Einfluss des Elektrodenmaterials auf die

Temperaturentwicklung und den Kühlflussbedarf bei der

Radiofrequenzablation von Vorhofflimmern und

Vorhofflattern mittels aktiv gekühlter Ablationselektrode

Inaugural-Dissertation

zur Erlangung des Doktorgrades

der Hohen Medizinischen Fakultät

der Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität

Bonn

Ilja Liberman

aus Vilnius/Litauen

2017

Angefertigt mit der Genehmigung

der Medizinischen Fakultät der Universität Bonn

1. Gutachter: Prof. Dr. med. Lars M. Lickfett

2. Gutachter: Prof. Dr. med. Wilhelm Röll

Tag der Mündlichen Prüfung: 27.03.2017

Medizinische Klinik und Poliklinik II für Innere Medizin –

Kardiologie, Angiologie, Pneumologie

Direktor: Prof. Dr. med. Georg Nickenig

Für meine kleine Tochter Dina

5

Inhaltsverzeichnis

1. Einleitung .............................................................................................................. 9

1.1 Definition ............................................................................................................... 9

1.2 Epidemiologie ..................................................................................................... 10

1.3 Klassifikation ....................................................................................................... 11

1.4 Ätiologie und Risikofaktoren ................................................................................ 11

1.4.1 Echokardiographische Auffälligkeiten .................................................................. 12

1.4.2 Kardiovaskuläre Risikofaktoren ........................................................................... 12

1.4.3 Nicht kardiovaskuläre Risikofaktoren .................................................................. 14

1.5 Pathophysiologie ................................................................................................. 15

1.5.1 Elektrophysiologie des Vorhofflatterns ................................................................ 17

1.6 Klinik des Vorhofflimmerns und Vorhofflatterns ................................................... 18

1.7 Klinische Diagnostik ............................................................................................ 19

1.8 Therapie des Vorhofflimmerns ............................................................................ 20

1.8.1 Grundlage der Therapie ...................................................................................... 20

1.8.2 Elektrische Kardioversion .................................................................................... 20

1.8.3 Pharmakologische Kardioversion ........................................................................ 21

1.8.4 Antithrombotische Therapie ................................................................................ 22

1.8.5 Pharmakologische Therapie................................................................................ 24

1.8.6 Herzchirurgische Therapie .................................................................................. 28

1.8.7 Katheterablation von Vorhofflimmern und Vorhofflattern ..................................... 28

1.8.8 Therapie des Vorhofflatterns ............................................................................... 31

1.9 Moderne Technik und Effizienz der Ablation ....................................................... 34

1.10 Kathetertechnologie in der Radiofrequenzablation .............................................. 37

1.11 Prognose, Lebensqualität ................................................................................... 38

2. Ziele der Studie, Fragestellung ........................................................................... 40

6

3. Patienten, Materialen und Methoden ................................................................... 41

3.1 Studienpopulation ............................................................................................... 41

3.2 Zirkumferentielle Pulmonalvenenisolation ........................................................... 41

3.3 Isthmusablation (CTI) .......................................................................................... 42

3.4 Datenerfassung................................................................................................... 42

3.5 Statistische Auswertungen .................................................................................. 43

3.6 Studiendesign ..................................................................................................... 43

3.7 Materialen ........................................................................................................... 44

4. Ergebnisse .......................................................................................................... 46

4.1 Basischarakteristika der Patienten ...................................................................... 46

4.2 Zirkumferentielle Pulmonalvenenisolation ........................................................... 48

4.3 Isthmusablation (CTI) .......................................................................................... 50

4.4 Abhängigkeit der Ergebnisse vom Herzrhythmus ................................................ 52

5. Diskussion .......................................................................................................... 54

5.1 Patientenkollektiv ................................................................................................ 54

5.2 Gegenüberstellung der Ergebnisse und statistische Analyse .............................. 54

5.3 Diskussion der Ergebnisse .................................................................................. 55

5.3.1 Bedeutung der Kühlflüssigkeit bei der Katheterablation ...................................... 56

5.3.2 Materialtyp der Elektrodenspitze ......................................................................... 57

5.3.3 Aktiv gekühlte Goldablationselektrode ................................................................ 58

5.4 Klinische Bedeutung ........................................................................................... 59

5.5 Limitationen der vorliegenden Studie .................................................................. 59

6. Zusammenfassung ............................................................................................. 61

7. Literaturverzeichnis ............................................................................................. 63

8. Danksagung ........................................................................................................ 79

7

Abkürzungsverzeichnis

ACT activated clotting time (aktivierte Koagulationszeit)

AF atrial fibrillation (Vorhofflimmern)

AI Aortenklappeninsuffizienz

ALFA Etude en Activité Libérale de la Fibrillation Auriculaire

ASS Acetylsalicylsäure

CS coronary sinus (Koronarsinus)

CT Computertomogramm

CTI cavo-tricuspid isthmus (kavotrikuspidaler Isthmus)

EKG Elektrokardiogramm

ESC European Society of Cardiology (europäische Gesellschaft für Kardiologie)

INR international normalized ratio

I.V. intravenös

KHK Koronare Herzkrankheit

LAO left anterior oblique

LAV Linksatriales Volumen

LSPV left superior pulmonary vein

LIPV left inferior pulmonary vein

LVEF linksventrikuläre Ejektionsfraktion

MI Mitralklappeninsuffizienz

MRT Magnetresonanztomographie

PFO Persistierendes Foramen ovale

P.O. per os

PV Pulmonalvenen

RAO right anterior oblique

RF Radiofrequenz

RIPV right inferior pulmonary vein

RSPV right superior pulmonary vein

SD standard deviation (Standardabweichung)

TEE Transösophageale Echokardiographie

TIA Transitorische ischämische Attacke

8

TTE Transthorakale Echokardiographie

WPW Wolf-Parkinson-White

9

1. Einleitung

1.1 Definition

Vorhofflimmern ist die häufigste supraventrikuläre Herzrhythmusstörung, die durch

schnelle, unkoordinierte atriale Erregungen mit darauffolgender Verschlechterung der

mechanischen Funktion des Vorhofes gekennzeichnet ist (Fuster et al., 2006a). Folgende

EKG-Besonderheiten sind beim Vorhofflimmern festzustellen:

1. Keine deutliche bzw. irreguläre P-Wellen (Vorhofwellen)

2. Die RR-Abstände sind unregelmäßig, was auch als absolute Arrhythmie

bezeichnet wird (s. Abbildung 1)

Die Vorhoffrequenz liegt bei über 300 Schlägen pro Minute (Camm et al., 2010).

Abb. 1: Typischer EKG-Befund des Vorhofflimmerns

Das Vorhofflattern gehört ebenso zu den supraventrikulären Herzrhythmusstörungen. Die

Vorhoffrequenz liegt meistens zwischen 160 - 250 pro Minute. Im EKG zeigt sich eine

deutlich erhöhte, jedoch regelmäßige Vorhoffrequenz. Typisch ist ein sogenanntes

10

"Sägezahnmuster" (s. Abbildung 2) der P-Wellen mit einem meist konstantem

Überleitungsverhältnis auf die Ventrikel (mit 2:1, 3:1 oder 4:1 Überleitung).

Abb. 2: EKG-Bild des Vorhofflatterns; oben Überleitung im Verhältnis 4:1; unten Überleitung im Verhältnis 2:1

1.2 Epidemiologie

Die größte prospektive Studie in Europa (die Rotterdam-Studie) zeigte die steigende

Prävalenz des Vorhofflimmerns mit dem zunehmenden Alter: von 0,7 % im Alter zwischen

55-64 Jahren, bis auf 17,8 % im Alter von über 85 Jahren. Die Inzidenz beträgt 1,1

Neuerkrankungen pro 1.000 Personen pro Jahr im Alter zwischen 55-64 Jahren und steigt

auf 20,7 pro 1.000 Personen pro Jahr im Alter über 85 Jahren. Männer sind in allen

Alterskategorien häufiger betroffen als Frauen. Das Lebenszeitrisiko an Vorhofflimmern

zu erkranken liegt bei 24,8 % bei Männern und 22,9 % bei Frauen im Alter von 55 Jahren

(Heeringa et al., 2006). In Deutschland leiden mehr als 600.000 Einwohner an

Vorhofflimmern (Schumacher und Meinertz, 2007). Laut einer Studie belastet jeder

Vorhofflimmerpatient das deutsche Gesundheitssystem mit jährlichen Kosten von 5.585

Euro. Die hohen Ausgaben sind aber nicht nur durch tatsächliche Therapie der

Erkrankung, sondern auch durch Folgen und Nebenerkrankung des Vorhofflimmerns

bedingt (Jonsson et al., 2010). Die Zahl der Vorhofflimmerpatienten in den USA liegt

derzeit etwa bei 2,3 Millionen und wird voraussichtlich in 2050 5,6 Millionen erreichen

(Kannel und Benjamin, 2008). Die Gesamtkosten inklusive Krankenhausaufenthalte

waren 2005 etwa 6,6 Milliarden US$ (Coyne et al., 2006). Das Vorhofflattern ist, ähnlich

11

dem Vorhofflimmern, eine Erkrankung des Alters. Die Männer erkranken deutlich häufiger

als die Frauen. Die Inzidenz im Alter vor dem 50. Lebensjahr liegt bei 5/100.000, bei

Personen im Alter über 80 Jahren liegt die Inzidenz bei 587/100.000 (Granada et al.,

2000).

1.3 Klassifikation

Es existieren mehrere Klassifikationen des Vorhofflimmerns. Im klinischen Alltag benutzt

man am häufigsten die Einteilung in paroxysmales, persistierendes und permanentes

Vorhofflimmern (Gallagher und Camm, 1998). Basierend auf dieser Einteilung

unterscheidet heute die „European Society of Cardiology“ folgende klinisch und

therapeutisch relevante Vorhofflimmernkategorien (Camm et al., 2010):

1. Neu diagnostiziertes Vorhofflimmern (unabhängig von Dauer oder Schwere sowie

Anwesenheit der Symptomen)

2. Paroxysmales Vorhofflimmern dauert in Ausnahmefällen bis zu 7 Tagen an, wobei

die Wahrscheinlichkeit einer Konversion in den Sinusrhythmus nach 48 Stunden

geringer wird

3. Persistierendes Vorhofflimmern dauert länger als 7 Tage an oder benötigt eine

pharmakologische oder elektrische Kardioversion

4. Dauerhaftes persistierendes Vorhofflimmern dauert länger als 1 Jahr an

5. Permanentes Vorhofflimmern impliziert die Akzeptanz dieser Arrhythmie seitens

des Arztes und des Patienten. In diesem Fall wird lediglich eine Frequenzkontrolle

verfolgt

Vorhofflattern unterteilt man in eine typische („common type“) und atypische oder

ungewöhnliche Form („uncommon type“). Beim typischen Vorhofflattern entsteht ein

Makro-Reentry-Kreis im rechten Vorhof (isthmusabhängig). Bei ungewöhnlicher Form

(nicht-isthmusabhängig) können die Reentry-Kreise prinzipiell überall im Vorhof

entstehen.

1.4 Ätiologie und Risikofaktoren

Ungefähr bei 10 % der Patienten im Alter unter 65 Jahre, die unter Vorhofflimmern leiden,

liegen keine Grunderkrankungen vor. In diesem Fall spricht man von einer idiopathischen,

sogenannten lone atrial fibrillation Form des Vorhofflimmerns (Nieuwlaat et al., 2005). Bei

12

älteren Patienten (über 65 Jahre) liegt die Prävalenz der idiopathischen Form lediglich bei

1,6 %. Bei etwa 90 % der Patienten liegt mindestens eine assoziierte Begleiterkrankung

vor (Furberg et al., 1994). Die aktuellen Daten hinsichtlich der Risikofaktoren an

Vorhofflimmern zu erkranken stützen sich vor allem auf die Framingham Studie aus den

USA. Kardiovaskuläre Grunderkrankungen, vor allem hypertensive Herzerkrankung,

KHK, abgelaufener Myokardinfarkt, aber auch Erkrankungen nicht kardialen Ursprungs

wie Schilddrüsenerkrankung, Schlafapnoe und genetische Prädisposition spielen eine

bedeutende Rolle für die Entstehung des Vorhofflimmerns (Kannel und Benjamin, 2008).

Auch bei Vorhofflattern haben Patienten oft eine kardiale Begleitekrankung, vor allem

arterielle Hypertonie und KHK. Zur Förderung der Entwicklung des Vorhofflatterns trägt

insbesondere eine Herzinsuffizienz, Herzklappenerkrankungen sowie eine COPD, mit

Folge einer Rechtsherzbelastung und damit konsekutiven Strukturänderung, bei.

Alkoholgenuss und Pneumonie in der Vorgeschichte sowie manche kardiochirurgische

Eingriffe zählen ebenso zu den Risikofaktoren (Granada et al., 2000).

1.4.1 Echokardiographische Auffälligkeiten

Folgende echokardiographische Befunde gelten als unabhängige Prädiktoren des

Vorhofflimmerns: Größe des linken Vorhofs (1,39-mal größeres Risiko pro 5 mm

Erweiterung des Vorhofs), Ejektionsfraktion des linken Ventrikels (1,34-mal größeres

Risiko pro 5 % Verminderung der EF) und Septumdicke (1,28-mal größeres Risiko pro 4

mm Zunahme) (Vaziri et al., 1994). Die Patienten, bei denen echokardiographisch eine

Kalzifizierung des Mitralklappenrings nachweisbar ist, haben ein 1,6-mal größeres Risiko

an Vorhofflimmern zu erkranken (Fox et al., 2003).

1.4.2 Kardiovaskuläre Risikofaktoren

Arterielle Hypertonie

Die arterielle Hypertonie ist bei Männern, als auch bei Frauen ein hochsignifikanter

Prädiktor des Vorhofflimmerns. Aufgrund der hohen Prävalenz in der Bevölkerung stellt

die Hypertonie den wichtigsten Risikofaktor dar. Patienten mit unbehandeltem arteriellem

Hypertonus haben etwa 1,5-mal höhere Chancen am Vorhofflimmern zu erkranken.

(Benjamin et al., 1994). Die wahrscheinlichste Ursache hierfür ist die linksventrikuläre

Hypertrophie und die Vergrößerung des linken Atriums aufgrund von langjähriger

13

Hypertonusanamnese. Eine gute medikamentöse Einstellung des arteriellen

Bluthochdruckes spielt hier als präventive Maßnahme eine wichtige Rolle (Healey und

Connolly, 2003; Verdecchia et al., 2003).

Akuter Myokardinfarkt

Während der akuten Phase des Myokardinfarkts ist Vorhofflimmern selten (Liberthson et

al., 1976). Viel häufiger, ungefähr in 13,3 % der Fälle, tritt Vorhofflimmern innerhalb der

ersten 72 Stunden nach dem Ereignis auf. Vorhofflimmern ist ein unabhängiger Prädiktor

für eine schlechtere Prognose und ist mit etwa 2-mal höherer Mortalitätsrate und mehr als

dem doppeltem Risiko eines akuten Schlaganfalls verbunden (Saczynski et al., 2009). Die

wahrscheinlichste Ursache für die Entwicklung des Vorhofflimmerns nach dem Infarkt ist

die linksventrikuläre Dysfunktion sowie die Herzinsuffizienz.

Herzklappenfehler

Häufig ist das Auftreten von Vorhofflimmern bei Patienten mit Mitralklappenfehlern, vor

allem bei der erworbenen rheumatischen Mitralklappenstenose (29 %) und der isolierten

Mitralklappeninsuffizienz (16 %). Bei asymptomatischen Patienten kann das

Vorhofflimmern bereits als Frühsymptom auftreten. Andere Herzklappenfehler sind

deutlich seltener mit Vorhofflimmern assoziiert (Diker et al., 1996).

