Die wichtigsten Änderungen derDIN EN ISO 14644-1und der Einfluss auf die Qualifizierung von Reinräumen in der GxP-regulierten Industrie

Stefan Erens • Testo Industrial Services GmbH, Kirchzarten

Korrespondenz: Stefan Erens, GMP-Compliance, Testo Industrial Services GmbH, Gewerbestr. 3, 79199 Kirchzarten;e-mail: serens@testotis.de

ZusammenfassungDie im Dezember 2015 veröffentlichte Revision des Normenteils ISO 14644-1 (ISO 14644-1:2015-12, Cleanrooms and associated controlled environments – Part 1: Classification ofair cleanliness by particle concentration) hat im Juni 2016 auch Einzug in den deutschenNormenrahmen gefunden.Dieser Beitrag beschreibt vor allem Anwendern die wichtigsten Änderungen durch dieneue Norm. Insbesondere werden die Auswirkungen beleuchtet, die die Anwendung derneuen Norm für die Betreiber von Reinräumen vor allem in der pharmazeutischen Indus-trie zur Folge haben wird. Gerade Reinräume, in denen übergeordnete Rahmendoku-mente wie der Annex 1 des Good-Manufacturing-Practice(GMP)-Leitfadens der EU oderdas PIC/S Dokument PI-032-2 zur Anwendung kommen, sind von der Änderung betroffen.Zudem enthält der Beitrag eine kurze Zusammenfassung der zentralen Elemente, die sichnicht geändert haben.

1. Einleitung

Grundsätzlich stellt die Veröffentli-chung als DIN EN ISO 14644-1 [1]die technische Inkraftsetzung derNorm dar. Folglich gilt dann dieneue DIN EN ISO 14644-1 als Standder Technik und wird somit verbind-lich.

Es muss sicher damit gerechnetwerden, dass die Umsetzung derNorm noch einige Zeit beanspruchenwird, da firmenspezifische Vorgabedo-kumente angepasst werden müssen.

Gegenüber DIN EN ISO 14644-1:1999-07 [2] wurden folgende Ände-rungen vorgenommen:. Umbenennung des Titels in „Klas-sifizierung der Luftreinheit anhandder Partikelkonzentration“;

. Aufnahme normativer Verweise;

. Hinzufügung eines neuen AnhangsE „Festlegung der dezimalen Zwi-schenklassen der Reinheit und derSchwellenwerte der Partikelgröße“;

. Hinzufügung eines neuen AnhangsF „Messgeräte“;

. Aufnahme einer Klassifizierungs-tabelle für Partikelreinheitsklassen,um die maximale Partikelkonzen-tration bei verschiedenen Par-tikelgrößen innerhalb der neuenReinheitsklassen festzulegen;

. Bestimmung der maximalen Par-tikelkonzentration für Zwischen-klassen anhand einer Formel;

. Einführung eines konsistenterenstatistischen Ansatzes für die Aus-wahl der Anzahl von Probenah-meorten und die Auswertung dergesammelten Daten.

2. Die konkretenÄnderungen der NormDIN EN ISO 14644-1

Bei der in der Einleitung beschrie-benen Änderungshistorie der neuenNorm muss zunächst zwischen re-daktionellen Änderungen (z.B. Titeloder Neustrukturierung einzelnerKapitel) und konkreten techni-schen Änderungen unterschiedenwerden.

Die maßgeblichen Änderungen/Ergänzungen im Einzelnen:. Anzahl und Lage der Messpunkte

Reinraum

TechnoPharm 6, Nr. 6, 324–335 (2016)© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)Erens • DIN EN ISO 14644-1324

Autor

Stefan Erens

Stefan Erens studierte Chemieingenieurwesen ander Fachhochschule Niederrhein in Krefeld. Nachverschiedenen Positionen im pharmazeutischenUmfeld und bei Ingenieurdienstleistern ist er seit2005 bei Testo Industrial Services beschäftigt. Dortist er für Business Development, Vertrieb/Marke-ting, Consulting und Personalentwicklung in denBereichen Kalibrierung/Qualifizierung/Validierungverantwortlich und leitet die GeschäftsbereicheVertrieb GMP und GxP Services (techn. Außen-dienst) mit derzeit ca. 160 Mitarbeitern.

Key Words. DIN EN ISO 14644. Reinraum. Klassifizierung der Luftreinheit. Partikelkonzentration. Qualifizierung

Zur V

erwendung m

it freundlicher Genehm

igung des Verlags / F

or use with perm

ission of the publisher

– Änderung der statistischen Be-trachtung

– Wegfall der statistischen Be-rechnung des Upper ConfidenceLimit (UCL)

. Definition der ISO-Reinraumklas-sen– Wegfall der 5-mm-Partikel beiISO-Klasse 5

. Festlegung des Klassifizierungs-intervalls auf 1 Jahr

. Definition der Schlauchlänge auf1 m

. Anforderung an die Messgeräte

3. Anzahl und Lage derMesspunkte

Die Bestimmung der Anzahl undLage der Messpunkte ändert sichgrundlegend. In der bisherigenNorm wurde die Partikelverteilungin einem Reinraum als „normalver-teilt“ angenommen. Das bedeutet,dass man von einer gleichverteiltenKonzentration einzelner Messpunkteausging, die alle mit einer gewissenstatistischen Sicherheit (95 %) inner-halb eines bestimmten Intervalls umden Mittelwert streuen.

Aus dieser Überlegung folgte diestatistische Betrachtung über dasUCL (Abb. 1). Diese obere Vertrau-ensbereichsgrenze gibt bei einer ge-gebenen statistischen Sicherheit (indiesem Fall 95 %) die Lage des obe-ren Grenzwertes wieder (immer inBezug auf den Mittelwert der spezi-fischen Messreihe in einem Raum).

Die Berechnung erfolgte in DINEN ISO 14644:1999 nach der folgen-den Formel:

Man konnte also annehmen, dassder Messwert an einem bestimmtenMesspunkt im Reinraum maximalum einen bestimmten Wert um denMittelwert der Messwerte aus demReinraum streut. Der obere Wertder (normalverteilten) Streuung er-gab somit den Wert mit einer statis-tischenWahrscheinlichkeit von 95 %,der maximal durch die Streuung derMesswerte gegeben sein konnte.

Dieser statistische Ansatz wurdenun ersetzt – sowohl was die Anzahlder Messpunkte als auch deren Lageangeht.

