Diuretika

Michael Mayr Ambulante Innere Medizin & Medizinische Poliklinik

USB

Ziel

Praktisches Handling von Diuretika im Alltag

wieviel?

wie?

Komplikationen und

Nebenwirkungen?

Primärfiltrat: 150 Liter/d + 20`000 mmol/d Na+ (ca. 1200 gr. Salz)

Urin: 1,2 Liter/d + 200 mmol/d Na+ (ca. 12 gr. Salz)

98-99 % Rückresoption

Nieren sind hocheffizient in der Salz- und Volumenregulation

Proximaler Tubulus 60-65 %

Sammelrohr: 1-2 %

Distaler Tubulus: 3-5%

Henle`sche Schleife: 20-25%

Brater DC in Seminars in Nephrology 2011;31:483-494

Tubulus: Wirkorte der Salz- und Volumenregulation

3 Na+

2 K+

ATPase

Na+

Na+

Na+

Na+

Na+ Na+

K+

Na+ Na+

Na+ Na+

Na+ Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

ATPase

Na+ Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

K+

Na+ Na+

Na+

Na+

Cl- Cl-

Cl- Cl-

Cl- Cl-

Na+

K+

2K+

3Na+

Cl- K+

Na+

K+

K+

2CL

Schleifendiuretika

- Furosemid

- Torasemid

ATPase Na+ 3Na+

Cl-

Ca++ 3Na+

Ca++

Cl-

Na+

K+

Na+

Cl-

Na+

Cl-

Thiaziddiuretika

•  Hydrochlorothiazid

•  Chlorthalidon

•  Metolazon

•  Indapamid

CL-

Cl-

Na+

Na+

Cl-

Na+

Cl-

K+

2K+

ATPase Na+

K+

K+

K+

K+

Na+

Na+

Na+

Na+

2K+

3Na+

K+

K+

Na+

Aldosteron-Antagon.

•  Spironalacton

•  Epleneron

ATPase Na+

K+

Ald

o

K+

K+

K+

Na+

Na+

2K+

3Na+

Na+

Na+ Na+

Na+

Na+

Kaliumsparende Diuretika

•  Amilorid

•  Triamteren

Brater DC in Seminars in Nephrology 2011;31:483-494

20-25% Na+-Reabsorption

1-2%

3-5%

Verschiedene Diuretika-Klassen – spezifischer Wirkort

Na+ - Reabsorption

Na+ und H2O Ausscheidung

Negative Flüssigkeitsbilanz

Herzinsuffizienz und Diuretika

Chronische Herzinsuffizienz

Akut dekompensierte Herzinsuffizienz

Akut dekompensierte Herzinsuffizienz

Hunt SA et al ACC/AHA Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults in Circulation 2009; 119:e391

Welches Diuretika…und p.o. oder i.v. ?

Höhere und konsistentere Bioverfügbarkeit

Schnellerer Wirkungseintritt

2. i.v.!

Faris RF et al in Cochrane 2012;2:CD003838Yancy CW et al 2013 ACCF/AHA guidelines for the management of heart failure in Circulation 2013; 128:e240

1. Schleifendiuretika Grösster möglicher natriuretischer Effekt

In welcher Dosierung?

Ja

Felker GM et al in NEJM 2011; 364:797

Vorgängig Schleifendiuretika

Nein

Furosemid 20-40 mg i.v. initiale Dosis p.o. x 2.5 = Dosis i.v.

Furosemid 100 mg i.v.

x 2

Furosemid 40 mg p.o.

Torasemid 20 mg p.o.

Beispiel:

Liege ich richtig?

Kontrolle am Bett:

Ja?

Verdoppelung der Dosis ca. alle 2 Stunden

Diurese

nein?

Peak Natrium Exkretion nach Furosemid

Brater C in Clin Pharmacol Ther 1983: 207-213

20 mg Furosemid 2.0

1.0 0.8 0.6 0.4

0.08 0.06 0.04

0.1

0.2

2 4 6 8 10 12

Natrium Exkretionsrate (mEq/min)

75 min

Zeit (h)

Dosis-Wirkungsbeziehung mit Schwellenwert

Brater C et in Clin Phramacol Ther 1983: 207-213 und Brater C et al in Kid Int 1984; 26:183.189

100 40 400

1

2

3

Exkretionsrate von Furosemid i.v. im Urin (µg/min) 10 4

Exkretionsrate von Natrium im Urin (mEq/min)

Threshold

Bolus 120 mg i.v.

