Differenzialdiagnosen des Atopischen Ekzems Periorale ... · Differenzialdiagnose der Perioralen...

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Topic Asthmakontrolle im Kindes- und Jugendalter Elternratgeber Atemwegsallergien durch Schimmelpilze 4/2013 Differenzialdiagnosen des Atopischen Ekzems Periorale Dermatitis Neue Immundefekte Schwere Probleme mit Warzen mit Beilage Ab 2014 auch als E-Journal (Näheres auf Seite 3)
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  • Topic

    Asthmakontrolle im Kindes- und Jugendalter

    Elternratgeber

    Atemwegsallergiendurch Schimmelpilze

    4/2013

    Differenzialdiagnosen des Atopischen Ekzems

    Periorale Dermatitis

    Neue Immundefekte

    Schwere Probleme mit Warzen

    mit Beilage

    Ab 2014 auch als E-Journal

    (Näheres auf Seite 3)

  • Mitglied werden!Sie wollen Mitglied der GPA werden? Laden Sie den Mit-gliedsantrag von der Homepage der GPA (www.gpau.de, Rubrik „Mitglied werden“) herunter. Sie können das PDF-Dokument am Bildschirm ausfüllen (in einem Reader-Pro-gramm, nicht in der Vorschau) und dann ausdrucken. Nur die Unterschrift muss handschriftlich eingefügt werden. Schicken Sie den Mitgliedsantrag an den Schriftführer der von Ihnen gewählten regionalen Arbeitsgemeinschaft.Der Mitgliedsbeitrag beträgt in jeder der vier regionalen Arbeitsgemeinschaften 50 Euro pro Jahr.Als Mitglied einer regionalen Arbeitsgemeinschaft der GPA werden Sie regelmäßig über aktuelle Forschungsergeb-nisse, Therapierichtlinien, Medikamente, berufspolitische Entwicklungen und vieles mehr informiert und Sie profitie-ren davon, dass die GPA die nach Mitgliedern größte Fach-gesellschaft der DGKJ ist. Gleichzeitig stärken Sie die Inte-ressen der pädiatrischen Allergologie und die Versorgung der betroffenen Patienten. Im Mitgliedsbeitrag enthalten ist das Jahresabonnement der Zeitschrift „Pädiatrische Allergologie in Klinik und Pra-xis“, die es ab 2104 auch als E-Journal geben wird. Für Mit-glieder einer regionalen Arbeitsgemeinschaft gelten au-ßerdem ermäßigte Teilnahmegebühren bei Tagungen der jeweiligen Arbeitsgemeinschaft und der GPA.

    Die vier regionalen Arbeitsgemeinschaften

    Norddeutsche Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Pneumologie und Allergologie e.V. (nappa)Schriftführer: Horst Reibisch, Rehbarg 12, 24782 Büdels-dorf

    Westdeutsche Arbeitsgemeinschaft für Pädia trische Pneumologie und Allergologie e.V. (WAPPA)Schriftführerin: Prof. Dr. Antje Schuster, Universitäts- Kinderklinik Düsseldorf, Zentrum für Kinder- und Ju-gendmedizin, Moorenstr. 5, 40225 Düsseldorf

    Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Pneumologie und Allergologie e.V. (APPA)Schriftführer: Dr. Jochen Meister, Helios-Klinikum Aue,Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Gartenstraße 6, 08280 Aue

    Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Allergologie und Pneumologie Süd e.V. (AGPAS)Schriftführer: Dr. Thomas Spindler, Fachkliniken Wangen,Am Vogelherd 14, 88239 Wangen

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    AbonnementbestellungIch bestelle die Zeitschrift „Pädiatrische Allergologie in Klinik und Praxis“ ab sofort zum Abo-Vorzugspreis von 42,00 € inkl. MwSt (für Studenten bei Vorlage einer Bescheinigung 31,50 € inkl. MwSt) für vier Ausgaben. Das Abonnement verlängert sich um ein weiteres Jahr, wenn ich nicht acht Wochen vor Ablauf schriftlich kündige.

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    Diese Bestellung kann ich binnen einer Woche nach Bestelldatum (rechtzeitige Absen-dung genügt) durch schriftliche Mitteilung an die nebenstehende Adresse widerrufen.

    ____________________________________________________________________ Datum, 2. Unterschrift des Abonnenten

    An dieGeschäftsstelle der GPAFrau Ute Lohschelder-DreuwRathausstraße 1052072 Aachen

    Bitte schneiden Sie den Coupon aus und schicken Sie ihn an die GPA-Geschäftsstelle. Ein Bestellformular finden Sie auch auf der Homepage der GPA, www.gpau.de, in der Rubrik „Die Zeitschrift“.

    #

  • 3Pädiatrische Allergologie ∙ 16 ∙ 4/2013

    Editorial

    Interventionsmöglichkeiten

    Liebe Kollegin, lieber Kollege,

    draußen scheint die Sonne, im Fenster steht eine Blume, Alex sitzt am Tisch und inhaliert sein Asthmaspray. Er war morgens mit einem quälenden Husten erwacht. So stellt es unser kleiner Zeichner auf dem Titelblatt dar. Ein wunderbarer Sommer geht zu Ende, für die Pädiatrischen Allergologen ist unverändert All-tag.

    Asthma bronchiale gehört in der Pädia trie zu den Krankhei ten, die die Kolleginnen und Kollegen in den Ambulanzen und Pra-xen häufig zu betreuen und zu behandeln haben. Man kann nicht fit genug sein, um hier auf dem Stand des Wissens zu sein. In diesem Heft widmen wir uns schwerpunktmäßig dem Thema Asthma und Atemwegsallergien (siehe Elternratgeber). Seit ge-raumer Zeit behandeln wir Kinder mit Asthma nicht mehr an-hand des Schweregrades ihrer Symptome, sondern nach dem Zielkriterium der Asthma-Kontrolle. Das bedeutet, die Intensi-tät und Dauer der Therapie misst sich am Erfolg der Symptom-minimie rung. Unsere Leser werden in einem stringenten Über sichtsartikel zum aktuellen Stand der NVL (Nationalen Versorgungs- Leitlinie) Asthma geführt. Die individualisierte Medizin ist auf dem Vormarsch. An diesem Konzept orientiert sich die Weiterentwicklung der Asthmatherapie. Dabei spielen die Biologika eine wesentliche Rolle. Vor allem die Anwendung von Antikörpern gegen zahlreiche Mediatoren, die am Entzün-dungsprozess beim Asthma beteiligt sind, eröffnet eine erstaun-liche Palette von Interventionsmöglichkeiten abhängig vom Asthma-Phä notyp. Einen vertiefenden Artikel zu diesem Thema finden Sie ebenfalls in diesem Heft.

    Natürlich gibt es auch eine Serie spannender Informatio nen in unseren Rubriken: einen Beitrag über eine einseitige Atemwegs-obstruktion, die nicht durch Fremdkörper bedingt ist, Artikel zur Differenzialdiagnose der Perioralen Dermatitis und zu Immun-defekten mit schwer beherrschbaren Warzen, einen Bericht der WAG Spezifische Immuntherapie der GPA, die sich in diesem Heft vorstellt, und natürlich Tagungshinweise und Termine.

    Anfang September fand in Bochum der Deutsche Aller gie-kongress unter Federführung der DGAKI statt. Die Tagungs-präsidenten Prof. Monika Raulf-Heimsoth und Prof. Eckard Hamelmann haben ein phantastisches Programm aufgestellt und umgesetzt. Eines der zahlreichen Highlights war sicher die sehr politische Eröffnungsveranstaltung mit Bundestagsprä-sident Norbert Lammert und Bochums Oberbürger meisterin Ottilie Scholz. Dr. Lammert hat den Allergologen seine persön-liche Hilfe bei der Unterstützung ihrer Interessen angeboten.

    In der vom erst jüngst gegründeten Aktionsforum Allergologie gestalteten Abschlussveranstaltung gelang es in medial wahr-nehmbarer Weise, auf die wesentlichen Probleme der Allergolo-gie in Deutschland aufmerksam zu machen. Die Veranstaltung machte deutlich, dass die betroffenen Berufsverbände und die drei großen Allergologie-Gesellschaften sehr wohl gemeinsam für ihre Interessen kämpfen können und werden.

    Der Deutsche Allergiekongress 2014 findet wieder in Wiesbaden statt. Die Federführung hat dann der ÄDA unter der Präsident-schaft der Professoren Dr. Klimek und Dr. Schlenter.

    Bis dahin gibt es noch viel zu tun und eine Reihe von Veranstal-tungen und Fortbildungen. Die APPA hatte ihre Jahrestagung bereits im Juli in Halle, die WAPPA ihre Jahrestagung in den Aller giekongress in Bochum integriert, die AGPAS trifft sich im Oktober in Tübingen und die nappa im November auf Sylt. Viel Freude bei all den Fortbildungsangeboten – und viel Spaß beim Lesen des Heftes!

    Mit den besten kollegialen Grüßen

    Prof. Dr. med. Albrecht Bufe

    Gehen Sie mit uns in die mediale Zukunft Die „Pädiatrische Allergologie“ als E-Journal

    Die GPA befindet sich in einem Prozess der Modernisierung und Neuorientierung: Sie erarbeitet ihre „Agenda 2020“. Unter anderem wird ab 2014 zusätzlich zur gedruckten Ver-sion der „Pädiatrischen Allergologie“ eine Online-Version als E-Journal, zu lesen auf Mac, PC, Tablets und Smartphones, erscheinen. Mitglieder der GPA können dann wählen, ob sie lieber die Printversion oder das E-Journal oder beides erhal-ten möchten. Sie werden darüber rechtzeitig im Newsletter und in der Zeitschrift informiert.

    Nichtmitglieder erhalten die Zeitschrift ab März 2014 nur noch, wenn sie Abonnenten sind oder Mitglied der GPA werden. Das Beitrittsformular finden Sie auf der Homepage der GPA, www.gpau.de, unter der Rubrik „Mitglied werden“. Ein Abo-Formular für die „Pädiatrische Allergologie in Klinik und Praxis“ steht auf der gegenüberliegenden Seite, kann aber ebenfalls von der Homepage (Rubrik „Die Zeitschrift“) herun-tergeladen werden. Abonnements für das E-Journal sind ab Anfang 2014 möglich.

    !

  • Acaroid_210x280.indd 1 02.09.13 09:29

  • 5Pädiatrische Allergologie ∙ 16 ∙ 4/2013

    3 Editorial

    Topic

    6 Asthmakontrolle im Kindes- und Jugendalter – aktuelle StrategienDer aktuelle Grad der Asthmakontrolle ist das entscheidende Kriterium für therapeutische Entscheidungen in der Langzeitbetreuung. Der Beitrag stellt die Therapieoptionen in den durch die NVL Asthma definierten Therapiestufen vor.

    16 Asthmatherapie mit Biologika – Stand der EntwicklungDie medikamentöse Therapie verschiedener Subgruppen des Asthma bronchiale anhand von Endotypen und Phänotypen.