Die Erfahrung vieler Betreiber hatsicherlich gezeigt, dass die Partikel-konzentration in Reinräumen vonvielen Einflussfaktoren abhängt (z.B.Geometrie des Raumes, Lage derLufteinlässe, Turbulenzgrad im Rein-raum, Partikelemittenten, etc.). So-mit berücksichtigt eine Normalver-teilung nicht ideal die Beschreibungder tatsächlichen Partikelexpositionan den willkürlich gewählten Pro-benahmeorten.

In der Praxis führte das UCL-Kri-terium nur selten zu einer Nicht-Er-füllung der definierten Klasse, da dieÜberschreitung des UCL rechnerischnur möglich ist, wenn der Mittelwertim Vergleich zum Klassenwert derdefinierten Klasse hoch ausfällt unddie Standardabweichung etwa durch

einen extrem niedrigen Wert starkvergrößert wurde. Eine typischeKonstellation ergab sich, wenn z.B.ein Messpunkt des Raumes (zufällig)im Bereich einer turbulenzarmenVerdrängungsströmung (TAV) defi-niert war (Abb. 2).

In der neuen Version der DIN ENISO 14644-1 wird nun ein andererstatistischer Ansatz gewählt.

Die Grundlage dazu liefert die hy-pergeometrische Verteilung. Diesebeschreibt die Wahrscheinlichkeitvon Zufallsstichproben ohne Zurück-legen aus einer endlichen Gruppe(= uneingeschränkte Zufallsstich-probe; vergleichbar der Wahrschein-lichkeitsrechnung beim Lotto). DieAnzahl der Messorte wird demnachzukünftig danach berechnet, dass je-der Messort für sich als einzelner miteinem Vertrauensbereich von 95 %unter dem in der definierten Klassen-grenze angegebenen Grenzwert liegt.

TechnoPharm 6, Nr. 6, 324–335 (2016)© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Erens • DIN EN ISO 14644-1 325

Abbildung 1: Das UCL-Kriterium und die Gaußsche Normalverteilung (vereinfachteDarstellung) (Quelle: Testo Industrial Services).

Reinraum Partikel 0,5 µm

Partikel 5 µm

Fläche 15,4 m² Messpunkt 1 289 565 2 102

ISO Klasse 7 Messpunkt 2 274 125 2 401

Betriebszustand at rest Messpunkt 3 291 258 2 003

Messpunkte 4 Messpunkt 4 12 1

Grenzwert 0,5 μm 352 000 Maximalwert 291 258 2 401

Grenzwert 5 μm 2 930 Mittelwert 213 740 1 629

UCL 384 973 2 948

Abbildung 2: Beispiel für eine Überschreitung des UCL (Quelle: Testo Industrial Services).

Zur V

erwendung m

it freundlicher Genehm

igung des Verlags / F

or use with perm

ission of the publisher

Somit ergibt sich statistisch einestärkere Einzelgewichtung der Mess-orte und keine Gleichverteilung mehrüber Mittelwert und Absicherungüber UCL.

Die Anzahl der mindestens anzu-nehmenden Messorte wird demnachso hoch gewählt, dass mindestens90 % der vom Einzelmesswert reprä-sentierten Teilflächen des Reinraumsdie maximale Partikelgrenze der de-finierten Klasse nicht überschreiten.Man geht also davon aus, dass diepartikulären Werte nicht normalver-teilt im Raum sind und über einestatistische Betrachtung UCL-abge-sichert werden können, sonderndiese stark durch den Auswahlpro-zess (Anzahl und Lage) des Pro-benahmeortes definiert werden.

Nicht verändert hat sich allerdingsdas Entscheidungskriterium für dieBewertung der Ergebnisse: Alle Mess-punkte (Mittelwert an einem Mess-punkt, wenn Mehrfachmessungenan einem Messort definiert sind)müssen unterhalb der Partikelkon-zentrationen der definierten Klasse(bezogen auf die definierte Partikel-größe) liegen.

Somit entfallen die Berechnungdes Mittelwertes über alle Mess-punkte (kann freiwillig erfolgen)und die statistische Absicherungdes Mittelwertes über UCL. Auchdie Elimination von Ausreißern istnicht mehr beschrieben, d.h., die ge-messenen Partikelzahlen müssen anallen Messorten unter der definiertenGrenze der Reinraumklasse liegen.

Bezüglich der Anzahl der Messortewird es also weiter bei einer flächen-bezogenen Sichtweise bleiben. DieAnzahl der Messpunkte (N) wird zu-künftig nicht mehr über die einfacheFormel N = Raumfläche (m2) gebil-det, sondern erfolgt durch Ableitungaus einer Tabelle (Tab. 1). Liegt dieFläche des zu betrachtenden Rein-raums zwischen 2 Werten, so ist diehöhere Messpunktzahl anzuwenden.

3.1 Änderungen aus Sicht derBetreiberDie Anzahl der Messpunkte wird sicherhöhen (was die „normalen“ Pro-

Reinraum

TechnoPharm 6, Nr. 6, 324–335 (2016)© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)Erens • DIN EN ISO 14644-1326

Tabelle 1

Die flächenbezogenen Werte der neuen DIN EN ISO14644-1 [1] gegenüber den bisherigen Werten.

Raumfläche(m²) kleiner alsoder gleich

Mindestanzahlder zu prüfen-den Probenah-meorte (NL),ISO 14644-1:2015

Mindestanzahlder zu prüfen-den Probenah-meorte (NL),ISO 14644-1:1999

Differenz

2 1 2 -1

4 2 2 0

6 3 3 0

8 4 3 1

10 5 4 1

24 6 5 1

28 7 6 1

32 8 6 2

36 9 6 3

52 10 8 2

56 11 8 3

64 12 8 4

68 13 9 4

72 14 9 5

76 15 9 6

104 16 11 5

108 17 11 6

116 18 11 7

148 19 13 6

156 20 13 7

192 21 14 7

232 22 16 6

276 23 17 6

352 24 19 5

436 25 21 4

636 26 26 0

1000 27 32 -5

>1000 27 x (A/1000) Wurzel (Fläche) -

Zur V

erwendung m

it freundlicher Genehm

igung des Verlags / F

or use with perm

ission of the publisher

Zur V

erwendung m

it freundlicher Genehm

igung des Verlags / F

or use with perm

ission of the publisher

Akkreditierte Prüfstelle STS 0566 für die Qualifizierung von Reinraumsystemen und thermischen Prozessen. Akkreditierte Prüfstelle SCS 0118 für die Kalibration von Luftgeschwindigkeits-sensoren, PMS-Partikelzählern und Volumenstrom-Messhauben. Handel von PMS-Partikelzählern, Dwyer-Produkten und Kanomax-Luft-geschwindigkeitssensoren.Des weiteren bieten wir Strömungsvisualisierung, Qualitätssicherungs-massnahmen wie auch Kundenseminare und Workshops an.

