Aus dem Pathologischen Institut

der

Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

Direktor: Prof. Dr. med. Arndt Hartmann

durchgeführt im

Akademischen Lehrkrankenhaus Klinikum Bayreuth GmbH

der

Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

Institut für Pathologie

Leiter: PD Dr. med. M. Vieth

Einflussfaktoren auf die Rezidivrate beim DCIS

Inaugural-Dissertation

zur Erlangung der Doktorwürde

der Medizinischen Fakultät

der

Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg

vorgelegt von

Jennifer Youn-Hi Görgens

aus

Köln

Gedruckt mit Erlaubnis derMedizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg

Dekan: Prof. Dr. Dr. h.c. J. Schüttler

Referent: Prof. Dr. A. Hartmann

Koreferent: Prof. Dr. A. H. Tulusan

Tag der mündlichen Prüfung: 26. Februar 2013

Meinen Eltern

Inhaltsverzeichnis

1 Zusammenfassung 1

2 Einleitung 5

3 Material und Methode 93.1 Patientinnenkollektiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

3.2 Methode . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

3.3 Statistische Analyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

4 Ergebnisse 174.1 Alter zum Diagnosezeitpunkt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

4.2 Menopausenstatus zum Diagnosezeitpunkt . . . . . . . . . . . . . . . 18

4.3 Familiäre Belastung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

4.4 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

4.5 MRT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

4.6 Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

4.7 Adjuvante Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

4.8 Adjuvante Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

4.9 Größe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

4.10 Grading . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

4.11 Comedonekrose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

4.12 Lokalisation des DCIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

4.13 Resektionsrandstatus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

4.14 Hormonrezeptorstatus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

4.15 Her2/neu-Rezeptorstatus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

4.16 Triple negativer Rezeptorstatus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

4.17 Lokalrezidive . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

4.18 Kasuistik der Rezidive . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

4.19 Multivariate Analyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

5 Diskussion 375.1 Alter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

5.2 Menopause . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

5.3 Familiäre Disposition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

5.4 Größe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

5.5 Grading . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

5.6 Comedonekrose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

5.7 Hormonrezeptoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

5.8 Her2/neu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

5.9 Resektionsrand . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

5.10 Radiatio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

5.11 Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

5.12 Adjuvante Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

5.13 Das Lokalrezidiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

6 Literaturverzeichnis 45

7 Abkürzungsverzeichnis 56

8 Tabellenverzeichnis 57

9 Abbildungsverzeichnis 58

10 Danksagung 59

1

1 Zusammenfassung

Titel: Einflussfaktoren auf die Rezidivrate beim DCIS

Hintergrund und Hypothese: Das DCIS (Ductales Carcinoma in situ) weist mor-

phologisch veränderte Zellen auf, die den typischen Veränderungen eines Karzinoms

gleichen. Im Unterschied zu einem invasiven Karzinom hat das Ductale Carcinoma

in situ (DCIS) noch nicht die Basalmembran überschritten, sondern befindet sich vor

allem innerhalb des duktalen Systems der Brustdrüse. Es gilt als Präkanzerose. Das

Ductales Carcinoma in situ (DCIS) wird meist im Rahmen des Mammographiescree-

nings diagnostiziert. Die operative Therapie des DCIS stellt eher eine prophylaktische

Maßnahme dar, da man einerseits nicht vorhersagen kann ob und wenn ja, wann sich

ein invasives Karzinom entwickeln wird und weil man andererseits nicht ausschließen

kann, dass an irgendeiner Stelle doch die Basalmembran durchbrochen wurde und

somit das DCIS mikroinvasiv geworden ist.

Ziel dieser Arbeit war es, den Einfluss prognostischer Faktoren auf die Rezidivrate

beim DCIS zu untersuchen.

Methode: Im Rahmen einer retrospektiven Analyse am Klinikum Bayreuth, wur-

den von 204 an einem DCIS erkrankten und in einem Zeitraum von 1994 bis 2008

operierten Patientinnen, die histologischen Präparate und Daten ausgewertet. Aus

den Krankenblättern wurden nicht nur die Patientencharakteristika, wie das Alter,

der Menopausenstatus, und die familiäre Disposition entnommen, es wurden auch

die Informationen für weitere präoperative Diagnostiken, das OP-Verfahren und die

postoperative Therapie genutzt. Aus der histopathologischen Untersuchung wurden

Größe, Grading, Comedonekrose, Mikrokalk, Lokalisation, Resektionsrand, Hormon-

rezeptorstatus und Her2/neu-Status ausgewertet.

Ergebnisse: Es konnten 167 Fälle ausgewertet werden. In 10 Fällen trat ein Rezidiv

auf. Das Durchschnittsalter des Gesamtkollektivs lag zum Diagnosezeitpunkt bei 58,3

Jahren. Der Median lag bei den Rezidivpatientinnen bei 46 Jahren. In 89,2 % wurde das

2

DCIS bei der Mammographie entdeckt. Statistisch signifikant für ein erhöhtes Rezidiv-

risiko war der prämenopausale Status, eine DCIS-Größe ab 16 mm, ein intermediäres-

und high-grade-DCIS und eine non-in-sano-Resektion. Keinen signifikanten Einfluß

auf die Rezidivrate hatten sowohl die familiäre Disposition, das operative Verfahren,

die Radiatio, das Vorhandensein von Comedonekrosen, der Hormonrezeptorstatus als

auch der Her2/neu-Status.

Schlussfolgerung: In vorliegender Arbeit zeigte sich im Einklang mit anderen Auto-

ren, dass gleiche Risikofaktoren für die Entstehung von Rezidiven gefunden werden.

Vor allem der Parameter „Resektionsrand“ ist entscheidend für das Auftreten eines

Rezidivs. Eine zu knappe oder gar non-in-sano-Resektion, die DCIS-Größe und das

Grading sind ausschlaggebend für das Auftreten eines Rezidivs. Schwierig war es, eine

Aussage zum Hormonrezeptor- und Her2/neu Status zu treffen. Beide Parameter wie-

sen auf einen Trend in ihrer Gewichtung zur Aussagekraft hinsichtlich der Rezidivrate

hin. Da jedoch in unserem ohnehin schon kleinen Patientenkollektiv die Anzahl des

nicht erhobenen Rezeptorstatus zu groß war, konnte kein aussagekräftiger Zusam-

menhang ermittelt werden. Keinen Einfluß auf die Rezidivrate hatte die postoperative

Strahlentherapie.

Um eine differenzierte Therapie einleiten zu können sind die OP Technik, also die in

sano Resektion bei radiärer Entnahme des DCIS und die vollständige histologische

Aufarbeitung des Präparates entscheidend. Somit geht das Ergebnis dieser Arbeit mit

der Conclusio Silversteins konform, in der bei einem Sicherheitsabstand von mehr

als 10 mm, bei zusätzlicher Radiatio der Patientinnen, keine signifikant niedrigeren

Rezidivraten auftraten.

3

Summary

Title: Analysis of factors affecting recurrence in DCIS

Background and hypothesis: DCIS (Ductal Carcinoma in situ) shows morphologi-

cal changed cells, which are equal to the typical changes of a carcinoma. The difference

to an invasive carcinoma is, that it has not passed the basement membrane yet, and is

still located inside the lumen of the mammary duct. It is deemed to be a precancerosis.

DCIS is most often discovered mammographically.

The operative excision of DCIS is more a preventive activity. On the one hand it is

not possible to prognosticate if, and in case it is, at what time an invasive carcinoma

generates and on the other hand it is not possible to exclude the eventuality that the

basement membrane is already perforated and the DCIS has become invasive.

Purpose of this paper was to analyze the factors affecting recurrence in DCIS.

Methods: Within the framework of a retrospective analysis in the clinic of Bayreuth,

we evaluated the histological specimen and data of 204 patients that developed DCIS

and have undergone surgery in a time period from 1994 to 2008. Patient characteri-

stics were taken of the medical record, such as age, state of menopause and familiar

disposition, information about preoperative diagnostics, operative treatment and the

postoperative treatment have also been used.

Out of the histological examination the following information was taken, size, gra-

ding, comedo, microcalcification, localization, resection margin, hormone receptors

and state of Her2/neu.

Results: 167 cases have been analyzed. Recurrence appeared in 10 cases. The ave-

rage age of the collective at the time of the diagnosis DCIS was 58,3 years. The

median age of the recurrences was 46 years.

DCIS was discovered in 89,2 % mammographically. Statistically significant for a higher

risk of relapse was the premenopause, size as from 16 mm, an intermediate or high

grade, and a non-in-sano-resection.

4

No significant influence for recurrence were a familiar disposition, the choice of ope-

rative treatment, irradiation, if there is comedonecrosis, state of hormone receptors

and Her2/neu.

Conclusion: The present paper shows in accordance with other authors, that similar

risk factors are found for the development of recurrences. Especially the parameter

„resection margin“ is deciding for the appearance of recurrence. A narrow resection

margin or even a histologically positive resection margin, size and grading are the

decisive factors for the appearance of relapse. It was difficult to make a statement

about the hormone receptors and Her2/neu. Both parameters seemed to show a

tendency towards the significance of the rate of recurrence. But because of the already

small collective of patients, the number of unknown hormone receptors was too high,

it could not made out a highly significant correlation.

Postoperative irradiation has no influence of the recurrence rates.

To establish a differentiated treatment it is decisive that the resection margin has

been in sano by radial extraction of the the DCIS and the complete histologically

rehabilitaton of the preparation. Therefore is our result compliant with the conclusion

of Silverstein, in which a safety margin of more than 10 mm plus irradiation does not

show up a lower rate of recurrences.

5

2 Einleitung

Das DCIS wird von der WHO als eine intraduktale neoplastische Läsion definiert. Eine

erhöhte Epithelproliferation, diskrete bis hochgradige Epithelatypien sowie eine inhä-

rente aber nicht obligate Tendenz zur Progression zu einem invasiven Karzinom sind

charakteristisch. [93] Die terminale duktulolobuläre Einheit ist der Ursprungsort der

meisten DCIS, wie Wellings und Mitarbeiter zeigen konnten. [11] Das DCIS breitet sich

nach zentral und peripher im Milchgangsystem aus und nach lateral über Anastomo-

sen zu benachbarten Gangsystemen. [68] Es entsteht innerhalb eines Brustsegmentes

und zeichnet sich durch fehlende Anzeichen einer Invasion durch die Basalmembran

und fehlende Metastasierung aus. Dringen transformierte Zellen des DCIS bis in die

Mamille und die umgebende Epidermis vor, führen sie dort zum Bild des Morbus Paget.