Herzinsuffizienz

Die Herzinsuffizienz gehört zu den häufigsten internistischen Erkrankungen. Allein in

Europa leiden etwa 10 Mio. Menschen an Herzinsuffizienz (Hoppe et al., 2005). Die

Prävalenz von Vorhofflimmern bei Herzinsuffizienzpatienten steigt von 10 % bei NYHA

(New York Heart Association) Klasse I bis auf 50 % bei NYHA Klasse IV. Der

pathophysiologischer Zusammenhang beider Erkrankungen ist bis jetzt noch nicht

ausreichend geklärt. Veränderungen in neurohormonaler Aktivität, elektrophysiologische

Parameter und mechanische Faktoren werden als Auslöser für das Vorhofflimmern bei

Herzinsuffizienz diskutiert. Anderseits, aufgrund von atrialer Re-Modellierung und

Tachykardie-induzierter Myopathie, verschlimmert die Entwicklung von Vorhofflimmern

die bestehende Herzinsuffizienz. Die Wiederherstellung des Sinusrhythmus zeigt positive

Effekte bei der Therapie der Herzinsuffizienz (Maisel und Stevenson, 2003).

14

Die Daten aus einer Autopsiestudie, bei der man eine retrospektive Untersuchung von

652 Patienten mit Vorhofflimmern auf pathologische Herzbefunde durchgeführt hat,

zeigen vergleichbare Ergebnisse. Am häufigsten mit Vorhofflimmern assoziierte

Herzbefunde in dieser Studie waren: Myokardinfarkt (32 %), KHK (15,6 %), rheumatische

Herzerkrankung (14,8 %) und hypertensive Herzerkrankungen (13,2 %) (Falk, 1998).

1.4.3 Nicht kardiovaskuläre Risikofaktoren

Genetische Disposition

Die familiäre Häufung von Vorhofflimmern ist durch Studien belegt. So hat man ein 1,85

höheres Risiko zu erkranken, wenn 1 Elternteil davon betroffen ist. Besonders früher

Erkrankungsbeginn ist typisch (Fox et al., 2004). Kongenitale Long- und Short-QT-

Syndrome und Brugada-Syndrom sind mit supraventrikulären Herzrhythmusstörungen

assoziiert (Kirchhof et al., 2009). Andere familiäre Formen des Vorhofflimmerns sind mit

Mutationen des ANP-kodierenden Gens (Hodgson-Zingman et al., 2008),

Funktionsverlust-Mutationen („loss-of-funktion“) im kardialen Natriumkanal-Gen SCN5A

(Olson et al., 2005) sowie Funktionsgewinn-Mutationen („gain-of-function“) im kardialen

Kaliumkanal verbunden (Chen et al., 2003).

Endokrine Stoffwechselstörungen

Hyperthyreose und Diabetes Mellitus sind endokrine Stoffwechselerkrankungen, die zu

Vorhofflimmern disponieren. In verschiedenen Studien variiert die Prävalenz von

Hyperthyreose zwischen 2-30 % der Vorhofflimmernpatienten (Kannel und Benjamin,

2008). Bei manifester Hyperthyreose, aber auch bei subklinischer Hyperthyreose (TSH-

Wert erniedrigt, Schilddrüsenhormonspiegel normal), besteht ein etwa 5-mal höheres

Risiko an Vorhofflimmern zu erkranken. Arterielle Embolien kommen gehäuft bei

manifester Hyperthyreose vor (Auer et al., 2001). Patienten mit Diabetes Mellitus haben

ein etwa 1,4-mal höheres Risiko an Vorhofflimmern zu erkranken (Benjamin et al., 1994).

Genussmittel

In der „The Copenhagen City Heart Study“ stellte man ein 1,4-mal höheres Risiko für die

Entwicklung des Vorhofflimmerns bei Männern mit starkem Alkoholkonsum fest (Mukamal

et al., 2005). Bei jüngeren Erwachsenen kann ein exzessiver Alkoholkonsum auch für

15

neu auftretende Tachyarrhythmien verantwortlich sein (sogenanntes „Holiday Heart

Syndrome“) (Ettinger et al., 1978). Der Nikotinkonsum bei jüngeren Frauen geht mit einem

1,4-mal höheren Risiko ein (Kannel und Benjamin, 2008).

1.5 Pathophysiologie

Nach heutiger Studienlage werden für die Entstehung und Aufrechterhaltung von

Vorhofflimmern hauptsächlich zwei Mechanismen verantwortlich gemacht: fokale Trigger

als Auslöser der Arrhythmie und das Substrat für die Aufrechterhaltung. Beide

Mechanismen schließen sich nicht gegenseitig aus, sondern koexistieren vielmehr zu

verschiedenen Zeiten. Außerdem können die ursächlichen Mechanismen individuell

verschieden sein. Die pathophysiologischen Kenntnisse haben große Bedeutung für die

Entwicklung und Verbesserung der katheterinterventionellen Therapie. Folgende

Prozesse und Veränderungen sind für die Entstehung des Vorhofflimmerns

verantwortlich:

Strukturelle Veränderungen

Jede Art der strukturellen Herzerkrankungen kann einen langsamen Umbauprozess in

beiden Ventrikeln und Vorhöfen verursachen. Bei erkrankten Patienten sind

Veränderungen in der extrazellulären Matrix und Myozyten, vor allem fibrotischer Umbau,

mikrovaskuläre Veränderungen sowie endomyokardiale Fibrose zu finden. Diese

Prozesse begünstigen das Entstehen sowie die Persistenz des Vorhofflimmerns.

Elektrisches Remodelling und autonomes Nervensystem

Während des Vorhofflimmerns treten elektrophysiologische Veränderungen,

Verminderung der mechanischen Funktion sowie Umbauprozesse des Vorhofs auf, die

verschiedene elektrophysiologische Folgen haben. Eine Verkürzung der atrialen

Refraktärzeit erhöht die Persistenz der Arrhythmie. Auf zellulärer Ebene liegt hierfür ein

verstärkter Kalziumeinstrom über L-Typ-Kalziumkanäle sowie eine Abnahme des

auswärtsgerichteten transienten Kaliumstroms zugrunde. Eine Normalisierung der

Refraktärzeit erfolgt in wenigen Tagen nach Wiederherstellung des Sinusrhythmus. Eine

Störung der mechanischen Funktion tritt in wenigen Tagen beim Vorhofflimmern auf und

ist durch Beeinträchtigung der Kalziumfreisetzung aus dem intrazellulären Speicher

bedingt (Schotten et al., 2011).

16

Das sympathische und parasympathische Nervensystem gehört auch zu den

Auslösefaktoren des Vorhofflimmerns. In einer Analyse der letzten Minuten vor dem

Ereignis der Arrhythmie zeigte sich primär eine mindestens fünfzehnminütige

sympathische Stimulierung, die danach plötzlich in eine vagale Dominanz überging.

Sogar eine medikamentöse Betablocker-Therapie konnte diesen Prozess nicht

beeinflussen (Bettoni und Zimmermann, 2002).

Multiple-Wavelet Hypothese

Einer der ersten entdeckten pathophysiologischen Mechanismen für die

Aufrechterhaltung des Vorhofflimmerns beruht auf dem gleichzeitigen Vorhandensein

multipler atrialer Reenty-Kreise, die eine normale mechanische Vorhofkontraktion

verhindern (Moe und Abildskov, 1959). Die Arrhythmie wird von mehreren unabhängigen

Erregungswellen, die sich durch die Vorhofmuskulatur chaotisch ausbreiten,

aufrechterhalten. Die kontinuierlichen Wechselwirkungen zwischen den Wellen

begünstigen das Entstehen neuer Reentry-Kreise, wobei Kollisionen, Blocks sowie

Verschmelzungen der Wellen ihre Zahl reduzieren können. Solange die Anzahl der

Wellen nicht unter einen kritischen Wert fällt, wird das Vorhofflimmern aufrechterhalten.

Weitere experimentelle Arbeiten beschreiben das sogenannte „rotor reentry“ Konzept,

welches Mikroreentrykreise im Bereich des linken posterioren Vorhofs sowie an den

Mündungen der Lungenvenen als Ursprung der Erregung beschreibt. Bei Überleitung

dieser Mikroreentrykreise auf andere Teile des Vorhofs kann eine chaotische

Erregungsverteilung erfolgen (Morillo et al., 1995).

Fokale Mechanismen

In vielen Modellen zeigte sich, dass die Vorhofflimmerepisode durch fokale,

hochfrequente Ektopie ausgelöst werden kann (Mandapati et al., 2000; Mansour et al.,

2001). Diese ektopen Foci finden sich meistens an den Einmündungen bzw in den

Pulmonalvenen. Vor allem die oberen Pulmonalvenen besitzen myokardiale Wandanteile,

die anatomische (Veränderungen in Muskelfaserrichtung der Myozyten) und

physiologische (kürzere Refraktärzeit) Grundlagen für die fokale Triggerung darstellen

(Saito et al., 2000). Auch in der Vena cava superior, in der Crista terminalis, im Sinus

coronarius, im Marschall-Ligament und an der linken Vorhofwand können die fokalen

Entladungen auftreten (Lin et al., 2003).

17

1.5.1 Elektrophysiologie des Vorhofflatterns

Beim typischen Vorhofflattern liegt ein klar definierter, rechtsatrialer Makroreentrykreis mit

Anschluss des Isthmusbereiches zwischen Trikuspidalklappe und V. cava inferior vor

(Cosio et al., 1996a). Bei erkrankten Patienten ist dieser Bereich länger und stärker

ausgeprägt (Okumura et al., 2006). Der linke Vorhof ist nur passiv in die Tachykardie

einbezogen. In den meisten Fällen läuft der Reentry-Mechanismus im

Gegenuhrzeigersinn um den Trikuspidalklappenanulus herum (s. Abbildung 3).

Abb. 3: Biatriale Schemata in 45°-LAO-Projektion. Isthmus-abhängiges Vorhofflattern im Gegenuhrzeigersinn. SVC: V. Cava superior, IVC: V. Cava inferior, RPV: rechte Pulmonalvene, LPV: linke Pulmonalvene, His: His-Bündel; CS: Koronarsinus

Alle Formen des Vorhofflatterns sind in der Tabelle 1 nach anatomischen und

pathophysiologischen Kriterien zusammengefasst.

Als Risikofaktoren, die zu strukturellen Veränderungen des atrialen Myokards führen und

damit das Auslösen des Vorhofflatterns begünstigen, gelten Herzklappenerkrankungen,

koronare Herzerkrankung, Peri- und Myokarditis sowie Kardiomyopathien. Bei Patienten

nach Herzoperationen oder auch anderen großen Operationen kommt diese Art der

Arrhythmie gehäuft vor (Zrenner et al., 2001).

18

Tab. 1: Klassifikationen von Vorhofflattern (Lee et al., 2005)

Rechtsatriales, TK-IVC-isthmusabhängiges Vorhofflattern:

Vorhofflattern im Gegenuhrzeigersinn

Vorhofflattern im Uhrzeigersinn

„Double-Wave“-Reentry

„Lower-Loop“-Reentry

Reentry innerhalb des TK-IVC-Isthmus

Rechtsatriales, nicht-TK-IVC-isthmusabhängiges Vorhofflattern:

Narbenabhängiges Vorhofflattern

„Upper-Loop“-Reentry

Reentry um das Foramen ovale (rechts-septales Reentry)

Linksatriales Vorhofflattern:

Perimitrales Vorhofflattern

Vorhofflattern um Pulmonalvenenostien

Narbenabhängiges Vorhofflattern

Koronarsinusabhängiges Vorhofflattern

Links-septales Vorhofflattern

1.6 Klinik des Vorhofflimmerns und Vorhofflatterns

Die Symptome des Vorhofflimmerns sind sehr vielfältig. Bei einigen Patienten können die

ersten Symptome durch embolische Komplikationen oder Verschlechterung der

Herzfunktion bedingt sein, aber die meisten Patienten beklagen initial Herzklopfen

(Palpitationen), Brustschmerzen, Atemnot, Müdigkeit, Benommenheit oder Schwindel bis

zur Synkope. Am Anfang oder am Ende einer Episode kann eine Polyurie auftreten,

bedingt durch Ausschüttung des atrialen natriuretischen Peptids (ANP). Eine

Vorhofflimmern-Episode kann sich beim gleichen Patienten mit oder ohne Beschwerden

manifestieren. Die Tabelle 2 stellt eine Übersicht der Symptomatik bei Vorhofflimmern dar.

In 2012 wurde von der ESC ein Scoresystem zur Klassifikation der Symptome von

Vorhofflimmern, die sogenannte EHRA-Klassifikation (European Heart Rhythm

Association) eingeführt:

EHRA I: Patienten ohne Symptome

EHRA II: Patienten mit milder Symptomatik ohne Beeinträchtigung der täglichen

Aktivität

19

EHRA III: Patienten mit moderater Symptomatik mit Beeinträchtigung der täglichen

Aktivität

EHRA IV: Patienten mit stärksten Symptomen, normale tägliche Aktivität wird

unterbrochen

Tab. 2: Symptome und Beschwerden bei Vorhofflimmern in der ALFA-Studie (Levy et al., 1999)

Symptome Gesamtpopulatio

n

(n = 756)

Paroxysmale

s

VHF (n=167)

Persistierende

s

VHF (n=389)

Permanente

s VHF

(n=200)

Palpitationen

(%)

409 (54,1) 132 (79,0) 174 (44,7) 103 (51,5)

Brustschmerze

n (%)

76 (10,1) 22 (13,2) 32 (8,2) 22 (11,0)

Dyspnoe (%) 336 (44,4) 38 (22,8) 182 (46,8) 116 (58,0)

Synkope (%) 79 (10,4) 29 (17,4) 31 (8,0) 19 (9,5)

Müdigkeit (%) 108 (14,3) 21 (12,6) 51 (13,1) 36 (18,0)

Andere (%) 7 (0,9) 0 7 (1,8) 0

Keine (%) 86 (11,4) 9 (5,4) 63 (16,2) 14 (7,0)

Die Patienten, die unter Vorhofflattern leiden, berichten oft aufgrund einer hohen

Kammerfrequenz über Palpationen. Zusätzlich kommt es gehäuft zur Hypotonie,

Müdigkeit, Schwindelsymptomatik bis zur Synkopen. Eine Vorhofflatterepisode kann

zwischen einigen Stunden und mehreren Monaten dauern (Aronow, 2008).

1.7 Klinische Diagnostik

Bei Patienten mit Akutsymptomatik reicht meistens ein auffälliges Ruhe-EKG zur

Diagnosesicherung des Vorhofflimmerns oder Vorhofflatterns. Zum Ausschluss des

akuten kardialen Ereignisses ist ein Aufnahmelabor mit Herzenzymen obligat. In vielen

Fällen sind die Symptome beim Eintreffen in der Klinik nicht mehr vorhanden. Zur

Abklärung der Symptomatik ist das Langzeit-EKG (meistens 24 Stunden) die Methode der

Wahl. Das Langzeit-EKG ist auch zur Therapiekontrolle geeignet, bei Patienten die relativ

häufig symptomatisch sind. Bei Patienten mit seltener Symptomatik ist ein sogenannter

20

Event-Recorder hilfreich. Ein Belastungs-EKG wird bei Patienten, vorzugsweise mit

belastungsabhängigen Beschwerden, empfohlen.

1.8 Therapie des Vorhofflimmerns

1.8.1 Grundlage der Therapie

Die Therapie des Vorhofflimmerns erfordert in den meisten Fällen ein individuelles

Behandlungskonzept. Einzelne individuelle Faktoren, wie Alter des Patienten,

Begleiterkrankungen, Art und Ätiologie des Vorhofflimmerns sowie kardiale Funktion sind

von einer großen Bedeutung. Eventuelle Auslöser, wie arterielle Hypertonie, Schlafapnoe

sowie endokrine Erkrankungen sollen vor der Therapie diagnostiziert und adäquat

behandelt werden. Die Symptomatik des Patienten steht aber stets im Vordergrund.