    21 Aktuelle Fragen an den AllergologenCineol in der Asthmatherapie?

    Die wissenschaftlichen Arbeitsgruppen der GPA im Porträt

    22 Die WAG Spezifische Immuntherapie

    Der pneumologische Fall

    23 Einseitige Obstruktion – nicht immer FremdkörperMycobacterium-avium-Infektion bei Rachitis

    Differenzialdiagnosen des Atopischen Ekzems (6)

    28 Periorale Dermatitis

    Neue Immundefekte (7)

    30 Schwere Probleme mit Warzen

    Tagungen

    33 31. Allergiesymposium der nappa22./23. November 2013 in Westerland auf Sylt

    34 MagazinGPA-Förderpreis 2013 • Schutzimpfungen lösen keine Allergien aus • Richtige Säuglingsernährung senkt Neurodermitisrisiko

    Elternratgeber

    35 Atemwegsallergien durch Schimmelpilze

    38 Termine

    IMPRESSUMPädiatrische Allergologie in Klinik und Praxis, 16. Jg./Nr. 4Herausgeber: Gesellschaft für Pädiatrische Allergologie und Umweltmedizin e.V., Rathausstr. 10, 52072 Aachen, Tel. 0241 9800-486, Fax 0241 9800-259, E-Mail: [email protected], Web: www.gpaev.deVerlag: WURMS & PARTNER Public Relations GmbH, Öschweg 12, 88079 Kressbronn, Web: www.wurms-pr.de. Verlagsleitung: Holger Wurms.Schriftleitung: Prof. Dr. Carl Peter Bauer, Fachklinik Gaißach, Dorf 1, 83674 Gaißach, Fax 08041 798-222, E-Mail: [email protected]; Prof. Dr. Albrecht Bufe, Universitätsklinik Bergmannsheil, Bürkle-de-la-Camp-Platz 1, 44789 Bochum, Fax 0234 3024-682, E-Mail: [email protected]; Dr. Ernst Rietschel, Klinik für Kinder und Jugendliche der Universitätsklinik Köln, Kerpener Str. 62, 50924 Köln, Fax 0221 478-3330, E-Mail: [email protected]; PD Dr. Christian Vogelberg, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Fetscherstr. 74, 01307 Dresden, E-Mail: [email protected]: Dr. P. J. Fischer, 73525 Schwäbisch Gmünd (Elternratgeber); Prof. Dr. J. Forster, St.-Josefskrankenhaus, 79104 Freiburg (Leitlinien); Dr. F. Friedrichs, 52072 Aachen (Gesundheitspolitik); Prof. Dr. M. Kopp, UKSH Campus Lübeck, 23538 Lübeck (Fragen an den Allergologen); Dr. Th. Lob-Corzilius, Kinderhospital Osnabrück, 49082 Osnabrück (Umweltmedizin); PD Dr. H. Ott, Kathol. Kinderkrankenhaus Wilhelmstift, 22149 Hamburg (Pädiatrische Dermatologie); Prof. Dr. J. Seidenberg, Elisabeth- Kinder krankenhaus, 26133 Oldenburg (Pädiatrische Pneumologie); Prof. Dr. V. Wahn, Charité Campus Virchow, Klinik m. S. Pädiatrische Pneumologie und Immunologie, 13353 Berlin (Pädiatrische Immunologie)Wissenschaftlicher Beirat: PD Dr. T. Ankermann, Prof. Dr. J. Forster, PD Dr. G. Frey, Dr. A. Grübl, Dr. W. Lässig, Dr. W. Rebien, Dr. S. Scheewe, Dr. K. Schmidt, PD Dr. S. Schmidt, Prof. Dr. A. Schuster, Dr. Th. Spindler, Prof. Dr. V. StephanRedaktion: Ingeborg Wurms M.A., Dr. Albert Thurner, Öschweg 12, 88079 Kressbronn, Tel. 07543 93447-0, Fax 07543 93447-29, E-Mail: [email protected]: privat (3, 21), NVL Asthma 2. Auflage, Version 1.3 (8, 9), R.F. Lemanske/W&P (10), H.W. Kelly/W&P (12), A. Koch (18 o), W.W. Busse /W&P (18 u), J. Corren/W&P (19), P. Haldar/W&P (20), H. Köster (24-26), H. Ott (29), V. Wahn (31, 32), St. Kuhn (34), U. Umpfenbach (35), Pressestelle Eucerin® (37)Anzeigenleitung: Holger Wurms, Tel. 07543 93447-0, Fax 07543 93447-29. Es gilt die Anzeigenpreisliste Nr. 14 vom 1.1.2012.Erscheinungsweise: Die Pädiatrische Allergologie in Klinik und Praxis erscheint vierteljährlich jeweils am Beginn des Quartals. Bezugspreise: Einzelheft: 15,00 €, Jahresabonnement: 42,00 €, Jahresabonnement für Studenten (bei Vorlage einer Bescheinigung) 31,50 € (jeweils zuzügl. Versandkosten). Für Mitglieder der vier regionalen pädiatrisch-allergologischen Arbeitsgemeinschaften ist das Abonnement im Mitglieds beitrag enthalten.Druck: F&W Mediencenter GmbH, 83361 Kienberg Gedruckt auf Papier aus nachhaltig bewirtschafteten Wäldern ISSN: 1435-4233 und kontrollierten Quellen. www.pefc.de

    Das Titelbild dieser Ausgabe malte Sebastian Schmid (8 Jahre) aus Weil bei Landsberg.

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    Inhalt

  • 6 Pädiatrische Allergologie ∙ 16 ∙ 4/2013

    Topic

    Asthmakontrolle im Kindes- und Jugendalter – aktuelle StrategienJulia Delißen, Antje SchusterUniversitätsklinikum der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Neonatologie und Kinderkardiologie

    Bis vor wenigen Jahren war bei Kindern – wie auch bei Erwachsenen – mit Asth-ma bronchiale die Schweregradeintei-lung ein essenzieller diagnostischer Ge-sichtspunkt, auf den die therapeutischen Empfehlungen aufbauten. Die Schwere-gradeinteilung des Asthma bronchiale beruht auf den Kriterien klinischer Sym-ptome und Lungenfunktion. Ein Paradig-menwechsel erfolgte mit Einführung der „GINA“-Leitlinien im Jahr 2006 [1, 2]. Seit-her ist nicht mehr der Asthmaschwere-grad, sondern der Grad der „Asthmakon-trolle“ das relevante Kriterium für die the-rapeutischen Entscheidungen: Die meis-ten Asthma-Leitlinien, so auch die deut-sche Nationale Versorgungs-Leitlinie, se-hen mittlerweile vor, bei Patienten mit Asthma bronchiale regelmäßig den Grad der Krankheitskontrolle zu erheben [3] und daran die Therapie zu orientieren. Hintergrund dieser Modifikation ist die Tatsache, dass die alte Schweregradein-teilung lediglich geeignet war, das Asth-ma bronchiale eines noch nicht medika-mentös vorbehandelten Patienten einzu-stufen. Eine bereits durchgeführte Asth-matherapie und der jeweilige Therapie-erfolg konnten bei der ursprünglichen Vorgehensweise keine Berücksichtigung finden.

    Es werden drei Grade der Asthmakon-trolle unterschieden:n kontrolliertes Asthma bronchialen teilweise kontrolliertes Asthma bron-

    chiale

    n unkontrolliertes Asthma bronchiale.Die Ausprägung des Asthma bronchi-

    ale kann im Verlauf des Lebens stark va-riieren, zum Beispiel in Abhängigkeit von der Jahreszeit oder der Lebenssituation des Patienten. Die Indikation zur Thera-

    piemodifikation hängt vom jeweils ak-tuell bestimmten Grad der Asthmakon-trolle ab. So kann beispielsweise ein ur-sprünglich schwergradiges Asthma bron-chiale unter adäquater Dauertherapie gut kontrolliert sein, oder aber ein primär ge-

    Grad der Asthmakontrolle (NVL Asthma 2. Auflage, Version 1.3)

    Tab. 1

    Kriterium kontrolliertes Asthma

    (alle Kriterien erfüllt)

    teilweise kontrolliertes Asthma (1–2 Kriterien innerhalb

    einer Woche erfüllt)

    unkontrolliertes Asthma

    Symptome tagsüber keine vorhanden Drei oder mehr Kriterien des

    „teilweise kontrol-lierten Asthmas“ innerhalb einer Woche erfüllt.

    Einschränkungen von Aktivitäten im Alltag

    keine vorhanden

    nächtliche Sym-ptome / Erwachen

    nein ja

    Einsatz einer Be-darfsmedikation / Notfallbehandlung

    nein ja

    Lungenfunktion (FEV1 oder PEF)

    normal < 80% des Sollwertes (FEV1) oder des

    persönlichen Best-wertes (PEF)

    Exazerbationen nein eine oder mehrere pro Jahr

    Die Angaben beziehen sich auf eine beliebige Woche innerhalb der letzten vier Wochen. FEV1 = forcierte 1-Sekunden-Kapazität; PEF = peak exspiratory flow.

  • 7Pädiatrische Allergologie ∙ 16 ∙ 4/2013

    ringgradiges Asthma aufgrund verschie-dener Faktoren unkontrolliert sein, so dass weiterführende Maßnahmen erfor-derlich werden.

    Ziel der Asthmatherapie ist das Errei-chen einer vollständigen Krankheitskon-trolle. Die Nationale Versorgungs-Leitli-nie (NVL) Asthma [3] definiert die Grade der Asthmakontrolle aufgrund von sechs Kriterien (siehe Tab. 1). Vollständige Asth-makontrolle für Kinder und Jugendliche bedeutet also:n Symptomfreiheit tagsüber und in der

    Nacht,n keine Einschränkungen im Alltag und

    beim Sport,n kein Einsatz der Bedarfsmedikation,n unauffällige Lungenfunktion,n keine Exazerbationen.

    Die durch die Nationale Versorgungs-Leitlinie vorgegebene Einstufung des Grades der Asthmakontrolle unterschei-det sich hinsichtlich der Originalversion in der GINA-Leitlinie [1, 2] insofern, als dass in der NVL bereits „irgendein“ Asthma-symptom und „irgendein“ Einsatz der Be-darfsmedikation bei Kindern und Jugend-lichen zur Einstufung in ein nur teilweise kontrolliertes Asthma bronchiale führen. GINA hatte das Asthma der Patienten, bei denen bis zu zweimal wöchentlich Asth-masymptome auftraten bzw. bei denen bis zu zweimal wöchentlich der Einsatz der Bedarfsmedikation erforderlich wur-de, noch als kontrolliert eingestuft. Die-se Einstufungskriterien gelten laut NVL nur noch für Erwachsene, jedoch nicht mehr für Kinder und Jugendliche. Unser kinder- und jugendärztliches Ziel ist also die vollständige Beschwerdefreiheit der von uns therapierten jungen Asthmatiker.

    Um das Ziel der Asthmakontrolle zu er-reichen, stehen uns folgende Therapie-maßnahmen zur Verfügung:1. Pharmakotherapie,2. nicht-medikamentöse Maßnahmen,3. spezifische Immuntherapie (SIT).

    Monitoring

    Mindestens den gleichen Stellenwert wie die objektiven Parameter der Lungen-funktionsprüfung besitzt die Beschwer-desymptomatik als Verlaufsparameter.