40

2

Bolus 40 mg i.v.

Bolus 80 mg i.v.

Liege ich richtig?

Kontrolle am Bett:

Ja?

Verdoppelung der Dosis ca. alle 2 Stunden

Diurese

nein?

Ja? Wie weiter?

adaptiert nach Brater C in Clin Pharmacol Ther 1983; 34: 207-213; Brater C et al in Kid Int 1984;26: 183-189

20 mg Furosemid 2.0

1.0 0.8 0.6 0.4

0.08 0.06 0.04

0.1

0.2

2 4 6 8 10 12

Natrium Exkretionsrate (mEq/min)

«Stärker» ist nicht immer besser…

40 mg

80 mg

100 40

1

2

3

10 4

Threshold

Ceiling Effekt

Exkretionsrate von Furosemid im Urin (µg/min)

Zeit (h)

…dafür lieber öfters

Jentzer JC et al in JACC 2010;56:1527-34; Brater C in Clin Pharmacol Ther 1983: 207-213

2.0

1.0 0.8 0.6 0.4

0.08 0.06 0.04

0.1

0.2

2 4 6 8 10 12

20 mg Furosemid

Natrium Exkretionsrate (mEq/min)

Zeit (h)

Liege ich richtig?

Kontrolle am Bett:

Ja?

Verdoppelung der Dosis ca. alle 2 Stunden

Diurese

nein?

Ja? Wie weiter?

Bolus? (alle 6-12 h)

Kontinuierlich ? (über 24 h)

Bolus versus Kontinuierliche Infusion?

8 Studien

Keine Empfehlung aufgrund kleiner Fallzahlen und heterogener

Daten

10 Studien

Kein Unterschied erkennbar

Acute heart filure. NICE, London, 2014 online: https://www.nice.org.uk/guidance/cg108; Salvador DR et al in Cochrane Database Syst Rev 2005; 20: CD003178

bessere/grössere Studien gefordert

2005 2014

Felker GM et al in NEJM 2011; 364:797

•  n=308

•  akute dekompensierte HI (EF 35%)

40 mg 40 mg

80 mg

100 mg 100 mg

200 mg

0h 12h 24h

0h 24h Bsp: Lasix: 80mg/d

Low:

High:

high

Low:

x 2.5

x 1

x 2.5

x 1

Bolus

Cont.

*Falls vorher Torem: Äquivalenzdosis Torem zu Lasix 1:2

•  Vorbehandlung mit Lasix: 80-240 mg*

Bolus vs. kont. Infusion: •  Kein Unterschied

Felker GM et al in NEJM 2011; 364:797

Hohe vs. tiefe Dosis: •  Weniger Dyspnoe •  Mehr Urin •  Mehr Gewichtsverlust

Patients assessment of symptoms during the 72-hour study treatment period

Höhere Dosen = höheres Kreatinin

Felker GM et al in NEJM 2011; 364:797

> 26 µmol/L (0.3 mg/dL)

0

10

20

30

high dose low dose

% Patienten mit Kreatininanstieg*

0

10

20

30

Bolus Kont. Infusion

%

Mortalität + Rehospitalisationen: kein Unterschied

Felker GM et al in NEJM 2011; 364:797

Bolus vs. kontinuierliche Infusion Hohe vs. tiefe Dosen

Bolus-Therapie: Risiko der Ototoxizität

adaptiert nach Rudy DW et al in Ann Intern Med 1991; 115: 360-366

0.5 1 2 4 6 8 10 12 Zeit (h)

Natrium- Exkretion (meq/min)

Bolus Kont. Infusion

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

•  Furosemid: maximal 4 mg/min = 240 mg /h!!

•  je öfter desto gefährlicher (kumulativ)

•  RF: Niereninsuffizienz, Aminoglykoside

Hörminderung, Tinnitus, Taubheit (auch irreversibel!)

Brater C in uptodate

Schleifendiuretika – Infusionsdauer

Dosis mg Zeitdauer min 20 bis 40 5 bis10 60 bis 120 15 bis 30 120 bis 160 30 bis 40 160 bis 200 40 bis 60

•  Es gibt keine Daten

•  Bzgl. Ototoxizität: je langsamer desto sicherer

•  Nicht schneller als 4mg/min!