CAS Clean-Air-Service AG CH–9630 Wattwil T +41 (0)71 987 01 01 

D-52134 HerzogenrathT +49 (0)2407 5656 – 0 

A-1120 WienT +43 (0)1 71728 285

www.cas.ch

STS 0566 STS 0118

Besuchen Sie uns 8. + 9.11.2016

in Frankfurt am Main(Halle 4 Ebene 0

Stand E31)

CAS_Template.indd 1 20.09.2016 07:52:50

ECV · Editio Cantor Verlag

Bestellung

Tel. +49 (0)711-6672-1924 · Fax +49(0)711-6672-1974eMail svk@svk.de · Webshop, Leseproben und Inhaltsverzeichnisse

www.ecv.de

Partikel in der PharmaproduktionMesstechnik · Detektion und CharakterisierungRegulatorische AnforderungenF. Stieneker (Hrsg.)

ISBN 978-3-87193-409-4• 72,76 €• 1. Auflage, 2015• 15,3 x 23 cm, Softcover, 216 Seiten

Die Detektion und Charakterisierung von Partikeln ist ein zentra-les Thema in der Pharmaindustrie. Partikel betreffen alle Berei-che: sie sind von Bedeutung in Technik, Entwicklung, Produktion sowie Qualitätskontrolle und -sicherung. Partikel können in den Produktionswegen generiert werden, gelangen aber auch durch Medien wie Luft, Druckluft oder Wasser in die Zubereitung.

Nicht nur die Prüfung auf Partikelfreiheit ist relevant, sondern auch die Detektion und saubere Charakterisierung von Partikeln. Dieses Praxisbuch geht neben den regulatorischen Anforderungen und Methoden der Pharmakopöen unter anderem auch auf die Toxikologie partikularer Systeme, Carrierfunktionen sowie un-terschiedlichen Messmethoden ein und behandelt die Thematik umfassend.

Zielgruppen

• Pharmazeutische Industrie• Zulieferindustrie• Behörden / Überwachungsämter• Hochschulen / Fachhochschulen• Planungs- und Beratungsunternehmen

duktionsräume angeht) und zukünf-tig anhand einer Tabelle bestimmt.Prozentual gesehen ergibt sich eineErhöhung der Anzahl von bis zu67 %. Natürlich werden höhere zeitli-che Aufwände in der Qualifizierungvon Reinräumen zu erwarten sein,allerdings nicht proportional zumAnstieg der Messpunkte. Die Ge-samtzeit wird in der Praxis nicht aus-schließlich durch die Messzeit be-stimmt, sondern auch von Schleu-sen-, Rüst-, Warte- und Dokumenta-tionszeiten. Diese werden sich je-doch im Grunde nicht wesentlich er-höhen.

Was die Lage der Messpunkte an-geht, wird der Auswahl- und Defi-nitionsprozess der Reinraumab-schnitte inkl. des für den Abschnittrepräsentativen Messpunktes an-fangs zu etwas höheren Aufwändenführen.

Ob sich der statistische Ansatzüber die hypergeometrische Vertei-lung als der konsistentere erweisenwird, bleibt abzuwarten. Grundsätz-lich passt auch die hypergeometri-sche Verteilung nicht 100 %ig zurstatistischen Beschreibung des Zu-stands in Reinräumen. Sie ist eherdie Methode der Wahl bei Zufalls-stichproben z.B. bei der Warenein-gangsprüfung.

4. Definition der ISO-Reinraumklassen

Bei der Definition der ISO-Klassenwurden bei den ISO-Klassen 1–3und 5 diejenigen Partikelgrößen eli-miniert, die durch einen geringenZählwert gekennzeichnet waren.

So fallen einige Partikelgrößen inder Klassifizierungstabelle der DINEN ISO 14644-1 weg (Tab. 2).

Grundlage für den Wegfall ist dieTatsache, dass ein extrem niedrigerGrenzwert (im Fall ISO 5 z.B. 29 Par-tikel ≥5mm) nur mit großem Auf-wand nachgewiesen werden kann.Messtechnisch ist davon auszuge-hen, dass es eines großen Probenah-mevolumens bedarf, um eine sichereAussage über das Vorhandensein derbetreffenden Partikel treffen zu kön-

nen. Im Fall der (alten) DIN EN ISO14644-1 führte die Anzahl für 5-mm-Partikel in der ISO 5 zu einem Pro-benahmevolumen von 689 l (ent-spricht 25 min Messzeit bei einem1-ft³-Gerät ohne Berücksichtigungdes aufeinanderfolgenden Probenah-meverfahrens).

Zudem ist zu erwarten, dass esaufgrund der Korrelation von ge-zählten zu erwarteten Partikeln beieiner nicht normalverteilten Kon-zentration von Partikeln auch zufalsch negativen Ergebnissen kom-men kann.

4.1 Änderungen aus Sicht derBetreiberDiese Änderung hat für die pharma-zeutische Industrie eine Auswirkung,sofern ISO-5-Reinräume betriebenwerden. Hier ergibt sich eine regula-torisch ungünstige Konstellation:

Laut Annex 1 des Good-Manu-facturing-Practice(GMP)-Leitfadensder EU [4] sind alle hochreinen Rein-räume (Klasse A+B) im Bereich vonISO 5 definiert. Klasse-B-Reinräumeentsprechen exakt der Reinraum-klasse ISO 5 (bezogen auf die Par-tikelgrößen 0,5mm und 5mm). EinKlasse-A-Reinraum entspricht derZwischen-ISO-Klasse 4.8 (bezogenauf die 5-mm-Partikel).

A-Bereich: < 20 Partikel/m³ =ISO 4.8 Partikel 5mm

B-Bereich: < 29 Partikel/m³ =ISO 5 Partikel 5mm

Die neue DIN EN ISO 14644-1schließt die Partikelgröße „5 mm“nun aus der Betrachtung aus (wasmesstechnisch auch sinnvoll ist). So-mit wurde im Annex 1, EU-GMP-Leit-faden im Hinblick auf die 5-mm-Par-tikel eine Klasse definiert, die in derzugrundeliegenden aktuellen Fas-sung der DIN EN ISO 14644-1 nichtmehr direkt zugeordnet ist.