    Um den Grad der Asthmakontrolle defi-nieren zu können, müssen bei jeder Vor-stellung folgende Kriterien erfragt wer-den, wobei sich die Antworten auf eine beliebige Woche innerhalb der vergange-nen vier Wochen beziehen sollen (NVL 2. Auflage, Version 1.3):n Asthmasymptome tagsüber, n nächtliches Erwachen aufgrund von

    Symptomen,n Häufigkeit des Einsatzes einer Bedarfs-

    medikation, n Umfang der Einschränkung von Akti-

    vitäten im Alltag (inkl. Sport) aufgrund von Symptomen.Jeder Patient wird in individuell unter-

    schiedlichen zeitlichen Abständen nach dem Grad seiner Asthmakontrolle beur-teilt. Je nach Status der Asthmakontrolle erfolgt gegebenenfalls die Therapiean-passung durch Intensivierung bzw. Re-duktion der Therapie.

    Pharmakotherapie

    Die medikamentöse Therapie gliedert sich in Bedarfs- und Dauertherapie.

    Medikamentöse BedarfstherapieDie Akuttherapie erfolgt mit rasch und

    kurz wirkenden Beta-2-Sympathomime-tika. Es stehen die Substanzen Salbuta-mol, Fenoterol und Terbutalin zur Verfü-gung. Formoterol, ein lang wirkendes Be-ta-2-Sympathomimetikum, besitzt eben-falls einen raschen Wirkungseintritt und würde sich aufgrund seines Wirkpro-fils zur Akuttherapie asthmatischer Be-schwerden eignen. Die Datenlage reicht allerdings derzeit nicht für die Empfeh-lung von Formoterol als Bedarfsthera-peutikum für Kinder aus. Sollte es un-ter der Akuttherapie mit Beta-2-Sympa-thomimetika zu nichttolerablen Neben-wirkungen kommen, kann alternativ das inhalative Anticholinergikum Ipratropi-umbromid eingesetzt werden. Der be-darfsadaptierte Einsatz von inhalativem Ipratropiumbromid zusätzlich zu einer Akuttherapie mit Beta-2-Sympathomi-metika kann bei Vorliegen einer schwe-ren Bronchialobstruktion oder bei Kin-dern in den ersten beiden Lebensjahren sinnvoll sein.

    Prinzipien der LangzeittherapieZiel der medikamentösen Langzeitthe-

    rapie ist es, die bronchiale asthmatische Inflammation zu supprimieren und folg-lich die bronchiale Hyperreagibilität zu reduzieren. Daher stellt die anti inflam-mato rische Therapie mittels inhalativer Kortikosteroide (ICS) und/oder Leukotri-enrezeptorantagonisten (LTRA) bei persi-stierendem Asthma den Grundpfeiler der medikamentösen Langzeittherapie dar, mit dem Ziel des Erreichens einer vollstän-digen Asthmakontrolle. Liegt für einen Zeitraum von mindestens drei Monaten ein kontrolliertes Asthma vor, kann eine Therapiereduktion (sog. „step down“) er-wogen werden. Wird das Asthma als nur teilweise kontrolliert eingestuft, ist eine Intensivierung der Therapie sinnvoll (sog. „step up“). Bei Vorliegen eines nicht kon-trollierten Asthmas ist eine Therapieinten-sivierung eindeutig indiziert. Grundsätz-lich sollte sich der Behandler vor einer In-tensivierung der Therapie versichern, dass die Diagnose Asthma bronchiale stimmt und dass eine ausreichende Therapie-adhärenz vorliegt, die Inhalationstech-nik gut beherrscht wird und die Umwelt-einflüsse – hier sind insbesondere Aller-gen- und Passivrauchexposition zu nen-nen – bestmöglich reduziert sind. Abb. 1 veranschaulicht die Vorgehensweise bei der Asthmatherapieanpassung auf der Grundlage der aktuellen Asthmakontrolle.

    Medikamentöse LangzeittherapieEs wurden fünf Therapiestufen festge-

    legt, anhand derer die Therapiemodifika-tion („step up“ oder „step down“) erfolgt (siehe Abb. 2).

    In Therapiestufe 1 – in der Regel nur bei intermittierendem Asthma – ist ledig-lich eine Bedarfstherapie mit einem rasch wirkenden Beta-2-Sympathomimetikum (rapid acting beta agonist, RABA), alterna-tiv mit einem inhalativen Anticholinergi-kum, erforderlich. Diese Bedarfstherapie gilt auch für alle anderen Therapiestufen – in Therapiestufe 2 bis 5 zusätzlich zurDauertherapie.

    Liegt ein teilweise kontrolliertes Asth-ma bronchiale bei einem bislang unbe-

  • 8 Pädiatrische Allergologie ∙ 16 ∙ 4/2013

    Topic

    Abb. 1

    Algorithmus zur an der Asthmakontrolle orientierten

    Therapieanpassung (modifiziert nach NVL Asthma,

    2. Auflage, Version 1.3)

    handelten Patienten vor, empfiehlt die NVL die Einleitung einer Dauertherapie auf Therapiestufe 2. Hier kommen be-vorzugt ICS in niedriger Tagesdosis zum Einsatz. Für die Einteilung der ICS-Tages-dosis in niedrige, mittlere und hohe Do-sisbereiche siehe Tab. 2. Als zweite Wahl kann in der Therapiestufe 2 auch eine The-rapie mit einem Leukotrienrezeptoran-tagonisten (LTRA) erfolgen. Montelukast ist zurzeit der einzige in Deutschland für

    die Asthmatherapie zugelassene Leuko-trienrezeptorantagonist. Die Tatsache, dass die LTRA-Therapie nicht als gleich-rangig wählbare Alternative zur niedrig dosierten ICS-Therapie in Therapiestufe 2 genannt wird, liegt maßgeblich in den Therapiekosten begründet und bezieht sich auf einen Therapiehinweis des Ge-meinsamen Bundesausschusses (GBA) zu Montelukast mit Empfehlungen zu einer wirtschaftlichen Verordnungsweise. Als

    akzeptable Gründe für eine Montelukast-monotherapie werden genannt: die Un-fähigkeit, Kortikosteroide zu inhalieren, bereits eingetretene Nebenwirkungen einer ICS-Dauertherapie oder die Ableh-nung einer ICS-Dauertherapie durch die Eltern aufgrund der Angst vor Neben-wirkungen. Daten aus klinischen Studi-en sprechen dafür, dass eine LTRA-The-rapie insbesondere bei Kindern im Klein-kind- und Vorschulalter, bei rezidivie-

  • 9Pädiatrische Allergologie ∙ 16 ∙ 4/2013

    render virusinduzierter Asthmasympto-matik und bei erst kurzer Dauer der Asth-maerkrankung erfolgreich sein kann [4–6]. Eine „Real Life Studie“, in der ICS und LTRA als primäre Dauertherapie bei Kin-dern und Jugendlichen ab zwölf Jahren und Erwachsenen verglichen wurden, zeigte, dass sich der Mini Asthma Quali-ty of Life Questionnaire (Mini AQLQ) als primärer Outcome-Parameter nach zwei Monaten nicht signifikant unterschied [7]. Nach zwei Jahren Therapie zeigte sich ein zwar signifikanter, dennoch sehr geringer Unterschied des Mini AQLQ zugunsten der ICS-Therapie [7]. Die Ergebnisse der sog. PACT-Studie (PACT = Pediatric Asth-ma Controller Trial) sprachen zwar dafür, dass eine ICS-Monotherapie der Montelu-

    kast-Monotherapie bei Kindern mit Asth-ma bronchiale im Schulalter überlegen war; hier war das ICS jedoch in mittlerer Tagesdosis angewendet worden, also in einer Dosierung, die nach der NVL-Leitli-nie gar nicht mit der LTRA-Monotherapie konkurriert [8].

    Der Einsatz von Cromonen (Cromo-glicinsäure, Nedocromil), der früher bei leichtgradigem Asthma in der Langzeit-therapie erfolgte, wird nicht mehr emp-fohlen. Ein Cochrane®-Review zur Thera-pie mit Cromoglicinsäure (DNCG) bei Kin-dern konnte eine Wirksamkeit von DN-CG gegenüber Placebo nicht mit Sicher-heit feststellen [9]. Auch die Therapie mit Nedocromil zeigte im Vergleich zu Place-bo keinen signifikanten Unterschied hin-

    sichtlich einer Verbesserung der Lungen-funktionsparameter [10].

    Besteht ein nicht kontrolliertes Asthma bronchiale bei einem noch nicht behan-delten Patienten, empfiehlt die NVL Asth-ma, die Dauertherapie mindestens auf der Stufe 3 zu beginnen. Grundsätzlich sind ICS die wichtigsten und wirksamsten Therapeutika zum Erreichen der Asthma-kontrolle in der Langzeittherapie. In The-rapiestufe 3 können die Patienten ent-weder mit einem ICS in mittlerer Tagesdo-sis behandelt werden oder aber – wenn diese ICS-Monotherapie nicht ausreicht – mit einer Kombination aus ICS in mittle-rer Tagesdosis mit einem lang wirkenden Beta-2-Sympathomimetikum (LABA) oder

    Abb. 2: Medikamentöse Langzeittherapie des Asthma bronchiale im Kindes- und Jugendalter.

    Stufenschema: Medikamentöse Langzeittherapie des Asthmas bei Kindern und Jugendlichen (NVL Asthma 2. Auflage, Version 1.3)

    Reduziere wenn möglich

    Intensiviere wenn nötig

    Stufe 5Zusätzlich zu Stufe 4: Orale Kortiko steroide (niedrigste wirksame Dosis)

    In begründeten Fällen: Bei IgE-vermittelter Pathogenese: Monoklonaler Anti-IgE-Antikörper (Omalizumab)

    In begründeten Fällen:Retard-Theophyllin

    Stufe 4ICS hoch dosiert

    oder

    ICS mittel bis hoch dosiert plus LTRA (Montelukast) und LABA

    Stufe 3ICS mittel dosiert

    oder

    ICS niedrig bis mittel dosiert plus LTRA (Montelukast) oder LABA

    Stufe 2

    Alternative: LTRA (Montelukast)

    Stufe 1

    Alternativ oder zusätzlich: Anticholinergikum (Ipratropiumbromid)

    bevorzugt: RABA* bei Bedarf

    Bei Bedarf bevorzugt RABA Alternativ oder zusätzlich Ipratropiumbromid

    Asthmaschulung Allergie-/Umweltkontrolle

    Bedarfsmedikation Langzeittherapeutika

    bevorzugt: ICS niedrig dosiert

    * Formoterol wird zur Bedarfstherapie in Stufe 1 nicht empfohlen.Cave: Keine Langzeitmonotherapie mit einem LABA! Eine Kombinationstherapie aus niedrig dosiertem ICS plus LABA kommt nur in Frage, wenn diese Kombina-tion vorübergehend angesetzt wird (z.B. im Verlauf respiratorischer Infektionen) oder wenn eine ICS-Therapie in mittlerer Dosierung mit unerwünschten Arznei- mittelwirkungen assoziiert ist.

  • 10 Pädiatrische Allergologie ∙ 16 ∙ 4/2013

    Topic

    einer Kombination aus ICS in mittlerer Ta-gedosis mit LTRA. Eine Kombination aus niedrig dosiertem ICS plus LABA kann ausschließlich in begründeten Ausnah-mefällen gegebenenfalls vorübergehend eingesetzt werden oder dann, wenn es unter mittel dosiertem ICS zu Nebenwir-kungen gekommen ist.

