Einige Aspekte zur Physiologie und Pathophysiologie des

Gastrointestinaltraktes

Einige Aspekte zur Physiologie und Einige Aspekte zur Physiologie und Pathophysiologie des Pathophysiologie des

GastrointestinaltraktesGastrointestinaltraktes

Joachim MössnerMedizinische Klinik & Poliklinik für

Gastroenterologie und Rheumatologie

Universitätsklinikum Leipzig2010

HamburgHamburg22. September 201022. September 2010

Integrated upper gastrointestinal responseIntegrated upper gastrointestinal responseto food intaketo food intake

CamilleriCamilleri M: Gastroenterology 2006; 131: 640M: Gastroenterology 2006; 131: 640--5858

• Cephalic Phase• Gastric & Intestinal Phases

– Motor Responses to Food Ingestion• Neuroenteric control of upper gastrointestinal motility in response

to feeding• Motor function of the stomach and small bowel

– Gastric Processing of Ingested Food: MechanicalFunction, Acid Secretion, Emptying, Effect of Macronutrient Content, Physical Properties of Food

• Gastric accomodation, trituration of solids and emptying• Gastric acid secretion

– Control of acid secretion» Role of gastric acid in digestion and absorption of food

J. Mössner 2010

– Duodenal Processing of Ingested Food: Effect of MacronutrientContent

• Bicarbonate secretion• Bile acid synthesis and secretion• Pancreatic secretion• Absorption of macronutrients in the proximal gut• Protein• Lipid

• Neuropeptidergic Control of the Response to Feeding and Satiation– Gastrins, CCK, Ghrelin, Gastric Leptin, NPY, Glucagon, GLP-1,

Amylin, PYY, Apolipoprotein A-IV• Effect of Macronutrient Content, Energy Density, Meal

Volume, Physical Properties of a Meal on Food Intake, Satiety, Satiation– Does food or macronutrient class influence gastric and pancreatic

function?– Does food or macronutrient class influence food intake?

J. Mössner 2010

Funktion der MundhFunktion der Mundhööhle und des hle und des ÖÖsophagussophagus

• Zerkleinerung der Nahrung• Beginn der Kohlenhydratverdauung durch

Amylase der Speicheldrüsen• Ösophagus: aktives Transportorgan

J. Mössner 2010

NormalerSchluck

Druck bei LES

MII 20 cm über LES

Atmung/Schluck

Druck 10 cm über LES

Druck 5 cm über LES

Druck 15 cm über LES

Druck 20 cm über LES

MII 5 cm über LES

MII 10 cm über LES

MII 15 cm über LES

Regulation des MagenRegulation des Magen--DarmDarm--Traktes durch Traktes durch parasympathischeparasympathische und sympathische Neuroneund sympathische Neurone

AfferenzenAfferenzen & & EfferenzenEfferenzen; ; BrainBrain--GutGut AxisAxis

• Bedeutung des Nervensystems kommt im Referat zu kurz:– Auerbach Plexus: Regulation der Motilität des Magen-

Darm-Traktes– Meißner Plexus: Regulation der Sekretion

gastrointestinaler Hormone, Sekretion, Resorption, Durchblutung

– Cajal Zellen: regulieren elektrische Aktivität– Stimulation: Acetylcholin, Substance P, …– Hemmung: Somatostatin, NO, …– Interdigestive migrating motor complex– Sättigung, Völlegefühl, Hunger ….

J. Mössner 2010

Funktion des MagensFunktion des Magens

• Zerstörung von Bakterien durch Säure• Beginn der Proteolyse durch Pepsin und HCl• Sekretion des Intrinsic Faktors: notwendig für Vitamin B12-

Resorption im terminalen Ileum• Zerkleinerung fester Nahrung durch Antrummotorik

(„Antrummühle“, „gut gekaut ist halb verdaut“)• Magenentleerung:

– Flüssigkeit zuerst– dann feste Nahrung nach Zerkleinerung auf Partikelgröße um 2 mm– schließlich Fremdkörperentleerungsmotorik

• Endokrines Organ: u.a. Regulation von Sättigung– Ghrelin bindet an growth hormone releasing receptor– Erhöhung des Hungergefühls

J. Mössner 2010

Regulation der SRegulation der Sääuresekretionuresekretion

J. Mössner 2010

Cytosol

Canaliculus

HCl

H+

K+

Cl–

K+

Gastrin

CCKB

Histamine

H2

Acetylcholine

M3

H+,K+-ATPase

K+

Cytosol

Schutzmechanismen der Schutzmechanismen der ProstaglandineProstaglandine im Magenim Magen