Es wird zwischen einer Langzeit- und Akuttherapie unterschieden. Die Akuttherapie

basiert auf einer raschen Wiederherstellung des Sinusrhythmus. Bei einem

neuaufgetretenen Vorhofflimmern kommt es häufig schon innerhalb von 24 Stunden zu

einer Spontankardioversion. In anderen Fällen steht eine pharmakologische oder

elektrische Kardioversion zur Verfügung. Ein prospektiver Vergleich beider Methoden

existiert jedoch bis jetzt nicht. Zwei Domänen der Langzeittherapie sind die Modulation

der Kammerfrequenz (Frequenzkontrolle) und Aufrechterhalten des Sinusrhythmus

(Rhythmuskontrolle). Bei der Rhythmuskontrolle wird bei persistierendem Vorhofflimmern

vor Beginn der Dauertherapie der Sinusrhythmus widerhergestellt. Zur Verfügung steht

eine medikamentöse oder elektrische Kardioversion.

1.8.2 Elektrische Kardioversion

Die elektrische Kardioversion wird meistens im Krankenhaus ambulant unter Monitoring

durchgeführt. Die Durchführung findet meistens unter intravenöser Kurznarkose statt. Vor

der Kardioversion sollten eventuell mittels transösophagealer Echokardiographie

intrakardiale Thromben, vor allem im linken Vorhof, ausgeschlossen werden. Bei der

elektrischen Kardioversion wird mit niedriger Energiedosis begonnen. Zur Vermeidung

von proarrhythmischen Effekten erfolgt die Korrektur der Rhythmusstörung durch Abgabe

eines Gleichstrom-Elektroschocks in direkter Abhängigkeit vom EKG (R-Zacke

getriggert). Die Stromabgabe kann extern über die Thoraxwand oder intern über

intrakardiale Katheter erfolgen. Die interne Kardioversion wird aufgrund von hoher

Invasität nur bei stark adipösen Patienten angewendet. Nach Stromabgabe wird die

21

Erfolgskontrolle in der EKG-Ableitung durch die Vorhofaktivierung (P-Welle) beurteilt. Die

biphasische Stromabgabe wird der monophasischen deutlich bevorzugt (Ricard et al.,

2001). Die Kardioversion bei Vorhofflattern benötigt meist niedrigere Energie und hat eine

hohe Erfolgsrate (Ermis et al., 2002).

1.8.3 Pharmakologische Kardioversion

Die pharmakologische Kardioversion ist ebenfalls eine praktikable Methode der

Wiederherstellung des Sinusrhythmus. Es ist weder ein Krankenhausaufenthalt noch eine

Kurznarkose notwendig. Die Methode ist vor allem bei Patienten mit kurz andauernder

Erkrankung (wenig als 7 Tagen) effektiv. Es stehen zahlreiche Substanzen zur

medikamentösen Kardioversion zur Verfügung. Zu beachten sind die Nebenwirkungen

der Medikamente, worin die Einschränkung dieser Methode liegt. In der Tabelle 4 sind die

Hauptmedikamente und ihre Eigenschaften zusammengeführt.

Zum dauerhaften Erhalt des Sinusrhythmus und Prävention von Rezidiven wird eine

katheterinterventionelle oder pharmakologische Therapie angewandt. Zur Vermeidung

von thromboembolischen Komplikationen wird bei vielen Patienten begleitend eine

Antikoagulantientherapie empfohlen. Die Behandlung des Vorhofflatterns ähnelt in vielen

Fällen der Therapie des Vorhofflimmerns. In vielen großen prospektiven, randomisierten

Studien wird nicht zwischen beiden Herzrhythmusstörungen unterschieden. Die

Akuttherapie des Vorhofflatterns richtet sich in erster Linie nach den Symptomen des

Patienten. Bei akutem Herzversagen oder dekompensierter Herzinsuffizienz ist

schnellstmöglich eine Kardioversion anzustreben. Zu beachten ist, dass Vorhofflattern zu

60 % im Rahmen einer anderen, meist akuten Erkrankung entsteht (z.B. exazerbierte

COPD, Herzinfarkt, vorausgegangener pulmo- oder kadiochirurgischen Eingriff)

(Blomstrom-Lundqvist et al., 2003). Die Wiederherstellung des Sinusrhythmus oder die

Normalisierung der Herzfrequenz können nicht nur durch medikamentöse oder

elektrische Kardioversion, sondern auch durch Überstimulation (sogenanntes atriales

overdrive pacing) erreicht werden.

22

Tab. 3: Empfehlungen für die pharmakologische Kardioversion von Vorhofflimmern bis zu einer Dauer von 7 Tagen mit Dosisempfehlungen und häufigen Nebenwirkungen für Arzneimittel nach europäischen Leitlinien 2006

Medikament App. Form

Dosis Neben-wirkung

Empfehlungs- grad

Evi-denzgrad

Amiodaron Oral / i.v.

Stationär: 1,2–1,8 g/Tag bis insge-samt 10 g, dann 200–400 mg/Tag Erhaltungsdosis oder 30 mg/kg als Einzeldosis Ambulant: 600–800 mg/Tag bis insgesamt 10 g, dann 200–400 mg/Tag Erhaltungsdosis

Hypotension, Bradykardie, QT-Verlängerung, Torsades de pointes (selten)

IIA A

Flecainid Oral / i.v.

200-300mg 1,5–3,0 mg/kg in 10–20 min

Vorhofflattern mit hohen ventrikulären Frequenzen

I A

Ibutilid i.v. 1 mg in 10 min; zusätzlich 1 mg bei Bedarf

QT- Verlängerung, Torsade des pointes

I A

Propafenon Oral 600 mg 1,5–2,0 mg/kg in 10–20 min

Vorhofflattern mit hohen ventrikulären Frequenzen

I A

1.8.4 Antithrombotische Therapie

Die hirnembolischen Komplikationen sind hauptsächlich für die Mortalität und Morbidität

von Vorhofflimmern maßgebend. Zur Abschätzung des individuellen Risikos wird ein

CHA2DS2-VASc-Score angewendet (Tabelle 4).

Das mittlere Schlaganfallrisiko bei Patienten mit Vorhofflimmern ohne entsprechende

Antikoagulationstherapie kann man nach der Gesamtpunktzahl aus dem CHA2DS2-VASc-

Score ermitteln (Tabelle 5). Mit steigendem CHA2DS2-VASc-Score erhöht sich das

mittlere Risiko für den Schlaganfall. Bei einem CHA2DS2-VASc-Score von 9 beträgt das

mittlere Risiko 15,2 % einen Schlaganfall zu erleiden (Lip et al., 2010).

23

Tab. 4: CHA2DS2-VASc-Score

Klinischer Befund Punkte

C Herzinsuffizienz 1

H Arterielle Hypertonie 1

A2 Alter >75 Jahre 2

D Diabetes mellitus 1

S2 Vorangegangener Schlaganfall oder TIA 2

V Angiopathie 1

A Alter 64 – 75 Jahre 1

Sc Weibliches Geschlecht 1

Tab. 5: Mittleres Schlaganfallrisiko von Patienten mit Vorhofflimmern nach CHA2DS2-VASc-Score (Lip et al., 2010).

CHA2DS2-VASc-Score Mittleres Schlaganfallrisiko % (Prozent / Jahr)

0 0

1 1,3

2 2,2

3 3,2

4 4,0

5 6,7

6 9,8

7 9,6

8 12,5

9 15,2

Die Empfehlung für eine antithrombotische Therapie richtet sich nach diesem Score. Falls

keine Risikofaktoren vorliegen (Score = 0), wird keine oder eine Monotherapie mit ASS

100 mg (einmal täglich) empfohlen. Bei mittlerem Risikoprofil (Score = 1) wird eine ASS-

Therapie oder eine Antikoagulation mit Cumarinen unter INR-Kontrolle oder neue orale

Antikoagulanzien empfohlen. Ab einem Score-Wert von 2 (schweres Risiko) wird eine

orale Antikoagulationstherapie mit Cumarinen (Ziel-INR 2.0-3.0) oder mit neueren

24

Subtanzen (Rivaroxaban, Dabigatran, Apixaban oder Edoxaban) empfohlen. Eine akute

oder aber auch eine chronische Blutung können die größte Bedrohung bei der

Antikoagulation sein. Vor allem bei sehr alten und dementen Patienten ist das Risiko einer

akuten Blutung unter oralen Antikoagulantien gegen den Nutzen der Therapie individuell

abzuwägen. Nach retrospektiver Auswertung der großen AF-Studien ist das Risiko einen

Schlaganfall zu erleiden bei Vorhofflattern vergleichbar. Die Thromboseprophylaxe soll

deshalb nach gleichen Leitlinien erfolgen (Camm et al., 2010).

1.8.5 Pharmakologische Therapie

Zwei große Domänen der pharmakologischen Therapie sind Rhythmus- und

Frequenzkontrolle. Klinische Bedeutung und Lebensqualität der Patienten bei

Wiederherstellung und Aufrechterhaltung des Sinusrhythmus (Rhythmuskontrolle) vs.

symptom- und frequenzorientierte Kontrolle (Frequenzkontrolle) sind in vielen Studien

miteinander verglichen und deren Erfolg und Prognose kontrovers diskutiert. In der

AFFIRM-Studie wurden in den USA bei 4060 Patienten die beiden Therapiestrategien

verglichen. Bei der Mortalität (der primäre Endpunkt), Herzstillstand, hypoxischem

Hirnschaden, schwere Blutungen, Insult mit bleibender Behinderung und/oder Tod

(kombinierter sekundärer Endpunkt) ergaben sich keine Unterschiede in beiden Gruppen.

Allerdings waren Krankenhausaufenthalte sowie unerwünschte medikamentöse

Nebenwirkungen in der Frequenzkontrolle seltener. Ähnliche Ergebnisse lieferte die

RACE-Studie, wobei 522 Patienten eingeschlossen wurden. Anzumerken ist, dass in

diesen Studien jüngere Patienten unterrepräsentiert sind. In der späteren Auswertung der

AFFIRM-Studie stellte sich heraus, dass der Sinusrhythmus bei der Begleittherapie mit

oralen Antikoagulanzien als der führende unabhängige Prädiktor für das Überleben war

(Corley et al., 2004). Ebenso in der CAFE-II-Studie wurde gezeigt, dass der Erhalt des

Sinusrhythmus bei Patienten mit Herzinsuffizienz und Vorhofflimmern zur Verbesserung

der Lebensqualität und der linksventrikulären Funktion führt (Shelton et al., 2009). Es

wurde auch eine bessere körperliche Belastbarkeit bei Patienten mit Sinusrhytmus

nachgewiesen (Hohnloser et al., 2000). Ebenso die Pathophysiologie der Entstehung

einer kardialen Embolie neigt dazu den Sinusrhythmus wiederherzustellen und zu

erhalten.

Laut den aktuellen Leitlinien (ACC/AHA/ESC 2006) stellt das Vorhofflimmern (paroxysmal

oder persistierend) eine chronische Erkrankung dar. Die Mehrzahl der Patienten erleiden

25

im Laufe der Zeit einen erneuten Anfall von Vorhofflimmern (Kerr et al., 2005),

infolgedessen brauchen viele Patienten dauerhaft prophylaktisch eine antiarrhythmische

Medikation, um den Sinusrhythmus aufrechtzuerhalten und dadurch die körperliche

Leistungsfähigkeit und hämodynamische Funktion zu verbessern sowie eine

Tachykardie-induzierte Kardiomyopathie zu verhindern (Fuster et al., 2006b). Die

Wirksamkeit der medikamentösen Therapie ist allerdings begrenzt. Die Rezidivrate bei

Patienten mit Vorhofflimmern unter Rhythmuskontrolle betragen je nach Studien 37 % bis

62 % (AFFIRM-Studie, RACE-Studie, CTAF-Studie). Zudem induziert die medikamentöse

Therapie teils lebensbedrohliche Proarrhythmien. Ca. ein Drittel der Patienten müssen die

Einnahme der Medikamente aufgrund von der unerwünschten Nebenwirkungen

(Hautverfärbungen, Lungenfibrose und Schilddrüsentoxizität bei Amiodaron)

unterbrechen (Investigators, 2003). Die meisten Studien wurden bei symptomatischen,

eher jüngeren Patienten durchgeführt. Bei diesen Patienten wäre eine langfristige

antiarrhythmische Medikation und eventuell auch eine Antikoagulationstherapie mit vielen

langfristigen Komplikationen und Nebenwirkungen verbunden. Zudem weist diese

Patientengruppe im Zusammenhang mit Vorhofflimmern eine erhöhte Mortalität und

Morbidität auf. Vorhofflimmern führt zur Verschlechterung der bestehenden

Herzinsuffizienz, vermindert körperliche Belastbarkeit und daraus eine sich

einschränkende Lebensqualität.

Die Therapie- und Medikamentenauswahl ist von der Lebensführung und den

Begleiterkrankungen des Patienten abhängig (s. Abbildung 4). Laut mehreren AF-Studien

der letzten 10 Jahre besteht kein signifikanter Unterschied der Mortalität und Morbidität

zwischen Frequenz- und medikamentöser Rhythmuskontrolle. Das Ziel der

Frequenzkontrolle ist die Kammerfrequenz auf 60 – 80/Minute in Ruhe und auf 80 –

115/Minute bei leichter Aktivität zu senken. Mittel der Wahl sind negativ dromotrop

wirksame Substanzen wie Betablocker (Metoprolol, Bisoprolol), Calciumantagonisten

(Verapamil, Diltiazem) sowie Herzglykoside (Digitalis) in Mono- oder

Kombinationstherapie.

26

Abb. 4: Auswahl der Medikamente nach individuellen Grunderkrankungen und Lebensstil (Camm et al., 2010)

Die Rhythmuskontrolle wird in erster Linie bei symptomatischen Patienten angewendet.

Es sind zahlreiche antiarrhythmische Medikamente verfügbar (s. Tabelle 6). Die

Behandlung reduziert vor allem die Beschwerdesymptomatik. Die Wirksamkeit der

Antiarrhythmika ist nicht immer ausreichend. Medikamentös induzierte Proarrhythmien

und extra-kardiale Nebenwirkungen kommen relativ häufig vor (s. Tabelle 6).

Entsprechende Entscheidungskriterien nach neuen ESC-Leitlinien sind auf der Abbildung

5 dargestellt. Bei jüngeren, herzgesunden Patienten mit eher seltenem Vorhofflimmern

wird auch das Konzept „Pill-in-the-pocket“ eingesetzt. Die Einnahme des

Rhythmusmedikaments (Flecainid oder Propafenon) ist nur dann erforderlich, wenn es zu

einer erneuten Vorhofflimerepisode kommt (Alboni et al., 2004).

27

Tab. 6: Antiarrhythmische Medikamente mit entsprechender Dosierung sowie deren Kontraindikationen und Nebenwirkungen.