Das DCIS gilt als Präkanzerose. Unbehandelt kann es innerhalb von 10-20 Jahren in

ein invasives Mammakarzinom übergehen. [7, 29, 62, 75, 78] Somit haben Frauen

mit DCIS ein um 50 % erhöhtes Risiko, ein invasives Karzinom zu entwickeln. Die

Inzidenz steigt mit dem Alter und nimmt zwischen dem 70. und 75. Lebensjahr wie-

der ab. [27, 31, 32, 54, 65] Es tritt überwiegend bei Frauen auf. Bei Männern mit

Mammakarzinomen liegt die Häufigkeit bei ca. 5 %. [41] Für Patientinnen mit fami-

liärem Risiko wird eine Mammographie bereits zwischen dem 40. und 49. Lebensjahr

empfohlen. [16, 47, 52, 53]

Seit Einführung der Mammographie als Screeningmethode ist das DCIS 5 mal so häu-

fig diagnostiziert worden. Es macht mittlerweile ca. 20 % aller detektierten Mamma-

neoplasien aus. [23, 30, 33, 59] Die Röntgendiagnostik weist die höchste Sensitivität

in der Detektion von in-situ-Karzinomen auf. Es deckt Mikrokalzifikationen zuverläs-

sig auf. Sowohl in der Mammakarzinomdiagnostik, im Rahmen der Früherkennung, als

auch bei der Tumornachsorge zählt die Mammographie zu den wichtigsten bildgeben-

den Verfahren. Als Kriterium für ein Carcinoma in situ in der Mammographie gelten

gruppierte, polymorphe Mikroverkalkungen. Je nach Studie stellen sich 62-98 % der

DCIS als Mikrokalk und 2-23 % als fokale Masse, asymmetrische Dichte oder ar-

chitektonische Verzerrung dar, während 6-23 % der anderweitig (z.B. intraoperativ)

diagnostizierten DCIS mammographisch unauffällig bleiben. [22, 34, 44, 49, 92]

6

Die Magnetresonanztomographie (MRT) gewinnt in den letzten Jahren immer mehr

an Bedeutung. Sie ist ebenfalls durch eine hohe Sensitivität – allerdings mit niedriger

Spezifität – gekennzeichnet, bietet aber auch, wie die Sonographie, den Vorteil der

strahlenbelastungsfreien Diagnostik. [26, 42] Neuere Untersuchungen weisen darauf

hin, dass das MRT oft eine höhere Sensitivität für den Nachweis von DCIS aufweist

als die Mammographie. Dies gilt insbesondere für das high-grade-DCIS und junge

Patientinnen, bei denen die Mammographie aufgrund der höheren Brustgewebedichte

schlechtere Ergebnisse erzielt. Wegen hoher Kosten wird das MRT häufig nur bei

fragwürdigen Fällen, thoraxwandnahen Befunden sowie zum Ausschluss von Narben

herangezogen. [2, 57]

In Philadelphia wurde 1997 von der interdisziplinären und internationalen Konsensus-

konferenz zur Klassifikation des DCIS empfohlen, als Hauptkriterium zwar den Kern-

malignitätsgrad zu wählen, aber zusätzlich Nekrose, Architekturmuster, Ränder, Grö-

ße, Mikrokalzifikationen sowie die Korrelation der Gewebeprobe mit Präparateradio-

graphie und Mammographie zu erfassen. [20, 82] Diese Empfehlung resultierte aus der

nicht zufriedenstellenden Einteilung in den historischen Klassifikationen ausschließlich

nach Vorhandensein von Comedonekrosen in Comedo- und Nicht-Comedo-Karzinome

bzw. nur nach Wachstumsmustern. [4] In einer multivariaten Analyse des EORTC

Trials 10853 waren bestimmte Baumuster des DCIS mit einem signifikant erhöhten

Lokalrezidivrisiko verknüpft. [8] Daher wird auch von der WHO neben Kerngrad und

Nekrosen empfohlen, zusätzlich die Architektur des DCIS zu dokumentieren (siehe

Tab. 2.2). [93]

Das high-grade-DCIS ist gekennzeichnet durch stark vergrößerte und pleomorphe

Kerne, größer als 3 Erythrozytendurchmesser. Beim low-grade-DCIS sind die Zel-

len kleiner mit runden Kernen und einer Größe unter 2 Erythrozytendurchmesser. Das

intermediate-grade-DCIS ist charakterisiert durch Kerne die zwischen 2 und 3 Ery-

throzytendurchmesser groß sind.

Das WHO-Grading ähnelt der Van-Nuys-Klassifikation, unterscheidet sich allerdings

in der Unterteilung non-nigh-grade-Läsionen. Nach der WHO-Klassifikation wäre ein

Kerngrad 2 ohne Comedonekrosen ein intermediate-grade-DCIS, welches in der Van-

Nuys-Klassifikaton der Gruppe I, also einem non-high-grade-DCIS ohne Comedone-

krosen entspräche. [60, 84]

7

Tabelle 2.1: Nukleäres Grading des DCIS [20]

Kerngrad Kriterien

1 niedrig Kernform: monoton und isomorphKerngröße: 1,5 - 2 ErythrozytendurchmesserChromatin: gewöhnlich diffus, feinkörnigNukleoli: nur gelegentlichMitosen: selten

2 intermediär Kernform: weder Kerngrad 1 noch Kerngrad 3

3 hoch Kernform: deutlich pleomorphKerngröße: gewöhnlich > 3 ErythrozytendurchmesserChromatin: gewöhnlich vesikulär bzw. unregelmäßigNukleoli: prominent, häufig multipelMitosen: evtl. auffällig

Tabelle 2.2: Grading des DCIS nach WHO [93]

Grad Zytologie/Kerngrad (K) Nekrosen Kalzifik. Architektur

kleine monomorphe Bögen,Low Zellen mit kleinen kribriform solideGrade Kernen (K1) nein lamellär u/o mikropapillär

Zytol. ähnl. Low GradeInter- (K1) oder lamellär solide,mediate intermediärer K1 ja o kribriform,Grade Kerngrad (K2) K2 nein/ja amorph mikropapillär

hochgradige eine Zelllage,High Zellatypien mit mikropapillär,Grade pleomorphen Kernen (K3) nein/ja amorph kribriform o solide

Van-Nuys-KlassifikationGruppe I: non-high-grade ohne Comedonekrosen

Gruppe II: non-high-grade mit Comedonekrosen

Gruppe III: high-grade ohne/mit Comedonekrosen

Der Van-Nuys-Prognostic-Index (VNPI) wurde 1996 von Silverstein und Mitarbeitern

entwickelt, um zwischen DCIS-Patientinnen zu differenzieren, die am ehesten erfolg-

reich auf eine brusterhaltende Therapie (BET) ansprechen und solchen bei denen man

sich wegen eines hohen Rezidivrisikos eher zu einer Mastektomie entscheidet. [85]

8

Der VNPI ist ein numerischer Wert von 3 bis 9, der auf drei Variablen basiert: DCIS-

Größe, Abstand DCIS zum Resektionsrand und die pathologische Klassifikation ba-

sierend auf Nekrose und Kerngrad. Jede Variable ist unterteilt in drei Kategorien 1-3

von am günstigsten bis ungünstigsten. Die Summe der Werte bildet die Gesamtpunkt-

zahl. Eine Erweiterung des VNPI um einen weiteren Parameter, das Patientinnenalter,

erfolgte von der University of Southern California zum USC/VNPI (Tabelle 2.3).

Tabelle 2.3: Scoring System für den VNPI/USC

Variable Scorewert 1 Scorewert 2 Scorewert 3

Größe ≤ 15 16-40 ≥ 41Abstand z RR ≥ 10 1-9 < 1

Pathologie non HG o Nekrosen non HG m Nekrosen HG o/m NekrosenAlter > 60 40-60 < 40

VNPI = Scorewert (Größe + RR + Pathologie + Alter)

Tabelle 2.4: Therapieempfehlung für VNPI/USC

Score Rezidivrisiko Therapieempfehlung

4-6 niedrig Exzision7-9 intermediär Exzision und Radiatio10-12 hoch Mastektomie

Bei einem Score von 10-12 besteht eine eindeutige Mastektomieindikation. Unabhän-

gig vom VNPI kann in Abhängigkeit von der Größe der Brust sowie der Risikofak-

toren, ab einem DCIS-Durchmesser von 2,5 cm die Mastektomie erwogen werden.

[83, 85, 87, 88] In den Prognosegruppen 7-9 ist die Wahl des operativen Verfah-

rens variabel. Sowohl die Mastektomie als auch die Brusterhaltende Therapie (BET)

sind möglich, wobei nach dem Van-Nuys-Scoring-System eine Exzision mit Radiatio

empfohlen wird.

Fragestellung

Gegenstand der vorliegenden Arbeit war eine retrospektive Analyse von Einflussfakto-

ren auf die Rezidivrate von DCIS-Patientinnen. Ausgewertet wurden alle DCIS-Fälle

in einem Zeitraum von 1994–2008, die am Brustzentrum des Klinikums Bayreuth

operiert worden waren. Hierzu wurden die Befunde des Instituts für Pathologie und

ergänzend die Patientenakten der Frauenklinik analysiert.

9

3 Material und Methode

3.1 Patientinnenkollektiv

Das Gesamtkollektiv an operierten Fällen mit der Diagnose DCIS umfasste 204 Fälle.

Nach unabhängiger nochmaliger Durchsicht der kompletten Unterlagen und histologi-

schen Präparaten aller 204 Fälle, wurden 37 Fälle aus dem Gesamtkollektiv eliminiert.

