Die Sinne des Menschen

Klassische Einteilung:

5 Sinne der Wahrnehmung

- visuell

- auditorisch

- olfaktorisch

- gustatorisch

- taktil

Moderne Physiologie:

4 weitere Sinne

- Thermorezeption

- Nozirezeption

- Gleichgewichtssinn

- Tiefensensibilität (Wahrnehmung bestimmter Reize aus dem Körperinneren: wichtig für Propriozeption,

Wahrnehmung der Stellung und Bewegung des Körpers im Raum)

Tierische Sinneswelten

jenseits der menschlichen Wahrnehmung

Sensorische Signale: über die menschlichen Wahrnemung hinaus• Größere(s) Sensibilität/Spektrum im Vergleich zu den im Menschen

vorhandenen Sinne (z.B. visuelle, auditorische, olfaktorische, gustatorische, und taktile Wahrnehmung)

Sensorische Signale: außerhalb der menschlichen Wahrnehmnung• Infrarot Strahlen (Schlangen)• Echo-Ortung (Wale, Fledermäuse, Spitzmäuse)• Wahrnehmung von Magnetfeldern (Vögel, Insekten)• Wahrnehmung von elektrischen Feldern (Fische)• etc.

Duftstoff olfaktorisches Epithel Riechkolben Pyriform-Cortex,(olfaktorische Rezeptoren) Hypothalamus u.a.

I. Das olfaktorische System

Viele Säuger und andere Vertebraten besitzen einVomeronasalorgan zur Erkennung von Pheromonen

Riechen mit der Zunge

Die meisten Duftstoffe sind flüchtigeKohlenstoffverbindungen

Mandeln Stinktier Rose

Ingwer

Minze Kümmel

Woran erinnert das? Bei welchem Rezeptor Molekül spielt eine kleine Veränderung der Form des Liganden eine wichtige Rolle?

Kleine Veränderungen in der molekularen Struktur können zu großen Veränderungen im Geruch führen.

Die Transduktion der olfaktorischen Information erfolgt überRezeptorneurone im olfaktorischen Epithel

Rezeptor-axone

Stammzelle

olfaktorischesEpithel

olfaktorischeZilien

zum olfaktorischen Kolben

highly conserved

highly variable

Duftstoffe binden direkt oder via Odorant- bindender Proteine an olfaktorische Rezeptormoleküle in den Membranen der Zilien

• Die Duftstoff (Odorant)-Rezeptoren in den Zilien sind G-Protein gekoppelte 7TM-Rezeptoren

Aktionspotential und Signalweiterleitung an den Riechkolben

Molekulare Mechanismen der Transduktion olfaktorischer Signale

Spezifische Odorant-Rezeptorgene werden in einem kleinen Anteil der olfaktorischen

Rezeptorneurone exprimiert

Olfactory Marker Protein OR M81

Olfaktorisches Epithel der Maus

Es gibt zwischen 350-1000 Olfaktorische Rezeptor (OR) Gene in Säugern!

•Exprimiert im olfaktorischen Epithel

•1 x 106 sensorische Neuronen in der menschlichen Nase

•In jedem Neuron wird nur 1 OR Gene exprimiert

•Die Entscheidung welches OR Gen exprimiert wird ist zufällig

•Sobald ein Rezeptor Gen angeschaltet ist, unterdrückt das gebildete Protein die

Expression der anderen Rezeptorgene in dieser Zelle (negative feedback)

Menschen haben viele ihrer funktionellen OR Gene verloren!

•OR Gene sind nicht essentiell für das Überleben von Menschen und

nahverwandten Primaten

•Säuger, die auf einen guten Geruchsinn angewiesen sind, behalten

dagegen ihr OR Gen Repertoire

(Funktionelle

OR Gene in [%])

Der ‘olfaktorische Code’ Welcher OR wird von welchem Odorant aktiviert?

Aktivierung von OR’s durch Odorant binding führt zu Ca2+ influx Ca:

380nm: max Anregung bei niedrigen [Ca2+]

340nm: max Anregung bei hohen [Ca2+]

510 nm: max Emission

Rote Farbe spiegelt

[Ca2+] Influx in die

Zelle wider

1. Anregung mit 340nm (Emission 510 nm) Fluoreszenz steigt bei steigender [Ca2+]

2. Anregung mit 380nm (Emission 510 nm) Fluoreszenz nimmt ab mit steigender [Ca2+]

2 Möglichkeiten die Aktivierung der Rezeptorzellen

zu messen:

Der ‘olfaktorische Code’ Welcher OR wird von welchem Odorant aktiviert?

4 Carbonsäuren (z.B. Essigsäure)

3 Alkohole (z.B. Ethanol)

2 Bromcarbonsäuren

Ein einzelnes Neuron antwortet auf:

• Anstieg der [Ca2+]i ist linear zurAbnahme der Fluoreszenz bei 510 nm (380 nm Anregung)

Malnic et al. 1999, Cell 96:713-72398 von 647 getesteten Neuronen zeigten eine Antwort auf zumindest 1 Odorant

• Einzelne olfaktorische Neurone aus der Nase der Maus wurden mit Fura-2 ‚geladen‘ und hintereinander (35 s Intervalle) mit verschiedenen Düften (4 s) exponiert

Der olfaktorische Code

Wie konnte man zeigen, dass nur ein OR Gen pro Neuron exprimiert wird

1. Einzelzell RT-PCRs von mRNA isoliert aus individuellen olfaktorischen

Neuronen

2. PCRs mit Primern für ‘common regions’, z.B., Transmembran Domänen

3. Verdau mit identischen Restriktionsenzymen

Jedes Neuron exprimiert nur ein OR Gen!