Furosemid (Lasix®)

Brater C et in Clin Phramacol Ther 1983: 207-213 und Brater C et al in Kid Int 1984; 26:183.189

100 40 400

1

2

3

Exkretionsrate von Furosemid i.v. im Urin (µg/min) 10 4

Exkretionsrate von Natrium im Urin (mEq/min)

Threshold

Bolus 120 mg i.v.

40

2

Bolus 40 mg i.v.

Bolus 80 mg i.v.

1

2 Infusion 240 mg /24 = 10 mg/h

Infusion 240 mg /24 = 10 mg/h 2

Wenn Diuretika kontinuierlich i.v., dann nach diuretisch wirksamen Bolus

Opinion Brater C in uptodate, Opinion Mayr M (USB)

Schleifendiuretika – kontinuierliche Infusion (Beispiele)

5 mg/h (120 mg/d)

40 mg

kein Ansprechen

10 mg/h (240 mg/d)

80 mg

80 mg

20 mg/h (480 mg/d)

120 - 160 mg

40 mg/h (960 mg/d)

kein Ansprechen

+/- normale Nierenfunktion

eGFR < 30 ml/min

Diuretika – „Resistenz“ oder weshalb wirken

Diuretika schlechter bei Herzinsuffizienz?

Brater C et al in Kid Int 1984; 26:183.189

Alteration der Absorption

Störung des Magen-Darm-Trakts

•  Absorbierte Menge vergleichbar mit Gesunden

•  Verzögerte Absorption (time lag)

Ödeme Perfusion Motilität

Vas afferens Vas efferens Glomerulum mit Kapillarschlingen

Renaler Blutfluss

Weniger Diuretika

erreichen den Tubulus

Schlechtere renale Perfusion

Na+ Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

Na+ Na+

Na+

Na+

Cl- Cl-

Cl- Cl-

Cl- Cl-

Na+

K+

K+

OATs

OATs (MRPs)

CL-

ATPase

NaDC3

OA- OA-

OA-

Burckhardt G in Pharmacol. Ther. 2012; 136:106-30; Rizwan AN and Burckhardt in Pharm Res. 2007;24:450-70; Physiol Rev 2015; 95:83-123

Tubuläre Sekretion der Diuretika

Reduzierter Flow:

weniger Diuretika/

Zeiteinheit

Häufig Ko-Inzidenz einer Niereninsuffizienz

1 Mio Nephrone 1 Mio Nephrone

20-25% Na+-Reabsorption

1-2%

3-5%

Na+ Na+

Na+

Na+

Na+

Na+

Na+ Na+

Na+

Na+

Cl- Cl-

Cl- Cl-

Cl- Cl-

Na+

K+

K+

OATs

OATs (MRPs)

CL-

ATPase

NaDC3

OA- OA-

OA-

Niereninsuffizienz

Retention von Anionen

Kompetition mit Diuretika

Kompetition von Anionen am Sekretionsort der Diuretika

1. Verzögertes Erscheinen am Wirkungsort von Schleifendiuretika (p.o.)

0 50 100 150 200 250

40 mg

80 mg

Normal CHF

min

p.o. Peak urinary excretion rate

Brater DC et al in Kid Int 1984:183-189; Vasko MR et al in Ann Intern Med 1985;102:314-318

normal

CHF

2. Geringere Peaks werden erreicht

Peak urinary excretion rate

(µg/min)

Brater DC et al in Kid Int 1984:183-189

0

20

40

60

80

40 mg 80 mg

Normal CHF

adaptiert nach Brater C et in Clin Phramacol Ther 1983: 207-213 und Brater C et al in Kid Int 1984; 26:183.189

100 40 400

1

2

3

Exkretionsrate von Furosemid i.v. im Urin (µg/min) 10 4

Exkretionsrate von Natrium im Urin (mEq/min)

Threshold

3. Auch bei Erreichen «adäquater» Peaks weniger Wirkung

Renin

K+ K+

Na+ Na+ - Aldosteron-

rezeptor

Angiotensin I Angiotensinogen

Adrenerges Nervensystem

H+

Na+ Na+

H+

Aldosteron

NN

Angiotensin II

Hypoperfusions-

induzierte Aktivierung

des RAAS

Perfusion

Afterload

Na+

Cl-

Na+ Na+

Cl-

Schleifendiuretika

Loon NR et al in Kid Int 1989;36:682-689; Jentzer JC et al in JACC 2010;56:1527-1534