Medikament Dosierung Interaktionen und Nebenwirkungen

Sotalol 80-160 mg 2 x täglich

KI: systolische Herzinsuffizienz, signifikante LV-Hypertophie, QT-Verlängerung, Niereninsuffizienz NW: Torsades de pointes (1–5 %), Bradykardie, Müdigkeit

Flecainid 100-200 mg 2 x täglich

KI: KHK, reduzierte Ejektionsfraktion NW: ZNS Nebenwirkungen (13 %), selten ventrikuläre Tachykardien

Propafenon 150-300 mg 3 x täglich

KI: Niereninsuffizienz (Clearance <50 ml/min) KHK, reduzierte Ejektionsfraktion NW: Ventrikuläre Tachykardie (5 %), erhöhte AV-Knotenleitung

Amiodaron Aufsättigung mit 10 g danach 200 mg 1 x täglich

KI: Hyperthyreose, Jodallergie, QT-Verlängerung NW: Übelkeit/Erbrechen (2–20 %), Schleiersehen/Lichtempfindlichkeit (10 %), pulmonale Toxizität (0,1–0,5 %), periphere Neuropathie (5–10 %), Bradykardie (1 %), Hepatotoxizität, thyroidale Dysfunktion (5 %)

Dronedaron 400 mg 2 x täglich

KI: NYHA III-IV, Niereninsuffizienz (Clearence <30 ml/min), starker CYP3A4-Inhibitor NW: Magen/Darmbeschwerden, Hautreizungen, Kreatininanstieg um 0,1-0,2 mg/dl.

Die medikamentöse Dauertherapie des Vorhofflatterns ist wegen unzureichender

Effektivität, hoher Rezidivrate sowie zahlreichen Nebenwirkungen häufig unbefriedigend.

Eine zunehmende Rolle der Langzeitbehandlung hat die Ablationstherapie. Nach

erfolgreicher Ablation werden im ersten Jahr je nach Studie 10-40 % Rezidive beobachtet

(Jais et al., 2001; Perez et al., 2009; Scavee et al., 2004).

28

Abb. 5: Auswahl einer frequenzregulierenden und rhythmuserhaltenden Therapiestrategie (Camm et al., 2010).

1.8.6 Herzchirurgische Therapie

Die von der Arbeitsgruppe Cox entwickelte MAZE-Operation und vor allem die im Jahre

1996 modifizierte MAZE-III-Operation hat den höchsten Stellenwert und ist Goldstandard

der herzchirurgischen Therapie. Diese Methode wurde ursprünglich in sogenannter

„Schnitt- und Naht“-Technik „cut and sew“ durchgeführt. Dabei werden im rechten und

linken Vorhof mehrere Schnitte (cut) gesetzt, die nach dem Wiedervernähen (sew) zur

Isolierung einzelner Herzabschnitte führen. Es wurde in einem

Nachbeobachtungszeitraum von 102 Monaten (8,5 Jahre) bei 178 Patienten eine

Erfolgsrate von 93 % beschrieben (Cox et al., 1996). Trotz der hohen Erfolgsrate hat

dieses Verfahren aufgrund von hoher Invasivität einen eher untergeordneten Stellenwert

in der Therapie des Vorhofflimmerns und wird praktisch ausschließlich im Rahmen einer

anderweitigen offenen herzchirurgischen Intervention empfohlen.

1.8.7 Katheterablation von Vorhofflimmern und Vorhofflattern

Die Katheterablation ist eine komplexe interventionelle Prozedur, die im Gegensatz zur

medikamentösen Therapie ein kuratives Behandlungskonzept darstellt. Das Ziel dieser

Therapie ist eine medikamentenfreie Beseitigung von VHF. Beim paroxysmalen VHF ist

29

das Rezidivrisiko im ersten Jahr signifikant kleiner, als bei der medikamentösen Therapie

(Packer et al., 2013; Pappone et al., 2004). Langzeitergebnisse liegen ebenfalls vor. Nach

aktuellen Leitlinien (ESC 2012) wird die Ablationstherapie bei jüngeren Patienten, die trotz

medikamentöser Therapie symptomatisch bleiben, empfohlen. Herz-Kreislauf-

Erkrankungen, Art des VHFs, Größe des linken Vorhofs, mögliche Alternativen sowie

Wunsch des Patienten sollen berücksichtigt werden. Zur Vermeidung einer

Thromboembolie soll vor der Ablationstherapie eine TEE zum Ausschluss eines

Vorhofthrombus erfolgen. Die anatomischen und strukturellen Besonderheiten können mit

Hilfe von dreidimensionalen MRT- oder CT-Untersuchung evaluiert werden.

Unterschiedliche Ablationskonzepte wurden auf dem Wechselspiel von

Arrythmieinduktionen („Trigger“) und Arrythmieaufrecherhaltungen („Substrat“)

entwickelt. Nach aktuellen Vorstellungen haben die Lungenveneneinmündungen eine

entscheidende Rolle für beide Mechanismen. Der Radiofrequenzwechselstrom ist die

häufigste Energieform, die für die Ablationstherapie angewendet wird. Eine Alternative zur

Radiofrequenzenergie stellt die Cryoablation, die Kälte bis -75 °C als Energiequelle

verwendet. Cryoablation ist jedoch bei Ablation des Vorhofflatterns zeitlich deutlich

aufwändiger als die Radiofrequenztherapie (Perez et al., 2009) Auch Laserenergie wird

in der Ablationstherapie verwendet. Ultraschall und hochfokusierter Ultraschall waren in

der Erprobung, allerdings haben diese aufgrund einer höheren Komplikationsrate eher

eine untergeordnete Rolle gespielt (Saliba et al., 2002). Die klinisch eingesetzten

Ablationskonzepte wurden modifiziert, ausgearbeitet und nach aktuellen

pathophysiologischen Aspekten weiterentwickelt.

Fokale Trigger-Elimination

Im Jahre 1998 wurde von M. Haissaguerre und seiner Bordeaux-Arbeitsgruppe eine

sogenannte fokale „Trigger-Elimination“-Strategie entwickelt. Innerhalb der Lungenvenen

wurden Arrythmie-Foci identifiziert und punktförmig abladiert. Diese Therapie zeigte eine

62 %-ige Erfolgsrate im ersten Jahr nach der Ablation (Haissaguerre et al., 1998). Die

Defizite dieser Ablationsmethode sind niedrige Erfolgsraten und häufige Stenosen in den

Lungenvenen.

Segmentale Lungenvenenisolation

30

Bei dieser Ablationsmethode wird nach zirkumferenzellem Mapping der Ostien der

Lungenvenen eine punktförmige oder segmentale Ablation der elektrisch leitenden

Muskelfasern ostiennah durchgeführt. Als Endpunkt der Ablation ist eine komplette

Isolation aller elektrisch leitenden Lungenvenen festgelegt. Es wurden bei dieser Methode

Erfolgsraten von über 60 % berichtet (Kistler et al., 2003; Marrouche et al., 2002).

Allerdings zeigte sich hierbei eine erhöhte Rezidivrate, so dass oft eine erneute

Intervention erforderlich wurde. Eine unzureichende Modifikation von Triggern in dem

Übergangsbereich vom linken Vorhof zu den Lungenvenen bei einer solchen fokalen

ostiumnahen Energieapplikation ist ein weiterer Nachteil dieser Methode (Hindricks und

Kottkamp, 2001). Zur Verbesserung und Erweiterung der Ablationstherapie wurde von

mehreren Autoren eine Anlage zusätzlicher linearer Ablationslinien beschrieben. Diese

konnte die Erfolgsrate auf 87 % steigern. Eine mögliche Ablationslinie verbindet das

Ostium der lateralen unteren Lungenvene mit dem Anulus der Mitralklappe und wird als

„linke Isthmuslinie“ bezeichnet (Haissaguerre et al., 2004; Jais et al., 2004).

Zirkumferenzielle Lungenvenenisolation

Im Jahre 1999 stellten Pappone und seine Kollegen eine neue Methode der zirkulären

Ablation um die Ostien der Lungenvenen vor. Diese Methode wurde unter Einsatz

elektroanatomischer dreidimensionaler Mappingsysteme entwickelt. So konnte die

Technik der linearen Ablationslinien mit kontinuierlichen Radiofrequenzläsionen

verbessert werden. Als Endpunkt dieser Ablationsmethode wurde eine Reduktion des

endokardialen Signals und eine Leitungsverzögerung von 30 > ms festgelegt (Pappone

et al., 1999). Damit wurde keine vollständige elektrische Isolation der Lungenvenen

erreicht. Die Arbeitsgruppe von Pappone beschrieb Erfolgsraten von 80 %, andere

Arbeitsgruppen, die diese Technik untersuchten, hatten deutlich niedrigere Erfolgsraten

mit ca. 60 % (Deisenhofer et al., 2003). Um die Erfolgsrate bei Patienten mit

persistierendem Vorhofflimmern zu verbessern, wurden zusätzliche Strategien entwickelt.

Bei der Platzierung einer zusätzlichen linksatrialen Ablationslinie konnte die Erfolgsrate

von über 80 % gesteigert werden. Die zusätzliche Linie, die sogenannte „Dachlinie“, wird

zwischen den oberen Pulmonalvenen angelegt (Oral et al., 2006). Bei Patienten mit

langen persistierendem Vorhofflimmern kann eine zusätzliche Substrat-Ablation

außerhalb der Pulmonalvenen angestrebt werden z.B. im Bereich des Sinus coronarius,

31

Fossa ovalis, posterioren Wand des linken Vorhofs und im linken Vorhofohr (Coceani,

2006).

Um eine möglich genaue Linienführung bei der Radiofrequenztherapie zu erzielen, wird

die Katheternavigation durch Einsatz von modernen elektro-anatomischen

Mappingsystemen unterstütz. Der Mappingkatheter tastet den gesamten linken Vorhof

und die proximale Pulmonalvenen ab und erstellt so eine 3D-Rekonstruktion. Um die

Individualisierung zu verbessern, werden die Daten bei Bedarf auch in eine prä-

interventionelle CT- oder MRT-Untersuchung des Herzen intergiert. Eine solche 3D-

Rekonstruktion ist in Abbildung 6 abgebildet.

Abb. 6: Links ist eine präprozedurale Karte zur morphologischen Differenzierung der Arrhythmie abgebildet. Rechts sieht man eine postprozedurale Karte mit abgebildeter Ablationslinie nach Ablation von atypischen Vorhofflattern im linken Vorhof (Quelle: Boston scientific, Rhythmia™ Mapping System).

1.8.8 Therapie des Vorhofflatterns

Die Therapie des Vorhofflatterns unterscheidet sich ebenfalls in Akut- und

Langzeitbehandlung. Im Gegensatz zum Vorhofflimmern spielen die antiarhythmischen

Medikamente für die Langzeitbehandlung eine untergeordnete Rolle. Die Rezidivrate bei

der medikamentösen Therapie beträgt in den ersten zwei Jahren, laut verschiedenen

Studien, bis zu 93 % (Natale et al., 2000). Die Katheterablation stellt inzwischen die

32

Therapie der ersten Wahl beim typischen Vorhofflattern dar. Sie eignet sich nicht nur für

die effiziente langwirkende Rezidivprophylaxe, sondern auch als Akuttherapie. Bereits in

den 1980er Jahren gab es Versuche eine interventionelle Therapie beim Vorhofflattern

einzusetzen. Dabei wurde das His-Bündel mittels Gleichstrom-Schock abladiert und

anschließend ein Schrittmacher implantiert (Scheinman et al., 1982). Trotz einer initial

hohen Komplikationsrate hat diese Methode die Therapie von Herzrhythmusstörungen

revolutioniert und zur Entwicklung der neuen Behandlungstechniken geführt. Bei neuen

anatomischen und physiologischen Erkenntnissen haben weitere Arbeitsgruppen nach

passenden Arealen und Methoden der Unterbrechung des Makro-Reentry im Vorhof

ohne Ablation des AV-Knotens gesucht. So zeigten weitere Untersuchungen, dass im

kaudalen posterioren septalen rechten Atrium Vorhofflattern mit einem Stromstoß

terminiert werden konnte (Saoudi et al., 1990). Weiterer Meilenstein der interventionellen

Therapie des Vorhofflatterns war die Beschreibung von Cosio et al. im Jahre 1993 über

die anatomisch geführte, lineare Isthmusablation, die mittels einer Läsion durch

Hochfrequenzenergie zwischen Trikuspidalklappe und Vena cava inferior erreicht wird.

Eine radiologische Übersicht während der typischen Ablation beim Vorhofflattern ist in

Abbildung 7 dargestellt.

Abb. 7: Radiologische Übersicht bei Vorhofflatterablation. MAP Ablationskatheter im Bereich des TK-IVC-Isthmus; His: His-Bündelableitung; CS Koronarsinuskatheter; RA rechts-atrialer Katheter

Schumacher und seine Arbeitsgruppe entwickelten im Jahre 1998 fünf Schritte der

erfolgreichen Ablationsprozedur:

33

1. Bestimmung der Makro-Reentry

2. Identifizierung der Grenzen des Kreises

3. Beweis für die Beteiligung des Isthmus in den Grenzen des Kreises

4. Lineare Läsion zwischen den Grenzen

5. Nachweis der Blockade

(Schumacher et al., 1998)

Bei ca. 90 % erreichte man mit dieser Methode Konversion in den Sinusrhythmus und

Nicht-Induzierbarkeit des Vorhofflatterns, was auch initial als prozeduraler Endpunkt

festgelegt wurde. Ein Drittel der Patienten entwickelte jedoch ein Vorhofflatternrezidiv

bereits im ersten postoperativen Jahr. Innerhalb der ersten 5 Jahren entwickelte die Hälfte

der Patienten erneut Vorhofflattern. Diese Patienten sprachen auf eine Re-Ablation gut

an (Cosio et al., 1996b). Es schien also, dass die Isthmuslinie noch nicht abgeschlossen

war und weitere Läsionen zur Komplettierung der Prozedur notwendig waren. Aktuell wird

die Vollständigkeit der Ablation durch eine komplette Blockierung der Erregungsleitung in

beide Richtungen nachgewiesen und mit Hilfe eines Stimulationsmanövers von beiden

Seiten der Ablationslinie überprüft. Als Endpunkt der Ablation dient der Nachweis eines

bidirektionalen Blocks, welcher eine komplette Blockierung der Erregungsleitung beidseits

des Isthmus (d.h. im unteren rechten Vorhof und im Koronarostium) zeigt. Die Rezidivrate

wurde damit insgesamt auf < 9,3 % gesenkt (Perez et al., 2009).

In einer Studie von 2003 mit 363 Patienten konnten fünf unabhängige Faktoren für

Vorhofflatternrezidive nachgewiesen werden:

1. Die Durchleuchtungszeit (p < 0,001)

2. Vorhofflimmern nach der Ablation von Vorhofflattern (p = 0,01)

3. Das Fehlen eines bidirektionalen Blockes (p = 0,02)

4. Eine reduzierte LVEF (p = 0,035)

5. Die rechtsatriale Größe (p = 0,046)

(Schmieder et al., 2003)

In einer Metaanalyse senkte sich die Rezidivrate im Beobachtungszeitraum von 2004-

2007 auf ca. 5 %. Die Komplikationsrate betrug ca. 0,5 %. Die Komplikationen der

Katheterablation des Vorhofflatterns sind eine AV-Blockierung, Koronarläsionen sowie

eine Perikardtamponade. Die Gesamtmortalität lag bei 0,6 % (Spector et al., 2009).

34

1.9 Moderne Technik und Effizienz der Ablation

Die Pulmonalvenen spielen somit eine wichtige Rolle sowohl bei der Auslösung als auch

bei der Aufrechterhaltung von Vorhofflimmern. Aus diesem Grund wird der Endpunkt der

Vorhofflimmernablation das elektrische "Trennen" der Lungenvenen von dem Rest des

Vorhofs durch Ablation, um den Venenursprung gewählt (Verma et al., 2005). Schnelle

Entladungen der Pulmonalvenen induzieren außerdem bei 10 % der Patienten

Entladungen aus den nicht-PV-Triggern (Finta und Haines, 2004; Haissaguerre et al.,

1998). Außerdem wird das Vorhofflimmern durch die periodischen immer wieder

eintretenden Mikrostromkreise unterstützt, welche primär im linken Vorhof lokalisiert sind

(Mandapati et al., 2000; Skanes et al., 1998). Autonome Auslöser, welche scheinbar

ebenso um die PV-Eingängen gruppiert sind, können auch bei der Auslösung und

Aufrechterhaltung von VF sehr wichtig sein (Scherlag et al., 2005).