    Daten aus klinischen Studien (und auch die Zulassungsbeschränkungen) sprechen dafür, bei Notwendigkeit einer Kombinationstherapie in Therapiestufe 3 bei Kindern im Kleinkind- und Vorschul-alter eine Kombinationstherapie aus ICS in mittlerer Tagesdosis plus LTRA gegen-über der Kombinationstherapie aus ICS in mittlerer Tagesdosis plus LABA vorzu-ziehen. Letzterer Kombinationstherapie hingegen wird bei Schulkindern und Ju-gendlichen in der Regel der Vorzug ge-geben. In der sog. BADGER-Studie (BAD-GER = Best Add-on Therapy Giving Effec-tive Responses) [11] wurde bei 182 Kin-dern und Jugendlichen, bei denen trotz täglicher Therapie mit 200 µg Fluticason ein unkontrolliertes Asthma bronchiale bestand, im Triple-Cross over-Design ei-ne „step up“-Therapiemodifikation über jeweils 16 Wochen durchgeführt. Die meis ten Patienten profitierten am bes-

    ten von einer Therapieintensivierung durch add-on LABA. Aber viele Kinder reagierten auch am besten auf add-on Montelukast oder auch auf eine Erhö-hung der ICS-Therapie auf 500 µg Fluti-cason täglich (Abb. 3). Eine eindeutige Vorhersage, für welchen Patienten wel-che Therapieoption den größten Benefit darstellt, ist zum jetzigen Zeitpunkt nicht

    möglich. Es gilt, den Erfolg jeder Thera-piemodifikation kritisch zu überprüfen und die Therapie im Bedarfsfall weiter anzupassen. Gegenüber der Möglich-keit der add-on-Therapie mit LTRA oder LABA spricht allerdings das Risiko uner-wünschter Arzneimittelnebenwirkungen klar gegen die unkritische Verordnung von hochdosierten ICS.

    Für die lang wirkenden Beta-2-Sympa-thomimetika Salmeterol und Formoterol sind die altersabhängigen Zulassungs-beschränkungen zu beachten: Salmete-rol ist in Deutschland ab einem Alter von vier Jahren, Formoterol ab einem Alter von sechs Jahren zugelassen. Seit der SMART-Studie [12] wird die Monothera-pie mit lang wirksamen Beta-2-Sympa-thomimetika mit einem erhöhten Risiko für schwere Exazerbationen, atemwegs-bedingte lebensbedrohliche Ereignisse und atemwegsbedingte Todesfälle asso-ziiert. Die Food and Drug Administration (FDA) führte eine Metaanalyse von 110 klinischen Studien durch und evaluierte für verschiedene Altersgruppen das Risi-ko einer LABA-Therapie hinsichtlich des Auftretens der schwerwiegenden Neben-wirkungen Tod, Intubation und Hospitali-sierung aufgrund von Asthmaexazerba-tionen [13]. Für Patienten mit LABA-The-rapie bestand eine signifikant höhere In-zidenz von schwerwiegenden Nebenwir-

    ICS-Tagesdosen (µg) NVL Asthma, 2. Auflage, Version 1.3 (modifiziert nach [1, 2])

    Tab. 2

    Wirkstoff niedrige Dosis mittlere Dosis hohe DosisBeclometason* 100–200 > 200–400 > 400Budesonid 100–200 > 200–400 > 400Ciclesonid (ab 12 Jahren)

    80 160 --

    Fluticason < 200 200–250** > 250**Mometason (ab 12 Jahren)

    200 > 200–400 > 400–800

    * Die Dosis bezieht sich auf das herkömmliche Beclometasondipropionat (BPD). Wird BPD mit dem FCKW-freien Teibgas Hydrofluoralkan (HFA) in Lösung gebracht, entstehen Partikel mit einem ge-ringeren Durchmesser. Dadurch wird eine bessere Lungendeposition erreicht. Bei Verwendung von HFA-Beclometason muss somit eine Dosisanpassung vorgenommen werden: herkömmliches BPD : HFA-BDP = 1:2 bis 1:2,5.** gemäß Fachinformationen sollen Tagessdosen > 200 µg bei Kindern nicht längerfristig angewendet werden.

    Abb. 3: Vergleich dreier step-up-Therapiemodifikationen (add-on LABA, add-on LTRA und Erhöhung der ICS-Dosis) bei Kindern und Jugendlichen mit einem unter der Therapie mit 200 μg Fluticasonproprionat täglich unkontrollierten Asthma bronchiale [11].

    Vergleich dreier step-up-Therapiemodifikationen bei Kindern und Jugendlichen

  • AM_Pepti_Pregomin_AZ_Paed_Allergologie_ET=30-09-13_210x280_1.indd 1 02.09.13 12:57

  • 12 Pädiatrische Allergologie ∙ 16 ∙ 4/2013

    Topic

    kungen im Vergleich zu Patienten ohne LABA-Therapie; die höchste Rate schwer-wiegender Nebenwirkungen bestand in der Altersklasse der 4- bis 11-Jährigen. Allerdings kam es in der Subgruppe der Patienten, die gleichzeitig mit ICS behan-delt wurden, bei zusätzlicher Therapie mit LABA nicht zu vermehrten schwer-wiegenden Nebenwirkungen. Diese Er-kenntnisse stützen auch die in der NVL Asthma geltende Vorgabe, dass keine län-gerfristige alleinige Anwendung eines LA-BA ohne gleichzeitige adäquat dosierte antiinflammatorische ICS-Therapie erfol-gen darf.

    Therapiestufe 4: Bei unzureichender Asthmakontrolle in Therapiestufe 3 schlägt die NVL als eine Alternative ei-ne hoch dosierte ICS-Monotherapie vor. Aufgrund des Nebenwirkungsrisikos von hoch dosiertem ICS geben wir in der Re-gel der zweiten – in der NVL als gleich-rangig dargestellten – Therapieoption ei-ner Dreierkombination aus ICS in mittle-rer Tagesdosis plus LABA plus LTRA den Vorzug.

    Therapiestufe 5: In seltenen Fällen ist durch das in Stufe 4 vorgegebene Thera-

    pieregime keine Asthmakontrolle zu er-reichen. Dann kann eine orale Kortikoste-roidtherapie erforderlich werden. Wenn eine längerfristige orale Kortikosteroid-therapie unvermeidbar ist, sollte sie na-türlich mit der niedrigsten noch wirk-samen Dosis erfolgen. Selbstverständ-lich ist in diesem Fall ein Monitoring un-erwünschter Nebenwirkungen – wie bei jeder Kortikosteroidtherapie – durchzu-führen.

    Retard-Theophyllin kann in der Thera-piestufe 5 in begründeten Fällen zusätz-lich zur Stufe-4-Medikation eingesetzt werden. Aufgrund des schmalen thera-peutischen Bereiches mit Notwendigkeit von regelmäßigen Serumspiegelbestim-mungen und des in der Regel begrenzten Therapieeffekts spielt Theophyllin mittler-weile nur noch eine untergeordnete Rol-le in der Asthmadauertherapie.

    Der monoklonale humanisierte An-ti-IgE-Antikörper Omalizumab ist in Deutschland für Kinder ab sechs Jahren zugelassen zur Therapie eines IgE-ver-mittelten Asthma bronchiale, das trotz intensiver Dauertherapie mit einem hoch dosierten inhalativen Steroid plus LABA nicht kontrolliert werden kann. Die Zulas-sung beschränkt sich auf die Patienten,

    bei denen eine allergische Sensibilisie-rung gegen mindestens ein perenniales Allergen vorliegt. Omalizumab bindet freies IgE an der Cε3-Domäne seines Fc-Fragments. Auf diese Weise wird die Bin-dung des IgE-Antikörpers an die Mast-zelle und somit die Freisetzung der sym-ptomauslösenden Mediatoren verhin-dert. Mittels Omalizumabtherapie kann die Frequenz der Exazerbationen signifi-kant gesenkt werden [14, 15]. Die Appli-ka tion erfolgt durch subkutane Injek tio-nen in zwei- bis vierwöchigen Abständen, abhängig von Körpergewicht und Höhe des Serum-IgE. Die häufigsten Nebenwir-kungen sind lokale Hautreaktionen. In sel-tenen Fällen kam es zu anaphylaktischen Reaktionen. Dabei besteht das größte Ri-siko für eine anaphylaktische Reaktion of-fenbar in den ersten zwei Stunden nach einer der ersten drei Injektionen [16, 17]. Nach vier Monaten ist der Erfolg der Anti-IgE-Behandlung zu evaluieren, um über eine Fortsetzung der Therapie zu ent-scheiden.

    ICS und LängenwachstumDer Einfluss einer ICS-Dauertherapie

    auf das Längenwachstum ist immer wie-der Gegenstand der Diskussion. Entge-

    Abb. 4

    Einfluss von Budesonid auf die Erwachsenengröße [18]

  • gen früheren Annahmen, dass es durch die ICS-Therapie lediglich zu einer Wachs-tumsverzögerung mit späterem kompen-satorischem Aufholwachstum kommt, ist inzwischen gezeigt worden, dass eine ICS-Dauertherapie doch mit einer – wenn auch geringgradigen – Wachstumshem-mung assoziiert ist, die Auswirkungen auf die Endgröße im Erwachsenenalter hat: In der US-amerikanischen CAMP-Stu-die (CAMP = Childhood Asthma Manage-ment Program) wurde das Längenwachs-tum von Kindern unter ICS-Dauertherapie (400 µg Budesonid tgl., n = 281 Kinder) im Vergleich zu Placebo (n = 377 Kinder) über eine Therapiedauer von vier bis sechs Jah-ren verglichen [18]. Es konnte gezeigt werden, dass es in der Budesonidgrup-pe zu einer mittleren Reduktion der End-größe im Erwachsenenalter um 1,2 cm im Vergleich zur Placebogruppe kam. Dieser Unterschied im Längenwachstum zwi-schen der Verum- und der Placebogrup-pe war nach zwei Jahren Therapiedauer sichtbar (Abb. 4). Unter Fortsetzung der

    Therapie für weitere zwei Jahre kam es zu keiner weiteren Zunahme der Körperlän-gendifferenz in den verschiedenen Stu-dienarmen. Auch die Follow-up-Unter-suchungen über 4,8 Jahre zeigten keine weitere Zunahme der Differenz der Kör-perlänge. Je höher die täglich inhalierte Kortikosteroiddosis in Bezug zum Körper-gewicht in den ersten beiden Jahren der Therapie war, desto stärker ausgeprägt war die Wachstumshemmung.

    Die PEAK-Studie (PEAK = Prevention of Early Asthma in Kids) [19] zeigte, dass ein besonders hohes Risiko für eine Re-duktion des Längenwachstums durch eine ICS-Dauertherapie bei Kindern be-steht, die bei Therapiebeginn sehr jung und leicht sind. Es wurden placebo-kon-trolliert Kleinkinder mit rezidivierendem Giemen verglichen; die Verumgruppe er-hielt über zwei Jahre täglich 176 µg Fluti-cason. Betrachtete man die gesamte Stu-dienkohorte, zeigte sich zwei Jahre nach Beendigung der ICS-Therapie kein signi-fikanter Unterschied hinsichtlich des Län-

    genwachstums. Analysierte man jedoch post hoc die Subgruppe der Kinder, die bei Studienbeginn weniger als 15 Kilo-gramm wogen, zeigte sich für diese Sub-gruppe ein signifikanter Unterschied hin-sichtlich der Körperhöhe von im Mittel 1,6 cm.