J. Mössner 2010

Soll AH: Ann Int Med 1991;114:307-19Quigley EM et al: Gastroenterology 1987;92:1876-84

Säure und PepsinSSääure und Pepsinure und Pepsin Magenlumen pH 1–2Magenlumen Magenlumen pHpH 11––22

Regulation des pH-Gradienten:

• Dicke des Mucus

• Bicarbonat-Sekretion

• Durchblutung der Schleimhaut

Regulation des pH-Gradienten:

• Dicke des Mucus

• Bicarbonat-Sekretion

• Durchblutung der Schleimhaut

HCO3 -HCOHCO3 3 --HCO3

-HCOHCO3 3 -- HCO3

-HCOHCO3 3 --HCO3

-HCOHCO33--

HCIHCIHCIHCIHCIHCI

pH 7pHpH 77

MucosaMucosaBlutgefäßBlutgefBlutgefäßäß

Wirkungsweise der NSARWirkungsweise der NSAR

J. Mössner 2010

antiphlogistischanalgetischgastrointestinale ToxizitätNierentoxizität

Arachidonsäure

Cyclooxygenase

Prostaglandine der E-Reihe

NSAR:

X

vermittelnEntzündung und Schmerz

unterstützen Funktion von Nieren und

Thrombozyten schützenMagenmucosa

Shorrock CJ et al: Am J Med 1988; 84 (Suppl):25-34

Zusammenhang zwischen G, D undZusammenhang zwischen G, D undParietalzellenParietalzellen im Magenim Magen

J. Mössner 2010

InterleukinInterleukin--1b1b

J. Mössner 2010

Antigen

IL-1b

ProinflammatorischeZytokine TNF-a

IL-2, IL-6, IL-12IFN a, IFN b, IFN gICAM-1, VCAM-1c-myc, c-jun, c-fos

Wirkung auf Magenzellen ECL-Zellen: Histamin ↓Parietalzellen: H+-

Sekretion ↓↓ G-Zellen: Gastrin ↑

ZNS-Wirkung (Hypothalamus)Hemmung der Säuresekretion

Makrophage

H. H. pyloripylori und Magenkarzinomund Magenkarzinom

J. Mössner 2010

→ Multiple Genpolymorphismen

Wirtsfaktoren bestimmen Karzinomrisiko

El´Omar et al: Nature 2000Machado et al: Gastroenterology 2001Furura et al: Gastroenterology 2002El´Omar et al: Gastroenterology 2003

IL-1 βIL-1 RNIL-10TNF α

J. Mössner 2010

Nobelpreis fNobelpreis füür Medizin 2005r Medizin 2005Robin Warren & Berry MarshallRobin Warren & Berry Marshall

Minutes postprandially

Gastric Emptying of Resistant Tablets Gastric Emptying of Resistant Tablets vsvs MicrospheresMicrospheresLayer et al: Gastroenterology 1995;108:1427-33

Goebell et al: Gut 1993;34:669-75

0 60 120 180 240

Tablet

PelletsDrugMeal

JM 2010

Lipase Lipase SupplementationSupplementation::GastricGastric AcidAcid, , GastricGastric EmptyingEmptying

100.H07

Acid resistant tablets> 2-3 mm: Postprandial retentionNo mixture with substrate

Unprotected enzymes: Irreversible destructionat pH <4

JM 2010

Slide provided by Peter Layer

Rolle des MagensRolle des Magensin der Regulation der Sin der Regulation der Säättigungttigung

• Ghrelin: aus der Magenschleimhaut in den Blutkreislauf freigesetzt

• Stimuliert Nahrungsaufnahme (Hyperphagie)• Fetthaltige Nahrung hemmt die Grehlin

vermittelte Nahrungsaufnahme in Mäusen• Potential für die Entwicklung von

Appetitzüglern?– Gardiner J et al: Gastroenterology 2010; 138: 2468-76

J. Mössner 2010

Johann Georg Johann Georg WirsungWirsung

* 3. Juli 1589 in Augsburg† 22. August 1643 in

Padua, ermordet von Giacomo Cambier

Deutscher Arzt und Anatom

Entdeckte 1642 den nach ihm benannten Ausführungsgang des Pankreas, den er aber fälschlicherweise für ein Lymphgefäß des Darmes hielt

J. Mössner 2010

JM 2010

Physiologie der DigestionPhysiologie der Digestion

Azinuszelle

Trypsin(ogen)Trypsininhibitor

Gangzelle

CFTR

J. Mössner 2010

Cholecystokinin, CCKCholecystokinin, CCK

• CCK or CCK-PZ; Griechisch „cholè, „gelbe Galle"; cysto, „Sack"; kinin, „bewege"; bewege die Gallenblase

• Peptidhormon des Gastrointestinaltrakts & Gehirns– Induktion der Sättigung im Gehirn

• CCK, früher auch Pancreozymin, genannt• Synthese in I-Zellen der Mucosa des oberen

Dünndarms– Rolle in der Induktion einer Toleranz gegen Opioide?

