsequenzen

• „Aktiv“: wöchentliches Screening der BfArM-Datenbank zu Meldungen aus Deutschland (High Level Group Term „Medication errors“)



„Werkzeugkasten“

der

Pharmakovigilanz


Inspektionen

Verfahren zur Risiko-

minimierung

Erfassung von UAWs

PSURs

RMPs

Risiko- kommunikation

Signale

PASS

Gremien

PRAC

Aufgaben der Pharmakovigilanz

Werkzeuge der

Pharmakovigilanz


• BfArM und PEI sind vertreten

• PRAC versus „alte PhVWP“: neu ist der Auftrag, die Risiko-Bewertung in Relation zum Nutzen durchzuführen anstelle eines Mandats der „reinen Risikobewertung“

Risiko Nutzen


Ernannt von den Mitgliedsstaaten: • 1 Mitglied + 1 Stellvertreter pro

Mitgliedsstaat • Vertreter der EWR-Staaten (ohne

Stimmrecht): – Island – Norwegen – Liechtenstein: => Aufgaben werden durch

Österreich wahrgenommen

Zusammensetzung des PRAC Ernannt von der Europäischen Kommission: • 6 wissenschaftliche Experten • 1 Mitglied + 1 Stellvertreter als

Repräsentant der Gesundheits-berufe

• 1 Mitglied + 1 Stellvertreter als Vertreter der Patienten-organisationen


Vorführender

Präsentationsnotizen

Regulation Artikel 61a

1. Stärkung der Arzneimitteltherapiesicherheit

2. Harmonisierung der Pharmakovigilanz in der EU

3. Verbesserung von Transparenz und Kommunikation

Zielsetzung der neuen Gesetzgebung

PRAC vereint alle Zielsetzungen der neuen Gesetzgebung B. Kütting GESENT 2012

Aufgaben des PRAC (1)

• Initiierung und Führung europäischer Risikobewertungsverfahren (Artikel 107i, Artikel 31 oder Artikel 20), die aus Sicherheitsgründen ausgelöst werden

• Veranlassung und Beurteilung von Unbedenklichkeitsstudien (PASS) nach der Zulassung (z.B. Studienprotokolle, Berichte), sofern die Notwendigkeit einer solchen PASS identifiziert wurde

• Bewertung von PSURs und Festlegung von PSUR-Intervallen


Aufgaben des PRAC (2)

• beratende Funktion bei (bei Gemeinschaftsinteresse) notwendigen Pharmakovigilanz-Inspektionen, Beurteilung der Ergebnisse sowie der vorgeschlagenen präventiven und korrektiven Maßnahmen

• beratend bei „Additional Monitoring“

• Signalbewertung und Empfehlung der sich ergebenden Maßnahmen

• Empfehlungen zu RMPs und risikominimierenden Maßnahmen



Stärkung der Pharmakovigilanz und Harmonisierung innerhalb der EU

• Beschleunigung von Dringlichkeitsverfahren bei Gemeinschaftsinteresse

90Tage


Welche Rolle hat PRAC im Zusammenspiel mit CHMP und CMDh?


Pharmakovigilanz -Risikobewertungsverfahren, PSUR-Bewertung,

Bewertung von PASS-Studienergebnissen, Bewertung von Signalen, RMPs etc.


Abweichungen der anderen Komitees von Empfehlungen des PRAC

erfordern schriftliche Begründungen


Die „neue“ Transparenz: Publikation der Tagesordnung vor der Sitzung, Publikation der wichtigsten Aspekte des Meetings direkt nach der Sitzung und im Folgemonat Publikation des Sitzungsprotokolls.


Inspektionen


minimierung

Erfassung von UAWs

PSURs

RMPs


Signale

PASS

Gremien

PRAC


Werkzeuge der

Pharmakovigilanz


Welche Studien können behördlich zu welchem Zeitpunkt angeordnet werden?