    Spezifische subkutane Immun therapie (SCIT)

    Ein Cochrane®-Review zeigte kürzlich, dass die spezifische subkutane Immun-therapie (SCIT) bei Patienten mit Asth-ma bronchiale einen positiven Einfluss auf den Asthmasymptomscore, den Me-dikamentenverbrauch und die bronchi-ale Hyperreagibilität hat [20]. Bei Kindern und Jugendlichen mit Asthma bronchi-ale und Hausstaubmilbenallergie führte eine SCIT mit einem Milbenallergoid-Ex-trakt zu einer Verbesserung der Asthma-kontrolle mit signifikanter Reduktion der ICS-Dosis im Vergleich zur Placebogrup-pe [21]. Auch bei Kindern und Jugend-

  • 14 Pädiatrische Allergologie ∙ 16 ∙ 4/2013

    Topic

    lichen mit Asthma und Gräserpollen-aller gie führte eine SCIT zu einer signi-fikanten Reduktion des Symptom-Medi-kamenten-Scores sowie zu einer Abnah-me der allergenspezifischen bronchialen Hyperreagibilität, wie in einer doppel-blind placebo-kontrollierten Studie ge-zeigt wurde [22]. Bei Patienten mit nach-gewiesenem kausalem Zusammenhang zwischen asthmatischen Beschwerden und der Exposition gegenüber dem ent-sprechenden Allergen stellt die SCIT so-mit – neben Allergenkarenz und Pharma-kotherapie – eine wichtige Option in der Asthmatherapie dar.

    Im Gegensatz zur spezifischen subku-tanen Immuntherapie reicht die Studien-lage für die spezifische sublinguale Im-muntherapie (SLIT) (noch) nicht aus, um eindeutige klinische Effekte auf das Asth-ma bronchiale nachzuweisen.

    Nicht-medikamentöse Therapie des Asthma bronchiale

    Die nicht-medikamentöse Asthmathe-rapie umfasst eine Vermeidung unspezi-fischer schädlicher inhalativer Reize. Da-bei ist in erster Linie die (Passiv-)Rauch-exposition zu nennen. Ferner sollte die Exposition gegenüber individuell rele-vanten, vermeidbaren Allergenen (z. B. Tierhaaren) reduziert bzw. wenn mög-lich völlig vermieden werden. Die struk-turierte Asthmaschulung stellt einen wei-teren wichtigen Baustein in der nicht-me-dikamentösen Asthmatherapie dar. Au-ßerdem wirken sich körperliches Training und bei adipösen Patienten auch eine Ge-wichtsreduktion positiv auf den Asthma-verlauf aus.

    Asthmatherapie im Kleinkindalter

    Unabhängig vom Alter der Kinder mit Asthma bronchiale ist das therapeutische Ziel das Erreichen der vollständigen Asth-makontrolle. Die Vorgehensweise bei der Therapie von Kindern mit frühkind-lichem Asthma unterscheidet sich nicht von derjenigen bei älteren Kindern und Jugendlichen, wobei Einschränkungen natürlich hinsichtlich der Zulassungsbe-schränkungen einiger Medikamente für

    diese Altersklasse gelten. Davon abgese-hen gelten die geschilderten Strategien der Asthmatherapie für jede Altersstufe. Allerdings ist die Diagnostik im Kleinkind-alter bei Verdacht auf Asthma bronchiale erschwert, da viele der kleinen Patienten in diesem Alter noch nicht fähig sind, die Spirometrie und/oder Bodyplethysmo-grafie korrekt durchzuführen. Die Diagno-se stützt sich somit in erster Linie auf die klinischen Symptome und die Anamnese.

    Zukunftsausblick

    Es werden derzeit viele verschiedene neue Medikamente für den Einsatz in der Asthmatherapie getestet. Die Studi-en schließen bislang jedoch vorerst nur Erwachsene und ältere Jugendliche ein. Im Fokus stehen u. a. Medikamente, die auf eine gezielte Zytokin-Hemmung ab-zielen und somit antiinflammatorisch wirken. So wurde beispielsweise in einer kürzlich veröffentlichen Metaanalyse dar-gestellt, dass bei Patienten mit eosino-philem Asthma bronchiale durch Mepo-lizumab, einen humanisierten monoklo-nalen Anti-Interleukin-5-Antikörper, die Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut und im Sputum signifikant ge-senkt wurde. Das Risiko für Exazerba tio-nen konnte signifikant gesenkt werden und der „Asthma Quality of Life Question-naire (ALQL)“-Score stieg bei Patienten mit eosinophilem Asthma signifikant. Me-polizumab hatte jedoch keinen signifi-kanten Einfluss auf Lungenfunktion und bronchiale Hyperreagibilität [23]. Weitere Zytokininhibitoren (Interleukin-4-/Inter-leukin-13-Antagonist, Interleukin-13-An-tagonist) werden aktuell in klinischen Stu-dien getestet.

    Tiotropiumbromid, ein lang wirkender anticholinerger Bronchodilatator, wird derzeit zur Therapie der COPD einge-setzt. In der TALC-Studie (TALC = Tiotro-pium Bromide as an Alternative to In-creased Inhaled Glucocorticoid in Pati-ents Inadequately Controlled on a Low-er Dose of Inhaled Corticosteroid) wurde gezeigt, dass die zusätzliche Gabe von Tiotropiumbromid zu einer ICS-Therapie bei erwachsenen Asthmapatienten einen besseren Effekt hinsichtlich Symptomre-

    duktion und Verbesserung der Lungen-funktion hat als eine Verdopplung der ICS-Dosis. Ferner konnte dargestellt wer-den, dass die Kombination aus Tiotropi-umbromid plus ICS der Kombination aus LABA plus ICS nicht unterlegen war [26]. Im Vergleich zur Langzeittherapie mit LA-BA bietet Tiotropiumbromid theoretisch den Vorteil, dass keine Tachyphylaxie ge-genüber β-sympathomimetischen Wirk-prinzipien zu erwarten ist.

    Fluticasonfuroat ist ein inhalatives Kortikosteroid mit langer (24 Stunden) Wirkdauer, das als einmal täglich anzu-wendendes Medikament für die Langzeit-therapie entwickelt wurde. In einer ran-domisierten doppelblind placebo-kon-trollierten Studie wurde bei Asthmapa-tienten im Alter von 16 bis 55 Jahren ge-zeigt, dass eine Therapie mit Fluticason-furoat zu einer signifikanten Verbesse-rung hinsichtlich Asthmasymptomen und Lungenfunktion im Vergleich zu Placebo führte [25]. Es wird erhofft, dass durch die einmal tägliche Anwendung des Medika-ments die Therapieadhärenz gesteigert werden kann.

    Kombinationspräparate aus Flutica-sonfuroat mit sog. ultralang wirkenden inhalativen Beta-2-Sympathomimetika werden zurzeit ebenfalls für Patienten mit Asthma bronchiale in klinischen Studien getestet. So wurde beispielsweise in ei-ner randomisierten doppelblind place-bo-kontrollierten Studie [26] die Kombi-nation aus Fluticasonfuroat mit Vilanterol, einem LABA mit 24-Stunden-Wirkdauer, als einmal tägliche Anwendung ver gli-chen mit der Kombination aus Flutica-sonproprionat mit Salmeterol als zweimal tägliche Anwendung. Bei guter Verträg-lichkeit in beiden Therapiearmen bestand kein signifikanter Unterschied hinsichtlich Asthmasymptomen, Lungenfunktion und Exazerbationsrate. Auch von der Kombi-nationstherapie Fluticasonfuroat/Vilante-rol wird angesichts der nur einmal täg-lichen Anwendung die Möglichkeit einer Steigerung der Therapieadhärenz erhofft.

    Fazit

    Die Asthmakontrolle ist das entschei-dende Kriterium zur Einschätzung der

  • 15Pädiatrische Allergologie ∙ 16 ∙ 4/2013

    aktuellen Situation eines Patienten mit Asthma bronchiale. Sobald „irgendein“ Asthmasymptom auftritt oder „irgend-ein“ Einsatz der Bedarfsmedikation er-forderlich wird, gilt das Asthma bronchi-ale bei Kindern und Jugendlichen als nur teilweise kontrolliert und eine Therapie-intensivierung ist zu erwägen. Die phar-makologische Therapiemodifika tion er-

    folgt laut der NVL Asthma anhand von fünf Therapiestufen, mit dem Ziel, ei-ne dauerhafte vollständige Krankheits-kontrolle unter Vermeidung therapiebe-dingter Nebenwirkungen zu erreichen, um den betroffenen Kindern und Jugend-lichen eine uneingeschränkte Teilhabe an altersgemäßen Aktivitäten zu ermög-lichen.

    Korrespondenzadresse:Dr. med. Julia DelißenUniversitätsklinikum der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Klinik für Allge-meine Pädiatrie, Neonatologie und Kin-derkardiologie Moorenstr. 5, 40225 DüsseldorfE-Mail: [email protected] dorf.de

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    Literatur

  • 16 Pädiatrische Allergologie ∙ 16 ∙ 4/2013

    Topic

    Asthmatherapie mit Biologika – Stand der EntwicklungAndrea Koch, Berufsgenossenschaftliches Uniklinikum Bochum-Bergmannsheil, Medizinische Klinik III für Pneumologie, Allergologie, Schlaf- und Beatmungsmedizin, Bochum

    Einleitung

    Die Diagnose Asthma bronchiale wird bis zum heutigen Tage im Kindes- wie auch im Erwachsenenalter durch cha-rakteristische klinische Beobachtungen gestellt. Hierzu gehören die Unterschei-dung zwischen allergischem und nicht-allergischem bzw. intrinsischem Asthma einschließlich der Nahrungsmittel-, So-zial-, Berufs-, Medikamenten- und Rau-cheranamnese. Darüberhinaus gibt es durchaus charakteristische Merkmale,

    die sich alleine auf die individuelle Im-munantwort in Form einer spezifischen Inflammation in den Atemwegen und/oder im systemischen Blutkreislauf, wie z. B. eine eosinophile, neutrophile oderlymphozytäre Inflammation, beziehen; man bezeichnet diese Formen des Asth-mas dann als eosinophiles oder neutro-philes Asthma bronchiale. Weitere cha-rakteristische diagnostische Merkmale, die eine Asthma-Erkrankung nahe legen, sind im besonderen Ansprechen auf die Gabe eines inhalativ verabreichten β2-

    Agonisten mit nachfolgender reversibler Atemwegsobstruktion oder auf eine Bes-serung der Dyspnoe-Symptomatik durch die Verabreichung von inhalativen Stero-iden begründet.