JM 2010

Cholecystokinin, CCKCholecystokinin, CCK

• Stimulation der Freisetzung aus I-Zellen durch Oligopeptide, einige Aminosäuren (Phenylalanin), Fettsäuren

• Stimulation der Freisetzung durch „releasingpeptides“ des Pankreassekrets und der Duodenalmukosa („monitor peptide“, …)?

• Negative Feedback Inhibition:• Zerstörung der CCK-Freisetzungspeptide

durch TrypsinJM 2010

Cholecystokinin, CCKCholecystokinin, CCK• Hemmung der Magenentleerung und der Säuresekretion• Stimulation der Pankreasazinuszellen zur

Enzymsekretion, daher der frühere Name Pancreozymin– Stimulation menschlicher Azinuszellen direkt über CCK-

1(A) Rezeptoren?– Stimulation indirekt über CCK-2(B) Rezeptoren der Nerven:

Freisetzung von Acetylcholin– Hemmung der Gastrinsekretion über Stimulation der

Somatostatinsekretion über CCK-1 Rezeptoren– Stimulation der HCl-Sekretion über CCK-2 Rezeptoren der

Parietal- & ECL-Zellen– In Summe eher Hemmung der HCl Sekretion

JM 2010

SekretinSekretin

• Erstes bekanntes Hormon entdeckt von William Bayliss & Ernest Starling 1902

• Synthetisiert in S-Zellen des Duodenums in den Lieberkühnschen Krypten

• Sekretin kodiert durch das SCT Gen• 27 Aminosäuren• Freisetzung durch Magensäure, die in das

Duodenum gelangt

JM 2010

SekretinSekretin

• Stimulation der wässrigen Bikarbonatsekretion:– Brunnersche Drüsen des Duodenums, Pankreasgangzellen

& Azinuszellen (?)• Hemmung der Magensäuresekretion durch Hemmung der

Gastrinfreisetzung• Stimulation der Adenylatcyclase:

– cAMP „second messenger“• Kontrolle der Wasserhomeostase im gesamten Körper• Regulation des pH im Duodenum über Kontrolle der

Magensäuresekretion & Pufferung durch Bikarbonat• Rolle in der Osmoregulation: Hypothalamus, Hypophyse,

Nieren

JM 2010

• Insulin– Freisetzung aus B-Zellen der Langerhansschen Inseln– Wirkt auf Azini über einen portalen Kreislauf im Pankreas

• Welche Vorgänge beenden die Pankreassekretion?– Verlassen der Nahrung aus dem oberen Dünndarm– Feedback Hemmung durch freies Trpysin im

Darmlumen– Ileumbremse:

• NPY, PYY, GLP-1, opioide, serotinerge, adrenerge, …Mechanismen

• Induktion der Sättigung

JM 2010

PancreaticPancreatic PolypeptidePolypeptide• Secreted by PP cells: head of

pancreas• 36 amino acids• Function: selfregulation of

pancreas secretion activities(endocrine and exocrine)

• Effects on hepatic glycogen levels& gastrointestinal secretions

• Secretion in humans:– Increased after protein meal,

fasting, exercise & acutehypoglycemia

– Decreased by somatostatin & intravenous glucose

JM 2010

JM 2010

Regulation Regulation derder PankreasekretionPankreasekretion

““StimulusStimulus--Secretion CouplingSecretion Coupling”” derder PankreasPankreas--EnzymsekretionEnzymsekretion

JM 2010

IntrazellulIntrazelluläärerrer Transport Transport derderPankreassekretionsproteinePankreassekretionsproteine

JM 2010

MechanismusMechanismus derder PankreasPankreas--BikarbonatsekretionBikarbonatsekretion

JM 2010

S6 Ribosomal protein

p70 s6k

Insulin receptor CCK receptor

Akt/PKB

PI3-K

mTORComplex 1

mTORComplex 1

mRNAeIF4E

eIF4Gm7GTP

4E-BP1eIF4E4E-BP1

eIF4A

eEF2K (off)

eEF2eEF2(Active) (Inactive)

eEF2eEF2

Phosphatase

Amino acids

ACh receptor

Regulation Regulation derder ProteinsyntheseProteinsynthese des des PankreasPankreas