• Unbedenklichkeitsprüfungen (PASS)

• Wirksamkeitsprüfungen (PAES) bei

Zulassung

• Unbedenklichkeitsprüfungen (PASS)

• Wirksamkeitsprüfungen (PAES)

nach Zulassung


Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte § 28 (3a) Auflagenbefugnis

1. Möglichkeit bei Erteilung der Zulassung Studien behördlich anzuordnen:

• Unbedenklichkeitsprüfungen, sofern dies im Interesse der Arzneimittelsicherheit ist

• Wirksamkeitsprüfungen, soweit Bedenken bezüglich einzelner Aspekte der Wirksamkeit des Arzneimittels bestehen, die erst nach seinem Inverkehrbringen beseitigt werden können


Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte § 28 (3b) Auflagenbefugnis

2. Möglichkeit nach Erteilung der Zulassung Studien behördlich anzuordnen:

• Unbedenklichkeitsprüfungen, sofern dies im Interesse der Arzneimittelsicherheit ist

• eine Wirksamkeitsprüfung durchzuführen, wenn Erkenntnisse über die Krankheit oder die klinische Methodik darauf hindeuten, dass frühere Bewertungen der Wirksamkeit erheblich korrigiert werden müssen



behördlich angeordnete Studien Zusammenfassung

PASS • Sicherheitsaspekte

• hauptsächlich

nichtinterventionell, aber auch Metaanalysen interventioneller Studien möglich

• retrospektiv/prospektiv

• meist Kohorten- oder Fall-Kontrollstudien

PAES • Wirksamkeitsaspekte

• häufig

interventionell=klinische Prüfung

• eher prospektiv

• häufig randomisierte, kontrollierte klinische Prüfungen

Zeitpunkt • bei Zulassung

• nach Zulassung



Charakteristika einer nichtinterventionellen Studie (nach §4 (23) Zweites Änderungsgesetz AMG, 26.10.2012)

1. Das Arzneimittel wird in üblicher Weise entsprechend seiner Zulassung angewandt.

2. Die Wahl der Therapie ist nicht im Vorfeld in einem Prüfplan festgelegt, sondern die Therapie-entscheidung folgt der gängigen ärztlichen Praxis.

3. Die Verordnung eines Arzneimittels hat keinen Einfluss darauf, ob ein Patient in die Studie eingeschlossen wird.

4. Zusätzliche Diagnostik wird nicht angewandt. 5. Zur Datenanalyse wird epidemiologische Methodik

eingesetzt. B. Kütting GESENT 2012


„Gängige ärztliche Praxis“

• Interviews

• Fragebögen

• Blutentnahmen

Erlaubt!

GVP Module VIII


Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Zweites Änderungsgesetz

Fassung 26.10.2012 § 63 f (3) Die Durchführung von Unbedenklichkeitsprüfungen

nach den Absätzen 1 und 2 ist nicht zulässig, wenn 1. durch sie die Anwendung eines Arzneimittels gefördert

werden soll,

2. sich Vergütungen für die Beteiligung von Angehörigen der Gesundheitsberufe an solchen Prüfungen nach ihrer Art und Höhe nicht auf den Zeitaufwand und die angefallenen Kosten beschränken oder

3. ein Anreiz für eine bevorzugte Verschreibung oder Empfehlung bestimmter Arzneimittel entsteht.


Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Zweites Änderungsgesetz

Fassung 26.10.2012 § 63g Besondere Voraussetzungen für angeordnete nicht

interventionelle Unbedenklichkeitsprüfungen Eine Genehmigung ist zu versagen, wenn…

• die Anwendung des Arzneimittels gefördert werden

soll,

• die Ziele mit dem Prüfungsdesign nicht erreicht werden können

• es sich um eine klinische Prüfung nach § 4 Absatz 23 Satz 1 handelt. B. Kütting GESENT 2012

Inspektionen


minimierung

Erfassung von UAWs

PSURs

RMPs


Signale

PASS

SVA

PRAC


Werkzeuge der

Pharmakovigilanz


Signalmanagement besteht aus:

• Signaldetektion • Validierung • Bestätigung

• Analyse und Priorisierung • Bewertung • Empfehlung der zu ergreifenden

Maßnahmen

jedes bestätigte Signal wird via EPITT (EMA) an PRAC weitergereicht


Konzept der „Europäischen Arbeitsteilung beim Signalmanagement“

(Durchführungsverordnung (EU) Nr. 520/2012, Artikel 22)