Im Gegensatz zur antiarrhythmischen medikamentösen Therapie bietet die

Katheterablation die Möglichkeit einer kurativen Therapie. Die ersten Versuche der

Ablationstherapie wurden bereits im Jahre 1998 von Haissaguerre und seiner

Arbeitsgruppe vorgenommen. In damaligen Studien betrugen die Erfolgsraten von 6 bis

93 % (Finta und Haines, 2004). Diese Studien basierten auf einer geringen

Ablationserfahrung. Außer dem Erfolg der Therapie, wurde in manchen Studien

medikamentös unterstützt, in anderen Studien jedoch ohne medikamentöser

Unterstützung der Erhalt des Sinusrhythmus definiert. Seitdem wurde diese Methode

ständig weiterentwickelt und verbessert. Mit wachsender Erfahrung hat sich die VF-

Ablation als eine kurative und erfolgsversprechende Methode bewährt. Die Effizienz der

Therapie belegt viele verschiedene Studien, die eine Heilungsrate von 79,3 % zeigen

(Ouyang et al., 2005; Pappone et al., 2006). Die Studien sind in der Tabelle 7

zusammengefasst.

Die weiteren 10-20 % der Patienten konnten nach der Ablation mit antiarrhythmischen

Medikamenten entsprechend eingestellt werden (Vasamreddy et al., 2004). Während

anfangs die Studien nur Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern ohne oder nur mit

minimalen strukturellen Herzerkrankungen umfassten, können jetzt gute Ergebnisse bei

Patienten mit persistierenden Vorhofflimmern, mit Herzfehler (Chen et al., 2004) bei

hypertrophen Kardiomyopathie (Kilicaslan et al., 2006), moderater

Herzklappenerkrankungen (Khaykin et al., 2004) sowie in fortgeschrittenem Alter erzielt

35

werden (Bhargava et al., 2004). Es ist auch nachgewiesen, dass eine Ablationstherapie

bei Patienten mit bestehendem Vorhofflimmern und reduzierter linksventrikulärer

Funktion, diese verbessert (Chen et al., 2004). Die Ablationstherapie ist eine effektive

Alternative bei Patienten, bei denen eine medikamentöse Therapie und vor allem die

Antikoagulationstherapie kontraindiziert ist.

Tab. 7: Übersicht über die Erfolgsraten bei zirkumferenter Pulmonalvenenisolation nach Verma et al. (2009), CARTO= elektroanatomisches Mappingsystem (Biosense Webster), EGM Red’n= Reduktion des lokalen EGM Amplitude (normalerweise >70%), ICE=intrakardiale Echokardiographie, PVI = Pulmonalvenenisolation, NAVX = elektroanatomisches Mappingsystem (St. Jude Medical) *, Erfolgsrate bei 95% ohne Medikamente nach zweiter Sitzung °, Erfolgsrate bei 93% ohne Medikamente nach zweiter Sitzung.

Studie Patienten Alter / Jahre

Paroxysmal

es VHF

Tools Endpunkt

Rezidivfreiheit (ohne Med.)

Follow-up

(Tage)

Ouyang et al., 2005

100 60 ± 9 88 % CARTO PVI 71 %* 240

Hocini et al., 2005

90 55 ± 9 100 % NAVX PVI 87 % 450

Mansour et al., 2004

40 55 ± 10 80 % CARTO PVI 75 % 330

Kanj et al., 2007

180 59 ± 9 86 % ICE PVI 80 % 270

Oral et al., 2006

77 55 ± 9 0 % CARTO EGM Red‘n

74 % 365

Pappone et al., 2006

99 55 ± 10 100 % CARTO EGM Red‘n

86 %° 365

Total 586 79,3 %

Kritisch anzumerken ist, dass in den meisten Studien die Nachbeobachtungzeit der

Rezidivfreiheit lediglich 1 Jahr beträgt. Längere Follow-Ups sind noch ausstehend, so

dass der Langzeiterfolg der Prozedur noch fraglich bleibt.

Trotz moderner Technik und langjähriger Erfahrung ist diese mit teilweise

schwerwiegenden Komplikationen verbunden. In einer Übersichtsarbeit aus dem Jahr

2005 kam es bei 6 % aller Patienten zur schweren Komplikationen (Cappato et al., 2005).

Wenn man nur die späteren Studien, die mit einer progressiven Technik durchgeführt

worden sind berücksichtigt, fällt die Komplikationsrate gering aus. Entsprechende Daten

36

sind in der Tabelle 8 zusammengefasst. Die Strahlenbelastung ist aufgrund einer längeren

Behandlungsdauer ebenso nicht zu unterschätzen.

Tab. 8: Komplikationsrate von 586 Patienten in einer Studie sowie der zusammengestellte Schwankungsbereich aus anderen Studien (Verma et al., 2009)

Komplikationen Patientenzahl % Schwankungsbereich in anderen Studien

Transitorische ischämische Attacke (TIA)

4 0,7 % 0-5 %

Schlaganfall 1 0,2 % 0-1 % Schwere PV-Stenosen (>70 %, symptomatisch)

1 0,2 % 0-1 %

Moderate PV-Stenosen (40-70 %, asymptomatisch)

0 0,0 % 0 %

Tamponade / Perforation 6 1,0 % 0-5 %

Schwere Gefäßkomplikationen inguinal

2 0,3 % 0-5 %

Phrenicusparese 1 0,2 % 0-1 %

Atrio-ösophageale Fistel 0 0,0 % 0 %

Mit den neuesten Änderungen in der Technik fallen die Komplikationsraten weiterhin. Zum

Beispiel kann ein höheres ACT-Niveau von 300-400 Sekunden ein thromboembolisches

Risiko verringern (Ren et al., 2005). Die Schädigung der Speiseröhre kann bei strenger

Kontrolle der applizierten Energie vermieden werden (Pappone et al., 2004). Eine hohe

Erfolgsquote und eine geringe begleitende Komplikationsrate deuten darauf hin, dass die

Katheterablation nicht nur besser als eine medikamentöse Therapie sein kann, sondern

auch die mit antiarrhythmischen Medikamenten verbundene Morbidität und Mortalität

verringern kann. Beispielsweise sind Schlaganfälle in der Regel seltener bei den meisten

abladierten Patienten. Postinterventionell ist zum Teil keine Antikoagulationstherapie

notwendig, was die damit verbundene Komplikationen und Risiken reduziert (Oral et al.,

2006). In einer nicht randomisierten Langzeitstudie (medianes Follow-Up 900 Tage),

wurde bei 589 Patienten die VHF-Ablation durchgeführt und sie zeigten deutlich bessere

Überlebenschancen im Vergleich zu den Patienten, die mit Antiarrhythmika eingestellt

wurden (Pappone et al., 2003).

37

1.10 Kathetertechnologie in der Radiofrequenzablation

Für den Erfolg der Radiofrequenzablation ist es entscheidend Zelltod mit einer

persistierenden Nekrose zu erzeugen. Bei fast allen Tachykardien ist zudem wichtig, eine

ausreichend tiefe Läsion in das myokardiale Gewebe zu erreichen (Calkins et al., 2000).

Eine zu hohe Temperatur an der Elektrodenspitze führt jedoch häufiger zu Bildung eines

Koagulums oder Verkohlung der Elektrode mit resultierender Kraterbildung im Gewebe

(Yokoyama et al., 2006). Dies kann während der Ablationsprozedur mit Steigerung der

Impedanz und hörbaren Geräusch einhergehen (Haines und Verow, 1990)

Inzwischen gibt es mehrere verschiedene Konfigurationen von Hochfrequenz-Katheter

mit diversen Durchmessern und Spitzenlängen aus variablen Materialien. Am Anfang

wurden Standardkatheter mit 4 mm-Ablationselektrode mit mäßigem Erfolg verwendet.

Die Erfolgsraten wurden allerdings durch Weiterentwicklung in der Kathetertechnologie

deutlich gesteigert. In Studien erzielten die größeren Ablationselektroden (8 und 10 mm)

bessere Ergebnisse als die herkömmliche 4 mm-Ablationselektroden (Feld, 2004). Ein

weiterer Entwicklungsschritt der Katheterablationstherapie waren die intern und extern

gekühlten Katheter. Die extern gespülten (sogenannte „irrigated“) Katheter sind durch

eine aktive Spülung mit Kochsalzlösung aus kleinen Löchern an der Katheterspitze

gekennzeichnet. Durch den Fluss der Kühlflüssigkeit entsteht an der Katheterspitze ein

Konvektionseffekt, welcher durch länger anhaltende niedrigere Temperatur höhere

Leistung erlaubt. Extern gekühlte Katheter produzieren also größere und tiefere Läsionen.

Zudem kommt es bei der externen Spülung weniger zu Koagelbildung und Vorkohlung an

der Katheterspitze (Dorwarth et al., 2003). Eine andere Multicenterstudie zeigte, dass die

Katheter mit der Goldspitze einen höheren Akuterfolg erzielen (94,3 % vs. 89 %) und

weniger Koagelformationen entwickeln (4,8 vs. 37,9) als die Platin-Elektroden (Lewalter

et al., 2011)

Eigenschaften des Kathetermaterials bei der Wahl der Elektrodenspitze sowie deren

Größe wurden in mehreren Studien untersucht. So zeigte Lewalter und seine

Arbeitsgruppe in 2005 in einer in vitro Studie, dass die Goldspitzenelektroden signifikant

tiefere Läsionen im Schweineherz (4,85+/-1,01 mm vs. 2,96+/-0,81 mm; P<0,001) und im

Lebergewebe (5,86+/-0,37 mm vs. 4,33+/-0,45 mm; P<0,001) als Platinspitzenelektroden

erzeugen. Bei gleicher Temperatur zwischen Elektrode und Gewebe überträgt die

Goldelektrode signifikant mehr Energie als Platinelektrode (Lewalter et al., 2005). Linhart

38

et al. verglichen in 2009 in einer in vitro Studie eine 4mm und eine 8mm große

Elektrodenspitze jeweils aus Gold und Platin. In der Gruppe der Goldelektroden zeigten

sich ebenfalls signifikant tiefere Läsionen.

In der großen multizentrischen AURUM-8-Studie mit 463 Patienten wurden die 8mm

große Gold- und Platinelektrodenspitzen bei der Ablation vom typischen Vorhofflattern

verglichen. So lieferte der Goldkatheter signifikant mehr Leistung (52 +-12 W vs. 48+-13

W; p<0,001) bei signifikant niedrigerer mittlerer (53,2 °C +-4,7 °C vs. 54,3 +-5,2 °C;

p<0,05) und maximaler (68,7 °C +-6,6 °C vs. 70,2+-7,0 °C; p<0,05) Temperatur. Auch

Verkohlung und Koagulumbildung waren bei den Goldelektroden signifikant niedriger als

bei Platin (4,8 % vs. 37,9 %; p<0,001). Die Erfolgsrate war ebenso in der Goldgruppe

signifikant höher als in der Platingruppe (94,3 % vs. 89,0 %; p<0,001). AURUM-8-Studie

zeigte eine deutliche Präferenz der Goldelektrode im Vergleich zu der Platinelektrode bei

der Ablation vom typischen Vorhofflattern.

Vorhofflimmern ist sowohl mit Morbidität und Mortalität verbunden. Das Ziel einer

wirksamen und sicheren Behandlung ist es also, dauerhaft den Sinusrhythmus

aufrechtzuerhalten. Antiarrhythmische Medikamente sind unwirksam und erhöhen zum

Teil eher Sterblichkeit. Die Ablation von Pulmonalvenen ist eine etablierte Therapieoption

für Patienten mit symptomatischen Arzneimittel refraktären paroxysmalen

Vorhofflimmern. Radiofrequenz ist derzeit die am weitesten verbreitete Energiequelle für

die PV-Ablation. Diese Arbeit stellt den ersten in vivo Vergleich der Gold- und

Platinelektroden bei der Pulmonalvenenisolation.

1.11 Prognose, Lebensqualität

Die Patienten mit Vorhofflimmern haben eine verminderte Lebensqualität und werden

häufiger hospitalisiert. Unabhängig von anderen Mortalitätsprädiktoren ist die Sterberate

durch Vorhofflimmern verdoppelt (Stewart et al., 2002). Etwa jeder fünfte Schlaganfall ist

durch Vorhofflimmern assoziierte thromboembolische Ereignisse bedingt. Der

Schlaganfall hat oft einen komplizierten Verlauf und führt zur schweren Behinderungen

oder sogar zum Tod. Die Art des Vorhofflimmerns spielt dabei keine Rolle (Friberg et al.,

2010). Eine Studie zeigt, dass kleinere embolische Ereignisse (ohne manifesten

Schlaganfall) auf Dauer zur kognitiven Dysfunktion führen können (Knecht et al., 2008).

Die linksventrikuläre Funktion ist durch eine meist schnellere und unregelmäßige

39

Kammerfrequenz sowie Verlust der Vorhofkontraktionen beeinträchtigt (Camm et al.,

2010).

40

2. Ziele der Studie, Fragestellung

Die gekühlte Radiofrequenzablation stellt heute die Therapie der Wahl bei vielen

supraventrikulären und ventrikulären Herzrhythmusstörungen dar. Die Einschränkung

dieser Therapie liegt unter anderem in der Menge der Kühlflüssigkeit, bei oft langen und

komplexen Ablationsprozeduren, was zu einer bedeutenden Volumenbelastung und zur

kardialen Dekompensation vor allem bei älteren und vorerkrankten Patienten führen kann.

Mehrere in vitro Studien zeigen, dass die Goldelektroden vorteilhafte physikalische

Eigenschaften im Vergleich zu Platinelektroden aufweisen:

Da Gold eine größere Wärmeleitfähigkeit besitzt, ist eine größere Energieabgabe

möglich

Goldelektrode erzeugen eine größere und tiefere Läsion im Gewebe

Die goldbeschichtete Elektrodenspitze verkohlt weniger als die mit Platin beschichtete

Spitze

Demensprechend konnte die Menge der Kühlflüssigkeit bei der Verwendung des

Goldkatheters reduziert werden

(Linhart et al., 2009; Sacher et al., 2007; Stuhlinger et al., 2008)

Nicht alle o.g. Punkte können in einer in vivo Studie untersucht werden. In der

vorliegenden Arbeit wird die Fähigkeit von einer Gold- und Platinsablationselektrode in

der Therapie des typischen Vorhofflatterns und Vorhofflimmerns untersucht. Das Ziel der

Studie ist die Beantwortung der folgenden Fragen:

Bei welcher Elektrode (Gold oder Platin) ist die Temperaturentwicklung bei einer festen

Kühlflusseinstellung von 1200 ml/h, bei Ablation der linksatrialen

Pulmonalveneneinmündungen zur Behandlung von Vorhofflimmern niedriger?

Welches Material (Gold oder Platin) benötigt weniger Flüssigkeit für die aktive Kühlung

der Elektrodenspitze bis zu einer Maximaltemperatur von 42 °C bei Ablation des

rechtsatrialen cavotrikuspidalen Isthmus zwischen Trikuspidalklappe und unterer

Hohlvene zur Behandlung von typischem Vorhofflattern?

Wenn Unterschiede zwischen beiden Materialien vorhanden sind, wie erheblich sind

sie für die Therapie?