Kinase

80 S initiation complex

60 SAUG Stop AAAAA

40 S

JM 2010

Trypsinogen Trypsinogen ActivationActivation PeptidePeptide

Ala-Pro-Phe-Asp-Asp-Asp-Asp-Lys-N-

D19A D22G K23RA16V

TAP

N- -C*

R122HN29I

* **** ** *** ****** *

JM 2010

Physiologie der DigestionPhysiologie der Digestion

• Nur Amylase und Lipase bereits aktiv • Aktivierung von Trypsinogen durch Enterokinase

des Dünndarms• Aktivierung der Zymogene (Chymotrypsinogen,

Proelastase, Procarboxypeptidase, Prophospholipase A2, Procolipase …) durch Trypsin

• Zusammenspiel zwischen Gallensäuren, Colipase und Lipase: Optimale Digestion von Triglyceriden:

Freie Fettsäuren und Monoglycerid

J. Mössner 2010

Digestion durchextrapankreatische Enzyme

• Kohlenhydratverdauung u.a. durch Amylasedes Speichels

• Proteinverdauung u.a. durch Pepsin des Magens und Peptidasen der Dünndarmmukosa

• Fettverdauung durch Magenlipase

J. Mössner 2010

Vorzeitige intrapankreatischeAktivierung von Trypsinogen:

Schlüsselvorgang in der Pathogeneseder Pankreatitis

• Schutzmechanismen:

• SPINK: Serin Proteasen Inhibitor Typ Kasal• Chymotrypsin C

J. Mössner 2010

Trypsin

TrypsinInhibitor

JM 2010

Risikofaktor: Chymotrypsin CRisikofaktor: Chymotrypsin Cp.R254W and p.K247_R254del

J. Mössner 2010

healthy 2804 healthy 2804 0.7 0.7

hereditary pancreatitishereditary pancreatitis 143 143 3.3 3.3 4.64.6

idiopathic p. idiopathic p. 758 3.3 758 3.3 4.64.6

tropical p. tropical p. 71 14.7 71 14.7 13.613.6

alcoholic p. alcoholic p. 348 348 2.9 2.9 4.74.7

alcoholic liver diseasealcoholic liver disease 432 0.7432 0.7

n n MutantMutant [%] OR [%] OR

Rosendahl, … Mössner, … et al: Nature Genetics 2008; 40: 78-82

Risikofaktor: Risikofaktor: Chymotrypsin CChymotrypsin C

J. Mössner 2010

J. Mössner 2010

Risiko eine chronische Pankreatitis zu entwickeln: Risiko eine chronische Pankreatitis zu entwickeln: Zusammenspiel zwischen Genetik und UmweltZusammenspiel zwischen Genetik und Umwelt

? ?

ACP TCP ICP HP

PRSS1SPINK1

triplicationPRSS1

SPINK1CFTR

CTRC

SPINK1CTRCCTRC

SPINK1

Alkohol Ernährung??

Umweltfaktoren Genetische Faktoren

others?

duplicationPRSS1

Nikotin

Negative Feedback Hemmung der Negative Feedback Hemmung der PankreasenzymsekretionPankreasenzymsekretion

Proteasen zerstören CCK freisetzende Peptide

Plasma CCK EnzymsekretionPankreasgangdruckSchmerzen

J. Mössner 2010

InfluenceInfluence of Treatment of Treatment withwith Pancreatic Pancreatic ExtractsExtractson Pancreatic Enzyme on Pancreatic Enzyme secretionsecretion

• Study Design & Methods• 10 healthy volunteers• Intubation with a 4-lumen tube• Collection of gastric and duodenal juice via the first and

third tube• Perfusion with PEG via the second tube• Application of porcine pancreatic extracts via the fourth

tube, 4 times, 40 min intervals, active & heat denatured• Measurement of lipase, amylase, trypsin, chymotrypsin,

bicarbonate, volume• Plasma CCK: bioassay

Mössner et al: Gut 1989; 30: 1143-9J. Mössner 2010

InfluenceInfluence of Treatment of Treatment withwith Pancreatic Pancreatic ExtractsExtractson Pancreatic Enzyme on Pancreatic Enzyme SecretionSecretion and Plasma CCKand Plasma CCK

0

5

10

15

20

control active inactive

pmol

/L

Pancreatic extracts stimulate pancreatic enzyme secretionPancreatic extracts raise plasma CCKConclusion: Pancreatic extracts, due to their protein content,stimulate pancreatic enzyme secretion via the release of CCKNegative feedback operative only in the duodenum ?