Grundsätzlich wird die Fragestel-lung nur dann akut, wenn Klasse-A/B-Räume nach Annex 1, EU-GMP-Leitfaden betrieben werden oder spe-zifische Anforderungen in anderenReinräumen mit einer ISO-5-Luft-qualität existieren (z.B. TAV-Flä-chen).

Für diesen Fall sieht die neue DINEN ISO 14644-1 die Möglichkeit vor,die großen Partikel mit dem sog. M-Deskriptor (Makro-Deskriptor) zumessen. M-Deskriptoren eignen sichgrundsätzlich nicht, um Partikelrein-heitsklassen der Luft zu definieren,können aber in Verbindung mit Klas-sen definiert werden.

Dies ist grundsätzlich kein mess-technisches Problem, sondern nureine separate Darstellung, dass au-ßerhalb der Klassifizierungsgrenzender Norm Makropartikel gemessenwurden.

Anhang C der neuen DIN EN ISO14644-1 beschreibt die Angabe undMessung der M-Deskriptoren.

Die Darstellung erfolgt nach NormDIN EN ISO 14644-1 auf diese Weise:

ISO M (a;b); c

Reinraum

TechnoPharm 6, Nr. 6, 324–335 (2016)© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)Erens • DIN EN ISO 14644-1328

Tabelle 2

Diese Partikelgrößen werden gemäß der neuen DIN ENISO 14644-1 nicht mehr berücksichtigt.

ISO-Klasse

Wegfall der Partikel-größe

Vormaliger Partikel-grenzwert(DIN EN ISO 14644-1999)

ISO 1 0,2μm 2

ISO 2 0,5μm 4

ISO 3 1μm 8

ISO 4 - -

ISO 5 5μm 29

Zur V

erwendung m

it freundlicher Genehm

igung des Verlags / F

or use with perm

ission of the publisher

a = der Höchstwert der maximalenMakropartikelkonzentration (in P/m³)

b = der Äquivalentdurchmesser inmm

c = das festgelegte MessverfahrenDie Darstellung der 5-mm-Partikel

erfolgt also zukünftig wie folgt:In ISO-5-Reinraumbereichen:

M(29; ≥ 5mm) LSAPC*In Klasse-A-Bereichen (Annex 1,

EU-GMP-Leitfaden): M(20; ≥5mm)LSAPC

*LSAPC = light scattering air par-ticle counters

Tabelle 3 bietet eine Übersichtüber die Partikelgrenzen des Annex 1,EU-GMP-Leitfaden.

Vom Entfall der 5-mm-Partikel beider ISO-Klasse 5 sind grundsätzlichnur Betreiber von Reinräumen be-troffen, die in sehr reinen Umgebun-gen fertigen müssen (z.B. Sterilher-steller). Der tatsächliche Einflussauf die Betreiber wird jedoch geringausfallen, da eine Messung und dieDarstellung der Übereinstimmungmit einer bestimmten Klassengrenzeüber den M-Deskriptor weiterhinmöglich sind. Es bleibt abzuwarten,wie sich die Änderung in den Klassi-fizierungsgrenzen bei der DIN ENISO 14644-1 im Entwurf zur Revisiondes Annex 1, EU-GMP-Leitfaden wie-derfindet. Der erste Entwurf ist fürdas letzte Quartal 2016 angekündigt.

5. Festlegung des Klassifi-zierungsintervalls auf1 Jahr

Eher beiläufig erwähnt findet sich inKapitel 5 „Nachweis der Überein-stimmung“ die Aussage: „Die Klassi-fizierung kann auf Grundlage der Ri-sikoanalyse der Anwendung regel-mäßig durchgeführt werden, übli-cherweise jährlich“.

Leider wird die Herleitung des In-tervalls von 1 Jahr nicht beschrieben.Eine grundsätzliche Klassifizierungnach 1 Jahr kann allerdings nicht ge-nerell definiert werden. Dagegen ste-hen zumindest übergeordnete Rege-lungen (z.B. von der PIC/S [5]) sowieder zweite Teil der DIN-EN-ISO-Nor-

menreihe, DIN EN ISO 14644-2:2016-05 [3].

Diese Norm fordert die Erstellungeines risikobasierenden Überwa-chungsplans. Da das Risiko in hoch-reinen A/B-Bereichen wegen des di-rekten Produkteinflusses (direct im-pact) als hoch eingestuft werden kann,ist davon auszugehen, dass eine jähr-liche Überprüfung dieser Risikoeinstu-fung nicht gerecht werden kann.

5.1 Änderungen aus Sicht derBetreiberFür Betreiber hochreiner Räume (z.B.Sterilhersteller) ändert sich auch mitder neuen Version der DIN EN ISO14644-1 nichts Wesentliches.

Im PIC/S-Dokument PI 032-2 wirdexplizit ein halbjährliches Klassifizie-rungsintervall gefordert. Da sich dasPIC/S-Dokument direkt auf den An-nex 1, EU-GMP-Leitfaden bezieht,werden Betreiber hier (Klasse A/B)auch weiterhin in diesem Intervallklassifizieren müssen, unabhängigdavon, ob es ein permanentes Moni-toring gibt.

Auch bei der in DIN EN ISO 14644-2geforderten risikobasierenden Über-

wachungsplanung wird es schwierigsein, längere Zeitintervalle für dieÜberwachung mittels Klassifizie-rungsmessungen zu definieren. ImRahmen des Risikomanagements dererhaltenen Daten aus den Klassifizie-rungen lässt sich in Zukunft allerdingssicher auch ein längeres Intervall ab-leiten, wenn der Reinraumstatus überlängere Zeiträume robust konstant ge-halten wurde. Zudem sind natürlich jenach Risikoeinstufung auch kürzereIntervalle möglich.

Für Sterilhersteller ergeben sich jenach geforderter Reinraumklasse diein Tab. 4 gelisteten Intervalle zurKlassifizierungsbestimmung.

Für Hersteller, die ihre Reinraum-klasse ausschließlich im ISO-Bereichdefiniert haben, gelten das veröffent-lichte Intervall von 12 Monaten oder– je nach Risikodefinition – kürzereprozess-, produkt- oder risikobasie-rende spezifische Intervalle.

6. Definition derSchlauchlänge auf 1 m

In Kapitel C4, in dem es um die Mes-sung von Makropartikeln geht, findet

TechnoPharm 6, Nr. 6, 324–335 (2016)© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Erens • DIN EN ISO 14644-1 329

Tabelle 3

Partikelgrenzen des Annex 1, EU-GMP-Leitfaden.