41

3. Patienten, Materialen und Methoden

3.1 Studienpopulation

In dieser Studie wurden konsekutiv 60 Patienten mit paroxysmalem oder persistierendem

(gemäß der aktuellen Definition der AHA/ACC/ESC Guidelines 2010) Vorhofflimmern

eingeschlossen, die im Zeitraum vom Juni 2009 bis August 2010 an der Universitätsklinik

Bonn eine Pulmonalvenenablation erhielten. Die Ausschlusskriterien hierfür waren Alter

< 18 Jahre, Schwangerschaft bei Frauen sowie bereits stattgehabte

Pulmonalvenenablation. Alle Patienten wurden am Tag vor dem Eingriff für den Verlauf

dieser Studie aufgeklärt und unterzeichneten eine Einverständniserklärung. Am Tag der

Intervention wurde sichergestellt, dass die Patienten nüchtern sind.

3.2 Zirkumferentielle Pulmonalvenenisolation

Bei allen Patienten erfolgte unter Lokalanästhesie das Einbringen der Schleusen in die

rechte V. femoralis. Ein diagnostischer Katheter wurde im Coronarsinus (CS) platziert. Im

nächsten Schritt erfolgte die Punktion des interatrialen Septums und Platzierung eines

Führungsdrahtes. Entlang des Führungsdrahts wurde ein gold- oder platinbeschichteter

Ablationskatheter (weitere Erläuterung zu dem verwendeten Katheter in Kapitel 3.5) in die

linke obere Pulmonalvene (LSPV) vorgeschoben. Danach wurde ein diagnostischer

zirkumferentieller 20-poliger Katheter (Lasso 1525, Biosense Webster), zur Lokalisation

der PV-Potentiale, proximal der Pulmonalvenen platziert. Alle vier Pulmonalvenen wurden

durch Kontrastmittelgabe über die transseptale Schleuse in RAO und LAO dargestellt.

Danach wurde die transseptale Schleuse zurück in den rechten Vorhof gezogen, wo diese

für den Rest der Untersuchung blieb. Die Ablation wurde am atriovenösem Übergang

proximal des zirkumferentiellen Mapping-Katheters durchgeführt. Die PV-Ostien wurden

segmentweise beginnend mit dem frühesten PV-Potenzialen abladiert bis keine PV-

Signale mehr zu erkennen waren. Die Verödung wurde mit einem aktiv extern gekühltem

Ablationskatheter im leistungsgesteuertem Modus mit einem Energielimit von 30 Watt

durchgeführt. Die Kühlung der Ablationselektrode erfolgte durch kontinuierlichen

Flüssigkeitsfluss (NaCl 0,9 %) mit konstanter Geschwindigkeit von 20 mL/min. Die

Temperatur durfte 45 °C nicht überschreiten. Die Messung der Temperatur an der

Elektrodenspitze wurde kontinuierlich mit dem Bard Duo elektrophysiologischem System

42

(C.R. Bard Inc., Lowell, MA, USA) aufgezeichnet. Beginnend mit der linken oberen

Pulmonalvenen wurden alle 4 Pulmonalvenen schrittweise isoliert. Nach erfolgreicher

Pulmonalvenenisolation, falls der Patient noch nicht im Sinusrhythmus war, wurde der

Patient in den Sinusrhythmus kardiovertiert. Jeder Patient wurde anschließend auf eine

komplette elektrische Isolation der Pulmonalvenen getestet. Die elektrische Isolation

wurde durch fehlende PV-Potentiale (Entrance-Block) kombiniert mit Unterbrechung der

Überleitung von Pulmonalvene zu linken Vorhof bei Stimulation in der PV (Exitblock) im

Sinusrhythmus definiert. Mittelwerte und Standardabweichungen aller Werte wurden für

alle Patienten kalkuliert. Zu den perioperativen Komplikationen zählten Aneurysma

spurium oder ein relevantes Hämatom nach der Punktion der rechten Femoralvene,

Perikarderguss, Lähmung des N. Phrenicus, Fistel zwischen Atrium und Ösophagus,

symptomatische Lungenvenenstenose oder Schlaganfall.

3.3 Isthmusablation (CTI)

Im Anschluss an die Pulmonalvenenisolation haben 49 Patienten zusätzlich eine

Isthmusablation erhalten. Die restlichen 11 Patienten waren bereits vorher aufgrund von

typischen Vorhofflattern abladiert worden. Ein diagnostischer 20-poliger Katheter wurde

entlang des Trikuspidalklappenannulus eingebracht. Der multipolare Stimulationskatheter

wurde im Koronarvenensinus belassen. Für die Ablation wurde derselbe

Ablationskatheter wie bei der Pulmonalvenenisolation verwendet. Die Radio-

frequenzablation wurde Punkt für Punkt 60 Sekunden lang durchgeführt. Die Ablation

wurde an der ventrikulären Seite des Cavotricuspidalisthmus begonnen. Das Ziel war eine

lineare Läsion zwischen dem unteren Trikuspidalklappenannulus und der Vena cava

inferior mit resultierendem bidirektionalem Isthmusblock. Die Verödung wurde im

leistungsgesteuertem Modus (50 W) durchgeführt. Das Temperaturlimit wurde auf 48 °C

eingestellt. Als Kühlflüssigkeit wurde NaCl-0,9 %-Infusionslösung verwendet. Die

Flussgeschwindigkeit wurde manuell, angefangen mit 20 ml/min, eingestellt, mit dem Ziel,

dass die Temperatur konstant ca. 42 °C betrug.

3.4 Datenerfassung

Relevante Begleiterkrankungen, aktuelle Medikation, Vorbehandlungen sowie Dauer der

Erkrankung wurden aus der Anamnese entnommen und dokumentiert. Alle Patienten

hatten im Vorfeld in unserer Klinik sowohl eine transthorakale Echokardiografie (TTE) als

43

auch eine transösophageale Echokardiographie (TEE) erhalten. Die wichtigsten

Parameter, wie Spontanechos im linken Vorhof, Mitralklappenfehler, linksventrikuläre

Ejektionsfraktion und linksventrikuläres Volumen sowie Septumdicke wurden erfasst. Die

Flussgeschwindigkeit der Spülflüssigkeit, die Temperatur an der Elektrodenspitze,

Leistung, die verwendete kumulative Energie und der resultierende Widerstand wurden

mit Bard Dou elektrophysiologem System (C.R. Bard Inc., Lowell, MA, USA) gemessen

und dokumentiert. Auch andere relevante Parameter, wie Röntgendurchleuchtungszeit,

die Dauer des Eingriffs, Zahl der isolierten Pulmonalvenen und Applikationen bei der

Isthmusablation wurden dokumentiert und in die Auswertung eingeschlossen.

3.5 Statistische Auswertungen

Die kontinuierlichen Variablen wurden als Mittelwert mit Standardabweichung angegeben.

Die Werte wurden zunächst auf die Normalverteilung mit dem Kolmogorov-Smirnov-Test

geprüft. Der Vergleich der normalverteilten Daten (Temperatur, Leistung, Energie, des

Winderstandes und bei der Isthmusablation der Flussgeschwindigkeit der Kühlflüssigkeit)

erfolgte mittels eines 2-seitigen Student´s t-test. Für die nicht normalverteilten Werte

wurde ein parameterfreier Mann-Whitney U-Test für die Analyse angewandt. Kategoriale

Variablen wurden mit dem exakten Test nach Fisher verglichen. Ein P-Wert < 0,05 wurde

als statistisch signifikant angesehen. Die Daten wurden mit den Statistikprogrammen

SPSS 19 für Windows (Fa. SPSS Inc., Chicago, USA) analysiert. Die

Irrtumswahrscheinlichkeit wurde für alle angewandten statistischen Tests, bei einem

zweiseitigen P-Wert von < 0,05 (5 %) als statistisch signifikant akzeptiert.

3.6 Studiendesign

Diese Doktorarbeit umfasst eine prospektive, randomisierte, doppelblinde Studie. Der

Ablationskatheter wurde von einem nicht an dieser Studie und an der Prozedur

teilnehmenden Assistenten eingeführt. Weder der Operateur noch das Herzkatheter-

Team wussten welches Material verwendet wurde. Von der Handhabung und dem

Erscheinungsbild beim Röntgen konnte der Operateur keine Unterschiede zwischen

beiden Ablationskatheter feststellen. Die Studie entspricht der Deklaration von Helsinki

und wurde von der Ethikkommission der Universität Bonn genehmigt.

44

3.7 Materialen

In dieser Studie wurden Katheter der Marke AlCath Flux bzw. AlCath Flux Gold von der

Firma Biotronik, Berlin verwendet. Die beiden Katheter sind gleich aufgebaut (s. Tabelle

7) und in der Abbildung 8 dargestellt. Durch ein Lumen im Schaft wird Kühlflüssigkeit

(NaCl 0,9 %) zur Spitze des Katheters gepumpt, wo feine Löcher diese gleichmäßig

verteilen. So wird eine aktive Kühlung der Spitze gewährleistet.

Tab. 9: Charakteristika von beiden in der Studie benutzten Ablationskatheter

Ablationskatheter Mate-

rial

Durch-

messer

Elektroden-

größe

Länge Elektroden-

abstand

AlCath Flux Platin-

Iridium

7F 5 mm 110 cm 2-5-2 mm

AlCath Flux Gold Gold 7F 5 mm 110 cm 2-5-2 mm

Abb. 8: Links ist ein AlCath Flux mit Platinspitze abgebildet, rechts ist ein Alcath Flux Gold mit Goldspitze abgebildet (Quelle: Produktkatalog Boitronik, 2014)

Die benutzten Materialien können wie folgt aufgelistet werden:

Goldkatheter : AlCath Flux Gold, 5 mm, Biotronik, Berlin, Deutschland

Platin-Iridium-Katheter: AlCath Flux, 5 mm, Biotronik, Berlin, Deutschland

45

Infusionspumpe: ThermoCool, Biosense Webster, Waterloo, Belgien

Ablationsgenerator: Stockert, Biosense, Webster, Waterloo, Belgien

Mappingkatheter: 20-poliger, Lasso 1525, Biosense, Webster, Belgien

Elektrophysiologischer Messplatz: Bard Dou, C.R. Bard Inc., Lowell, MA, USA.

Abb. 9: Hier sind Infusionspumpe und elektrophysiologischer Messplatz abgebildet.

46

4. Ergebnisse

Die ermittelten Daten aller Patienten sind im folgenden Kapitel dargestellt und in den

Tabellen zusammengefasst. Alter und Geschlecht der Probanden, Art und Dauer der

Erkrankung, relevante Begleiterkrankungen, echokardiographische Befunde,

physikalische Parameter während der Ablation (Temperatur, Leistung, Impedanz und

Energie) sowie Prozedur- und Durchleuchtungsdauer sind dargestellt. Zum Vergleich sind

zwei Spalten für jeweils Gold- und Platinkatheter zu sehen. Signifikanz-niveau (p-Wert)

ist in der dritten Spalte angegeben. Die Daten von zwei unterschiedlichen

Therapieverfahren (Isthmusablation und zirkumferentielle Pulmonalveneisolation) sind

jeweils in den Abschnitten 4.2 und 4.3 beschrieben.

4.1 Basischarakteristika der Patienten

Die Tabellen 10-12 stellen eine Übersicht der therapierten Patienten mit ihren klinischen

Befunden dar. Zusätzlich ist in den Tabellen ein statistischer Vergleich zu sehen. Das

mittlere Alter der Patienten betrug 61,1 ± 9,7 Jahre. Die Mehrheit der Patienten (65 %)

war männlich. Dabei wurden bei 20 (67 %) männlichen Patienten Gold- und bei 19 (63 %)

männlichen Patienten Platinkatheter bei der Ablation verwendet. Insgesamt wurden

jeweils 30 Gold- und 30 Platinkatheter bei 60 Patienten in dieser Studie eingesetzt.

Tab. 10: Klinische Merkmale der 60 therapierten Patienten. Alter, Geschlecht und Vorhandensein von relevanten Begleiterkrankungen (Bluthochdruck sowie KHK) sind dargestellt. Ein P-Wert < 0,05 ist als statistisch signifikant anzusehen. „n“ steht für die Anzahl der Patienten, Gold- und Platinkatheter (Pt).

Patienten (n = 60) Gold (n = 30) Pt (n = 30) P

Alter (Jahre) 61,1 ± 9,7 61,8 ± 10,3 60,4 ±9,2 0,59

Geschlecht

(männlich)

39 (65 %) 20 (67 %) 19 (63 %) 1,0

Bluthochdruck 42 (70 %) 20 (67 %) 22 (73 %) 0,78

Koronare Herzkrankheit

10 (17 %) 4 (13 %) 6 (20 %) 0,73

47

Tab. 11: Form des Vorhofflimmerns. Zusätzlich sind die ermittelten echokardiographische Werte dargestellt. „n“ kennzeichnet die Anzahl der Patienten, Gold- und Platinkatheter (Pt). Ein P-Wert < 0,05 ist als statistisch signifikant anzusehen

Form des Vorhofflimmerns

Patienten

(n = 60)

Gold

(n = 30)

Pt

(n = 30)

P

Paroxysmal 39 (65 %) 18 (60 %) 21 (70 %) 0,59

Persistierend 21 (35 %) 12 (40 %) 9 (30 %) 0,59

Dauer der Erkrankung

(Monate)

53,4 ± 46,5 45,8 ± 42,9 61 ± 49,3 0,47

Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (%)

63,8 ± 9,8 64 ± 9,46 64,0 ± 10,3 0,88

linker Ventrikel / Volumen (ml)

106,0 ± 40,8 100,3 ± 32,8 112 ± 47,3 0,53

linker Vorhof / Volumen (ml)

63,4 ± 23,1 65 ± 23,9 62 ± 22,4 0,55

Bei der Behandlung wurde zwischen Patienten mit paroxysmalem und persistierendem

Vorhofflimmern unterschieden, was in der Tabelle 11 dargestellt ist. Der größte Anteil der

Patienten hatte ein paroxysmales Vorhofflimmern (39 (65 %)). Persistierendes

Vorhofflimmern hatten 21 (35 %) Patienten. Morphologische Merkmale wurden aus

echokardiographischen Befunden (mittels TTE oder TEE) entnommen. Es bestanden

keine signifikanten Unterschiede zwischen der mit Gold und der mit Platin (Pt)

behandelten Patienten.

Zusätzlich wurde bei allen Probanden Vorhandensein von Mitralklappeninsuffizienz

berücksichtigt, was als Risikofaktor bei Entstehung des Vorhofflimmerns gilt. Tabelle 12

zeigt die prozentuelle Verteilung ihrer Anwesenheit unter Beachtung des Grades der

Erkrankung.

48

Tab. 12: Vor der Ablation mittels TEE ermittelte Daten von spontanem Echokontrast im linken Vorhof und Flussgeschwindigkeit im linken Vorhofohr sowie Ausmaß der Mitralklappeninsuffizienz der behandelten Patienten in drei Grade eingeteilt. Ein P-Wert < 0,05 ist als statistisch signifikant anzusehen. „n“ steht für die Anzahl der Patienten, MI für Mitralklappeninsuffizienz, Gold- und Platinkatheter (Pt).