J. Mössner 2010

InfluenceInfluence of of exogenousexogenous applicationapplication of of pancreaticpancreaticextractsextracts on on endogenousendogenous pancreaticpancreatic enzymeenzyme secretionsecretion

• Study Design & Methods• 23 healthy volunteers• Intubation with a gastric tube & a 2-lumen duodenal tube• Collection of gastric & duodenal juice via the 1st & 3rd

tube• Duodenal perfusion with PEG & phenylalanin +/- trypsin

or porcine pancreatic extracts with trypsin equivalentactivity via the second tube

• Measurement of human lipase by enzyme immunoassay• Plasma CCK: bioassay

Mössner et al: Pancreas 1991; 6: 637-44

J. Mössner 2010

InfluenceInfluence of of DuodenalDuodenal ApplicationApplication of Pure Trypsin of Pure Trypsin on on EndogenousEndogenous Pancreatic Lipase Pancreatic Lipase SecretionSecretion

0

200

400

600

800

1000

NaCl PhA NaCl PhA+Trypsin

Lipa

se (U

/h)

J. Mössner 2010

InfluenceInfluence of of DuodenalDuodenal ApplicationApplication of Pancreatic of Pancreatic ExtractsExtracts on Plasma CCK on Plasma CCK BioactivityBioactivity

0

12

3

45

6

NaCl PhA NaCl PhA+Panzytrat

CC

K (p

mol

/L)

J. Mössner 2010

01234567

-15 0 15 30 45 60 75 90time (min)

CC

K-b

ioac

tivity

(pm

ol/L

)

Mössner et al: Z Gastroenterol 1989; 27: 401-5

PlasmaPlasma--Cholecystokinin in Cholecystokinin in ChronicChronic PancreatitisPancreatitis

Oral application of a fat enriched liquid mealclosed circles: chronic pancreatitisopen circles: healthy volunteers

J. Mössner 2010

PlasmaPlasma--Cholecystokinin in Cholecystokinin in ChronicChronic PancreatitisPancreatitis

012345678

-15 0 15 30 45 60 75 90time (min)

CC

K-b

ioac

tivity

(pm

ol/L

)Oral application of a fat enriched liquid mealin chronic pancreatitisblack circles: + pancreatic extractswhite circles: - pancreatic extracts

J Mössner 2010

Pancreatic Pancreatic EnzymesEnzymes and Plasma CCKand Plasma CCK

• Hydrolysis of dietary fat by pancreaticlipase stimulates CCK release– Tetrahydrolipstatin (Orlistat: XenicalR):– decreases CCK via inhibition of

lipolysis– Hildebrand et al: Gastroenterology; 1998; 114: 123-9

J. Mössner 2010

PainPain ReductionReduction byby an Oral Pancreatic Enzyme an Oral Pancreatic Enzyme PreparationPreparation in in ChronicChronic PancreatitisPancreatitis

• Study Design & Methods• double blind study, 19 patients• Pankreon vs Placebo for one week• Results• 15/19 less pain under verum• Drawbacks:• Patients not well characterized• Number of patients studied to small• Treatment period to short

– Isaksson & Ihse: Dig Dis Sci; 1983; 28: 97-102

J. Mössner 2010

ProteaseProtease--specificspecific suppressionsuppression ofofpancreaticpancreatic exocrineexocrine secretionsecretion

• Study Design & Methods• Double blind cross over study• Results• Less pain under verum• Drawbacks:• Mostly female patients• True chronic pancreatitis vs IBS?

– Slaff et al: Gastroenterology 1984; 87: 44-52

J. Mössner 2010

• Study Design & Methods• Cross over design• 47 patients (41 males, 6 females)• Pancreatic extracts (Panzytrat 20.000TM 5 x 2)

for 14 days followed by placebo for 14 d orvice versa

• Pain score 1 - 3, analgesics counted• Stool fat measured

• 43 Patients completed the studies

• Mössner et al: Digestion 1992; 53: 54-66

Treatment of Treatment of PainPain withwith Pancreatic Pancreatic ExtractsExtractsin in ChronicChronic PancreatitisPancreatitis

ResultsResults of a of a ProspectiveProspective PlaceboPlacebo--ControlledControlled Multicenter TrialMulticenter Trial

J. Mössner 2010

Treatment of Treatment of PainPain withwith Pancreatic Pancreatic ExtractsExtracts

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

Placebo Verum

paindiarrheanauseavomitusflatulence

J. Mössner 2010

Treatment of Treatment of PainPain withwith Pancreatic Pancreatic ExtractsExtracts

0

4

8

12

16

20

TreatmentFirst

TreatmentSecond

Better under PlaceboBetter under Verum

J. Mössner 2010

PalliationPalliation of of PainPain in in ChronicChronic PancreatitisPancreatitis::UseUse of of EnzymesEnzymes