Raum-klasse

Maximal zulässige Anzahl Partikel pro m³,gleich oder größer der tabellierten Größe

Ruhezustand Fertigung0,5μm 5,0μm 0,5μm 5,0μm

A 3520 20 3520 20Entspr. ISO-Klasse

ISO 5 ISO M(20; ≥ 5μm)* ISO 5 ISO M(20; ≥ 5μm)*

B 3520 29 352000 2 900Entspr. ISO-Klasse

ISO 5 ISO M(29; ≥ 5μm)* ISO 7

C 352000 2900 3520000 29 000Entspr. ISO-Klasse

ISO 7 ISO 8

DEntspr. ISO-Klasse

3520000ISO 8

29000 Nichtdefiniert

Nicht definiert

*LSAPC

Zur V

erwendung m

it freundlicher Genehm

igung des Verlags / F

or use with perm

ission of the publisher

Zur V

erwendung m

it freundlicher Genehm

igung des Verlags / F

or use with perm

ission of the publisher

Ihr Marktplatz für Visionen, Innovationen und Produkthighlights

Reinraumtechnik

Reinraum- und Gebäudetechnik• Planung und Ausstattung• Gebäude- und Energiekonzepte• Überwachung und Monitoring• Facilitymanagement

Bekleidung und Verbrauchsmaterialien• Reinraumtaugliche Bekleidung• Reinraumtextilien• Reinigung und Pflege• Prüfmethoden und Messungen

Hygiene und Reinigung• Reinigung und Desinfektion• Hygienestandards und Zertifizierung• Hygienemonitoring• Schädlingsmanagement

Wasser und Reinstmedien• Medienaufbereitung• Medienverteilung• Messverfahren• Sanitisierung

Materialien und Oberflächen• Werkstoffe• Oberflächenbehandlung• Testmethoden• Verbindungstechnik

Technische Sauberkeit• Sauberfertigung• Sauberbereiche• Reinigung• Qualifizierung

Pharmaprozesstechnik

Herstellung und Verarbeitung• Apparate, Systeme und Lösungen• Sterile und Aseptische Prozesse• Biotechnologische Prozesse• Prozesstechnik und -automation

Verpackung und Logistik• Verpackungsprozesse• Packmaterialien• Codierungssysteme und Etikettierung• Lagerung und Logistik

Analytik und Qualitätssicherung• Qualitätssicherung• Qualitätsmanagement• Prozess- und Auftragsanalytik• Analysensysteme

Richtlinien und Regelwerke• GMP-Trends und Entwicklungen• Best Manufacturing Practice• GMP-Risk Management• GMP-Qualifizierung und Validierung

Design, Hygienic Design und Planung• Grundlagen und Vorgaben• Konstruktion und Anlagengestaltung• Reinigungsmittel und -methoden• Test- und Validierungsmethoden

Zukunftsweisend und marktorientiert präsentieren sich die Lounges gleich zu Jahresbeginn 2017 in neuem Kleid.

Aussteller und Besucher können sich schon jetzt auf die erweiterten Schwerpunkte der Fachbeiträge und Real-Life Presentations freuen.

Informieren Sie sich schon jetzt in aktuellen Firmen-, Produkt- und Jobnews

Kontakte knüpfen leicht gemacht – auf den Lounges oder online nach der

Registrierung als Besucher. Erweitern Sie Ihre Möglichkeiten und lernen Sie Leute aus Ihrem Fachbereich kennen.

Kommunizieren Sie live auf den Lounges mit Ausstellern und Besuchern und tauschen Sie sich aus. Nutzen Sie ab sofort diese Möglichkeit auch online und bleiben Sie dauerhaft in Kontakt.

Lernen Sie ausstellende Unternehmen durch Ihren Besuch auf dem

Messestand kennen, überzeugen Sie sich vor Ort von deren Angeboten und bleiben Sie online auf dem Laufenden.

Ihr Login-Bereich

Mit Ihrer Registrierung geben Sie bereits Ihre Wunschzugangsdaten ein. Nach er-folgter Bestätigung haben Sie Zugang zu Ihrem eigenen Login-Bereich in dem Sie Ihren Besuch verwalten, also Besuchsta-ge ändern oder stornieren können.

Auch die gesamten Vortragsunterlagen stehen Ihnen hier zum Download bereit.

Weiterhin finden Sie Kontaktmöglich-keiten, News und Informationen zu allen Unternehmen, die auf den Lounges aus-stellen.

So haben Sie die Möglichkeit, vor, wäh-rend und nach der Veranstaltung zu kom-munizieren und dadurch Ihren Lounge-besuch effektiv zu gestalten sowie ihn vor- und nachzubereiten.

Alle weiteren Informationen zum Event sowie die Allgemeinen Geschäftsbedin-gungen entnehmen Sie bitte unserer In-ternetseite.

Kostenfreie Registrierung

Die kostenfreie Registrierung ist nur über das Internet möglich. Sie finden unter der Rubrik Besucher/Registrierung die Eingabemöglichkeit für Ihre Daten.

Bitte geben Sie dort den nebenstehen-den Registrierungscode sowie Ihre Daten ein. Nach der Eingabe erhalten Sie eine Bestätigung per E-Mail von uns.

Ab sofort haben Sie dann Zugang zu Ih-rem eigenen Bereich auf der Internetsei-te der Veranstaltung.

Innerhalb Ihres Login-Bereiches finden Sie Ihre Bestätigung online sowie zu-sätzlich als pdf-Datei zum Ausdrucken.

Bitte bringen Sie diese mit zur Veranstal-tung. Alternativ reicht auch eine Online-Bestätigung auf dem Smartphone aus.

Sie erhalten dann vor Ort Ihre Zugangs-karte, die Ihnen den kostenlosen Zutritt zu den Lounges ermöglicht.

Eine Registrierung mit nachfolgendemRegistrierungscode ermöglicht Ihnen die

kostenlose Teilnahmean den Vorträgen und Workshops sowie

den Besuch der Ausstellung.

Eine Registrierung als Teilnehmer ist Voraus-setzung für den kostenlosen Besuch sowie die Nutzung aller Kommunikationsmöglichkeiten.

Code: TechnoPharm2017

www.expo-lounges.de

Sie sind herzlich eingeladen

Die Teilnahme als Besucher ist mit der Registrierung bis 27. Januar 2017 per Internet mit dem untenstehenden Code kostenlos. Danach ist die Registrierung nur noch kostenpflichtig vor Ort möglich.