24 wegen fehlender/unvollständiger Histologien, in 5 Fällen bestand kein Primärein-

griff, 1 Fall war unter- und 7 waren überdiagnostiziert. 167 Fälle konnten ausgewertet

werden. Bei dem endgültigen Kollektiv von 167 Patientinnen traten 10 Rezidive auf,

bei den nicht eliminierten Fällen trat kein Rezidiv auf. Es wurden die Patientinnen in

die Arbeit einbezogen, bei denen eine umfassende Dokumentation der Erstbehandlung

und Histologien, insbesondere hinsichtlich der untersuchten Parameter, vorlagen.

3.2 Methode

Bei der retrospektiven Auswertung wurden Daten aus den Krankenblättern, den Ope-

rationsberichten und den pathomorphologischen Befunden analysiert. Aus den Kran-

kenblättern wurden folgende Daten herangezogen:

• Alter zum Diagnosezeitpunkt

• Menopausenstatus

• präoperative Diagnostik (familiäre Vorbelastung, Mammographie, MRT, Tast-

befund, Schmerzen)

• OP-Verfahren

• postoperative Therapie

Es wurden Patientinnen berücksichtigt, die bei Mammographiescreenings durch einen

suspekten Befund oder bei Routineuntersuchungen durch Mamillensekretion, Schmer-

zen sowie auffälligem Tastbefund auffielen. Die OP-Techniken umfassten die BET und

die primäre Ablatio. Beim brusterhaltenden Verfahren wird der Mikrokalk mit einem

ausreichenden Sicherheitsabstand entfernt. Nach bioptischer Sicherung des DCIS wird

die darauf folgende OP deutlich größer sein als der Mikrokalkbereich.

10

Da das DCIS meist nicht palpabel und bei der Operation auch nicht sichtbar ist, wird es

zuvor markiert. Die Markierung erfolgt mit feinen Klammern, einem Verfahren in Bay-

reuth, die vor der Operation unter Röntgenkontrolle in den Mikrokalkbereich platziert

werden. In der Pathologie Bayreuth wurden die unfixierten, markierten und präpa-

rateradiographierten Segmente und Abladate nach einem standardisiertem Protokoll

histologisch aufgearbeitet.

Seit spätestens 2005 wurden die OP-Präparate weitgehend komplett aufgearbeitet.

Die Präparate wurden frisch gewogen, vermessen und bei mehrfacher Klammermarkie-

rung an der Oberfläche farbmarkiert. Nach Entnahme des Gewebes für die Tumorbank

wurden die Präparate in 10 %-igem Formalin über Nacht fixiert. Bei Abladaten wurde

vor der Fixierung das Präparat von lateral nach medial lamelliert. Die Lamellierung

der Segmente erfolgte in mamilloperipherer Achse. Nach der Fixation und bei vorhan-

denem Mikrokalk erfolgte die Präparate-Scheibenradiographie. Nach möglichst kom-

pletter Einbettung ab der einfachen Klammermarkierung nach peripher, wurden die

Scheibendicken gemessen und dokumentiert. Jede mit Mikrokalk nachweisbare Schei-

be, wurde vollständig eingebettet. Nach der Einbettung kamen die Scheiben nochmals

in Formalin, danach in den Fixationsautomaten und wurden anschließend in Paraffin

gegossen. Die 4 µm dicken Scheiben wurden Hämatoxylin-Eosin gefärbt.

Fotodokumentation einer Segmentaufarbeitung

Abbildung 3.1: Segment unfixiert

11

Abbildung 3.2: Präparateradiographie

Abbildung 3.3: Segment 3fach farbmarkiert

12

Abbildung 3.4: Segment lamelliert

Abbildung 3.5: Scheibenradiographie

13

Abbildung 3.6: Scheibe einzeln

Abbildung 3.7: Scheibenaufarbeitung

14

Abbildung 3.8: Dokumentation Kapselzuordnung

15

Bis 2006 wurden die Prognosefaktoren von Dianon in den USA bestimmt. Seitdem

werden diese Untersuchungen vom Institut für Pathologie des Klinikums Bayreuth

durchgeführt.

Die Befunderstellung umfasste folgende Parameter:

• Resektatgewicht [g]

• Resektatgröße [cm]

• DCIS-Größe

• Grading

• VNPI

• Comedonekrose

• Mikrokalk

• Lokalisation

• Abstände des DCIS zum Resektionsrand [mm]

• Beurteilung der 6 Resektionsränder

• Hormonrezeptorstatus

• Her2/neu Status

Die DCIS-Größe wurde dreidimensional an den histologischen Schnittpräparaten re-

konstruiert und ausgemessen. Das Grading erfolgte nach der WHO-Einteilung.

Die Comedonekrose wurde wie in der Consensus Conference on the Classification of

ductal Carcinoma in situ definiert. Sie befindet sich im Zentrum eines Drüsenganges

und präsentiert sich im Längsschnitt als bandförmiges Muster. Sie ist mit erhöhter

Aggressivität und schlechterer Prognose assoziiert. [66]

Verkalkungen liegen meist zentral im DCIS-Gewebe und entstehen hauptsächlich durch

Ablagerung von Kalksalzen.

Eine intraoperative Nachresektion erfolgte, wenn das DCIS nur knapp oder nicht in

sano entfernt wurde. Lag durch eine Schnellschnittuntersuchung ein solches Ergebnis

vor, wurde noch in dieser OP ein Nachresektat entnommen. War durch das Nachre-

sektat eine noch immer nicht zufriedenstellende Exzision gewährleistet, wurde in einer

erneuten Operation ein Resegment der Brustdrüse entfernt.

Für die Auswertung erfolgte die Definition dieser Resultate der Resektionsränder:

I. R0: der Tumor weist 10 mm oder mehr Sicherheitsabstand zum Resektionsrand

hin auf

II. bedingt R0: der Tumor weist einen minimalen Sicherheitsabstand bis zu 9 mm

zum Resektionsrand hin auf

III. R1: der Tumor reicht in den Resektionsrand hinein oder überschreitet diesen

16

Der Nachweis des Hormonrezeptorstatus erfolgte immunhistochemisch an Formalin

fixiertem, in Paraffin eingebettetem Tumorgewebe. Anhand dieses Verfahrens wurde

die Rezeptordichte des Gewebes gemessen. Bewertungskriterien waren Anfärbbarkeit

der Zellkerne und Beschreibung des Prozentsatzes der angefärbten Zellen. [79]

Der Nachweis des c-erbB2, einemWachstumsfaktor der EGFR-Familie, wird mit einem

polyklonalen Antikörper erbracht. Hierbei wird nur die Anfärbbarkeit der Zellmembran

bewertet.

0 = negativ (< 10 % positive Membranfärbung)

1 = negativ (schwache und inkomplette Membranfärbung > 10 % der Zellen)

2 = schwach positiv (schwache/mäßiggradige kompl. Membranfärbung > 10 %)

3 = stark positiv (starke komplette Membranfärbung > 30 % der Zellen)

Die mit 0-1 bewerteten Präparate gehen als „negative“ in die Auswertung mit ein.

Bei einem Scorewert von 3 verspricht eine Therapie den größten Erfolg. Bei einem

Scorewert von 2 wird mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung versucht festzustellen,

ob eine Her2/neu Amplifikation vorliegt. Erfolgt eine postoperative Strahlentherapie,

wird in der Regel über einen Zeitraum von fünf Wochen mit einer Dosis von insgesamt

50,4 Gy bestrahlt, wobei auf 5 Einzeldosen pro Woche von je 1,8 Gy fraktioniert wird.

3.3 Statistische Analyse

Die statistische Auswertung des Datenmaterials erfolgte mit Hilfe von SPSS für Win-

dows, Version 18.0 (SPSS Inc., USA). Mittelwerte und Mediane stellten die konti-

nuierlichen Variablen dar, Standardabweichungen und Quartile wurden als Streumaße

gewählt. Um die Normalverteilung der kontinuierlichen Variablen zu überprüfen wurde

der Kolmogorov-Smirrnov-Test gewählt. Einige der getesteten Variablen wiesen kei-

ne Normalverteilung auf (p < 0, 05). Lag das Ergebnis des Testwertes allerdings bei

p ≥ 0, 05 konnte eine Normalverteilung berechnet werden. Der t-Test wurde beim Ver-

gleich von 2 unabhängigen, normalverteilten Stichproben verwendet. Beim Vergleich

von 2 unabhängigen, nicht normalverteilten Stichproben wurde der Mann-Whitney-U-

Test angewendet. Die Auswertung der Daten erfolgte mit Hilfe des Chi-Quadrat-Tests,

bzw. des exakten Tests nach Fisher. Bei allen durchgeführten Tests erfolgte eine zwei-

seitige Signifikanzüberprüfung, wobei ein p-Wert < 0, 05 als statistisch signifikant an-

genommen wurde. Für die multivariate Analyse wurde die binär logistische Regression

durchgeführt unter Verwendung des Likelihood-Ratio-Kriteriums (Einschluss p-Wert

≤ 0, 05; Ausschluss p-Wert > 0, 1).

17

4 Ergebnisse

4.1 Alter zum Diagnosezeitpunkt

Die Altersstruktur der Patientinnen zum Diagnosezeitpunkt ist in Abbildung 4.1 dar-

gestellt. Von 167 operierten Frauen war die jüngste Patientin 35 Jahre, die älteste

Patientin 88 Jahre alt. Das Durchschnittsalter des Gesamtkollektivs betrug zum Zeit-

punkt der Diagnosestellung 58,3 Jahre.

Bei den Patientinnen ohne Rezidiv betrug der Mittelwert 58,7 Jahre und der Median

59 Jahre. Bei den Rezidivpatientinnen betrug der Mittelwert 51,7 Jahre und der Me-

dian 46 Jahre. Unter dem Median wird der Wert verstanden, bei dem 50 % einer zu

untersuchenden Gesamtheit unter und 50 % über diesem Wert liegen.

Abbildung 4.1: Alter mit vs. ohne Rezidiv

18

4.2 Menopausenstatus zum Diagnosezeitpunkt

Soweit der Menopausenstatus bekannt war, wurde dieser übernommen. Da der ge-

naue Zeitpunkt des Menopausenbeginns in vielen Fällen nur schwer nachvollziehbar

war, wurde in solchen Fällen zur Vereinfachung das 50. Lebensjahr als Grenze hierfür

definiert. Eine 50-jährige Patientin galt dementsprechend als postmenopausal, eine

49-jährige als prämenopausal.