• Metaanalysis• 6 randomized, double blind, placebo

controlled studies

• Statistical analysis demonstrates no benefit for pancreatic enzymes

Mössner: Surg Clin North Am 1999; 79: 861-72

J. Mössner 2010

Funktionelle PankreasinsuffizienzFunktionelle Pankreasinsuffizienz

• Gastrektomie• BI- & BII Resektion• Gastrointestinaler Bypass

– Pankreatico-Cibale-Asynchronie• HCl Hypersekretion

– Zerstörung der Lipase• Diabetes: endokrin-exokrine Funktionsachse• Sprue

– Enterokinase fehlt oder erniedrigt– CCK & Sekretin fehlen oder erniedrigt

J. Mössner 2010

DuodenalDuodenal Lipase and SteatorrheaLipase and SteatorrheaDiMagno et al: N Engl J Med 1973;288:813

0

25

50

75

100

0 25 50 75 100 125

Feca

l fat

, %

Lipase output, % normal

Upper limit of normal

J. Mössner 2010

IntraduodenalIntraduodenal Digestion of Nutrients Following a Light MealDigestion of Nutrients Following a Light MealLayer et al: Gastroenterology 1997;112:1624-34

N = 15Healthy SubjectsMean ± SEN

utrie

nt D

eliv

ery,

kJ/

min

Minutes postprandially

Meal, 1257 kJ

76%

0

5

10

15

-30 0 30 60 90 120 150 180 210 240

Pylorus

Ligament of Treitz

J. Mössner 2010

IntraduodenalIntraduodenal Nutrient Digestion: Untreated Nutrient Digestion: Untreated Pancreatic InsufficiencyPancreatic Insufficiency

N = 12Chronic PancreatitisMean ± SEN

utrie

nt D

eliv

ery,

kJ/

min

Minutes postprandially

Meal, 1257 kJ

42%

0

5

10

15

-30 0 30 60 90 120 150 180 210 240

Pylorus

Ligament of Treitz

J. Mössner 2010

• Durchmischung der Galle mit dem Pankreassekret in der Ampulla Vateri

• Triacylglycerase (= Lipase) wird durch Gallensäuren gehemmt, falls keine Colipase vorhanden!

• Aktivierung der Procolipasedurch Trypsin

• Optimale lipolytischeAktivität: richtiges sterischesVerhältnis zwischen Lipase, Colipase und Gallensäuren

J. Mössner 2010

Inte

rnat

iona

l Abr

aham

Vat

er S

ympo

sium

Co

mm

emor

atin

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e 25

0th A

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ersa

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th (1

684-

1751

)

June

29-

30, 2

001

Leuc

orea

, Lut

hers

tadt

Witt

enbe

rg, G

erm

any

Abraham VaterProfessor of Anatomy,

Pathology and TherapyUniversity of Wittenberg 1719-1751

Funktion des DFunktion des Düünndarmsnndarms

• Digestion & Resorption von Nährstoffen• Resorption von Elektrolyten, Vitaminen,

Spurenelementen & Wasser• Propulsive Motorik & Ileal break• Nervales Organ: Gut-Brain-Axis• Barriere gegen Mikroorganismen:

– Mechanisch, Sekretion von Defensinen, darmeigenes Immunsystem (angeboren & erworben: u.a. Toleranz von Antigenen der Nährstoffe, IgA-Sekretion)

J. Mössner 2010

ResorptionsorteResorptionsorte der wichtigsten Nahrungsstoffe im der wichtigsten Nahrungsstoffe im Duodenum, Duodenum, JejunumJejunum, Ileum, Ileum

• Glukose Duodenum bis IleumMaximum: oberes Jejunum

• Fett Duodenum bis IleumMaximum: Duodenum &

mittleres Jejunum• Proteine Duodenum bis Ileum

Maximum: mittleres Jejunum• Kalzium Maximum: Duodenum, oberes

Jejunum• Phosphat Maximum: mittleres Jejunum• Eisen Maximum: mittleres Jejunum• Folsäure Maximum: oberes Jejunum• Vitamin B12 Terminales Ileum

J. Mössner 2010

IntestinaltraktIntestinaltrakt• Resorption von Monosacchariden, Aminosäuren,

Oligopeptiden:– Spezifische Transportmoleküle: Na+- bzw H+-abhängiger,

sekundärer aktiver Transport in die Mukosazelle– Basolateralen Seite der Mukosazellen: Abgabe in

extrazelluläre Flüssigkeit durch erleichterte Diffusion, ebenfalls mit Hilfe spezifischer Transportproteine

• Acylglycerine: Diffusion in die Mukosazellen• Sterole: Niemann Pick C1 like 1-Transporter