Ihr Besuch Öffnungszeiten Kosten Registrierung Kontakt

Zur V

erwendung m

it freundlicher Genehm

igung des Verlags / F

or use with perm

ission of the publisher

Ihr Marktplatz für Visionen, Innovationen und Produkthighlights

Reinraumtechnik

Reinraum- und Gebäudetechnik• Planung und Ausstattung• Gebäude- und Energiekonzepte• Überwachung und Monitoring• Facilitymanagement

Bekleidung und Verbrauchsmaterialien• Reinraumtaugliche Bekleidung• Reinraumtextilien• Reinigung und Pflege• Prüfmethoden und Messungen

Hygiene und Reinigung• Reinigung und Desinfektion• Hygienestandards und Zertifizierung• Hygienemonitoring• Schädlingsmanagement

Wasser und Reinstmedien• Medienaufbereitung• Medienverteilung• Messverfahren• Sanitisierung

Materialien und Oberflächen• Werkstoffe• Oberflächenbehandlung• Testmethoden• Verbindungstechnik

Technische Sauberkeit• Sauberfertigung• Sauberbereiche• Reinigung• Qualifizierung

Pharmaprozesstechnik

Herstellung und Verarbeitung• Apparate, Systeme und Lösungen• Sterile und Aseptische Prozesse• Biotechnologische Prozesse• Prozesstechnik und -automation

Verpackung und Logistik• Verpackungsprozesse• Packmaterialien• Codierungssysteme und Etikettierung• Lagerung und Logistik

Analytik und Qualitätssicherung• Qualitätssicherung• Qualitätsmanagement• Prozess- und Auftragsanalytik• Analysensysteme

Richtlinien und Regelwerke• GMP-Trends und Entwicklungen• Best Manufacturing Practice• GMP-Risk Management• GMP-Qualifizierung und Validierung

Design, Hygienic Design und Planung• Grundlagen und Vorgaben• Konstruktion und Anlagengestaltung• Reinigungsmittel und -methoden• Test- und Validierungsmethoden

Zukunftsweisend und marktorientiert präsentieren sich die Lounges gleich zu Jahresbeginn 2017 in neuem Kleid.

Aussteller und Besucher können sich schon jetzt auf die erweiterten Schwerpunkte der Fachbeiträge und Real-Life Presentations freuen.

Informieren Sie sich schon jetzt in aktuellen Firmen-, Produkt- und Jobnews

Kontakte knüpfen leicht gemacht – auf den Lounges oder online nach der

Registrierung als Besucher. Erweitern Sie Ihre Möglichkeiten und lernen Sie Leute aus Ihrem Fachbereich kennen.

Kommunizieren Sie live auf den Lounges mit Ausstellern und Besuchern und tauschen Sie sich aus. Nutzen Sie ab sofort diese Möglichkeit auch online und bleiben Sie dauerhaft in Kontakt.

Lernen Sie ausstellende Unternehmen durch Ihren Besuch auf dem

Messestand kennen, überzeugen Sie sich vor Ort von deren Angeboten und bleiben Sie online auf dem Laufenden.

Ihr Login-Bereich

Mit Ihrer Registrierung geben Sie bereits Ihre Wunschzugangsdaten ein. Nach er-folgter Bestätigung haben Sie Zugang zu Ihrem eigenen Login-Bereich in dem Sie Ihren Besuch verwalten, also Besuchsta-ge ändern oder stornieren können.

Auch die gesamten Vortragsunterlagen stehen Ihnen hier zum Download bereit.

Weiterhin finden Sie Kontaktmöglich- keiten, News und Informationen zu allen Unternehmen, die auf den Lounges aus-stellen.

So haben Sie die Möglichkeit, vor, wäh-rend und nach der Veranstaltung zu kom-munizieren und dadurch Ihren Lounge- besuch effektiv zu gestalten sowie ihn vor- und nachzubereiten.

Alle weiteren Informationen zum Event sowie die Allgemeinen Geschäftsbedin-gungen entnehmen Sie bitte unserer In-ternetseite.

Kostenfreie Registrierung

Die kostenfreie Registrierung ist nur über das Internet möglich. Sie finden unter der Rubrik Besucher/Registrierung die Eingabemöglichkeit für Ihre Daten.

Bitte geben Sie dort den nebenstehen-den Registrierungscode sowie Ihre Daten ein. Nach der Eingabe erhalten Sie eine Bestätigung per E-Mail von uns.

Ab sofort haben Sie dann Zugang zu Ih-rem eigenen Bereich auf der Internetsei-te der Veranstaltung.

Innerhalb Ihres Login-Bereiches finden Sie Ihre Bestätigung online sowie zu-sätzlich als pdf-Datei zum Ausdrucken.

Bitte bringen Sie diese mit zur Veranstal- tung. Alternativ reicht auch eine Online- Bestätigung auf dem Smartphone aus.

Sie erhalten dann vor Ort Ihre Zugangs-karte, die Ihnen den kostenlosen Zutritt zu den Lounges ermöglicht.

Eine Registrierung mit nachfolgendemRegistrierungscode ermöglicht Ihnen die

kostenlose Teilnahme an den Vorträgen und Workshops sowie

den Besuch der Ausstellung.

Eine Registrierung als Teilnehmer ist Voraus-setzung für den kostenlosen Besuch sowie die Nutzung aller Kommunikationsmöglichkeiten.

Code: TechnoPharm2017

www.expo-lounges.de

Sie sind herzlich eingeladen

Die Teilnahme als Besucher ist mit der Registrierung bis 27. Januar 2017 per Internet mit dem untenstehenden Code kostenlos. Danach ist die Registrierung nur noch kostenpflichtig vor Ort möglich.

Ihr Besuch Öffnungszeiten Kosten Registrierung Kontakt

sich die Information, dass Partikel-messungen nur noch mit Schlauch-längen von 1 m zu realisieren seien.Grundlage dieser Anforderung ist,dass es möglichst keine messtech-nischen Verluste bei der Messungvon (wenigen) Makropartikeln gibt.Da Verlustraten nur bei großen Par-tikelgrößen befürchtet werden müs-sen und sich der entsprechende Ein-trag auch im Kapitel für die Makro-partikelmessung mittels M-Deskrip-tor befindet, kann eine generelle Aus-weitung auf alle messtechnischenAnwendungen ausgeschlossen wer-den.