Mit 23,4 % wurde die Minderheit der untersuchten Frauen (39 Patientinnen) zum

Zeitpunkt der Erstdiagnose prämenopausal eingestuft. 128 Patientinnen (76,6 %)

wurden als postmenopausal eingestuft.

Von den 39 prämenopausalen Patientinnen wurde bei 6 Patientinnen ein Rezidiv nach-

gewiesen, von den 128 postmenopausalen Patientinnen ließ sich bei 4 Patientinnen ein

Rezidiv nachweisen.

Demnach ist das Rezidivrisiko bei den prämenopausalen Patientinnen signifikant erhöht

(p = 0, 011).

Abbildung 4.2: Menopausenstatus mit vs. ohne Rezidiv

19

4.3 Familiäre Belastung

Mütterlicherseits vorbelastet waren 43 Patientinnen (25,7 %), wobei in 4,7 % also bei

2 Patientinnen ein Rezidiv auftrat. 124 Patientinnen (74,3 %) von 167 wiesen keine

familiäre Disposition auf. Hier wiederum traten 8 Rezidive auf (6,5 %).In 4,7 % (2

Patientinnen) der Lokalrezidive lag eine familäre Disposition vor, in 6,5 % (8 Patien-

tinnen) lag keine familiäre Disposition vor.

Abbildung 4.3: Familienanamnese

20

4.4 Diagnostik

Bei 149 Patientinnen (89,2 %) wurde verdächtiger Mikrokalk beim Mammographie-

screening entdeckt. 6 Patientinnen (3,6 %) hatten einen auffälligen Tastbefund, bei 8

Frauen (4,8 %) lag eine Mammillensekretion vor und 4 Patientinnen (2,4 %) klagten

über Schmerzen.

Abbildung 4.4: Diagnostik

21

4.5 MRT

Bei 6 Patientinnen (3,6 %) wurde zur Diagnosesicherung noch ein MRT durchgeführt.

Der Grund für die MRT-Untersuchung in der vorliegenden Arbeit war zum einen ein

suspekter Tastbefund bei drei Patientinnen und zum anderen lag bei weiteren drei

Patientinnen ein invasives Karzinom in der kontralateralen Brust als Vorbefund vor.

Bei keiner der durch MRT untersuchten Patientinnen trat ein Rezidiv auf. Hierfür

sprächen die in-sano-Resektionen und die adjuvante Bestrahlung.

Abbildung 4.5: MRT

22

4.6 Operative Therapie

Es wurde bei 143 (85,6 %) von 167 Patientinnen brusterhaltend operiert. Bei 24 Pa-

tientinnen (14,4 %) wurde nicht brusterhaltend operiert. Es trat bei 9 Patientinnen

(6,3 %), mit BET, ein Rezidiv auf. Bei den nicht brusterhaltend operierten Patientin-

nen erlitt eine Patientin (4,2 %) ein Rezidiv.

Die Ergebnisse waren in der Statistik nicht signifikant.

Abbildung 4.6: BET vs. Mastektomie

23

4.7 Adjuvante Therapie

Von dem Gesamtkollektiv wurden 28 Patientinnen (16,8 %) sowohl bestrahlt als auch

antihormonell behandelt. 55 Patientinnen erhielten nur eine Bestrahlung und 42 Pa-

tientinnen erhielten nur eine Hormontherapie. Auf eine adjuvante Therapie wurde bei

42 Patientinnen (25,1 %) komplett verzichtet.

4.8 Adjuvante Strahlentherapie

In 32,9 % (55 Patientinnen) der Fälle wurde nur eine postoperative Bestrahlung des

betroffenen Restbrustgewebes durchgeführt. 50,3 % (84 Patientinnen) erhielten kei-

ne reine Radiatio. Von den 55 bestrahlten Patientinnen entwickelten 2 Patientinnen

(3,6 %) ein Lokalrezidiv und bei den nicht bestrahlten Patientinnen entwickelten sich

8 Rezidive (9,5 %).

Es zeigte sich keine statistische Signifikanz.

Abbildung 4.7: Radiatio mit vs. ohne Rezidiv

24

4.9 Größe

Relativ ausgewogen stellte sich die Verteilung der Größe in unserer Studie dar. In

Abbildung 4.8 ist ein DCIS von ≤ 15 mm der Größe 1 zuzuordnen, zwischen 16-40

mm wurde das DCIS der Größe 2 zugeordnet und bei ≥ 41 mm zählt man das DCIS

zur Größe 3. In 37,7 % (63 Patientinnen) war das DCIS der Größe 1 und in 34,1 %

(57 Patientinnen) der Größe 2 zuzuordnen. Bei 28,1 % (47 Patientinnen) war eine

Ausdehnung größer als 40 mm aufzufinden und somit der Größe 3 zuzuordnen.

Das größte Risiko eines Rezidivs wiesen hierbei die Frauen mit einem DCIS der Größe 2

mit 8,8 % und der Größe 3 mit 10,6 % auf. Statistisch gesehen lag ein hochsignifi-

kanter Zusammenhang (p = 0, 037) zwischen Lokalrezidiv und DCIS-Größe vor.

Abbildung 4.8: Größe mit vs. ohne Rezidiv

25

4.10 Grading

In dieser Studie wurden nach WHO-Einteilung, 31,7 % der Fälle (53 Patientinnen) als

gut differenziert (G1) eingestuft und 31,1 % (52 Patientinnen) als schlecht differen-

ziert (G3). Die Mehrheit der untersuchten DCIS (37,1 %, 62 Patientinnen) wurden

als mäßig differenziert (G2) eingestuft.

Patientinnen, deren DCIS als hoch differenziert eingestuft wurde, entwickelten kein

Lokalrezidiv. Wurde das DCIS als schlecht differenziert eingestuft trat in 5,8 % der

Fälle und bei mäßig differenzierter Einstufung trat in 11,3 % der Fälle ein Lokalrezidiv

auf.

Dementsprechend zeigte sich eine hochsignifikante Korrelation (p = 0, 039) zwischen

dem Grading und dem Auftreten eines Lokalrezidivs.

Abbildung 4.9: Grading mit vs. ohne Rezidiv

26

4.11 Comedonekrose

Bei etwas mehr als der Hälfte der DCIS (93 Patientinnen, 55,7 %) waren Come-

donekrosen vorhanden. Bei 74 Patientinnen (44,3 %) waren keine Comedonekrosen

aufzufinden. Innerhalb der Gruppe der Rezidivpatientinnen kamen diejenigen mit Co-

medonekrosen 9 mal so häufig vor, wie diejenigen ohne Comedonekrosen.

In der statistischen Analyse wurde jedoch kein signifikanter Zusammenhang zwischen

dem Auftreten einer Comedonekrose und einem Lokalrezidivrisiko (p = 0, 188) nach-

gewiesen.

Abbildung 4.10: Comedo mit vs. ohne Rezidiv

27

4.12 Lokalisation des DCIS

Die Verteilung der von einem DCIS betroffenen Brustseite stellt sich folgenderma-

ßen dar. Hervorstechend ist die Lokalisation in der linken Brust im oberen äußeren

Quadranten. 50 mal war das DCIS an dieser Stelle zu finden. Am zweithäufigsten,

31 mal, trat der DCIS in der rechten Brust, auch wieder oben außen, auf. Jeweils 11

mal war das DCIS links oben zentral und rechts oben innen aufgetreten. 9 mal war

die Diagnose je links unten innen, 8 mal rechts unten innen und rechts oben zentral.

Jeweils 7 mal fand man es links innen zentral, 6 mal links außen zentral und rechts

unten außen. 5 mal trat es rechts außen zentral und 4 mal rechts unten zentral auf. 3

mal kam es links unten zentral, sowie links und rechts perimammillär vor. 2 mal wurde

es links unten außen diagnostiziert.

Die Verteilung der vom DCIS betroffenen Seiten liegt bei 54,9 % auf der linken Brust-

seite und bei 45,1 % auf der rechten Seite.

Abbildung 4.11: Lokalisation des Tumors (Seite)

28

4.13 Resektionsrandstatus

Für die Auswertung erfolgte die Definition der Resultate der Resektionsränder:

I. R0: der Tumor weist 10 mm oder mehr Sicherheitsabstand zum Resektionsrand

hin auf

II. bedingt R0: der Tumor weist einen minimalen Sicherheitsabstand bis 9 mm zum

Resektionsrand hin auf

III. R1: der Tumor reicht in den Resektionsrand hinein oder überschreitet diesen

In 63,5 % (106 Patientinnen) wurde in sano operiert mit einem Sicherheitsabstand

von ≥ 10 mm. Bei 31,7 % (53 Patientinnen) waren die Resektionsränder bedingt R0,

also < 10 mm und in 4,8 % (8 Patientinnen) war die Operation non in sano und somit

mit R1 zu bewerten.

In 1,9 % der Fälle (2 Patientinnen) die in sano operiert waren trat ein Lokalrezidiv

auf. Bei 5,7 % (3 Patientinnen) der Fälle entwickelte sich ein Rezidiv bei bedingt

R0 resezierten Patientinnen. Und in 62,5 % der R1 operierten DCIS (5 Patientin-

nen) trat ebensfalls ein Rezidiv auf. Ein erhöhtes Lokalrezidivrisiko konnte anhand der

statistischen Analyse mit höchster Signifikanz (p = 0, 000) nachgewiesen wurden.

Abbildung 4.12: Resektionsrandstatus mit vs. ohne Rezidiv

29

4.14 Hormonrezeptorstatus

Eine Erhebung des Hormonrezeptorstatus erfolgte für 119 Patientinnen (71,3 %).

Bei 28,7 % (48 Frauen) wurde kein Rezeptornachweis veranlasst bzw. dokumentiert.

53,3 % (89 Frauen) der 119 Patientinnen waren Hormonrezeptorpositiv, 18 % (30

Frauen) waren rezeptornegativ. Von den 30 rezeptornegativen Patientinnen war bei

nur einer Patientin ein Lokalrezidiv aufgetreten. Von den 89 hormonsensitiven DCIS-

Fällen entwickelten 6 Patientinnen ein Rezidiv. In 6 der 48 unbekannten Fälle traten

Lokalrezidive auf.