– Intrazellulär: Resynthese zu Triacylglycerinen. Cholesterinestern, Verpackung mit Apolipoprotein B48 zu Chylomikronen

– Sekretion durch Mukosazellen in Lymphbahn• Intestinaltrakt: Ort großer Flüssigkeits- und

Ionenbewegungen (pro 24 Stunden: 8 l Flüssigkeit)

J. Mössner 2010

IntestinaltraktIntestinaltrakt

• Schutz des Organismus vor zahlreichen Antigenen durch effektive immunologische Barriere• Intraepitheliale Lymphocyten, Plasmazellen: IgA

• IgA-Moleküle: Transzytose in das Lumen des Intestinaltraktes („Antikörpertapete“)

• Binden und inaktivieren viele Antigene, z.B. Toxine, Viren, Bakterien

• Unterhalb der Epithelschicht lokalisierte Mastzellen:• IgE vermittelte Freisetzung von Mediatorstoffen:• Wasser- und Elektrolytsekretion

• Durchfallreaktion:• Ausschwemmung vieler Antigene, Bakterien, …

• Defensine

J. Mössner 2010

J. Mössner 2010

HereditaryHereditary HemochromatosisHemochromatosis::PathogenesisPathogenesis, Diagnosis and Treatment, Diagnosis and Treatment

PietrangeloPietrangelo A: A: GastroenterologyGastroenterology 2010; 139: 3932010; 139: 393--408408

• 845 G--> A: C282Y Genprodukt• Toxische Akkumulation von Eisen in Leber, Herz,

endokrinen Organen• Ursache: Mutationen von Proteinen, die

Eisenresorption steuern:• Verlust des Transferrin-Rezeptor-2, Hämojuvelin,

Hepcidin oder Ferroportin Mutationen• HFE homozygote C282Y Polymorphismen zahlreich• Trotz Mutationen: Wenige entwickeln

Hämochromatose

J. Mössner 2010

Pathogenese der HFEPathogenese der HFE--MutantenMutanten

normal C282Y

Transferrin

Transferrinrezeptor

HFE

Fe

Fe

Fe

Gestörte Interaktionvon HFE und

Transferrin-Rezeptor

Defekt des Eisen-„Sensing“-Systems

Hochregulation desMetalltransporters

Eisenüberladung

J. Mössner 2010

Internalisierung vonFerroportin durch Hepcidin:

Ferroportin Abbau

PietrangeloPietrangelo A: A: GastroenterologyGastroenterology 2010; 139: 3932010; 139: 393--408408

Feedbackmechanismus:Feedbackmechanismus:Eisen reguliert Eisen reguliert hepatischehepatische HepcidinsekretionHepcidinsekretion

Eisensensing: bone morphogenic proteinsHemojuvelin

J. Mössner 2010

PietrangeloPietrangelo A: A: GastroenterologyGastroenterology 2010; 139: 3932010; 139: 393--408408

Hepcidin reguliert die Eisenfreisetzung aus Duodenalepithelien und Makrophagen:Interaktion mit Ferroportin

HFE, TfR2, HJF:Erforderlich zur Regulation der Hepcidinsekretion der Leber je nach Eisenbedarf

Funktion des DFunktion des Düünndarmsnndarms

• Hormonale & metabolische Funktionen– Enterozyten & enteroendokrine Zellen der

Mukosa• Neue Regelkreise:

– Gallenblasenmotilität & Sterolmetabolismus

– Ausgeglichener Glukose- & Energiehaushalt

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Regulation der Regulation der GallenwegsmotilitGallenwegsmotilitäätt

• Postprandiale Sekretion von CCK:• Aktivierung von CCK1R auf glatten Muskelzellen der

Gallenblase &• Aktivierung vagaler Efferenzen: Acetylcholinfreisetzung

präsynaptischer Neurone • Stimulierung der Glattmuskelkontraktion• Neuronale CCK-Rezeptoren & Freisetzung des

Neurotransmitters vasoaktives intestinales Peptid (VIP):• Relaxation des Sphinkter Oddi• Stellenwert der CCK-vermittelten Gallenblasenkontraktion:• Hohe Gallensteininzidenz

– Parenterale Ernährung– Behandlung einer Akromegalie mit Somatostatinanalogon Octreotid

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Regulation der Regulation der GallenwegsmotilitGallenwegsmotilitäätt

• Gallenblasenfüllung hormonell reguliert– Enterozyten des Ileums: in Abhängigkeit der intrazellulären

Gallensalzkonzentration Aktivierung des nukleärenTranskriptionsfaktors Farnesol-X-Rezeptor (FXR)