    Durch diese bisherige Herangehens-weise zur Diagnosefindung wird einmal mehr deutlich, welch heterogenes Krank-heitsbild der Diagnose Asthma bronchi-ale zugrunde liegt. Um die unterschied-lichsten Facetten einer Asthma-Erkran-kung pathophysiologisch und klinisch konkreter charakterisieren zu können und

    Asthma-Endotyp und -Phänotyp(modifiziert nach [1])

    Neutrophilic Asthma

    Activation of innate immune response

    HDAC2 abnormal recruitment

    Increased neutrophil survival

    Steroid-resistant

    Responsive to anti oxidants/antibiotics

    Anti TNF-α responsive

    Responsive to HDAC regulators (theophylline)

    ÈÈ Endo- Phäno- typ typ

    Intrinsic Asthma

    EosinophilicNeutrophilic

    Associated with autoantibodies/superantigensSteroid-responsiveSteroid-resistant

    Allergic Asthma

    EosinophilicTh2 driven inflammation

    Steroid-responsiveResponsive to allergen specific immunotherapy

    Anti IgE responsiveAnti IL-5 responsive

    Anti IL-4/IL-13 responsive

    ÈÈ Endo- Phäno- typ typ

    Aspirin intole-rant asthma

    EosinophilicAlteration in the eicosanoid metabolism/ sensitivity to leukotrienes C4, D4, and E4

    Steroid-responsiveLTRA-responive

    Abb. 1

  • 17Pädiatrische Allergologie ∙ 16 ∙ 4/2013

    damit in Zukunft gezieltere und spezifi-schere Therapieoptionen für diese unter-schiedlichen Asthma-Ausprägungen an-bieten zu können, wurden die aktuellen Begriffe Asthma-Endotyp und Asthma-Phänotyp ins Bewusstsein gerufen.

    Endo- und Phänotyp – eine neue Asthma-Klassifikation

    Ein Asthma-Phänotyp charakteri-siert die messbaren klinischen asthma-typischen Merkmale wie Vorkommen von spezifischen Immunzellen und inflamma-torischen Parametern, vorhandene Trig-germechanismen, Ansprechen auf inhala-tive Steroide sowie die jährliche Exazerba-tionsrate und beschreibt damit die indi-viduellen Merkmale einer Asthmaerkran-kung auf klinischer, physiologischer, mor-phologischer und biochemischer Ebe-ne. Die Zuordnung zu einem bestimm-ten Phänotyp ist neuesten Erkenntnissen nach Voraussetzung für die Optimierung der Asthmatherapie [2].

    Um einen spezifischen Asthma-Endo-typ zu charakterisieren, sind eine genaue Analyse der klinischen Charakteris ti ka, Bio marker, Lungenfunktion, genetische Aspekte, die histopathologische Begut-achtung, epidemiologische Hintergrün-de wie auch das Ansprechen auf bisher erfolgte Therapien essenziell.

    Ein Asthma-Endotyp setzt sich aus den zugrundeliegenden unterschiedlichen Phänotypen eines Asthma bronchiale zusammen und legt damit das Vorhan-densein eines spezifischen Asthma-Sub-typs, z. B. ein allergisches, ein aspirin-in-duziertes, ein neutrophiles oder ein eosi-nophiles Asthma, fest [3] (Abb 1).

    Neue Asthmatherapien mit Biologika

    Das Ziel einer modernen Asthmathe-rapie – insbesondere im Kindes- und Ju-gendalter – ist verbunden mit der Aus-richtung nach Präventionsstrategien so-wie neuen immunologischen Interven-tio nen zur Vermeidung von steroid-indu-zierten Organschäden und irreversiblen Umbauvorgängen in den Atemwegen (Atemwegs-Remodelling), insbesonde-

    re bei schwergradigem unkontrolliertem Asthma.

    In den vergangenen Jahren wurde ei-ne Vielzahl von unterschiedlichen Mole-külen zur spezifischen Asthmatherapie getestet, die meisten befinden sich der-zeit allerdings noch in Studien-Phasen. Demgegenüber ist der monoklonale IgE-Antikörper Omalizumab bereits seit eini-gen Jahren zur Therapie von schwergra-digem allergischem Asthma bronchiale zugelassen [4].

    1. Endotyp: Allergisches Asthmabronchiale. Phänotyp: Hohe IgE-Blut-SpiegelDer Fall: Omalizumab (Anti-IgE)

    In der doppelblind placebo-kontrol-lierten INNOVATE-Studie [4] wiesen Hum-bert und Mitarbeiter an über 400 schwer allergischen Asthmatikern im Alter von 12 bis 75 Jahren eine über 26 Prozent ge-ringere Exazerbationsrate nach, wenn der humane monoklonale Immunglobulin-E-Antikörper Omalizumab als add-on-The-rapie subkutan im Vergleich zur leitlinien-gerechten Standardtherapie verab reicht wurde. Diese Reduktion an Exazerba-tions raten steigerte sich auf 50 Prozent in der Omalizumab-Gruppe bezogen auf schwere Exazerbationen [4].

    Der IgE-Antikörper Omalizumab bindet hierbei an IgE, das von B-Lymphozyten nach spezifischem Allergenkontakt gebil-det und in den Blutkreislauf ausgeschüt-tet wird. Omalizumab bildet mit dem frei im Blut zirkulierenden IgE einen Anti-IgE/IgE-Komplex und verhindert damit die Bindung von freiem IgE an seinen FcεRI-Rezeptor auf Immunzellen (z. B. auf Mast-zellen, dendritischen Zellen, eosinophilen und basophilen Granulozyten und Mo-nozyten). Damit reduziert sich zum ei-nen die FcεRI-Rezeptordichte an diesen Immunzellen und darüber hinaus ver-mindert dieser Effekt die Sofortreaktion über mastzell-getriggerte Mediatoren-Ausschüttung. Omalizumab nimmt zu-dem hemmend Einfluss auf die Asthma-Spätreaktion durch Modulation der Aller-gen-Präsentation über dendritische Zel-len an T-Lymphozyten mit nachgeschal-teten verringerten Immunantworten. Bei Kindern und Erwachsenen mit schwerem

    allergischem Asthma konnte damit die Kortisondosis eingespart werden [5].

    Omalizumab ist ab sechs Jahren als add-on-Therapie zur Standardtherapie bei schwerem allergischem Asthma zuge-lassen, wenn mit der ausgereizten Stan-dardtherapie kein Asthma-Kontrollsta-dium erreicht werden kann. Die indivi-duelle Dosis und Frequenz der Subku-tan-Injektionen richtet sich nach dem Gesamt-IgE-Spiegel im Blut und dem Körpergewicht des Erkrankten [6]. Oma-lizumab ist das erste Biologikum, das zielgerichtet freies IgE bindet und da-mit die durch Allergene ausgelöste Im-munantwort hemmt. Omalizumab ist ef-fektiv und sicher; seit Zulassung sind kei-ne Komplikationen wie Malignome be-schrieben worden. Omalizumab wurde in die international gültigen Asthma-Leitli-nien als add-on-Therapie bei schwergra-digem allergischem Asthma aufgenom-men, wenn durch wiederholte Kortison-Therapien und LABA-Inhalationen kein kontrolliertes Asthma-Stadium erreicht werden kann. Omalizumab reduziert kli-nische Asthma-Symptome, vermindert den Gebrauch an Bedarfsmedikation und verbessert die Lebensqualität von Betrof-fenen mit unkontrolliertem allergischem Asthma [7].

    2. Endotyp: Allergisches Asthmabronchiale. Phänotyp: Erhöhte IL-2-SpiegelDer Fall: Daclizumab (Anti-IL-2)

    Die Atemwegs-Inflammation bei Kin-dern und Erwachsenen mit Asthma bron-chiale ist assoziiert mit ansteigenden ak-tivierten CD25+-T-Zellen, verbunden mit einer vermehrten Interleukin-2-Ausschüt-tung und einer erhöhten IL-2-Rezeptor-Expression [8] (Abb. 2). Unter dem Ein-fluss von erhöhten IL-2-Spiegeln wird die für das Asthma charakteristische Th2-Ant-wort verstärkt. Um diesem Pathomecha-nismus der Imbalance zwischen Th1- und Th2-Immunantwort bei Asthma in einem schon sehr frühen Stadium entgegenzu-wirken, wurde Daclizumab, ein humaner monoklonaler Anti-IL-2 Antikörper, der die α-Untereinheit des IL-2-Rezeptors an T-Lymphozyten kompetitiv hemmt, zur i. v.-Gabe entwickelt.

  • 18 Pädiatrische Allergologie ∙ 16 ∙ 4/2013

    Topic

    Busse und Mitarbeiter wiesen an mit-tel- bis schwerkranken Asthmatikern un-ter Daclizumab einen Anstieg der FEV1 und des Tiffeneau-Index im Vergleich zur Placebo-Gruppe in einem Zeitraum von 84 Tagen nach.

    Von Tag 85 bis Tag 250 wurde bei allen Studien-Probanden die jeweilige inhala-tive Steroiddosis in zweiwöchentlichen Schritten stufenweise um 25 Prozent re-duziert. Trotz dieser „Steroidsparstrate-gie“ kam es unter Daclizumab zu einem Anstieg des exazerbationsfreien Inter-valls, verbunden mit einem geringeren Gebrauch an systemischen Steroiden im Vergleich zur Placebo-Gruppe [8] (Abb. 3).

    3. Endotyp: Steroid-insensitivesAsthma.Phänotyp: IL-13; Hohe Periostin-Spiegel im peripheren Blut Der Fall: Lebrikizumab (anti-IL-13)

    Th2-Zytokine sind nur sehr schwer in peripherem Blut oder Sputumproben von Asthma-Erkrankten nachzuweisen. Woodruff und Mitarbeiter detektierten Atemwegs-Proteine, die mit einer Th2-spezifischen Atemwegs-Inflammation as-soziiert sind und sich als Biomarker zur

    Festlegung von bestimmten Th2-spezi-fischen Asthma-Phänotypen eignen [9]. Ein erhöhter Periostin-Spiegel korrelierte dabei mit einer erhöhten IL-13- und IL-5-mRNA-Expression sowie mit einem An-stieg an eosinophilen Granulozyten und Mastzellen [9].

    Sidhu et al. wiesen zudem nach, dass IL-13 eine erhöhte Sekretion von Peri-ostin aus Epithelzellen der Atemwege induziert [10]. Periostin ist ein matrizel-luläres Protein, das autokrin von Epithel-zellen in die darunterliegende Matrix se-zerniert wird und parakrin Fibroblasten aktiviert [10].

    Corren und Mitarbeiter [11] prüften die Wirkung eines monoklonalen Anti-körpers gegen Interleukin-13 (Lebri ki-zu mab) bei Erwachsenen mit unkon-trolliertem Asthma und einer erhöhten Steroid-Insensitivität. Es wurden 219 er-wachsene Asthmatiker eingeschlossen; 50 Prozent der Studienprobanden er-hielten Lebrikizumab als add-on-The-rapie zur Standard-Therapie. In vierwö-chentlichen Abständen wurde entwe-der Lebrikizumab in einer Dosis von 250 mg subkutan oder Placebo verabreicht. Nach 24 Wochen Therapie zeigte sich im Lebrikizumab-Arm ein signifikanter An-stieg der FEV1 um 5,5 % im Vergleich zur Placebo-Gruppe.

