Steffen MassbergMedizinische Klinik und Poliklinik I, KUM, LMU München

Kardiologie Update 2016

19. November I München

Duale anti-Plättchen Therapie bei

Elektivstent und bei ACS:

welches Medikament

und wie lange?

Ndrepepa et al, Cardiology 2009

PCI-Patienten – Mortalität abhängig von klinischer Konstellation

Schömig et al, Eur Heart J 2005

Ris

iko

fü

r ern

eu

te I

sch

äm

ie

0

5

10

15

20

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Probability of Death, %

Months after Admission

STEMI

NSTEMI

Biomarker-negative iAP

OR = 1.17 [1.01-1.35], P=0.031 for STEMI vs. NSTEMI

OR = 3.00 [ 2.56-3.51], P<0.001 for STEMI vs Unstable Angina

OR = 2.58 [2.20-3.04], P>0.001 for NSTEMI vs. Unstable Angina

sAP

10.455 Patienten

Problem in der Clopidogrel Ära – hohe Variabilität im Ansprechen

Hrs after PCI

Hochholzer et al. Circulation 2005

n=1608 pts, Multiplate

OR 9.41; 95% CI 3.11 – 28.44

Sibbing et al., JACC 2009

Stentthrombose

Aber: Neue P2Y12 Inhibitoren wirken rascher und zuverlässiger !

Clopidogrel

CYP P450(1st step)

CYP P450(2nd step)

PlateletP2Y12

CYP1A2CYP2B6CYP2C19

CYP2C19CYP3A4/5CYP2C9CYP2B6

Prasugrelhydrolysis by

esterases CYP P450(single step)

CYP3A4/5CYP2B6CYP2C19CYP2C9CYP2D6

no in-vivo biotransformation

Ticagrelor pro-drug

intermediate metabolite

active compound

A. Schömig, N. Engl. J. Med. 2009

Neue Substanzen–rasche und zuverlässige Wirkung

(CYP3A)

Cangrelor (i.v.)

-20.0

0.0

20.0

40.0

60.0

80.0

100.0

Hem

mung d

er

Plä

ttchenaggre

gation (

%)

Response to

Clopidogrel

Response to

Prasugrel

Lo

w r

esp

on

se

Brandt JT et al. Am Heart J. 2007

Prasugrel wirkt bei Patienten mit low response auf Clopidogrel

TRITON-TIMI 38 – Überlegenheit fürPrasugrel bei ACS Patienten

TRITON-TIMI 38, N. Engl. J. Med. 2007

Days After Randomization0 30 60 90 180 270 360 450

0

5

10

15

Prasugrel

Clopidogrel

Pri

mary

En

dp

oin

t (%

)

12.1

(781)

9.9

(643)

Cardiovascular Death, Nonfatal Myocardial Infarction, Nonfatal Stroke

Intent To Treat = 13,608; Lost to Follow-Up = 14 (0.1%)

p < 0.001

23%p < 0.001

20%p < 0.001

19%

CV-Death, MI, Stroke

PLATO - Überlegenheitfür Ticagrelor bei ACS Patienten

PLATO Trial , N. Engl. J. Med. 2009

RR 0.84 (0.77–0.92)

9.8%

11.7%

Netto-Benefit intensivierter antithrombotischer Regimen

-16

250

-19

30

-16

25

-16

130

-44

140

-100

-50

0

50

100

150

200

250

300%

% %

%

%

%

%

%

%

ATLAS PLATOTRITON PEGASUS

(60)

DAPT-AMI

MA

CC

EM

ajo

r B

lee

din

g

ΔR

ela

tive R

isk

(%)

PRAGUE 18 – Prasugrel & Ticagrelorvergleichbar bei ACS Patienten

Motovska et al., Circulation 2016

• Kein Unterschied bei Blutung

• aber: 26-36% Clopidogrel

• ISAR-REACT 5

Tod, MI, Schlaganfall, schwere Blutung,

TVR

Cv Tod, MI, Schlaganfall

Intensivierte Therapie auch bei stabilerAP bei Clopidogrel “low response”?

ARCTIC

Collet et al., Circulation 2012

Clopidogrel

Intensified DAPT in non-responders

Moderne antithrombotische Therapie

65

17

108

SAPUAPNSTEMISTEMI

Clopidogrel

plus

ASS

Ticagrelor oder

Prasugrel

plus

ASS(PLATO, TRITON TIMI 38)

% aller PCI PatientenAber wie lange müssen wir

mit DAPT behandeln ?

Dauer der DAPT –was empfehlen die ESC Leitlinien?

Steg et al., Eur Heart J 2012

Windecker et al., Eur Heart J 2014

Roffi et al., Eur Heart J 2015

Stabile KHK

STEMI & NSTEMI

Wie lange brauchen wir DAPT nach

PCI – die DAPT Studie

Mauri et al., N. Engl. J. Med. 2014

‣ Vielleicht besser länger?

Stent Thrombose MACCEMortalitätDAPT trial (all-comers design)

• Anstieg der Blutungen (HR 1,6) !

• Benefit v.a. bei Patienten mit DES der 1. Generation !

‣ Vielleicht besser länger, zumindest bei ACS Patienten?

Thienopyridine vs. placebo, 3.9% vs. 6.8%; hazard ratio 0.56, p<0.001

Mauri et al., N. Engl. J. Med. 2014; Yeh et al., JACC 2015; Garratt et al., Circulation 2015

Kein signifikanter Effekt auf Mortalität !