Einen statistisch signifikanten Einfluß auf die Entwicklung eines Rezidivs der DCIS

ohne Steroidrezeptor wiesen die Daten nicht auf.

Abbildung 4.13: Hormonrezeptor positiv mit vs. ohne Rezidiv

30

4.15 Her2/neu-Rezeptorstatus

Ausgeglichener war der Her2/neu-Rezeptorstatus. Hier waren 59 Fälle (35,3 %) positiv

und 59 Fälle (35,3 %) negativ. Unbekannt war der Status für den Her2/neu Rezeptor

bei 49 Fällen (29,3 %). Sowohl in den rezeptorpositiven als auch in den rezeptor-

negativen Fällen traten in jeweils 2 Fällen (3,4 %) Rezidive auf. In der Gruppe mit

unbekanntem Rezeptorstatus entwickelten 6 Patientinnen (12,2 %) ein Lokalrezidiv.

Es war keine statistische Signifikanz nachweisbar.

4.16 Triple negativer Rezeptorstatus

Aus dem Gesamtkollektiv von 167 Patientinnen waren 2 triple negative Fälle (1,2 %)

nachweisbar. Das bedeutet, es waren sowohl der Östrogen und Progesteron als auch

der Her2/neu-Rezeptorstatus negativ.

Keiner dieser Fälle entwickelte über einen Zeitraum von 14 Jahren ein Lokalrezidiv.

4.17 Lokalrezidive

Aus dem Gesamtkollektiv von 167 Patientinnen traten in 15 Jahren 10 Rezidive auf.

Bei keiner der 37 Patientinnen, die aus der Studie wegen nicht mikroskopierbarer his-

tologischer Präparate herausfielen, trat ein Rezidiv auf. Hinsichtlich des Zyklusstatus

befanden sich 60 % der Patientinnen noch nicht in der Menopause. Die prämenopau-

salen Patientinnen waren unter 50, die postmenopausalen (40 %) über 60 Jahre alt.

Keine der Rezidivpatientinnen hatte ein DCIS der Größe 1. Jeweils 50 % wiesen eine

Ausdehnung sowohl der Größe 2 als auch 3 auf. Bis auf eine Patientin besaßen alle

(90 %) DCIS Comedonekrosen. Mit mäßig differenziertem DCIS als G2 wurden 7 Pa-

tientinnen eingestuft, 3 Fälle wurden als G3, also mit schlecht differenziertem DCIS,

eingestuft. Unter den G1-Fällen trat kein Rezidiv auf. Bei den Sicherheitsabständen

zum Resektionsrand waren nur 2 Patientinnen in sano, also mit einem Sicherheitsab-

stand von ≥ 10 mm, operiert worden. 5 Patientinnen waren non in sano operiert und

weitere 3 waren bedingt R0, < 1 mm bis 9 mm, operiert. Fünfmal trat das DCIS bei

Erstdiagnose rechts oben außen, zweimal links oben außen, einmal links oben innen,

einmal links innen zentral und einmal retromamillär auf. Die Lokalrezidive waren zu

70 % invasiv und nur zu 30 % DCIS. In 5 Fällen wurde keine adjuvante Therapie

durchgeführt, davon zweimal weil die Patientinnen nicht adjuvant therapiert werden

wollten. 2 Patientinnen wurden bestrahlt und 3 erhielten eine Antihormontherapie.

31

4.18 Kasuistik der Rezidive

Fall 1

63-jährige Patientin die sich bei Erstdiagnose im Jahr 2003 im postmenopausalen

Stadium befand. Bei auffälligem Mikrokalkbefund, war die Patientin familienanamnes-

tisch unauffällig. Das mäßig differenzierte DCIS ohne Comedonekrosen wurde links

innen zentral mit einer Größe von 2,8 cm im größten Durchmesser diagnostiziert.

Die brusterhaltende Operation erfolgte im Gesunden mit allseits mindestens 10 mm

Sicherheitsabständen zu den Resektionsrändern. Der Hormonrezeptorstatus und der

Her2/neu-Status waren positiv. Als adjuvante Therapie wurde Tamoxifen verordnet,

welches die Patientin allerdings nicht einnahm. Im Jahr 2008 wurde die Patientin, nach

58 rezidivfreien Monaten, mit einem duktal invasiven Karzinom links unten zentral vor-

stellig. Es folgten eine brusterhaltende Operation mit Axilladissektion und plastischer

Rekonstruktion. Als adjuvante Maßnahmen erfolgten eine Nachbestrahlung und eine

Antihormontherapie. Hierbei scheint es sich um ein metachrones Karzinom zu han-

deln, da das Auftreten eines nun allerdings invasiven Karzinoms in einem anderen

Quadranten lokalisiert ist.

Fall 2

63-jährige, postmenopausale Patientin mit auffälliger Familienanamnese stellte sich

2004 nach Mammographiescreening mit Mikrokalk rechts oben außen im Klinikum

Bayreuth vor. Nach Mammotomvakuumbiopsie erfolgte die BET mit postoperativer

Radiatio. Der Hormonrezeptorstatus war negativ, der Her2/neu-Rezeptorstatus war

positiv. Das histologisch untersuchte DCIS wies eine Größe von 4,5 cm auf und wur-

de als schlecht differenziert mit Comedonekrosen eingestuft. Der Sicherheitsabstand

zum cranialen Resektatrand ergab nur 3 mm. Das rezidivfreie Intervall betrug 17

Monate. Im Jahr 2006 wurde wegen Nässens der rechten Brustwarze eine Haut-PE

durchgeführt und ein Morbus Paget der Mamille diagnostiziert. Weiterhin wurde eine

Mammographie durchgeführt, die als hochsuspekt für ein DCIS rechts oben außen

befundet wurde. Daher wurde zusätzlich eine Kernspintomographie empfohlen, wel-

che wegen einer liegen gebliebenen Metallklammer nach einer Akustikus-Neurinom-

OP nicht durchgeführt werden konnte. Bei der Patientin bestand der große Wunsch

nach Sicherheit, weshalb eine modifizierte radikale Mastektomie mit Entfernung der

vergrößerten Lymphknoten rechts durchgeführt wurde. Eine adjuvante postoperative

Therapie erfolgte nicht. Es handelt sich in Fall 2 sicher um ein Rezidiv.

32

Fall 3

47-jährige Patientin die sich noch nicht in der Menopause befand und keine famili-

äre Disposition aufwies, wurde 2007 zu allen Resektionsrändern R0, brusterhaltend

operiert. Das DCIS mit einer Ausdehnung von 2,2 cm und einem intermediären Kern-

malignitätsgrad und Comedonekrosen war rechts retromamillär und mamillär (Morbus

Paget) lokalisiert. Es erfolgten keine weiteren adjuvanten Therapien. Hormon- und

Her2/neu-Rezeptorbestimmung wurden nicht durchgeführt. Nach einem rezidivfreien

Intervall von 31 Monaten stellte sich die Patientin im Rahmen der Nachsorge er-

neut im Hause vor. Ein im MRT auffälliger Bezirk rechts oben außen wurde mittels

Mammotom zur histologischen Abklärung gestellt. Die Histologie ergab ein multizen-

trisches duktal invasives Mammakarzinom rechts. Eine operative Sanierung in Form

einer Mastektomie mit primärem Brustaufbau wurde festgelegt. Postoperativ erfolgte

eine Chemotherapie mit Herceptin. Nach Durchsicht der kompletten Patientenakte

fiel auf, dass in einem Röntgenbefund von 2007 schon auf Mikrokalzifikationen im

rechten oberen äußeren Quadranten hingewiesen wurde. Daher ist nicht von einem

echten Rezidiv auszugehen. Es könnte sich eher um ein unbehandeltes DCIS handeln,

welches sich zu einem invasiven Karzinom entwickelt hat.

Fall 4

65-jährige, postmenopausale Patientin ohne familiäre Disposition stellte sich 2004 mit

Mikrokalk vor. Es folgte eine brusterhaltende Therapie. Nach histologischer Aufarbei-

tung wurde ein schlecht differenziertes DCIS mit Comedonekrosen und einer Größe

von 8,5 cm rechts oben außen befundet. Die OP erfolgte nicht in sano, die Resekta-

tränder wurden somit mit R1 befundet. Es erfolgte auf Wunsch der Patientin keine

Nachresektion, jedoch willigte sie einer Radiotherapie ein. Eine Hormontherapie schi-

en nicht erfolgversprechend, da der Rezeptorstatus negativ ausfiel. Nach 51 Monaten

wurde in einer Mammotomstanze der Patienten erneut ein schlecht differenziertes

DCIS im rechten oberen äußeren Quadranten diagnostiziert. Daraufhin erfolgten wie-

der eine brusterhaltende Therapie mit Nachresektion und anschließender postoperati-

ver Radiatio. Bisher blieb die Patientin in den Nachsorgeuntersuchungen unauffällig.

Aufgrund des verbliebenen Resttumors nach der Operation 2004 ist auch hier kein

echtes Rezidiv vorhanden.

33

Fall 5

45-jährige Patientin wurde 2002 im Klinikum wegen Mamillensekretion der rechten

Brust vorstellig. Die Patientin befand sich im prämenopausalen Stadium und war fa-

milär nicht vorbelastet. Nach positiver PE folgte die Segmentresektion im rechten

oberen äußeren Quadranten. Es stellte sich ein DCIS mit einer Größe von 8 cm und

einem intermediären Kerngrad mit Comedonekrosen dar. Die brusterhaltende Opera-

tion erfolgte non in sano. Kleine Herde des DCIS reichten fokal in die laterale Re-

sektatlinie hinein. Von einer Nachresektion wurde abgesehen, da nach lateral kaum

noch Mammagewebe zu finden war. Anschließend wurde eine adjuvante Antihormon-

therapie aufgrund des positiven Hormonrezeptorstatus eingeleitet. 2006 wurde nach

51 rezidivfreien Monaten ein duktal invasives Karzinom rechts oben außen diagnos-

tiziert. Das operative Verfahren erfolgte brusterhaltend mit anschließender Radiatio

und Antihormontherapie. Wie in Fall 4 ist auch in diesem Fall von einem Resttumor

auszugehen.