TEE-Charakteristika Patienten

(n = 60)

Gold

(n = 30)

Pt

(n = 30)

P

kein spontaner

Echokontrast

50 (83 %) 22 (73 %) 28 (93 %) 0,08

spontaner Echokontrast

vorhanden

10 (17 %) 8 (27 %) 2 (7 %) 0,08

Strömungsgeschwindigkeit < 0.5 m/s im linken

Ventrikel

15 (25 %) 11 (37 %) 4 (13 %) 0,07

Keine/leichtgradige MI 49 (82 %) 24 (80 %) 25 (83 %) 1,0

Moderate MI 10 (17 %) 6 (20 %) 4 (13 %) 0,73

Hochgradige MI 1 (2 %) 0 (0 %) 1 (3 %) 1,0

4.2 Zirkumferentielle Pulmonalvenenisolation

Dieses Verfahren wurde bei allen 60 Patienten angewendet. Während Platinkatheter eine

maximale Temperatur von 41,7 ± 1,2 °C und eine Gesamtenergie von 1223,7 ± 115,6 (W)

erreichten, haben Goldkatheter eine Maximaltemperatur von 37,7 ± 1,1 °C und eine

Gesamtenergie von 1303,1 ± 81,1 (W) erreicht. Die Unterschiede sind statistisch

signifikant. Zur Veranschaulichung sind diese Parameter zusätzlich in der Grafik 10

dargestellt. Auch die mittlere Leistung war bei Goldkathetern signifikant höher als bei

Platinkathetern. Dauer der Prozedur sowie Durchleuchtungszeit waren bei beiden

Gruppen ungefähr gleich. Gleiche Anzahl der Pulmonalvenen konnte sowohl mit Platin-

als auch mit Goldkatheter erfolgreich isoliert werden. Alle Parameter sind

zusammenfassend in der Tabelle 13 zu finden.

49

Tab. 13 : Ergebnisse der Therapie mittels zirkumferentieller Pulmonalvenenisolation bei konstanter Kühlflüssigkeitsmenge von 20 ml/min. Ein P-Wert < 0,05 ist als statistisch signifikant anzusehen. „n“ kennzeichnet die Anzahl der Patienten, Gold- und Platinkatheter (Pt)

Gold (n = 30) Pt (n = 30) P

Temperatur mttl. (°C) 35,4 ± 0,9 38,2 ± 0,8 < 0,001

Temperatur max. (°C) 37,7 ± 1,1 41,7 ± 1,2 < 0,001

Leistung mttl. (W) 23,6 ± 1,3 22,3 ± 1,6 0,001

Leistung max. (W) 27,9 ± 1,3 27,7 ± 1,7 0,60

Impedanz mttl. (Ω) 98,1 ± 7,8 99,7 ± 11,1 0,53

Impedanz max. (Ω) 108,2 ± 5,9 111,6 ± 12,9 0,19

Gesamtenergie (W) 1303,1 ± 81,1 1223,7 ± 115,6 0,004

Zahl der isolierten Pulmonalvenen 3,93 ± 0,26 3,87 ± 0,35 0,34

Dauer der Prozedur (min)

(einschließlich der Isthmusablation

falls erforderlich)

158,3 ± 29,2 163,3 ± 23,7 0,47

Durchleuchtungszeit (min)

(einschließlich der Isthmusablation

falls durchgeführt)

49,8 ± 11,9 55,1 ± 11,7 0,87

Abb. 10: Temperaturvergleich für Gold und Platin bei zirkumferentiellen Pulmonalvenenisolation.

35,4

37,738,2

41,7

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43

Mittlere Temperatur Maximale Temperatur

Tem

per

atu

r /

°C

Temperaturvergleich bei PVI

Gold Platin

50

4.3 Isthmusablation (CTI)

Im Anschluss an die Pulmonalvenenisolation haben 49 Patienten zusätzlich eine

Isthmusablation erhalten. Die restlichen 11 Patienten waren bereits vorher aufgrund von

typischem Vorhofflattern abladiert worden, deswegen wurde auf eine erneute

Isthmusablation verzichtet. Die Menge der Kühlflüssigkeit wurde manuell (in 5 ml Schritten

von 20 ml bis 60 ml) reguliert, mit dem Ziel, dass die Katheterspitzentemperatur unter 42

°C blieb. Bei dieser Ablationsmethode betrug die Maximaltemperatur bei Platinkathetern

44, 9 ± 1,9 °C und die Gesamtenergie von 1882,9 ± 285,2 (W), die Goldkatheter zeigten

dagegen eine Maximaltemperatur 42,7 ± 1,0 °C und eine Gesamtenergie von 2043,6 ±

243,8 (W). In der Goldgruppe betrug die Kühlflüssigkeitsmenge 22,5 ± 5,9 ml/min, in der

Platingruppe dagegen 52,5 ± 9,7 ml/min, was einen signifikanten Unterschied ergab. In

Abbildung 14 sind diese Parameter zur Veranschaulichung graphisch dargestellt.

Tab. 14: Ergebnisse der Isthmusablation. Ein P-Wert < 0,05 ist als statistisch signifikant anzusehen. „n“ kennzeichnet die Anzahl der Patienten, Gold- und Platinkatheter (Pt).

Gold (n = 22) Pt (n = 27) P

Kochsalzlösungsfluss

(ml/min)

22,5 ± 5,9 52,5 ± 9,7 < 0,001

Temperatur mttl. (°C) 39,1 ± 0,6 40,5 ± 1,4 < 0,001

Temperatur max. (°C) 42,7 ± 1,0 44, 9 ± 1,9 < 0,001

Leistung mttl. (W) 36,2 ± 2,5 33,8 ± 4,0 0,18

Leistung max. (W) 44,1 ± 2,3 43,3 ± 4,0 0,38

Impedanz mttl. (Ω) 88,6 ± 6,3 91,1 ± 12,5 0,38

Impedanz max. (Ω) 103,6 ± 13,3 105,0 ± 15,9 0,75

Gesamtenergie (W) 2043,6 ± 243,8 1882,9 ± 285,2 0,43

Zahl der Applikationen 9,59 ± 3,14 8,56 ± 2,79 0,24

51

Abb. 11: Temperaturvergleich für Gold und Platin bei Isthmusablation.

Abb. 12: Darstellung der Kühlflüssigkeitsmenge pro Minute, die in Gold- (blau) und Platin- (orange)gruppen benötigt wurde.

36

37

38

39

40

41

42

43

44

45

46

Mittlere Temperatur Maximale Temperatur

TEM

PER

ATU

R /

°C

Temperaturvergleich bei Isthmusablation

Gold Platin

0 10 20 30 40 50 60

NaCl-Menge(ml/min)

Menge der erforderlichen Küchflüssigkeit

Platin Gold

52

4.4 Abhängigkeit der Ergebnisse vom Herzrhythmus

Wenn man die Ergebnisse der zirkumferentiellen Pulmonalvenenisolation in Abhängigkeit

vom Herzrhythmus zum Beginn der Prozedur vergleicht, stellt man fest, dass der

Unterschied zwischen Gold- und Platinelektrode signifikant ist. In der Goldgruppe hatten

bis zum Schluss der Prozedur 11 Patienten und in der Platingruppe 10 Patienten

Vorhofflimmern. Sowohl die mittlere als auch maximale Temperatur waren signifikant

höher bei Patienten mit Vorhofflimmern als mit normalem Sinusrhythmus beim Einsatz

von Platinkatheter. Dieser Unterschied war dagegen in der Goldgruppe nicht zu sehen.

Der beschriebene Vergleich beider Gruppen wird in Abbildung 13 graphisch

veranschaulicht. Am Untersuchungsende wurde bei allen Patienten durch Kardioversion

Sinusrhythmus wiederhergestellt.

Tab. 15: Ergebnisse der Pulmonalvenenisolation in Abhängigkeit des Rhythmus während der Prozedur. Ein P-Wert < 0,05 ist als statistisch signifikant anzusehen. „n“ kennzeichnet die Anzahl der Patienten, Gold- und Platinkatheter (Pt).

SR (n = 40) VHF (n = 20) P

Gold (n = 30) n = 19 n = 11

Temperatur mttl. (°C) 35,4 ± 0,8 35,5 ± 1,1 0,877

Temperatur max. (°C) 37,6 ± 0,9 37,8 ± 1,4 0,667

Platin (n = 30) n = 20 n = 10

Temperatur mttl. (°C) 37,9 ± 0,7 38,8 ± 0,9 0,024

Temperatur max. (°C) 41,2 ± 0,9 42,7 ± 1,1 0,003

53

Abbildung 13: Vergleich der mittleren und maximalen Temperatur zwischen Gold- und Platinkatheter bei Patienten mit Vorhofflimmern und normalem Sinusrhythmus während zirkumferentiellen Pulmonalvenenisolation. „ns“ steht für nicht signifikant.

Es traten während der gesamten Prozedur (Pulmonalvenenisolation einschließlich

Isthmusablation) weder eingriffsbedingte Komplikationen, noch Schädigungen durch

übermäßige Hitzeeinwirkung (wie Verkohlung oder Koagulumbildung) der

Katheterspitzen.

<0,05

ns

<0,01

ns

32

34

36

38

40

42

44

Platin Gold Platin Gold

TEM

PER

ATU

R /

°C

MITTLERE TEMPERATUR MAXIMALE TEMPERATUR

<0,001 <0,001

Sinusrhytmus

VHF

54

5. Diskussion

5.1 Patientenkollektiv

Die aktuellen Daten hinsichtlich der Risikofaktoren an Vorhofflimmern zu erkranken

stützen sich vor allem auf die Framingham Studie aus den USA. Für die Entstehung des

Vorhofflimmerns spielen diverse Risikoparameter, wie Lebensalter über 65 Jahre,

männliches Geschlecht, kardiovaskuläre Grunderkrankungen (vor allem hypertensive

Herzerkrankung, KHK, abgelaufene Myokardinfarkt, Herzklappenerkrankungen, ein

vergrößerter linker Vorhof), aber auch Erkrankungen nicht kardialen Ursprungs, wie

Diabetes oder Schilddrüsenerkrankungen, eine bedeutende Rolle. In der vorliegenden

Studie waren Patienten zu 65 % männlich (39 Männer und 21 Frauen). Das mittlere Alter

des Patientenkollektivs betrug 61,1 ± 9,7 Jahre. Eine arterielle Hypertonie wurde bei 70

% und KHK bei 17 % der Patienten diagnostiziert. Eine hochgradige

Mitralklappeninsuffizienz manifestierte sich bei 2 %, eine moderate bei 17 % und eine

leichte oder keine bei 82 % der Patienten. Der linke Vorhof wurde bei allen Patienten

mäßig vergrößert. Bei 15 von 60 Patienten (20 %) konnten keine kardiovaskulären

Risikofaktoren nachgewiesen werden. Damit entsprechen die Basischarakterstika

unseren Patienten einem typischen Kollektiv von Vorhofflimmern-Patienten.

5.2 Gegenüberstellung der Ergebnisse und statistische Analyse

Diese Studie hat gezeigt, dass die Katheterablation von Vorhofflimmern und Vorhofflattern

sowohl mittels Gold- als auch mittels Platinkatheter zum Erfolg führt.

Die zirkumferentielle Pulmonalvenenisolation zeigte eine nahezu 100-%-Erfolgsquote für

die beiden Kathetertypen. In der Gruppe mit Goldkatheter waren signifikant niedrigere

Temperaturen (mittlere und maximale) an der Katheterspitze festzustellen. Auch die

mittlere Leistung und die erreichte Gesamtenergie waren signifikant unterschiedlich. Im

Vergleich zu der Goldgruppe haben Platinkatheter eine signifikant niedrigere

Gesamtenergie sowie mittlere Leistung erreicht (siehe Tabelle 14). Mittlere und maximale

Impedanz waren in beiden Gruppen ähnlich. Es gab keinen signifikanten Unterschied in

der Durchleuchtungszeit und Gesamtprozedurdauer. Weder eingriffsbedingte

Komplikationen, noch Schädigungen durch übermäßige Hitzeeinwirkung (wie Verkohlung

oder Koagulumbildung) der Katheterspitzen ließen sich registrieren.

55

Damit die Temperatur der Katheterspitze niedriger oder bei 42 °C bleibt, betrug die Menge

der Kühlflüssigkeit in der Goldgruppe während der Isthmusablation (CTI) 22,5 ± 5,9

ml/min. Bei der Platingruppe wurde eine Kühlflüssigkeitsmenge von 52,5 ± 9,7 ml/min

verbraucht. Bei einem P-Wert von 0,001 sind diese Werte signifikant unterschiedlich

(siehe Tabelle 15). Im Laufe dieses Verfahrens ließen sich auch signifikant

unterschiedliche mittlere und maximale Temperaturen an den Katheterspitzen

registrieren. Mit 39,1 ± 0,6 °C (mittlere) und 42,7 ± 1,0 °C (maximale) Temperatur für Gold-

Kathetertyp sind erreichter mittlere und maximale Temperaturen in der Platingruppe (40,5

± 1,4 °C und 44, 9 ± 1,9 °C) signifikant höher. Zwischen erreichten Gesamtenergie,

mittlerer und maximaler Impedanz sowie mittlerer und maximaler Leistung konnten keine

signifikanten Unterschiede in dieser Studie festgestellt werden. Bei allen Patienten konnte

ein bidirektionaler Isthmusblock nach 9,59 ± 3,14 in der Goldgruppe und 8,56 ± 2,79

Applikationen in der Platingruppe erreicht werden. Mit einem P-Wert von 0,24 stellt diese

keinen signifikanten Unterschied dar. Genauso wie bei der zirkumferentiellen

Pulmonalvenenisolation ließen sich weder eingriffsbedingte Komplikationen noch

Schädigungen durch übermäßige Hitzeeinwirkung der Katheterspitzen während CTI-

Ablation registrieren.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Goldkatheter – in Bezug auf Flüssigkeitsmenge

für die aktive Kühlung der Elektrodenspitze – vor allem bei Isthmusablation sowie

Temperaturentwicklung bei Ablation der Pulmonalvenen und Isthmusablation eine

signifikant bessere Ergebnisse als Platinkatheter aufweisen.

5.3 Diskussion der Ergebnisse

Diese Arbeit stellt die erste prospektive, doppelblind randomisierte in vivo Studie zum

Vergleich eines Goldkatheters mit einem Platinkatheter in der Therapie des

Vorhofflimmerns und des typischen Vorhofflatterns mittels Radiofrequenz-Ablation dar.

Die beiden Katheterspitzen wurden dabei während des operativen Eingriffs mit NaCl-0,9

%-Infusionslösung gekühlt. Die Ergebnisse lassen sich folgendermaßen

zusammenfassen:

Bei der Radiofrequenz-Ablation der Pulmonalvenen war die mittlere Temperatur in

der Gruppe der Goldkatheter im Vergleich zu der Platingruppe signifikant niedriger.

56

Der Unterschied lag bei 2,8 °C. Die erreichte Gesamtenergie war in der Goldgruppe

um 79,4 J signifikant höher.

Während der Isthmusablation lag die verbrauchte Kühlflüssigkeitsmenge fast um das

2,5-fache niedriger bei den Goldkathetern, wobei die Spitzentemperatur noch immer

signifikant niedriger war und die Leistung keine signifikanten Unterschiede aufwies.

Beim Vergleich des erreichten Temperaturniveaus während zirkumferentieller

Pulmonalvenenisolation wird deutlich, dass in der Goldgruppe die Temperatur

sowohl bei Vorhofflimmern als auch im Sinusrhythmus gleich bleibt. In der

Platingruppe ist die Temperatur bei Patienten mit Vorhofflimmern während der

Radiofrequenzablation verglichen mit Sinusrhythmus dagegen höher.

5.3.1 Bedeutung der Kühlflüssigkeit bei der Katheterablation

Leistung und Spitzentemperatur sind die wichtigsten Faktoren in der

Radiofrequenzablation. Bei einer konstanten Größe der Elektrodenspitze ist die

Leistungsmenge die Determinante für die Größe der Eingriffsläsion (Soejima et al., 2001).