(1) Für Arzneimittel, die nach der Richtlinie 2001/83/EG in mehreren Mitgliedstaaten zugelassen sind, und für Wirkstoffe, die in mehreren Arzneimitteln enthalten sind, wobei mindestens eine Zulassung gemäß der Richtlinie 2001/83/EG erteilt wurde, können die Mitgliedstaaten mit der in Artikel 27 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen Koordinierungsgruppe vereinbaren, einen verantwortlichen Mitgliedstaat […] zu benennen.[…]

Der verantwortliche Mitgliedstaat überwacht die Eudravigilance-

Datenbank und validiert und bestätigt Signale […] im Namen der anderen Mitgliedstaaten.[…]“ B. Kütting GESENT 2012

„Patenschaft“ war für ca. 2900 Wirkstoffe ausgeschrieben

• 1000 Wirkstoffe (ca. 35%) sind bisher verteilt

• BfArM überwacht momentan 96 Wirkstoffe monatlich

• „Unverteilte Wirkstoffe“ sind in Verantwortung aller Mitgliedstaaten

Signalüberwachung und Bewertung


Signalmanagement Wie wird uns die EMA unterstützen? • EMA stellt uns monatlich (Ausnahme:

Substanzen, die intensiver überwacht werden) Datenauszüge in Excel-Tabellen und Statistiken bezogen auf die jeweilige Substanz aus der Eudravigilance-Datenbank zur Verfügung

• statistische Maße zur Signaldetektion werden mitgeliefert (z.B. PRR: Proportional Reporting Ratio)


Inspektionen


minimierung

Erfassung von UAWs

PSURs

RMPs


Signale

PASS

Gremien

PRAC


Werkzeuge der

Pharmakovigilanz



Stärkung der Pharmakovigilanz • Ein Risikomanagement-System ist für alle

neuen Arzneimittel eine Zulassungs-voraussetzung



Zweites Gesetz zur Änderung arzneirechtlicher oder anderer Vorschriften • 28b. Risikomanagement-System:

eine Reihe von Pharmakovigilanz-Tätigkeiten und Pharmakovigilanz-Maßnahmen, durch die Risiken im Zusammenhang mit Arzneimitteln ermittelt, beschrieben, vermieden oder minimiert werden sollen; dazu gehört auch die Bewertung der Wirksamkeit derartiger Tätigkeiten und Maßnahmen.

• 28c. Risikomanagement-Plan: eine detaillierte Beschreibung des Risiko-management-Systems B. Kütting GESENT 2012


3 Stufen des Risikomanagement-Systems (GVP Modul V)

Charakterisierung des Sicherheitsprofils des Arzneimittels

Was ist bisher bekannt? Was ist unbekannt?

Planung der Pharmakovigilanzaktivitäten, um Risiken zu charakterisieren, neue Risiken zu

identifizieren, und um das Wissen über das Sicherheitsprofil eines Arzneimittels zu erhöhen

Planung und Implementierung der Risikominimierung und Beurteilung der

Effektivität der Maßnahmen


Inspektionen


minimierung

Erfassung von UAWs

PSURs

RMPs


Signale

PASS

Gremien

PRAC


Werkzeuge der

Pharmakovigilanz


Transparenz und Kommunikation § 34 AMG

Information der Öffentlichkeit durch BOB z.B. über Webportal:

• Zulassung, Packungsbeilage und Fachinformation • öffentlicher Beurteilungsbericht • Zusammenfassungen von RMP • Informationen über Auflagen (z.B. PASS, PAES) • Rücknahme des Zulassungsantrags, Versagung der

Zulassung einschließlich der Gründe • Information über Pharmakovigilanz-Bedenken • Information über Möglichkeiten der Meldung von NW


Risikokommunikation der BOB


Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!


Die neue Pharmakovigilanzgesetzgebung – Wesentliche ... · PDF fileKardiovaskulär...

Documents

Transcript of Die neue Pharmakovigilanzgesetzgebung – Wesentliche ... · PDF fileKardiovaskulär...