    Während dieser Studie wurde zudem erstmals die Konzentration von Peri-ostin als Biomarker für die erhöhte Ak-tivität von IL-13 im peripheren Blut mit-bestimmt. Hierbei zeigte sich eine si-gnifikante Korrelation zwischen hohen Periostin-Spiegeln im Blut und einem

    Abb. 2

    Atemwegs-Inflammation bei Asthma ist assoziiert mit ansteigenden aktivierten CD25+-T-Zellen, IL-2 und IL2Rs

    Abb. 3 [8]

    Daclizumab verringert Exazerbationen trotz Steroidreduktion

  • 19Pädiatrische Allergologie ∙ 16 ∙ 4/2013

    signifikanten Anstieg des FEV1 in der Lebrikizumab-Gruppe verglichen mit Placebo. Probanden mit niedrigen Peri-ostin-Spiegeln im Blut wiesen keinen Un-terschied in beiden Gruppen bezogen auf das FEV1 auf. Zum gleichen Ergebnis kam es bei exhaliertem NO.

    Mit Lebrikizumab könnte damit in Kür-ze ein weiterer sehr effektiver Antikör-per zur Behandlung von Asthma-Erkrank-ten, die phänotypisch eine erhöhte IL-13-Aktiviät und damit assoziiert eine per-sistierende Th2-getriggerte Inflammation aufweisen, zur Verfügung stehen. Ein er-höhter Periostin-Spiegel im peripheren Blut kann in diesem Kontext erstmals die Möglichkeit erschließen, als sog. Biomar-ker die Asthmatiker zu detektieren, die tatsächlich von einer zukünftigen spezi-fischen Therapie mit Lebrikizumab pro-fitieren [11] (Abb. 4).

    4. Endotyp: Eosinophiles Asthma.Phänotyp: Hohe Eosinophilenrate im Blut oder SputumDer Fall: Mepolizumab (Anti-IL-5)

    Leckie M et al. zeigten bereits vor 13 Jahren bei leichtgradigen Asthmatikern durch eine i.v.-Gabe von anti-IL-5 eine vorübergehende Verminderung der Eo-sinophilen-Anzahl in Blut und Sputum, doch wurden die Spätreaktionen eines Asthmas sowie die Atemwegs-Hyperre-agibilität damals nicht durch eine anti-IL-5-Therapie im Vergleich zur Placebo-gruppe modifiziert [12].

    Demgegenüber wiesen Halder und Mitarbeiter [13] nahezu zeitgleich eine Verminderung der Exazerbationsrate bei erwachsenen Asthmatikern unter Mepo-lizumab nach, das als add-on-Therapie einmal monatlich für insgesamt ein Jahr intravenös verabreicht wurde.

    Unterschied zur Studie von Leckie war hier unter anderem, dass Halder und Mit-arbeiter für ihre randomisierte, placebo-konrollierte, doppelblinde Studie 61 Pro-banden mit eosinophilem Asthma und rezidivierenden schweren Exazerba tio-nen auswählten, d. h. ein ganz bestimm-ter Asthma-Endotyp untersucht wurde und dieser spezifische Asthma-Endotyp dann auch tatsächlich von einer anti-IL-5-Therapie profitierte. Einschlusskriteri-

    um war bei Halder et al. u. a. eine Spu-tum-Eosinophilen-Konzentration von 3 Prozent auch unter hohen Kortisonga-ben [13] (Abb. 5).

    Diese Ergebnisse konnten von Pavord et al. in einer Multicenter-Studie an 81 Studienzentren bei Kindern ab zwölf Jah-ren und Erwachsenen bestätigt werden. Die Therapie mit Mepolizumab ist effek-tiv und sicher und reduziert die Exazer-bationsrate bei schwerem eosinophilem Asthma [14].

    5. Endotyp: Neutrophiles Asthma.Phänotyp: IL-17, IL-25, Steroid- ResistenzDer Fall: Anti-IL-25 und anti-IL-17A

    IL-17RB, ein IL-25 Rezeptor, gilt als ein Schlüsselmediator zur Initiierung einer angeborenen wie auch einer adaptativen Th2-gerichteten Immunantwort an der Epithelzelloberfläche von Atemwegen. Allergen-Exposition führt zu einer Hoch-regulation von IL-25 und induziert eine

    Abb. 4 [11]

    Höhere FEV1 durch Lebrikizumab

  • 20 Pädiatrische Allergologie ∙ 16 ∙ 4/2013

    Topic

    Th2-gerichtete Zytokin-Produktion. Hohe Dosen an Dexamethason waren nicht in der Lage, die IL-25-getriggerte IL-4- und IL-13-Ausschüttung in menschlichen T2M-Zellen zu reduzieren [15]. Die Auto-ren schlussfolgern, dass IL-25 und dessen Rezeptor IL-17RB einen Ziel-Mediator zur Modulation angeborener und adaptiver Immunantworten bei allergischen Atem-wegserkrankungen darstellen und iden-tifizierten darüberhinaus T2M-Zellen als eine neue steroid-resistente Zell-Popula-tion in diesem Kontext.

    Noch in einer sehr frühen Entwick-lungsphase steht ein Biologikum, das di-rekt IL-17A und IL-25 zielgerichtet hemmt, um multiple Komponenten einer aller-gischen Asthma-Erkrankung einschließ-lich der Mukus-Hypersekretion, der Atem-muskel-Hypertrophie, des Einströmens von Granulozyten (neutrophile) und des-sen Effektor-Populationen zur Reduk tion von Schlüssel-Chemokinen, die in der Asthma-Pathophysiologie eine wesent-liche Rolle spielen, zielgerichtet zu errei-chen und die Voraussetzung für rezidivie-

    rende Exazerbationen in den inflamma-torischen Atemwegen und im Lungen-parenchym von Asthma-Erkrankten zu verhindern.

    Zusammenfassung und Schlussfolgerung

    Die Einteilung der sich sehr heterogen darstellenden Asthma-Subgruppen in En-dotyp und Phänotyp ist hilfreich zur ge-zielteren Therapie-Strategie, insbesonde-re von schweren Asthma-Formen, die sich trotz Standard-Therapie nicht in einem kontrollierten Asthma-Stadium befin-den und im Kontext der aktuellen Studi-enlage sehr von einer add-on-Therapie mit Biologika profitieren. Dies insbeson-dere im Blick auf eine langfristige „Stero-idspar-Strategie“ wie im Fall Daclizumab (anti-IL-2).

    Ein herausragendes Beispiel bietet hierbei das bereits seit einigen Jahren zu-gelassene erste Biologikum Omalizumab mit hoher Effektivität und einem groß-en Sicherheitsprofil bei schwerem aller-

    gischem Asthma bronchiale (Der Fall: An-ti-IgE).

    Biomarker wie Periostin bieten in Zu-kunft die Möglichkeit, Asthma-Phäno-typen zielgerichteter zu detektieren, um die therapeutische Ansprechrate von spe-zifischen Biologika zu erhöhen. (Der Fall Lebrikizumab; anti-IL-13)

    Zielgerichtete Therapien erfordern ei-ne herausragende Identifizierung der unterschiedlichsten Asthma-Endotypen und Asthma-Phänotypen, um individu-ell hochselektierte Asthma-Erkrankte mit Erfolg therapieren zu können wie im Fall Mepolizumab (Anti-IL-5 bei eosinophilem schwerem Asthma bronchiale).

    Es bleibt für uns die Herausforderung, die Tasten der einzelnen und gezielten Angriffspunkte von Biologika zu ken-nen, um mit den vielfältigen therapeu-tischen Möglichkeiten in Zukunft sicher und erfolgreich zum Wohl unserer Asth-ma-Patienten umzugehen. Dabei besteht dringender Bedarf an zielgerichteten kli-nischen Studien.

    Priv.-Doz. Dr. Andrea KochBerufsgenossenschaftliches Uniklinikum Bochum-Bergmannsheil, Medizinische Klinik III für Pneumologie, Allergologie, Schlaf- und BeatmungsmedizinBürkle-de-la-Camp-Platz 144789 BochumE-Mail: [email protected]

    Abb. 5 (modifiziert nach [13])

    Verminderte Exazerbationsrate unter Mepolizumab

    [1] Agache I, Akdis C, Jutel M, Virchow JC. Untang-ling asthma phenotypes and endotypes. Allergy 2012; 67 (7): 835–846

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    Literatur

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    Prof. Dr. Matthias V. Kopp, Universitäts-klinik Lübeck, Kli-nik für Kinder- und Jugendmedizin, Schwerpunkt Kin-derpneumologie und Allergologie:

    Soledum® ist als Kapsel oder als Bal-sam in Deutschland rezeptfrei in Apothe-

    ken erhältlich. Der darin enthaltene Wirk-stoff Cineol wird aus den Blättern der Eu-kalyptuspflanze isoliert. Es ist schon lan-ge bekannt, dass Cineol der wichtigste Bestandteil des zu medizinischen Zwe-cken genutzten Eukalyptusöls ist. In der Tat gibt es für Cineol eine doppelblinde, randomisierte klinische Studie, bei der 32 Patienten mit steroid-abhängigem Asthma bronchiale eingeschlossen wur-

    den. Zusätzlich zu oralen Steroiden er-hielten diese Patienten Cineol oder Pla-cebo über zwölf Wochen. In der Cineol-Gruppe konnten die Steroide um 36 Pro-zent reduziert werden (Prednisolon-Ran-ge 2,5–10 mg, Mittelwert 3,75 mg Reduk-tion) im Vergleich zu einer Reduk tion von lediglich 7 Prozent in der Placebogruppe (2,5–5 mg, Mittelwert 0,91 mg; p = 0,006). Gleichzeitig wurden weniger Symptome

    Aktuelle Fragen an den Allergologen

    Dr. H. aus O. fragt: Aktuell betreue ich eine 14-jährige Patientin mit einem Asthma bronchiale. Die Patientin ist sensibilisiert gegen Hausstaubmilbe, Gräser und Frühblüher. Medikamentös erhält sie ein Kombinationspräparat mit Salmeterol und Flu-ticason. Darunter sind die Symptome gut kontrolliert, allerdings hatte die Patientin im vergangenen Frühjahr eine akute Asth-maexazerbation und stand kurz vor einer Klinikeinweisung. Die Mutter ist nun mit dem Wunsch an mich herangetreten, ihre Tochter mit Soledum® zu therapieren. Sie hätte von ihrem Heilpraktiker den Tipp erhalten, dass Soledum® sehr gut bei Asthma bronchiale helfe. Gibt es für diese Therapie irgendeine Form von Evidenz? Wie würden Sie vorgehen?

    Cineol in der Asthmatherapie?

  • 22 Pädiatrische Allergologie ∙ 16 ∙ 4/2013

    Die einzig kausale Therapie von aller-gischer Rhinitis, allergischem Asthma und Insektengiftallergie ist bekannter-maßen die seit über 100 Jahren durch-geführte spezifische Immuntherapie (SIT). Man geht davon aus, dass die SIT besonders im Kindesalter auch wegen der potenziell asthma-präventiven Wir-kung eine wesentliche Option im The-rapie-Portfolio des allergologisch ge-schulten und aktiven Pädiaters darstellt. Ohne eine WAG SIT würde die GPA ei-nen entscheidenden Teil der pädia tri-schen Allergologie unberücksichtigt lassen.