Fall 6

44-jährige prämenopausale Patientin mit bekannter familiärer Disposition wurde 2000

im Mammographiescreening auffällig. Der Mikrokalkbefund im rechten äußeren Qua-

dranten wurde operativ brusterhaltend operiert. Histologisch konnte ein mäßig dif-

ferenziertes DCIS mit ein Durchmesser von 6,3 cm und Comedonekrosen gesichert

werden. Ausläufer des DCIS reichten jedoch bis in die mamillennahe Abtragungsfläche

und bis an die axillanahe Resektionsfläche heran und waren somit nicht im Gesunden

reseziert. Es erfolgte, leider ohne dokumentierte Begründung, keine Nachresektion.

Aufgrund des positiven Hormonrezeptorstatus wurde eine Antihormontherapie einge-

leitet. 2007 stellte sich die Patientin mit einem invasiv duktalen Karzinom rechs oben

außen vor. Es wurde nochmals brusterhaltend, aber in sano, operiert mit anschließen-

der Radio- und Antihormontherapie. Da bei der chirurgischen Entfernung das DCIS

nicht in sano reseziert wurde kann man nicht von einem echten Rezidiv ausgehen.

Fall 7

40-jährige Patientin stellte sich 1999 mit Mikrokalk rechts oben außen im mammo-

graphischen Befund im Klinikum Bayreuth vor. Sie war familienanamnestisch auffällig

und befand sich in der Prämenopause. Nach PE folgte die brusterhalende OP. Der

größte Durchmesser des schlecht differenzierten DCIS mit Comedonekrosen betrug

34

3 cm. Die operative Entfernung des DCIS erfolgte nur knapp im Gesunden mit einem

Sicherheitsabstand mamillär von 0,2 cm. Die Patientin erhielt trotz unbekanntem

Hormonrezeptorstatus eine postoperative adjuvante Antihormontherapie aber keine

Radiatio. 12 Monate nach Erstdiagnose wurde rechts oben außen erneut ein DCIS

diagnostiziert. Man entschied sich für eine Mastektomie mit gleichzeitiger Brustre-

konstruktion als Therapiekonzept. Aufgrund des verbliebenen Resttumors ist dieser

Fall kein echtes Rezidiv.

Fall 8

63-jährige postmenopausale Patientin die in der Familienanamnese keine Dispositi-

on aufweist. Auffällig wurde sie durch ihre Mamillensekretion in der linken Brust ohne

mammographisch nachweisbarem Mikrokalkbefund. Das mäßig differenzierte DCIS mit

einer Größe von 3,5 cm und vorhandenen Comedonekrosen wurde 1998 brusterhal-

tend operiert. Das DCIS war links oben innen lokalisiert. Die Resektion erfolgte non in

sano. Der Hormonrezeptorstatus ist unbekannt. Es erfolgte auf Wunsch der Patientin

keine Nachresektion und keine weitere adjuvante Therapie. Im Rahmen der Nachsor-

ge wurde 2004 ein duktal invasives Karzinom links unten innen diagnostiziert, welches

brusterhaltend operiert wurde mit anschließender Radiatio. Ebenso wie in Fall 1 ist

aufgrund der unterschiedlichen Quadrantenlokalisation von einem metachronen Kar-

zinom auszugehen.

Fall 9

43-jährige prämenopausale Patientin wurde 1996 mit Schmerzen vorstellig. Der Mam-

mographiebefund zeigte Mikrokalk, lokalisiert im linken oberen äußeren Quadranten.

Nach einer Probeexzision folgte eine Segmentektomie. Nach histologischer Aufarbei-

tung lag der größte Durchmesser des mäßig differenzierten DCIS bei 3 cm. Auch hier

waren Comedonekrosen vorhanden. Die brusterhaltende operative Therapie erfolgte

nur knapp im Gesunden mit einem Sicherheitsabstand von weniger als 0,1 cm am

lateralen Resektatrand. Der Hormonrezeptorstatus war unbekannt. Es wurden keine

adjuvanten Therapien eingeleitet. 2005 stellte sich die Patientin erneut im Klinikum

Bayreuth vor. Es wurde links oben außen ein gut differenziertes invasiv duktales Karzi-

nom diagnostiziert. Die Operation wurde brusterhaltend durchgeführt. Hierbei handelt

es sich um ein echtes Rezidiv.

35

Fall 10

45-jährige Patientin stellt sich 1995 mit positiver Familienanamnese und verdächtigem

Mikrokalk im prämenopausalen Stadium vor. Das DCIS war links oben außen lokalisiert

und wurde nicht brusterhaltend operiert. Hier wird der einzige Fall vorgestellt bei dem

eine Mastektomie durchgeführt wurde und 7 Jahre später also 2002 ein Narbenrezi-

div diagnostiziert wurde. Die Histologie des DCIS bei Erstdiagnose ergab eine Größe

von 8 cm, Comedonekrosen und einen intermediären Kernmalignitätsgrad. Der Hor-

monrezeptorstatus war positiv. Es erfolgte dennoch keine adjuvante Therapie. Nach

Operation des Narbenrezidivs 2002 wurde die Patientin lokal bestrahlt und adjuvant

mit einer Antihormontherapie behandelt. Auch in der letzten Fallsituation handelt es

sich um ein echtes Rezidiv.

36

4.19 Multivariate Analyse

Um herauszufinden in welchem Maße die untersuchten Variablen das Auftreten eines

Lokalrezidivs beeinflussen, wurde eine multivariate Analyse durchgeführt.

Mit der binär logistischen Regression wurde die Unabhängigkeit der Parameter über-

prüft, die in der univariaten Analyse als statistisch signifikant ausgewertet wurden oder

aber zumindest einen deutlichen Trend aufwiesen.

Sowohl die Größe als auch der Hormonrezeptorstatus wurden als unabhängige Deter-

minanten des Rezidivs identifiziert. Insgesamt muss beachtet werden, dass die geringe

Fallzahl der Studie die Aussagekraft der multivariaten Analyse begrenzt.

Die Untersuchung ergab, für die Variable „Größe“ eine hohe Signifikanz von p = 0, 006

und für den Hormonrezeptorstatus eine hohe Signifikanz von p = 0, 003. Hierbei ist

aber die hohe Fallzahl des nicht dokumentierten Hormonrezeptorstatus zu hoch, so-

dass der hochsignifikante Einfluss des Steroidhormonrezeptorstatus auf das Rezidiv-

geschehen allenfalls eine Tendenz anzeigt.

Tabelle 4.1: Binär logistische Regression

Wald-Wert Signifikanz

Alter 0,506 0,477Menopausenstatus 1,082 0,298Größe 7,512 0,006Grading 1,056 0,304Resektionsrandstatus 0,250 0,617Hormonrezeptoren pos 8,980 0,003Konstante 3,226 0,072

37

5 Diskussion

5.1 Alter

In vorausgehenden Studien wurde ein frühes Erkrankungsalter als wichtiger Progno-

sefaktor hinsichtlich des Rezidivrisikos ermittelt. [1, 10, 95, 96]

Frauen, die somit vor dem 40. Lebensjahr an einem DCIS erkranken, haben ein vielfach

höheres Lokalrezidivrisiko als jene, die nach dem 40. Lebensjahr erkranken. [63]

Obgleich die Ergebnisse in dieser Arbeit, bei relativ kleinem Kollektiv, keine eindeutige

Aussage hervorbringen können wie die Ergebnisse der vorausgegangen Studien, konn-

te dennoch ein tendenzieller Zusammenhang, mit einer Signifikanz von p = 0, 052

zwischen Alter und Rezidivrisiko herausgearbeitet werden.

5.2 Menopause

In der vorliegenden Arbeit waren insgesamt 148 Patientinnen postmenopausal und

davon wiederum 4 Patientinnen mit Rezidiv. Bei den 39 prämenopausalen Patientinnen

waren 6 Patientinnen nicht rezidivfrei.

Hieraus läßt sich schlußfolgern, dass der Menopausenstatus mit einer hohen Signifikanz

von p = 0, 011, Einfluss auf das Auftreten von Lokalrezidiven hat.

In anderen Studien wurden unter ähnlichem Blickwinkel unterschiedliche Ergebnisse

erzielt. So bestätigen Collins und Tunon-de-Lara in ihren Studien unser Ergebnis, in

dem die Wahrscheinichkeit an einem Lokalrezidiv zu erkranken bei prämenopausalen

Patientinnen, also eher jungen Patientinnen, signifikant gesteigert ist. [19, 96] In einer

Studie von Pradier, hingegen konnte nachgewiesen werden, dass das Risiko für prä-

und postmenopausale Patientinnen gleich groß ist. [73]

5.3 Familiäre Disposition

Für das DCIS lassen sich ebenso, wie bei den invasiven Mammakarzinomen epide-

miologische Risikofaktoren anführen. Dazu gehören z.B. neben dem Alter und dem

38

Menopausenstatus auch die positive Familienanamnese. In verschiedenen Veröffentli-

chungen konnte ein erhöhtes Risiko zwischen familiärer Disposition und DCIS ermittelt

werden. [5, 74, 99]

In vorliegender Studie konnte dies nicht bestätigt werden. Es zeigte sich kein signi-

fikanter Zusammenhang zwischen familiärer Brustkrebsbelastung und dem Risiko an

einem DCIS zu erkranken.

5.4 Größe

Die Größe des DCIS steht in enger Beziehung zum Rezidivrisiko und ist mitentschei-

dend für das operative Vorgehen. [58, 87, 88]

Dieser Zusammenhang wird in vielen Publikationen beschrieben. [1, 13, 69, 87] Mit

zunehmender Ausdehnung steigt sowohl das Rezidivrisiko als auch das Risiko eines

invasiven Wachstums. [58] Ein Grund für ein erhöhtes Rezidivrisiko kann die non in

sano Exzision sein. [17] Da eine exakte Größenbestimmung weder durch Palpation

und Mammographie noch durch MRT möglich ist, kann die Größe des DCIS erst nach

Exzision, vollständiger Einbettung und Aufarbeitung des OP-Präparates durch den

Pathologen erfolgen. [61]

Auch in dieser Arbeit kann die These bestätigt werden, dass die DCIS-Größe mit dem

Rezidivrisiko signifkant korreliert. Dieses pathologische Kriterium wurde auch in der

multivariaten Analyse als unabhängige Determinante des Rezidivs identifiziert.