Bei Messungen in hochreinen Be-reichen und Verwendung des M-Des-kriptors (z.B. A/B-Bereiche in derSterilfertigung) ist die Forderungaus messtechnischer Sicht sinnvoll.Im nicht-aseptischen Bereich (Cund D bzw. ISO 7 und 8) wird es nichtzu einer signifikanten Ablagerungvon Partikeln kommen. Daher kön-nen hier auch weiterhin normale(dem Anforderungszweck entspre-chende) Schlauchlängen verwendetwerden.

In A-Bereichen gilt durch den An-nex 1, EU-GMP-Leitfaden schon seit2009 die Forderung nach kurzen Pro-benahmeschläuchen.

6.1 Änderungen aus Sicht derBetreiberAus messtechnischer Sicht ist dasThema eher sekundär zu behandeln,da die Turbulenz in den Ansaug-schläuchen ausreichend hoch ist:

Bei 8 mm Durchmesser und 28,3 lProbenahmevolumen/Minute ergibtsich eine rechnerische Strömungs-geschwindigkeit im Schlauch von9,38 m/s. Für die hochreinen Berei-che der Sterilherstellung (GMP-Klas-sen A/B) ist die Forderung sinnvollund sollte bereits mit der Revisiondes Annex 1, EU-GMP-Leitfaden imJahr 2009 umgesetzt sein. Für die„unreineren“ Bereiche C und D bzw.ISO 7 und 8 ergeben sich keine Ände-rungen.

7. Anforderungen an dieMessgeräte

In Anhang A2 sind die Anforderun-gen an die zu verwendenden Mess-geräte spezifiziert. Durch die Art undWeise der Beschreibung lässt sich ab-leiten, dass bevorzugt Streulichtzäh-ler verwendet werden sollen, da nurdiese jeden einzelnen Partikel zählenund ihn einer Größenklasse zuord-nen können.

Neu ist auch der Verweis auf dieISO 21501 zur Kalibrierung der Par-tikelzähler. Diese Kalibrierung stellthöhere Anforderungen an das Mess-gerät, z.B. wird die Zähleffizienz ander kleinsten spezifizierten Parti-kelgröße des Streulichzählers be-stimmt.

7.1 Änderungen aus Sicht derBetreiberDurch die konkrete Benennung desMessprinzips wird es eine Konsoli-dierung auf Streulichtzähler geben.

Dieses Messprinzip ist sehr weit ver-breitet, sodass es hier zu keinen we-sentlichen Änderungen kommenwird. Neu ist die Vorgabe, die Kali-brierung nach ISO 21501-4 auszufüh-ren. Daraus ergibt sich eine höhe-re Anforderung an die verwendeteMesstechnik, was zwar zu höheren(Kalibrier-)Kosten führen, die Ergeb-nisse aber qualitativ besser absichernund auch vergleichbarer machenwird.

8. Diese Aspekte ändernsich nicht

8.1 Feststellung des Einzelpro-bevolumens und der Probe-nahmezeit je ProbenahmeortKeine Veränderung gab es bei derRevision der DIN EN ISO 14644-1bei der Berechnung des Probenah-mevolumens und der Probenahme-zeit je Probenahmeort.

An jedem Probenahmeort ist dasProbenahmevolumen so groß zuwählen, dass min. 20 Partikel dergrößten betrachteten Partikelgrößegezählt werden können.

Dieses wird nach wie vor mittelsder folgenden Formel berechnet:

VS = Mindesteinzelprobenvolu-men in l

Cn,m = Klassengrenze (Partikelzahlje m3) für die größte betrachtete Par-tikelgröße

20 = Partikelzahl, welche gezähltwerden könnte, wenn sich die Par-tikelkonzentration an der Klassen-grenze befindet

Nach wie vor gelten ein Mindest-volumen von 2 l und eine Mindest-probenahmezeit von 1 min.

Damit ergeben sich bei Verwen-dung eines 1-ft³-Gerätes die Volumi-na/Probenahmezeiten in Tab. 5.

8.2 AufeinanderfolgendesProbenahmeverfahrenDas Verfahren zur Nutzung der auf-einanderfolgenden Probenahme wirdin der neuen Version der DIN EN ISO

Reinraum

TechnoPharm 6, Nr. 6, 324–335 (2016)© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)Erens • DIN EN ISO 14644-1332

Tabelle 4

Intervalle für Klassifizierungsmessungen für Steril-hersteller.

GMP-Klasse(Annex 1)

ISO-Klasse Intervall

A 5/4.8 6 Monate

B 5 6 Monate

C 7 12 Monate

D 8 12 Monate

Zur V

erwendung m

it freundlicher Genehm

igung des Verlags / F

or use with perm

ission of the publisher

14644-1 in Anhang D beschriebenund hat sich im Wesentlichen nichtgeändert. Nach wie vor kann ei-ne Messung abgebrochen werden,wenn das Ergebnis der beobachtetenPartikelzählung weit unter dem dererwarteten Partikelzählung liegt(Abb. 3). Neu in dem Kapitel ist dieHerleitung des kumulierten Pro-benahmevolumens, das die Berech-nung mittels aufeinanderfolgendemProbenahmeverfahren etwas ein-facher machen wird. Entfallen istdie Tabelle der Bruchteilzeit.

Die Anwendung des Abbruchkri-teriums wird ausschließlich bei der„at-rest“-Messung in B-Räumen not-wendig (s.o.), da nur hier eine unver-hältnismäßig hohe Probenahmezeitvon 24,4 (= 25) min berechnet undein Abbruch sinnvoll ist.

Legende

x erwartete Zählung E

y beobachtete Zählung, C

1 Zählung abbrechen, nicht eingehalten (C≥3,96+1,03 E)

2 Zählung fortsetzen

3 Zählung abbrechen, eingehalten (C≤-3,96+1,03 E)

Abbildung 3: Grenzen für Einhaltung oder Nichteinhaltung durch das Verfahren füraufeinanderfolgende Probenahmen (Quelle: nach DIN EN ISO 14644-1, Anhang D.3 [1]).

Zur V

erwendung m

it freundlicher Genehm

igung des Verlags / F

or use with perm

ission of the publisher

FÜR PHARMA-ANFORDERUNGEN ENTWICKELT, GEFERTIGT UND VALIDIERT

Das EDI-Modul mit integrierter UF-Stufe für zuverlässig und langfristig <10 KBE/100 ml. Totraumfrei. 316L Edelstahlgehäuse. Heißwassersanitisierbar. Schweizer Qualitätsprodukt. SEPTRON® BioSafe – hochwertig, überlegen, sicher.

Mehr über die sichere Erzeugung von HPW und WFI mit dem SEPTRON® BioSafe von BWT Pharma & Biotech.