Na+

erhöhter Na+-flow und Na+-angebot

stromabwärts

kompensatorisch distale

Reabsorption

Bei hohen chronischen Diuretikadosen Bolus effektiver als kontinuierliche Infusion

Sha RV et al in Am Heart J 2012; 164:862-868; Felker G et al in NEJM 2011; 364:797-805

80 100 120 140 160 180 200 220 240

5000 4000 3000

Pre-admission Furosemid-dosis mg/d

Kalkulierter netto Flüssigkeitsverlust in 72 h

Bolus Kontinuierliche Infusion

Strategien die «Diuretika-Resistenz» bei

Herzinsuffizienz zu durchbrechen

1. Intravenös und Dosis so lange verdoppeln bis Effekt auf Diurese

0

40

80

120

160

200

240

0 2 4 6

Furosemid (mg)

Zeit (h)

Maximale Einzeldosis

2. Verkürzung des Intervalls

Jentzer JC et al in JACC 2010;56:1527-34; Brater C in Clin Pharmacol Ther 1983: 207-213

2.0

1.0 0.8 0.6 0.4

0.08 0.06 0.04

0.1

0.2

2 4 6 8 10 12

80 mg Furosemid

Natrium Exkretionsrate (mEq/min)

Zeit (h)

3. Sequentielle Nephronblockade

+

Ab welcher Schleifendiuretika-Dosis mit Thiaziden starten?

80 80 80 Furosemid (240 mg/d)

50 100 Torasemid

(50-100 mg/d)

bis

+

Jentzer JC et al in JACC 2010;56:1527-34; Opinion M. Mayr

•  Furosemid ≤ 3 x 80 mg/d

•  Torasemid 50 – 100 mg/d

Mythos Metolazon: In äquivalenter Dosis ist jedes Thiazid +/- gleich wirksam

Welches Thiazid und in welcher Dosierung?

Channer KS et al in Br Heart J 1994;71:146-150

-1

0

-1

-2

-3

-6

-5

-4

Δ Körpergewicht (kg)

0 1 2 3 4 6 5 Tage

Metolazon 10 mg 1 x tgl.

Bendrofluazid 10 mg 1 x tgl.

+

Typ äquivalente Dosis (mg)

prakt. Anwendung (mg)

max. Dosis (mg)

Wirkdauer (h)

Hydrochlorothiazide: (Esidrex®, Disalunil®) 25 25-100 mg/d

(verteilt (1)-2 x tgl.) 200 6-12 h (24h)*

Hydrochlorothiazid-Analoga: Metolazon® 2.5 2.5-10 mg/d

(verteilt 1(-2) x tgl.) 20 12-24 (bis

48h)* Chlorthalidon (Hygroton®)

12.5 12.5-50 mg/d (verteilt 1xtgl.)

100 12-72 h*

Indapamid (Fludex®, Natrilix®)

2.5 5 36 h

Thiazid – Äquivalenz - Dosen

Jentzer JC et al in JACC 2010;56:1527-34; Hunt SA et al in J Am Coll Cardiol 2009;53:e1-90

Mythos:

Thiazidgabe 30 Minuten vor Gabe des Schleifendiuretikums?

Timing der Thiazidgabe?

+

0 h 0.5 h

0 h 8 h 16 h 0 h

0 h 12 h

Thiazide mit längerer Wirkdauer + Schleifendiuretika mit kürzerer Wirkdauer : Überschneidung der Wirkung*

Jentzer JC et al in JACC 2010;56:1527-34; Brater C. in uptodate

0 h > 30 min

*»theoretisch»: falls Schleifendiuretika i.v., aber Thiazid p.o. -> Thiazide 2- 5 h vorher

3 Tage Metolazon 10 mg (oder Äquivalent) whs. ausreichend

Wie lange duale Blockade?

Channer KS et al in Br Heart J 1994;71:146-150

Metolazon/Bendrofluazid 10 mg 3 Tage 1xtgl.

Metolazon/Bendrofluazid 10 mg variabel 1xtgl.

-1

0

-1

-2

-3

-6

-5

-4

Δ Körpergewicht (kg)

0 1 2 3 4 6 5 Tage

+

Duale Blockade auch bei schwerer Niereninsuffizienz effektiv? +

Fliser D. et al in Kid Int 1994;46:482-488

0

100

300

200

Natrium-Exkretion im Urin /24 h (mmol)

24 12 6 3

10

20

30

Zeit (h)

Placebo

Torasemid 50 mg i.v.