– Gallensalzrezeptor FXR: steigert Transkription des „FibroblastGrowth Factor 15“ (FGF15)

– Bindet an FGFR3 auf glatten Muskelzellen der Gallenblasenwand– cAMP-abhängige Relaxation der Gallenblase

• Regelkreis: CCK vermittelte Kontraktion der Gallenblase nach Nahrungsaufnahme, Sekretion von Galle zur Unterstützung der Verdauung und Resorption von Nahrungsbestandteilen, Gallensäuren in den Enterozyten des terminalen Ileumsstimulieren Transkription von FGF15/19, Relaxation & Füllung der Gallenblase

• M. Crohn des terminalen Ileums oder nach Ileozökalresektion: vermindertes Gallenblasenvolumen

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FGF15/19GS

FGFR3

CCK1R

CCK

GallenblasenGallenblasen--ffüüllungllung

GallenblasenGallenblasen--kontraktionkontraktion

Terminales Ileum

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Regulation der GallensRegulation der Gallensääuresynthese durch FGF15/19: uresynthese durch FGF15/19: Hemmung der Hemmung der hepatischenhepatischen GallensGallensääuresyntheseuresynthese

• Bindung an FGF Rezeptor 4 der Hepatozyten• Mitwirkung des „Small Heterodimer Partner 1“:• Aktivierung von FGF R4:• Verminderte Expression der Cholesterin 7α-Hydroxylase

(CYP7A1)• CYP7A1 Schlüsselenzym des klassischen Wegs der

Gallensäuresynthese aus Cholesterin• Enterozyten:

– Teil der enterohepatischen Zirkulation der Gallensäuren– Regulierung des Gallensäuremetabolismus: Sekretion &

hormonale Funktion von FGF15/19: aktive Rolle bei der durch Gallensalze vermittelten Hemmung der hepatischenGallensäuresynthese

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FGF15/19GS

FGFR4 Gallensäuresynthese ↓Fettsäuresynthese ↓Glukoneogenese ↓

Terminales Ileum

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Insulinsekretion ↑Motilität ↓

Magenentleerung ↓Sättigung

Nahrungsaufnahme ↓

Ileum, Kolon(enteroendokrine L-Zellen)

Glucagon-like Peptide

GallenblasenkontraktionPankreasenzymsekretion

Nahrungsaufnahme ↓Magenentleerung ↓

Dünndarmmotilität ↑

Duodenum, Jejunum(enteroendokrine I-Zellen)

Cholecystokinin

Appetit ↑Nahrungsaufnahme ↑

Körpergewicht ↑Motilität ↑

Magen und Duodenum(X/A Zellen)

Ghrelin

FunktionenBildungsort Hormon

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GallenblasenrelaxationGallensäurensynthese↓

Glukoneogenese ↓Fettsäuresynthese ↓

Ileum(Enterozyten)

FGF19

Glukosesekretion Leber ↑

Motilität ↓Nahrungsaufnahme ↓

Ileum, Pankreas(L-Zellen)

Glukagon

Magenentleerung ↓Nahrungsaufnahme ↓

Ileum, Kolon(enteroendokrine L-

Zellen)

Peptide Tyrosine-Tyrosine

FunktionenBildungsort Hormon

Funktion des DickdarmsFunktion des Dickdarms

• Transport der nicht resorbierbaren Nahrungsbestandteile

• Propulsive Motorik• Resorption von Wasser• Willkürlich mögliche geregelte Entleerung• Funktion der Bakterien im terminalen Ileum

und Colon?– Regulation der Integrität der Mukosa– Regulation des Körpergewichts, ….

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KolonKolon

• Kohlenhydrate & Lipide– Vergärung zu niedermolekularen organischen Säuren: – Lactat, Acetat, & Butyrat– Entstehung verschiedener Gase:– CO2, Methan, Wasserstoff

• Proteine & Aminosäuren:– Bakteriell induzierter Fäulnisvorgang

• Viele Aminosäuren werden durch intestinale Bakterienflora zu toxischen Aminen decarboxyliert:– aus Lysin Cadaverin– aus Arginin Agmatin– aus Tyrosin Tyramin– aus Ornithin Putrescin und– aus Histidin Histamin

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600 Jahre Universit600 Jahre Universitäät Leipzig t Leipzig dies academicus, 2. Dezember 2009dies academicus, 2. Dezember 2009

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Ärzte geben Medikamente, von denen sie wenig wissen, in Menschenleiber, von denen sie noch weniger wissen, zur Behandlung von Krankheiten, von denen sie überhaupt nichts wissen!

Voltaire (21.11.1694 - 30.05.1778)