Blutung(BARC 3)

MI

-58%

+186%DAPT trial, AMI cohort

-100

-50

0

50

100

150

200

Wie lange brauchen wir DAPT nach

PCI – die DAPT Studie

Prolongierte intensivierte DAPT nach MI – Pegasus-TIMI 54 trial

Kardiovaskulärer Tod, MI, Schlaganfall

Bonaca et al., N. Engl. J. Med. 2015

-40

-20

0

20

40

60

80

100

120

140

Blutung(TIMI major)

Myokardinfarkt

-16%

+132%

Kein signifikanter Effekt auf Mortalität !

Ticagrelor 60mg

‣ Vielleicht besser länger, zumindest bei ACS Patienten?

ΔR

ela

tive R

isk

(%)

Netto-Benefit intensivierter antithrombotischer Regimen

-16

250

-19

30

-16

25

-16

130

-44

140

-100

-50

0

50

100

150

200

250

300%

% %

%

%

%

%

%

%

ATLAS PLATOTRITON PEGASUS

(60)

DAPT-AMI

MA

CC

EM

ajo

r B

lee

din

g

ΔR

ela

tive R

isk

(%)

%

Prolongierte intensivierte DAPT nach ACS – Was sagen die neuen Leitlinien ?

Sibbing & Massberg, Lancet 2014

Roffi et al., Eur Heart J 2015

Kürzere Dauer der DAPT – zumindest bei hohem Blutungsrisiko

Sibbing & Massberg, Lancet 2014

Dauer der DAPT – kürzere Therapie mitden DES der neuen Generation

Randomisierte Studie (OPTIMIZE)

3 Monate vs. 12 Monate DAPT

n=3119 Patienten (40 % ACS)

Gepoolte Analyse des RESOLUTE Programms

n=4896 Patienten (39 ST)

Feres et al., JAMA 2013 Silber et al. Eur. Heart J. 2014

Unterbrechung vor 1. Monat nach PCI

Unterbrechung nach 1. Monat nach PCI

Keine Unterbrechung

Tod, M

I, S

troke

, M

ajo

r B

leedin

g(%

)

Valgimigli et al., JACC 2015

Death, MI, TVR

DES versus BMS bei kurzer DAPT – ZEUS trial

• n=1606 Patienten mit hohem Risiko für Blutung oder Thrombose

• bei 63% ACS (20% STEMI)

• bei 50% hohes Blutungsrisiko (19.4% OAC)

• Randomisierung auf BMS vs. DES (Zotarolimus)

• DAPT Dauer: median 32 Tage (30 - 180 Tage)

Definite or probable stent thrombosis

Urban et al. N. Engl. J. Med. 2015

DES versus BMS bei kurzer DAPT – LEADERS Free trial

• 1 Monat DAPT

• Ca. 40% ACS/iAP

Death, MI, stent thrombosis TLR

Verkürzung ja, aber nur bei ausgewählten Patienten (cave bei ACS)

Gibson et al., N. Engl. J. Med. 2016

Antithrombozytäre Therapie und Antikoagulation bei AF – PIONEER

VKA + DAPT

rivaroxaban (2.5mg) + DAPT

rivaroxaban (15mg) +

clopidogrel

Antithrombozytäre Therapie und Antikoagulation bei AF – PIONEER

VKA + DAPT

rivaroxaban (2.5mg)

+ DAPT

rivaroxaban (15mg) +

clopidogrel

Gibson et al., N. Engl. J. Med. 2016

DAPT nach PCI – Take home messages

• Bei stabiler KHK und PCI sollte eine DAPT mit Clopidogrel und

ASS für 6 Monate erfolgen.

• Bei STEMI und NSTEMI Patienten sollte eine DAPT mit

Ticagrelor oder Prasugrel jeweils plus ASS für 12 Monate

erfolgen.

• Aufgrund der aktuellen Datenlage ist eine DAPT kürzer oder

länger als 6 (bei stabiler KHK) bzw. 12 Monate (bei ACS) nicht

als Standard zu empfehlen.

• Nach entsprechender Risikoabwägung kann bei einzelnen

Patientengruppen eine kürzere oder längere DAPT sinnvoll sein.

• Verkürzung der DAPT ist kein Argument für den Einsatz von

BMS!

DAPT nach PCI – was kommt auf uns zu?

Sibbing, Massberg, Lancet 2014

Sibbing et al. Thromb. Haemostas. 2016

Acute phase Subacute & chronic phase

Ø Primärer Endpunkt (net clinical benefit): CVD, MI, stroke und BARC ≥ 2 bleeding Ø 33 Zentren in Europa, Einschluß beendet, Ergebnisse in Q3 2017

BiomarkerpositiveACSpatients

undergoingsuccessfulPCI(n=2600)

7 days

clopidogrel

75 mg qd

7 days

prasugrel

5/10 mg qd

14 days prasugrel

5/10 mg qd

11 ½ months

prasugrel

5/10 mg qd

11 ½ months

prasugrel

5/10 mg qd

11 ½ months

clopidogrel

75 mg qd

Pla

tele

t fu

nc

tio

n t

es

tin

g

(Mu

ltip

late®

, A

DP

test)

Control group:

Uniform

antiplatelet

therapy with

prasugrel

Monitoring

group:

Personalized

antiplatelet

therapy with

clopidogrel or

prasugrel

HPR

ADPtest

≥ 46 Units

no HPR

R*

ADPtest

< 46 Units

*1:1 randomization prior to

hospital discharge

DAPT vor, während und nach PCI – Take home messages

Sibbing, Massberg, Lancet 2014