Torasemid 50 mg + Butizid 20 mg i.v.

Ja !

Duale Blockade: 2/3 entwickeln relevante Hypokaliämie

Pitt B et al in NEJM 1999;342:709-717; Pitt B et al in NEJM 2003; 348:1309-21

++

«Aus 2 mach 3!»

Spironolacton: NYHA III-IV (EF <35%):

30% Reduction of Mortality

Epleneron: AMI + EF ≤ 40% 15%

Reduction of Mortality

Ring-Larsen H et al in British Medical Journal 1986;292:1351-1353

4. Den Körper ruhen lassen

0

400

800

1200

Liegend Stehend 0

40

80

120

Liegend Stehend

Diurese Nierenfunktion ml ml/min

0

1

3

2

4

0

100

300

200

400

500

600

0

100

300

200

400

500

600

700

Liegend Stehend

Noradrenalin Konzentration nmol/L

Renin Konzentration mU/L

Aldosteron Konzentration pmol/L

0 2 6 4 0 2 6 4 0 2 6 4 Zeit (h) Zeit (h) Zeit (h)

Positionsabhängige Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

Ring-Larsen H et al in British Medical Journal 1986;292:1351-1353

Diuretika-Resistenz bei

nephrotischem Syndrom

Albumin

Proteinurie > 3 gr/d

Glomerulopathie

Onkotischer Druck

Remuzzi et al in Kid Int 1997 (51): 2-15

Proteinbindung der Diuretika:

Hypoalbuminämie

Verteilungs-volumen

OATs OATs

(MRPs)

CL-

OA- OA- OA-

ATPase K+

Na+

K+

2CL 2K+

3Na+

Proteinurie

Proteinbindung der Diuretika

im Urin

weniger am Wirkort

Strategien die «Diuretika-Resistenz»

bei nephrotischem Syndrom

zu durchbrechen

Diuretika in Kombination mit Albumin

Urin-Volumen (ml/8h)

Albumin Furosemid Albumin + Furosemid

Furosemid 60 mg i.v. plus 40 g Albumin

Fliser D et al in Kid Int 1999; 55629-634

Urin-Volumen (ml/24 h)

2867

3777

4280

1000

2000

3000

4000

0

Diuretika in Kombination mit Albumin

Duffy M et al in Cells 2015; 4:622-30; Fliser D et al in Kid Int 1999;55:629-634

Effekt whs. nur marginal

und nur von kurzer

Dauer (8h) Kosten

«The use of albumin and furosemide remains a controversial therapeutic option in the management of edema in patients with the nephrotic

syndrome»

Schleifendiuretika – Dosierungen (i.v.)*

Herzinsuffizienz +/- normale Nierenfunktion

Furosemid 40 – 80 mg Torasemid 20 – 50 mg

Niereninsuffizienz eGFR (30-45 ml/min)

eGFR (15-30 ml/min)

akutes oligurisches Nierenversagen

Furosemid 80 mg 200 mg bis 500 mg Torasemid 20 - 50 mg 50 – 100 mg bis 200 mg

* Dosierung per os: Furosemid i.v. mg x 2; Torasemid i.v.mg = p.o.

Brater C in NEJM 1998;339: 387-395

Schleifendiuretika – Dosierungen (i.v.)

Nephrotisches Syndrom

+/- normale Nierenfunktion

Refraktäre Ödeme

Furosemid 80 - 120 mg 160 – 200 mg Torasemid 40 - 60 mg 50 – 100 (200) mg

Leberzirrhose normale Nierenfunktion

Furosemid 40 mg Torasemid 10 - 20 mg

* per os: Furosemid i.v. x 2; Torasemid i.v. = p.o.

Brater C in NEJM 1998;339: 387-395

Diuretika: Pharmakokinetik

Bioverfügbarkeit (oral) in%

Eliminationshalbwertzeit (h)

Normale Patienten

Nieren-insuffizienz

Herz-insuffizienz

Zirrhose

Furosemid 10-100 (mean 50) 1.5-2 2.8 2.7 2.5 Torasemid 80-100 3-4 4-5 6 8

Schleifendiuretika

Brater C in NEJM 1998;339: 387-395

Vielen Dank

michael.mayr@usb.ch