5.5 Grading

Ebenso wie die Größe konnte auch das Grading in vorliegender Studie anhand der

statistischen Auswertung als signifikant eruiert werden.

Es traten keine Rezidive bei den hochdifferenzierten DCIS auf. Allerdings ist das Auf-

treten von Lokalrezidiven zu 70 % bei der intermediären Kerngradgruppe und nur zu

30 % in der schlecht differenzierten Kerngradgruppe zu finden.

In allen vorausgegangenen Studien wird als prognostischer Faktor für ein Lokalrezidiv

nur das high-grade-DCIS angegeben. [64]

Hier könnte die variierende Kontinuität der Ergebnisse an einer hohen Interobserver-

Variabilität liegen, welche die Beurteilung und somit die Einteilung des DCIS in seine

drei Kerngrade vornehmen. [24]

39

5.6 Comedonekrose

Obwohl Comedonekrosen zu den Prognosefaktoren für ein erhöhtes Rezidivrisiko zäh-

len, sind sie in dieser Studie nicht signifikant. [70, 71, 87, 90]

In einer aktuellen Studie aus den USA, mit ähnlich kleiner Fallzahl wie in dieser Studie,

kam man ebenso zu dem Ergebnis, dass Nekrosen nicht signifikant in Zusammenhang

mit dem Lokalrezidivrisiko stehen. [45]

5.7 Hormonrezeptoren

Fehlende Östrogen- und Progesteronrezeptoren gehen oft mit einer schlechteren Dif-

ferenzierung des DCIS einher und führen zu einer gesteigerten Rezidivrate. [39, 62, 73]

In der vorliegenden Studie konnte nachgewiesen werden, dass die Patientinnen mit

positivem Hormonrezeptorstatus vermehrt in der rezidivfreien Gruppe auftreten. Auf-

grund der hohen Zahl unklarer Fälle bezüglich des Hormonrezeptorstatus, kann für die

Häufigkeitsverteilung keine Signifikanz, allenfalls ein Trend, eruiert werden. Jedoch

wurde dieses pathologische Kriterium in der multivariaten Analyse als unabhängige

Determinante des Rezidivs identifiziert.

5.8 Her2/neu

Her2/neu ist ein Onkogen (Human epidermal growth factor receptor 2, c-erbB2),

welches sich auf Chromosom 17 befindet und für ein Transmembran-Tyrosin-Kinase-

Rezeptor codiert. Er ist ein transmembraner Wachstumsfaktorrezeptor auf der Ober-

fläche von Brustkrebszellen und ist an der Regulation des Zellwachstums beteiligt.

[21, 56, 72, 81, 91]

Etwa 25 % aller Patientinnen mit einem invasiven Mammakarzinom weisen dieses

Onkoprotein auf. [80] Bei den DCIS-Patientinnen liegt eine Überexpression bei ca. 32-

55 % und bei den high-grade-DCIS sogar bei 67-70 %. [67, 94]

Bei einem Mammakarzinom in der metastasierten Form kann durch eine monoklonale

Antikörpertherapie gegen den Her2/neu Rezeptor mit Trastuzumab (Herceptin) eine

entscheidende Prognoseverbesserung errungen werden. [6, 89] Dieser Effekt wird auch

beim DCIS erhofft, wobei dies experimentell noch nicht nachgewiesen werden konnte.

Das Onkogen c-erbB2 hat in dieser Arbeit keine Aussagekraft als prädiktiver Fak-

tor, da er, so wie auch der Hormonrezeptorstatus lediglich einen Trend jedoch keine

Signifikanz aufgrund der Heterogenität der Daten aufweist.

40

Anders war es in unterschiedlichen Untersuchungen. Dort exprimierten DCIS der Van-

Nuys-Gruppen II und III das Onkoprotein c-erbB2 und schienen mit einer schlech-

teren Prognose einherzugehen. [51, 101] In weiteren Studien war die Schlußfolgerung

ebenfalls, dass für die Rezidivrate, die Überexpression von Her2/neu ein signifikanter

prädiktiver Faktor sei. [40, 98]

5.9 Resektionsrand

Internationale Einigkeit besteht darüber, dass eine unvollständige Resektion des DCIS

bei BET nicht tolerierbar ist, weswegen eine in sano Resektion gefordert wird. [55]

Wie breit nun aber der Randsaum sein sollte, um die Gefahr eines Lokalrezidivrisikos

zu vermindern wird bisher noch sehr kontrovers diskutiert. Die Frage nach einem

ausreichend mikroskopisch evaluiertem Abstand zwischen DCIS und Resektionsrand

ist Gegenstand vieler Forschungsarbeiten.

Das Komitee der Deutschen Gesellschaft für Senologie empfiehlt einen Abstand von

mindestens 5 mm. [55]

Silverstein et al hingegen wiesen ein geringeres Rezidivrisiko erst ab einem Mindestab-

stand von 10 mm nach. [33, 86]

In der vorliegenden Arbeit erlitten 62,5 % der Patientinnen die non in sano resiziert

waren ein Lokalrezidiv. Bei den Patientinnen die einen Resektionsabstand von 1-9 mm

aufwiesen lag die Rezidivrate bei 5,7 % und bei einer Rezidivrate von nur 1,9 %

lagen die Patientinnen, die mit einem Mindestabstand von 10 mm operiert wurden.

Infolgedessen geht auch diese Studie mit der Aussage konform, dass eine non in sano

Resektion inakzeptabel ist.

Es konnte ein statistisch signifikanter Zusammenhang in der univariaten, jedoch nicht

in der multivariaten Analyse ermittelt werden.

5.10 Radiatio

Bisher gilt die postoperative Strahlentherapie nach BET als Behandlungsstandard und

ist laut S3 Leitlinien erforderlich. Ziel der Strahlentherapie im Rahmen der brusterhal-

tenden Therapie ist die Verringerung eines Lokalrezidivrisikos. Die Radiatio reduziert

das Auftreten eines Rezidivs um circa 50 %. [9, 18, 37, 46]

Die derzeitige Therapieempfehlung ist BET plus Radiatio mit einer optionalen Hor-

montherapie. [61]

41

Entgegen des empfohlenen Standards wurde nur bei 55 Patientinnen unseres Kollektivs

eine Radiotherapie durchgeführt. Patientinnen mit einem low-grade-DCIS und ältere

Patientinnen erhielten keine postoperative Radiatio. In der univariaten Analyse konn-

te kein signifikanter Zusammenhang zwischen einer unterlassenen Strahlentherapie

und der Rezidiventwicklung bestätigt werden. Von 67,1 % des Patientinnenkolletivs

die keine Radiotherapie erhielten, entwickelten 7,1 % ein Rezidiv. Bei dem kleineren

Kolletiv, von 32,9 %, welches bestrahlt wurde, entwickelten 3,6 % ein Rezidiv.

Es gibt einige unterschiedliche Studien (NSABP B-17, EORTC 10853, UKCCR,

SweDCIS), die ein brusterhaltendes Verfahren mit bzw. ohne Radiatio prüfen. [9,

28, 37, 46, 50] In der NSABP B-17- und der UKCCR-Studie war lediglich ein histo-

logisch freier Resektionsrand erforderlich, die EORTC-Studie verlangte einen mindes-

tens 1 mm und der schwedische Trial forderte einen 10 mm freien Resektionsrand.

Viani und Kollegen fassten die Ergebnisse dieser Studien in einer Meta-Analyse zu-

sammen und kamen zu dem Ergebnis, dass durch die postoperative Nachbestrahlung

eine 60-%ige Reduktion des Lokalrezidivrisikos erzielt wird. [97]

Kritik übte Page an der NSABP B-17-Studie aus, da sie eher auf die Frage abzielte,

ob die Mastektomie vermieden werden kann und nicht ob BET plus Radiatio die

Rezidivrate verringert und somit ein Vorteil für die Patientinnen ist, die zusätzlich mit

Bestrahlung behandelt werden. Kritikpunkte waren außerdem die Größeneinteilung,

die Anzahl der Schnittserien und die histopathologische Reproduzierbarkeit. [70]

In einer amerikanischen Studie von 2009 kam die Eastern Cooperative Oncology Group

zu den Ergebnissen, dass die ausgewählten Patientinnen ihres Trials mit Low- bis

Intermediate-Grade DCIS mit einem Resektionsrand von mindestens 3 mm eine ak-

zeptable niedrige Rate an Rezidiven aufweist nach Exzision ohne Bestrahlung. Des

weiteren fanden sie heraus, dass bei den Patientinnen mit einem High-Grade DCIS ei-

ne viel höhere Rezidivrate auftrat, was darauf hindeutet, dass die Exzision allein keine

ausreichende Therapie ist. [48]

5.11 Operative Therapie

Lange Zeit galt die Mastektomie als Therapie der Wahl. Auch jetzt ist sie noch der

sicherste Weg der Heilung. Dennoch ist die brusterhaltende Therapie in den letzten

Jahren mehr und mehr in den Vordergrund gerückt, da das DCIS eine lokal kontrol-

lierbare Erkrankung ist, sie nur zu einem Teil in ein invasives Karzinom übergeht und

die BET zu besseren kosmetischen Ergebnissen führt.

42

Die Angaben des Rezidivrisikos schwanken je nach Studie. Eine Meta-Analyse ergab

mittlere Rezidivraten von 1,4 % nach Mastektomie, 8,9 % nach BET mit postopera-

tiver Radiatio und 22,5 % nach BET ohne anschließende Radiatio. [14]

In dieser Arbeit traten prozentual mehr Rezidive bei den brusterhaltend operierten

Patientinnen auf (6,3 %) als bei den mastektomierten Patientinnen. Eine Bewertung

ist nicht möglich, da die Fallzahl zu klein ist.