    Hauptziel der WAG SIT ist, dafür Sor-ge zu tragen, dass die aktuellen Krite-rien für eine effiziente und am Stand des Wissens orientierte spezifische Im-

    muntherapie im Kindesalter geschaf-fen, verbreitet und angewandt werden. Dabei setzen wir besonderes Augen-merk auf:n Leitlinienarbeit, n die Umsetzung einer kindgerechten

    und ethisch wie medizinisch-wissen-schaftlich basierten Anwendung der SIT,

    n breite Information über aktuelle Ent-wicklungen bei der SIT unter den Pä-diatern

    n sowie auf Unterstützung von prak-tisch orientierten Untersuchungen zu Allergenpräparationen, ihrer Wirk-samkeit und ihren unerwünschten Wirkungen. In Zusammenarbeit mit der WAG

    Anaphylaxie sollen zum einen die im

    Rahmen einer SIT erforderlichen Kennt-nisse zum Umgang mit Notfällen bei ei-ner SIT immer wieder aktualisiert und zum anderen regelmäßige Schulungen angeboten werden.

    Zurzeit findet die Aktualisierung der SIT-Leitlinie (erforderlich 2014) statt. Wir sind mit einer starken pädi-atrischen Fraktion am Konsensus-Pro-zess betei ligt und können davon aus-gehen, dass die Leitlinie Mitte nächsten Jahres in überarbeiteter Fassung vor-liegen wird. Weiterhin haben wir eine Datenbank aktueller wissenschaftlicher Publikationen zur SIT erstellt, die stets aktualisiert und langfristig für alle GPA-Mitglieder zugänglich gemacht werden soll. Wie alle WAGs sind auch wir für die Erstellung von Pressemitteilungen der

    Die wissenschaftlichen Arbeitsgruppen der GPA im Porträt

    Die WAG Spezifische Immuntherapie

    in der Cineol-Gruppe beobachtet. Aller-dings sind die positiven Ergebnisse die-ser Studie bislang nicht reproduziert worden. Die untersuchte Studienpopu-lation ist heterogen und klein, eine Po-wer-Schätzung wurde vorab nicht vor-genommen. Das wichtigste Argument, das uns davon abhalten sollte, die Ergeb-nisse einfach auf die Kinderpneumolo-gie zu übertragen, ist sicher, dass es sich bei diesen langfristig mit oralen Steroi-den behandelten Patienten nicht um die „klassischen Asthmapatienten“ aus der kinderärztlichen Praxis handelt. Für die-se Gruppe fehlen m. E. bislang überzeu-gende Daten, die eine Wirksamkeit von Soledum® in der Therapie des Asthmas belegen. In dem von Ihnen geschilderten Fall würde ich mich daher primär an den

    Therapie-Empfehlungen aus der Natio-nalen Versorgungs-Leitlinie Asthma ori-entieren. Wenn die Mutter von dem Ein-satz von Cineol nicht abzubringen ist, so kann man gegebenenfalls überlegen, ob man unter einer add-on-Therapie mit Ci-neol einen zusätzlichen Therapie-Effekt erzielt. Auch hier sollte das Behandlungs-ziel sein, eine optimale Asthmakontrolle zu erzielen. Aktuell kann auf der Basis der publizierten Daten Cineol jedoch nicht als Ersatz einer suffizienten antiinflamma-torischen Therapie mit inhalativen Stero-iden gelten.

    Prof. Dr. Matthias V. Kopp Universitätsklinikum Lübeck, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Schwer-

    punkt Kinderpneumologie und Allergo-logie Airway Research Center North, Mitglied des Deutschen Zentrums für Lungenfor-schung (DZL)Ratzeburger Allee 160, 23538 LübeckE-Mail: [email protected]

    [1] Clark CE, Arnold E, Lasserson TJ, Wu T. Herbal interventions for chronic asthma in adults and child-ren: a systematic review and meta-analysis. Prim Care Respir J 2010; 19: 307–14[2] Juergens UR, Dethlefsen U, Steinkamp G, Gillis-sen A, Repges R, Vetter H. Antiinflammatory activity of 1.8-cineol (eucalyptol) in bronchial asthma: A doubleblind placebo-controlled trial. Resp Med 2003; 97: 250–6

    Literatur

  • 23Pädiatrische Allergologie ∙ 16 ∙ 4/2013

    Ein zehn Monate altes Mädchen wurde im Februar 2013 unter dem Verdacht ei-ner Fremdkörperaspiration stationär bei uns aufgenommen. Überraschender-weise fand sich ein tuberkulose-artiges Bild einer Infektion mit Mycobacterium avium.

    Zwei Monate vorher war das Kind erst-mals im Rahmen einer obstruktiven Bron-chitis mit klinisch diagnostizierter „Lun-genentzündung“ mit inhalativen Beta-

    mimetika und Antibiotikum erfolgreich behandelt worden. Anfang Januar 2013 wurde der neun Monate alte Säugling er-neut auffällig und mit Kurzatmigkeit und Giemen bei gleichzeitiger Minderbelüf-tung der linken Lunge unter dem Ver-dacht einer Fremdkörperaspiration bei uns eingewiesen. Die Mutter berichtete, sie habe einige Tage vorher getrocknete Tannennadeln des Weihnachtsbaums aus dem Mund des Kindes entfernt. Bei nicht

    typischer Aspirationsanamnese, gleich-zeitigen Zeichen eines Atemwegsinfektes (Schnupfen, initialer Krupp) und röntge-nologisch seitengleichem Befund ent-schlossen wir uns zunächst zur Therapie mit Salbutamol inhalativ und Betametha-son oral, wodurch sich die Obstruktion und die seitendifferente Belüftung deut-lich besserten. Da auch bei der Mutter ein Asthma bronchiale bekannt war, vermu-teten wir bei negativem Hautpricktest ein

    Der pneumologische Fall

    Einseitige Obstruktion – nicht immer FremdkörperMycobacterium-avium-Infektion bei Rachitis

    H. Köster1, S. Rüsch-Gerdes2, Ulrich Baumann3, J. Seidenberg11 Klinikum Oldenburg, Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin (Elisabeth-Kinderkrankenhaus) 2 Forschungszentrum Borstel, Nationales Referenzzentrum für Mykobakterien, Borstel 3 Medizinische Hochschule Hannover, Pädiatrische Pneumologie, Allergologie und Neonatologie, Hannover

    GPA, in unserem Fall zum Thema SIT, zuständig. Schließlich diskutieren, un-terstützen und verfolgen wir intensiv zwei Anwendungsbeobachtungen, die von Mitgliedern unserer WAG initiiert wurden:

    (1) Gräserdschungel-StudieAWB zum Vergleich der Effektivität

    von verschiedenen Allergenpräpara-tion in der Praxis (Projektleiter: Marti-na Millner-Uhlemann, Ulrich Umpfen-bach). Das Besondere an der Studie ist, dass die Patienten selber über ein On-line-Portal die Symptomtagebücher

    führen. Nach anfänglichen Rekrutie-rungsschwierigkeiten bewegt sich die Studie aktuell auf der Zielgeraden und man wird im nächsten Jahr mit ersten Ergebnissen rechnen dürfen.

    (2) SCIT-Side-Effect-StudyAWB zu „Unerwünschten Wirkungen

    der SCIT in der täglichen Praxis bei Kin-dern und Jugendlichen“ (Projektleiter Albrecht Bufe, Peter Eberle, Nikolas Schwerk). Diese Studie wird von drei der regionalen GPA-Gesellschaften (AG-PAS, nappa, WAPPA), vom NETSTAP e. V. und von vier Allergenherstellern (ALK

    Abello, Allergopharma, Bencard, HAL Allergie) unterstützt und von der Expe-rimentellen Pneumologie der Ruhr-Uni-versität Bochum als Dissertation (Max Tophof) durchgeführt. Die Studienpha-se läuft noch bis Ende des Jahres. Er-gebnisse werden zu Beginn des nächs-ten Jahres präsentiert werden können.

    Die Sprecher der WAG sind: Prof. Dr. Albrecht Bufe, Bochum (E-Mail: [email protected])

    Stellvertreter: Dr. Peter Eberle, Kassel (E-Mail: [email protected])

  • 24 Pädiatrische Allergologie ∙ 16 ∙ 4/2013

    beginnendes infekt-assoziiertes Asthma, verzichteten auf eine Bronchoskopie und entließen das Kind mit inhalativem Bude-sonid wieder nach Hause.

    Im weiteren Verlauf waren trotz kon-sequenter antiinflammatorischer und antiobstruktiver Therapie Zeichen der Atemwegs obstruktion mit wechselnder Intensität zu beobachten und hausärztlich erneut eine linksseitige Minderbelüftung auskultierbar. Als sich bei stationärer Wie-deraufnahme Mitte Februar auch rönt-genologisch eine deutliche linksseitige Überblähung mit Mediastinalverschie-bung nach rechts, ein unterbrochenes Luftbronchogramm des linken Haupt-bronchus und ein rundliches Infiltrat im linken Unterfeld zeigten (s. Abb. 1–3), ent-schlossen wir uns zur flexiblen Broncho-skopie – mit Option auf Fortsetzung der Untersuchung mit starren Instrumenten

    für den Fall einer notwendigen Fremdkör-perentfernung.

    Die Bronchoskopie zeigte überraschen-derweise eine schlitzförmige Einengung des rechten Bronchus intermedius und eine weitgehend komplette Lumenver-legung des linken Hauptbronchus durch eine medial ansitzende rundliche Forma-tion, aus der sich bei mechanischer Ma-nipulation mit der Endoskopspitze weiß-lich-bröckeliges Material entleerte (s. Abb. 4 und 5). Wir interpretierten den Befund als peribronchiale Lymphknotenpakete mit „Einbruch“ in den linken Hauptbron-chus im Rahmen einer mykobakteriel-len Infektion. Histologisch fand sich eine „chronische granulierende und auch epi-theloidzellige sowie geringgradig akute Entzündung im Bereich eines Granula-tionsgewebes“, residuelles Lymphkno-tengewebe war nicht nachweisbar. Mit-tels Biopsiezange und Absaugung konn-te die Struktur bis auf Membranreste im Bereich des Granulombettes vollständig abgetragen werden (s. Abb. 6).

    Ein direkt nach der Endoskopie an-gelegter Tuberkulin-Test fiel mit 14 mm positiv aus (Cut-off bei Kindern < 4 J. bei 10 mm), so dass wir unter dem Ver-dacht einer Tuberkulose eine Dreifach-therapie mit Isoniazid (INH), Rifampicin (RMP) und Pyrazinamid (PZA) und Begleit-schutz von Pyridoxin begannen. Die mi-kroskopische Beurteilung des Aspirats, der bronchoalveolären Lavage und zwei-er Magen-Nüchternsekret-Proben zeigte

    in der Ziehl-Neelsen-Fär-bung keine Mykobakterien, so dass wir von einer pau-cibacillären Form der Tbc ausgingen.

    Es wurde eine Meldung beim Gesundheitsamt ge-macht, das eine Umge-bungsuntersuchung ein-leitete. Die Anamnese er-gab keine Risikofaktoren für Kind und Eltern in Hin-sicht auf eine mögliche Tu-berkuloseansteckung. Die Familie hatte einen klei-nen Bauernhof mit Rin-dern, Pferden und Geflügel, zu denen das Kind wieder-

    holt Kontakt gehabt h