1 HPW-Qualität gemäß EP, WFI-Qualität gemäß USP

www.bwt-pharma.com

FÜR DIE ZUKUNFT BEREITDauerhaft HPW und WFI Qualität1

Effizient und wirtschaftlich

Für B-Räume „at rest“ (ISO-5-Räu-me) ergeben sich die Daten in Tab. 6.

Reinraum Klasse B, at rest M(29;≥5mm) LSAPC

Q = 0,472 l/s Volumenstrom Par-tikelzähler

C n,m = 29 Partikel Klassengrenze5-mm-Partikel

In der Praxis bietet es sich an, dieProbenahme nach 5min (und 0 beob-achteten Partikeln) bzw. nach 6 min(und max. 1 gezählten Partikel) ab-

Reinraum

TechnoPharm 6, Nr. 6, 324–335 (2016)© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)Erens • DIN EN ISO 14644-1334

Tabelle 6

Übersicht über das Probenahmeverfahren.

Mess-zeit

Probe-nahmezeit

Gesamt-volumen derLuftprobe

ErwarteteZählung E

Obere Grenze derbeobachtetenZählung C

Untere Grenzeder beobachte-ten Zählung C

in s in L Q × t × Cn,mE = __________1 000

Cfail =3,96+1,03*E Cpass= -3,96+1,03*E

1 60 28,3 0,8 4,8 k. A.

2 120 56,6 1,6 5,7 k. A.

3 180 84,9 2,5 6,5 k. A.

4 240 113,2 3,3 7,3 k. A.

5 300 141,5 4,1 8,2 0,3

6 360 169,8 4,9 9,0 1,1

7 420 198,1 5,7 9,9 2,0

8 480 226,4 6,6 10,7 2,8

9 540 254,7 7,4 11,6 3,6

Tabelle 5

Übersicht der Probenahmevolumina und -zeiten.

Rein-raum-klassenachAnnex 1

Betriebs-zustandnachEN ISO14644-1

ISO-KlassenachEN ISO14644-1

Berechnung Vs [l](Probe-nahmevo-lumennach For-mel)

Vs [l](Mindest-probenah-mevolu-men)

Messzeit[min]bei 28,3 l(1 ft3)/min)Probevolu-menstrom

A at rest/in operation

ISO 4.8 20Vs = ___ × 1 000

201 000 1 000 36

B at rest ISO 5 20Vs = ___ × 1 000

29690 690 25*

B in operation ISO 7 20Vs = _____ × 1 000

2 9306,9 28,3

(1 ft3)1

C at rest

C in operaton ISO 8 20Vs = ______ × 1 000

29 3000,69 28,3

(1 ft3)1

D at rest

*ohne Nutzung des aufeinanderfolgenden Probenahmeverfahrens

Zur V

erwendung m

it freundlicher Genehm

igung des Verlags / F

or use with perm

ission of the publisher

zubrechen, und der Messpunkt hätte bestan-den. In A-Bereichen kann das aufeinanderfol-gende Probenahmevolumen nicht angewendetwerden. Grund hierfür ist die regulatorischeAnforderung aus Annex 1, EU-GMP-Leitfaden,die ein Probenahmevolumen von 1 m³ vor-schreibt. Somit ist die Messzeit im A-Bereich36 min je Messpunkt.

9. Fazit

Trotz einiger Änderungen in der DIN EN ISO14644-1 ist das Wesen der Norm gleich geblie-ben. Ob der neue statistische Ansatz wirklichbesser den Reinraumstatus wiedergibt, wird diePraxis zeigen. Grundsätzlich wird die neue Be-stimmung der Messorte zu einem erhöhtenAufwand in der Qualifizierung reiner Räumeführen.

Der Wegfall der 5-mm-Partikel führt zu einerregulatorischen Grauzone, die aber durch denM-Deskriptor geschlossen werden kann. Esbleibt auch hier abzuwarten, wie die Änderungder DIN EN ISO 14644-1 in den Entwurf desüberarbeiteten Annex 1, EU-GMP-Leitfaden ein-gearbeitet wird.

Ansonsten bleiben die Änderungen ohnegroße Auswirkung auf die Betreiber hochreinerReinräume. Die neue DIN EN ISO 14644-1 lässtsich somit gut umsetzen.

Literatur[1] DIN EN ISO 14644-1, Reinräume und zugehörige

Reinraumbereiche- Teil 1: Klassifizierung der Luft-reinheit anhand der Partikelkonzentration (ISO 14644-1:2015); Deutsche Fassung EN ISO 14644-1:2015.

[2] DIN EN ISO 14644-1, Reinräume und zugehörigeReinraumbereiche- Teil 1: Klassifizierung der Luft-reinheit (ISO 14644-1:2015); Deutsche Fassung EN ISO14644-1:1999.

[3] DIN EN ISO 14644-2, Reinräume und zugehörigeReinraumbereiche- Teil 2: Überwachung zum Nach-weis der Reinraumleistung bezüglich Luftreinheit an-hand der Partikelkonzentration (ISO 14644-2:2015),Deutsche Fassung EN ISO 14644-2:2015.

[4] EudraLex ; The Rules Governing Medicinal Products inthe European Union, Volume 4, EU Guidelines to GoodManufacturing Practise, Medicinal Product for Humanand Veterinary UseAnnex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products,14. Februar 2008.

[5] PI 032-2, Pharmaceutical Inspection Co-OperationScheme (PIC/S), Recommendation: GMP Annex 1Revision 2008, Interpretation of most importantchanges for the manufacture of sterile medicinalproducts, 08th January 2010.

For private or internal corporate use only

DIRUNEUTRA – Prozess- und Kostenoptimierung dank pH-neutralem Derouging

Ateco Tobler AGWeidenweg 17 CH-4310 RheinfeldenFon +41 61 835 50 50 Fax +41 61 835 50 55

www.ateco.ch

Vor der Reinigung … … sichtbar sauber danach

Eine patentierte Eigenentwicklung der Ateco Tobler AG

Sichtbare Vorteile auf einen Blick:• Kurze Prozesszeiten• Keine Schädigung und Qualitäts-

minderung der Metalloberfl äche• Kein Neutralisieren der Spülwasser nötig• Keine Schäden bei Leckagen• Kein Neutralisieren der Spülwasser nötig

GESUCHT:GMP

GEFUNDEN: 965 FACHBEITRÄGE · 47 BÜCHER · 16 FIRMEN

93 VERANSTALTUNGEN · 9 NEWS ...

JETZTDIE NEUE WEBSEITE

TESTEN!www.ecv.de