Übermäßige Spitzentemperatur führt zu Schädigung der Elektroden durch Verkohlen und

/ oder Koagulumbildung. Dies führt zu einem raschen Anstieg der Impedanz, die eine

effiziente Übertragung von Radiofrequenzenergie verhindert (Avitall et al., 1993; Haines

und Verow, 1990). Impedanzerhöhung wird dann beobachtet, wenn es zur

Koagulumbildung an der Katheterspitze kommt oder wenn Dampf entsteht, was einen

unmittelbaren Abbruch der Radiofrequenzapplikation erfordert. Aus diesem Grund wurde

das Verfahren der Katheterablation unter Kühlflüssigkeitzufuhr entwickelt, was die

Ablationselektrode kühlt und dadurch eine Überhitzung der Katheterspitze und

Impedanzerhöhung während der Radiofrequenzapplikation verhindert. Infolgedessen

werden eine höhere Leistung und größere und tiefere Radiofrequenzläsionen erreicht

(Nakagawa et al., 1995; Ruffy et al., 1995). Die aktiv gekühlte Ablationselektrode ist jetzt

eine etablierte Methode in der Radiofrequenzablation von einer Vielzahl von

Herzrhythmusstörungen, wie Vorhofflattern (Jais et al., 2000; Scavee et al., 2004; Spitzer

et al., 2002), ventrikuläre Tachykardie bei Patienten mit struktureller Herzkrankheit

(Calkins et al., 2000; Soejima et al., 2001) und zirkumferentielle Pulmonalvenenisolation

(Perez-Castellano et al., 2009; Thomas et al., 2004). In unserer Studie kam es bei beiden

57

Kathetern weder zur Verkohlung noch zur Koagulumbildung, wobei bei der Goldelektrode

signifikant weniger Kühlflüssigkeit verbraucht wurde bei stabileren Temperaturen.

5.3.2 Materialtyp der Elektrodenspitze

Gold besitzt eine 4-fach höhere Wärmeleitfähigkeit (3,17 W / (cm K) gegenüber

herkömmlichen Platin-Iridium (Pt) Spitzenelektroden (0,716 W / (cm K) (Simmons et al.,

1996). Das ermöglicht bei Goldkathetern eine effizientere Übertragung der Energie

sowohl zwischen Elektrode und Gewebe, als auch an der Elektrode-Flüssigkeit-

Schnittstelle, was zu einer größeren konvektiven Kühlung mittels Flüssigkeitstrom führt.

In früheren in vitro Studien mit einer speziell konstruierten Durchflusskammer wurde

gezeigt, dass die Goldspitzenelektroden im Schweineherz und im Lebergewebe tiefere

Läsionen als Platinspitzenelektroden erzeugen (Lewalter et al., 2005; Linhart et al., 2009).

Drei kürzlich durchgeführte klinische Studien untersuchten Radiofrequenzablation mittels

Goldspitzenelektroden (ohne aktive Kühlung) bei kardialen Arrhythmien: in einem relativ

kleinen prospektiven Vergleich zwischen der 8 mm Goldelektrodenspitze, extern

gekühlten 4 mm Elektrodenspitze und 8 mm Platinelektrodenspitze für die Isthmusablation

wurde ein bidirektionaler Isthmusblock gleichermaßen mit allen drei Kathetern (95 % für

die Goldkatheterspitze, 100 % für die gekühlte Spitze und 95 % für die

Platinkatheterspitze) erreicht. Dabei waren die Dauer der Radiofrequenzapplikation, die

Durchleuchtung und das Vorgehen in allen Gruppen ähnlich (Sacher et al., 2007). Eine

weitere prospektive multizentrische Studie verglich Radiofrequenzapplikation mittels

Goldkatheterspitze gegen Platinkatheterspitze zur Slow-Pathway-Ablation der

atrioventrikulären Knoten-Reentrytachykardie. Es wurde ein nicht signifikanter Trend zu

einem höheren mittleren „Leistungsanstieg als Funktion der Zeit“ (dP / dt) bis zum

Erreichen von 95 % des maximalen Wertes während jeder Ablation in der Goldgruppe

festgestellt. Die kumulative Dauer aller Radiofrequenzablationen, Gesamtprozedurdauer

und Leistung waren nicht signifikant unterschiedlich zwischen den beiden Gruppen. Eine

Beschädigung der Katheterspitze durch Hitzeeinwirkung (Verkohlung oder

Koagulumbildung) nach dem Eingriff wurde jedoch achtmal häufiger in der Platingruppe

beobachtet. Die entsprechende signifikante Reduktion der Verkohlung an den

Goldkatheterspitzen lieferte einen Hinweis auf einen möglichen Vorteil dieses Materials

(Stuhlinger et al., 2008). In der großen multizentrischen AURUM-8-Studie, die die

klinische Wirksamkeit von 8 mm Platinkatheterspitze und 8 mm Goldkatheterspitze in der

58

Ablation von typischen Vorhofflattern verglich, unterschied sich der primäre Endpunkt

kumulativer Radiofrequenzapplikationsdauer bis zum Erreichen des bidirektionalen

Blocks nicht signifikant zwischen den zwei Kathetern. Der Goldkatheter hat dabei eine

geringere Inzidenz von Verkohlung und Koagulumbildung und eine höhere Erfolgsquote

bei der Ablation (94,3 %) erreicht. Bei dem Platinkatheter waren es 89,0 % mit einem P-

Wert von 0,042. Der Goldkatheter lieferte mehr Leistung als der Platinkatheter, während

mittlere und maximale Temperatur in der Goldgruppe deutlich niedriger als in der

Platingruppe waren. Es wurden keine Unterschiede in beiden Gruppen bei der

Durchleuchtungszeit, der Gesamtprozedurdauer und den Arrhythmierezidiven während

einer sechsmonatigen Nachsorge festgestellt (Lewalter et al., 2011).

5.3.3 Aktiv gekühlte Goldablationselektrode

Diese Arbeit präsentiert die erste in vivo Studie, um die Kombination von zwei

beschriebenen technischen Fortschritten in der Radiofrequenzablation zu vergleichen:

aktive Kühlung der Ablationselektrode und Goldelektrodenspitze in zwei typischen

Radiofrequenzablation-Einsatzbereichen.

In der leistungsgesteuerten (maximale Leistung 30 W) Einstellung bei zirkumferentiellen

Pulmonalvenenisolation konnten wir zeigen, dass sowohl die mittlere als auch die

maximale Temperatur niedriger beim Goldkatheter war, während die mittlere Leistung und

damit die insgesamt gelieferte Energie höher war. In beiden Gruppen war die Impedanz

gleich. In Beachtung des Herzrhythmus während der Radiofrequenzanwendungen ist zu

betonen, dass die Temperatur nur in der Platingruppe signifikant höher bei Ablation im

Vorhofflimmern verglichen mit dem Sinusrhythmus war. Dieser Unterschied war in der

Gold-Gruppe nicht festzustellen. Dies läßt sich dadurch erklären, dass

Goldkatheterspitzen eine höhere Wärmeleitfähigkeit besitzen. Bei verlangsamtem

atrialem Blutfluss ist die konvektive Wärmeabgabe an der Platinkatheterspitze erschwert.

Bei den Goldkathetern kommt dies aufgrund seiner höheren thermischen Leitfähigkeit

nicht zu Tragen.

Um typisches Vorhofflattern zu verhindern, erhielten 49 Patienten nach der

zirkumferentiellen Pulmonalvenenisolation eine Isthmuskatheterablation. Aufgrund

unseres Protokolls wurde die Kühlflüssigkeitsmenge so manuell eingestellt, dass die

Kathetertemperatur möglichst ständig unter 42 °C erhalten blieb. Dabei wurde festgestellt,

dass die notwendige Flüssigkeitsmenge signifikant unterschiedlich und deutlich niedriger

59

(2,5-fach) in der Gruppe mit Goldkatheterspitzen mit weiterhin niedrigerer Temperatur

war. Ähnlich zur zirkumferentiellen Pulmonalvenenisolation war die Impedanz bei der

Isthmuskatheterablation in beiden Gruppen gleich.

5.4 Klinische Bedeutung

Die beiden Untersuchungsserien (zirkumferentielle Pulmonalvenenisolation und

Isthmusablation) zeigten deutlich, dass die aktiv gekühlte Goldablationselektrode mehr

Radiofrequenzleistung unter niedrigerer Temperatur an der Katheterspitze in das Gewebe

im Vergleich zu einer Platinelektrode liefern kann. Jais et al. (2000) vermuteten, dass

physikalische Eigenschaften von Gold zu größeren Läsionen im Endomyokard führen und

dadurch die Entstehungswahrscheinlichkeit einer kontinuierlichen und transmuralen

linearen Läsion erhöhen (Jais et al., 2000). Ein weiterer offensichtlicher Vorteil der aktiv

gekühlten Goldablationselektrode ist der relevant geringere Bedarf von Kühlflüssigkeit

während der Radiofrequenzablation. Laut Calkins et al. (2000) ist das besonders wichtig

während Ablation der Patienten mit ventrikulären Tachykardie bei reduzierter

linksventrikulärer Funktion, wobei mehrere tiefe Läsionen unumgänglich sind (Calkins et

al., 2000), aber die hohe Flüssigkeitszufuhr in manchen Fällen zu Komplikationen (wie

Lungenödemen) führen kann. Außerdem impliziert eine niedrigere

Katheterspitzentemperatur weniger Verkohlung und / oder Koagulumbildung und kann

dadurch zu einer höheren Verfahrenssicherheit beitragen.

5.5 Limitationen der vorliegenden Studie

Diese Studie wurde auf die technischen Daten des Radiofrequenzablationsverfahrens

und den sofortigen Erfolg der Ablation eingeschränkt. Die Läsionsgröße im Herzgewebe

wurde nicht durch intrakardiale Echokardiographie oder kardiale Magnet-

resonanztomographie bestimmt. Um Langzeitergebnisse in Bezug auf eine komplette

Befreiung von Herzrhythmusstörungen festzustellen, werden weitere Studien benötigt.

Weiterhin wurde in einer Tierstudie gezeigt, dass während Ablation mit aktiver Kühlung

die Katheterspitzen- und Gewebstemperaturen deutlich diskrepant sind. Dieser

Unterschied reduziert den Wert der Katheterspitzentemperatur, der in der vorliegenden

Studie als Indikator der Gewebeerwärmung und Schädigung gemessen wurde (Bruce et

al., 2005). Die Temperaturen im Gewebe wurde in der aktuellen Studie nicht gemessen,

die Messung der ösophagealen Temperatur könnte eine zusätzliche Schätzung über die

60

Gewebstemperatur während der Ablation liefern, wurde aber in dieser Studie nicht

durchgeführt.

Im Verlauf von 60 Vorhofflimmern- und 47 Vorhofflatternablationen kamen in dieser Studie

intraoperativ und periinterventionell keine Komplikationen vor. Allerdings wurden die

postinterventionellen Komplikationen nicht berücksichtigt.

61

6. Zusammenfassung

Vorhofflimmern ist die häufigste supraventrikuläre Herzrhythmusstörung. Die

Katheterablation stellt eine effiziente Therapieoption dar. Eine gängige Methode zur

Behandlung des Vorhofflimmerns ist die zirkumferentielle Pulmonalvenenisolation, bei der

mittels eines Gold- oder Platinkatheters die pathologischen kardialen Erregungsleitungen

unterbrochen werden. Therapie der ersten Wahl beim typischen Vorhofflattern ist die

Isthmusablation, bei der der cavotrikuspidale Isthmus, der zwischen der unteren Hohlvene

und dem unteren Anteil des Trikuspidalklappenrings liegt, verödet wird. Aber auch bei

vielen anderen Herzrhythmusstörungen kommt die Radiofrequenztherapie zum Einsatz

(Blomstrom-Lundqvist et al., 2003). Deswegen wurden in dieser Studie beide Materialen

(Gold und Platin) verglichen, um ein Material mit optionalen Eigenschaften für diese

Therapien zu definieren. In diese Studie wurden 60 Patienten mit Vorhofflimmern

eingeschlossen, bei denen die Pulmonalvenenisolation durchgeführt wurde. Dabei

wurden 30 Patienten mit Gold- und 30 Patienten mit Platinkatheter behandelt. Bei 49

Patienten (22 Patienten mit Gold- und 27 Patienten mit Platinkatheter) wurde zusätzlich

eine Isthmusablation durchgeführt. Zwischen den beiden Patientengruppen gab es keine

signifikanten Unterschiede bezüglich Geschlecht, Alter, Dauer der Erkrankung, kardialen

Vorerkrankungen sowie echokardiographischer Befunde. In der Gruppe mit Goldkatheter

war eine signifikant niedrigere mittlere (35,4 ± 0,9 °C vs 38,2 ± 0,8 °C) und maximale (37,7

± 1,1 °C vs 41,7 ± 1,2 °C) Temperatur an der Katheterspitze festzustellen. Im Vergleich

zu der Goldgruppe hatten Platinkatheter eine signifikant niedrigere Gesamtenergie

(1303,1 ± 81,1 J vs 1223,7 ± 115,6 J) und mittlere Leistung (23,6 ± 1,3 W vs 22,3 ± 1,6

W) erreicht. Die mittlere und maximale Impedanz war in beiden Gruppen ähnlich. Es gab

keinen signifikanten Unterschied in der Durchleuchtungszeit und Gesamtprozedurdauer.

Die Menge der Kühlflüssigkeit bei der Ishtmusablation war bei der Goldgruppe signifikant

niedriger als bei der Platingruppe (22,5 ± 5,9 ml/min vs 52,5 ± 9,7 ml/min). Die mittlere

(39,1 ± 0,6 °C vs 40,5 ± 1,4 °C) und maximale (42,7 ± 1,0 °C vs 44,9 ± 1,9 °C) Temperatur

war ebenso bei der Goldgruppe signifikant niedriger. Zwischen der erreichten

Gesamtenergie, mittlerer und maximaler Impedanz sowie mittlerer und maximaler

Leistung konnten keine signifikanten Unterschiede in dieser Studie festgestellt werden.

Bei allen Patienten konnte ein bidirektionaler Isthmusblock nach 9,59 ± 3,14 in der

Goldgruppe und 8,56 ± 2,79 Applikationen in der Platingruppe erreicht werden.

62

Unsere in vivo Studie beweist die Vorteile der Anwendung von aktiv gekühlten

Goldkatheter im Vergleich zum Platinkatheter bei der zirkumferentiellen

Pulmonalvenenisolation und bei der Isthmusablation, was Ergebnissen mehrerer in vitro

Studien entspricht (Lewalter et al., 2005; Linhart et al., 2009).

Allerdings fehlen noch weitere in vivo follow-up Studien zur Evaluation der

Langzeitergebnisse, wie Langzeiterfolg und die mit der Katheterablation verbundene

Spätkomplikationen in großen Kollektiven.

63

7. Literaturverzeichnis

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8. Danksagung

Ich möchte mich hiermit bei meinem Doktorvater Professor Dr. med. Lars Lickfett

bedanken, der mir die Möglichkeit gegeben hat, an dieser wissenschaftlichen Arbeit unter

seiner Leitung teilzunehmen. Ich verdanke ihm die hervorragende, freundliche und

professionelle Betreuung, Geduld sowie seine ständige Diskussions- und

Hilfsbereitschaft.

Dem gesamten Team der Medizinischen Klinik und Poliklinik II - Innere Medizin,

Kardiologie, Angiologie, Pneumologie des Universitätsklinikums Bonn danke ich für die

angenehme Arbeitsatmosphäre. Insbesondere möchte ich Herrn Dr. Markus Linhart

danken, der mir bei der Durchführung und Auswertung der vorliegenden Arbeit

außerordentlich sachkundige, erfahrene und wertvolle Unterstützung und Tipps gegeben

hat.

Bei meiner Ehefrau und meinem Bruder möchte ich mich ganz besonders herzlich

bedanken für die uneingeschränkte, liebevolle und vielseitige Unterstützung und vor

allem für die zusätzliche Motivierung. Darüber hinaus geht ein besonderer Dank, für ein

außerordentliches stilles Verhalten, an meine kleine Tochter, welches mir ermöglicht

hat, diese Arbeit fertig zu stellen.