5.12 Adjuvante Therapie

Allgemein ist festzuhalten, dass die endokrine Therapie in den letzten Jahren einen ste-

tig wachsenden Stellenwert in der Behandlung des DCIS einnimmt. Mit der endokrinen

Therapie bei positivem Hormonrezeptorstatus und vor allem bei jungen Patientinnen,

wird versucht eine Reduktion der Rezidivrate und der Mortalität zu erreichen. [43]

Fisher konnte zeigen, dass eine Therapie mit Tamoxifen, einem Östrogenrezeptorant-

agonisten, das Risiko für eine nicht-invasive Brustkrebserkrankung um etwa die Hälfte

senken kann. [35]

Als hormonablative Therapieoption kommt, bei positivem Nachweis der Hormonrezep-

toren, ein antiöstrogenwirkendes Medikament zum Einsatz. Tamoxifen ist das Mittel

der Wahl, sofern keine Kontraindikation vorliegt. Die Therapie erfolgt per os in einer

Tagesdosis von 20 mg über 5 Jahre. [25]

Eine adjuvante Hormontherapie schloss sich bei 124 Patientinnen an die Exzision an.

Im Vordergrund stand das Antiöstrogen Tamoxifen, in einigen Fällen wurde auf den

nicht-steroidalen Aromatasehemmer Anastrozol oder auf den steroidalen Aromatase-

hemmer Exemestan umgestellt.

28 Patientinnen wurden sowohl bestrahlt als auch antihormonell behandelt. In dieser

Gruppe trat kein Rezidiv auf. In der nur antihormonell behandelten Gruppe traten drei

Rezidive auf, wobei keine der Patientinnen in sano operiert war.

5.13 Das Lokalrezidiv

Die Wiedererkrankung an einem DCIS oder aber an einem invasiven Karzinom in

unmittelbarer Nähe des Primärtumors nach brusterhaltender Therapie wird als Lokal-

rezidiv bezeichnet. Dieser Prozess entsteht im Anschluß an eine Primärtherapie. Nach

brusterhaltender Therapie wird der rezidivierende Prozess zumeist in unmittelbarer

Umgebung des Primärtumors erfasst, nicht in anderen Quadranten der Brust.

43

Lokalrezidive nach Mastektomie sind in der Regel in der Thoraxwand lokalisiert, häufig

mit engem topographischem Bezug zur Operationsnarbe. So auch in einem der zehn

Rezidivfälle, welcher in der Kasuisik beschrieben wurde.

Das DCIS, als präinvasive Läsion, führt in der Regel nicht selbst zum Tod. Eine The-

rapiebedürftigkeit ergibt sich jedoch aus folgenden Gründen: zum Ausschluss eines

invasiven Karzinoms, zur Prävention einer eventuellen Weiterentwicklung des DCIS

in ein invasives Mammakarzinom sowie gegebenenfalls als symptomatische Therapie.

Die Standardbehandlung des DCIS ist die vollständige operative Entfernung.

Der Van Nuys Prognostic Index kann bei der Wahl der Therapie hilfreich sein. Sein

Stellenwert ist allerdings umstritten, da den Handlungsempfehlungen lediglich retro-

spektiv erhobene Daten zugrunde liegen. Kritiker fordern eine prospektiv randomisierte

Studie um den VNPI empfehlen zu können. Daher wird in der S3-Leitlinie zur Diagnos-

tik und Therapie des Mammakarzinoms die Anwendung des VNPI/USC nicht generell

empfohlen.

In einer Studie des Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) wurde ein

Nomogram mit zehn klinischen und pathologischen Variablen entwickelt, welches das

Risiko an einem Lokalrezidiv zu erleiden vorhersagen soll und ob eine zusätzliche ad-

juvante Therapie hilfreich wäre. Allerdings können Yi und Kollegen in ihrer aktuell

publizierten Studie vom MD Anderson Cancer Center (MDACC) das Nomogramm

des MSKCC nicht bestätigen. Für Patientinnen mit einem stark vorhersagbaren Risiko

ein Lokalrezidiv zu erleiden wurde herausgefunden, dass das Nomogramm das Lokal-

rezidivrisiko eher überbewertet. Bisher wurde noch kein Modell zur Vorhersagbarkeit

und Behandlungsempfehlung eines ipsilateralen Lokalrezidivs nach brusterhaltender

Therapie gefunden. Sowohl Yi und Kollegen als auch Rudloff und Kollegen schlagen

zusätzlich ein molekulares Profiling vor, welches die Risikoabschätzung für Frauen mit

DCIS verbessern könnte. [77, 100]

In vorliegender Arbeit liegt die Lokalrezidivrate aller Fälle bei knapp 6 %. Die Re-

zidivrate nach BET beträgt 6,3 % und nach primärer Mastektomie 4,2 %. Dieses

Resultat liegt für die BET weit unter der Rezidivrate vorangegangener Studien. Für

die Mastektomie werden in der Literatur niedrigere Rezidivraten angegeben. [14, 38]

Es lag keine statistische Signifikanz zwischen den beiden operativen Therapieformen

und einem Rezidiv vor.

Höchste Priorität hat trotz allem das Erreichen einer lokalen Tumorkontrolle. Ziel der

brusterhaltenden Therapie ist die Verbesserung der Lebensqualität, da die Entfernung

der Brust verbunden ist mit der Zerstörung des Körperbildes und somit der weiblichen

44

Identität. Es besteht eine signifkante Korrelation zwischen dem ästhetischen Ergebnis

und dem daraus resultiernden Körpergefühl und dem Auftreten von Depressionen. [3]

Zusammenfassend muss man jedoch davon ausgehen, dass es sich bei den insgesamt

10 Rezidiven in nur drei Fällen um echte Rezidive handelt. Zwei der drei echten Rezidi-

ve tauchen im selben Quadranten auf und waren in sano reseziert. Der Resektionsrand

war in beiden Fällen unter 1 cm, ja sogar unter dem empfohlenen Mindestabstand von

0,5 cm. Bei dem dritten echten Rezidiv trat ein Narbenrezidiv nach Mastektomie auf.

In zwei Fällen muss man eher von einem metachronen Karzinom ausgehen. Bei dem

ersten metachronen Karzinom war das DCIS mit einem Abstand von > 1 cm rese-

ziert worden, das metachrone Karzinom trat in einem anderen Quadranten auf. Das

zweite metachrone Karzinom trat ebenfalls in einem anderen Quadranten auf, wobei

noch erwähnt werden sollte, dass das DCIS bei Erstdiagnose nicht in sano operiert

war. In den letzten fünf Fällen handelt es sich um nicht reseziertes Resttumorgewe-

be und somit um keine echten Rezidive. Keinen Einfluss auf die Rezidivrate hat die

familiäre Brustkrebsbelastung, das Vorhandensein von Comedonekrosen und die post-

operative Strahlentherapie. Zu den Risikofaktoren zählen der Prämenopausenstatus,

das DCIS-Grading, die DCIS-Grösse und der Resektatrandbefall.

45

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56

7 Abkürzungsverzeichnis

BET Brusterhaltende Therapie

c-erbB2 Cellular Avian Erythroblastosis Homologue B2

DCIS Ductales Carcinoma in situ

EGFR Epidermal Growth Factor Receptor

EORTC European Organisation for Research and Treatment of Cancer

Her2/neu Human Epidermal Growth Factor Receptor 2

MRT Magnetresonanztomographie

MDACC MD Anderson Cancer Center

MSKCC Memorial Sloan-Kettering Cancer Center

NSABP National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project

PE Probeexzision

PP Prozentsatz positiver Zellkerne

SI Staining Intensity (Farbintensität)

SweDCIS Swedish randomised trial

UKCCR United Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research

USC University of Southern California

VNPI Van Nuys Prognostic Index

WHO World Health Organization

57

8 Tabellenverzeichnis

2.1 Nukleäres Grading des DCIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

2.2 Grading des DCIS nach WHO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

2.3 Scoring System für den VNPI/USC . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

2.4 Therapieempfehlung für VNPI/USC . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

4.1 Binär logistische Regression . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

58

9 Abbildungsverzeichnis

3.1 Segment unfixiert . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

3.2 Präparateradiographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

3.3 Segment 3fach farbmarkiert . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

3.4 Segment lamelliert . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

3.5 Scheibenradiographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

3.6 Scheibe einzeln . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

3.7 Scheibenaufarbeitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

3.8 Dokumentation Kapselzuordnung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

4.1 Alter mit vs. ohne Rezidiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

4.2 Menopausenstatus mit vs. ohne Rezidiv . . . . . . . . . . . . . . . . 18

4.3 Familienanamnese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

4.4 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

4.5 MRT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

4.6 BET vs. Mastektomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

4.7 Radiatio mit vs. ohne Rezidiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

4.8 Größe mit vs. ohne Rezidiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

4.9 Grading mit vs. ohne Rezidiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

4.10 Comedo mit vs. ohne Rezidiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

4.11 Lokalisation des Tumors (Seite) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

4.12 Resektionsrandstatus mit vs. ohne Rezidiv . . . . . . . . . . . . . . . 28

4.13 Hormonrezeptor positiv mit vs. ohne Rezidiv . . . . . . . . . . . . . 29

59

10 Danksagung

An dieser Stelle möchte ich mich bei allen bedanken, die zum Gelingen dieser Arbeit

beigetragen haben.

Bei Prof. Dr. A. Hartmann bedanke ich mich für die Überlassung des Themas und die

Übernahme des Referates.

Prof. Dr. med. A.H. Tulusan möchte ich herzlich danken für die Übernahme des

Koreferates, seiner Unterstützung sowie der Überlassung der Krankenakten aus der

Frauenklinik des Klinikums Bayreuth.

Herrn PD Dr. med. M. Vieth danke ich für die Möglichkeit der Durchführung meiner

Promotion an seinem Institut.

Mein Dank gilt ebenfalls Frau Dr. med. H. Volkholz für die Betreuung, Durchsicht

und Korrektur der Arbeit.

Zudem danke ich Dirk Görgens und Thomas Ratajczak, die ebenfalls zum Gelingen

der Arbeit beigetragen haben.

Einen besonderen Dank möchte ich meinen Eltern aussprechen, die mich in allen

Lebenslagen unterstützt haben und ohne die mein Studium nicht möglich gewesen

wäre.