Malnic et al. 1999, Cell 96:713-723

•Fast jeder Duftstoff aktiviert mehrereOR’s

•Fast jeder OR wird von mehrerenDuftstoffen aktiviert

•Jeder Duftstoff aktiviert eine einzigartigeKombination an ORs

Der olfaktorische Code

Dunklere Farben deuten hohe

Spezifität an, d.h., der Rezeptor

wird schon bei niedrigeren

Odorant Konzentrationen aktiviert.

Färbung von Axonen olfaktorischer Neurone, die das gleiche OR Gen exprimieren

Olfaktorischer Kolben

Axone aller olfaktorischer Neurone, die diesen und andere OR’s exprimieren projizieren

in den olfaktorischen Kolben

Der olfaktorische Code

Geruchsinn von Insekten

Die ‘Nasen’ der Insekten

1) Die Duftstoffe werden von

olfaktorischen Rezeptor Neuronen

wahrgenommen, die in der Antenne

und dem Maxillarpalpus lokalisiert

sind

2) Diese Neurone projizieren Axone entlang des

antennalen Nervs zu lokalen und Projektionsneuronen in

den Glomeruli des antennalen Lobus. In den Glomeruli

erfolgt die Verschaltung gemäß der jeweiligen

Chemosensitivität (d.h., je nachdem welche Duftstoffe ein

Rezeptor bindet)

3) Die Projektionsneurone leiten die Signale über den inneren

und medialen antennocerebralen Trakt (iACT and mACT) zum

Pilzkörper und zum Lateralen Horn (Lernen und angeborene

Verhaltensmuster)

Geruchsinn von Insekten

Geruchsinn von Drosophila im Vergleich zur Maus

(Soziale Wespen > 1000!)

Die ORs der Insekten sind Odorant-abhängige Ionenkanäle

• Inverse Topologie im Vgl. zu den Säuger ORs• OR83b als obligatorische Untereinheit • Spezifische ORs (und GRs) für Pheromone in Insekten • In Säugern gibt es vomeronasale Rezeptoren (2 Familien), für die Pheromon Wahrnehmung

Kationen(Orco)

Ionotropische Rezeptoren (IRs) detektieren Säuren und Amine und sind verwandt mit den ionotropischen Glutamat Rezeptoren (iGluR)

•Divergente Liganden-bindende Domänen ohne Glu bindenden Reste

•Werden in senosrischen Neuronen exprimiert, die keine ORs (25%) oder GRs

exprimieren

•Ca. 14 antennale, olfaktorische IRs und 45 IRs für Geschmack

•Aktivierung durch Liganden (diverse Säuren und Amine) führt zu Kationen-influx

•Einer von zwei IR Co-Rezeptoren (IR8a und IR25a), bildet mit dem Odorant-

spezifischen IR einen funktionellen Heterodimer (ähnlich wie bei Insekten OR‘s).

•IRs findet man in allen Protostomiern (Arthropoden, Nematoden, Mollusken), also

Urform der Chemosensorik

Domänen Struktur von iGluR’s und IR’s

R. Benton

Kationen

II. Geschmackssinn

Der ‘Schwester Sinn’ der Olfaktorik, da der Geruchs- den Geschmackssinn verstärkt (z.B., die Einschränkung Dinge zu schmecken, wenn man Schnupfen hat)

Im Vergleich zum Geruchssinn ist der Geschmackssinn sehr eingeschränkt

•Substanzen sind chemisch sehr variabel

•Werden durch sensorische Neuronen auf der Zunge wahrgenommen

•Wichtig um zwischen ‘nahrhaften, geeigneten Futter’ (süß, salzig, umami = herzhaft, Japanisch für köstlich) und potentiell giftigen Substanzen (bitter, sauer), unterscheiden zu können

Papillen und Geschmacksknospen auf unserer Zunge

Die Geschmacksknospen unserer Zunge

Zum Gehirn

Geschmackspore

Synapse

Presynaptische Zelle

Antikörperfärbung Geschmacksknospen

Existenz von 7TM Geschmacksrezeptoren und Olfaktorik-ähnlicher

Signalkaskade wahrscheinlich

Die Geschmacksknospen auf unserer Zunge exprimieren eine spezifischeG-Protein Untereinheit

Antikörperfärbung G-Protein Gustucin

highly conserved highly variable

Bitter Rezeptoren sind 7TM, G-Protein-gekoppelte Proteine

Ungefähr 36 verschiedene Proteine im Menschen

Jede Geschmack Rezeptorzelle exprimiert verschiedene Bitter Rezeptoren

Geschmackssinn ist weniger akkurat als Geruchssinn. Viele Substanzen

schmecken ähnlich, aber bereits geringe Geruchsunterschiede können

wahrgenommen werden.

Die ‘Süß und Umami’ Rezeptoren (auch 7TM) bilden Heterodimere

T1R2/T1R3 Heterodimer wird durch Zucker und Süßstoffe (Aspartam and Saccharin) aktiviert

Der T1R1/T1R3 Heterodimer bildet den ‘Umami-Rezeptor’ (Glutamat & Aspartat, MSG=Monosodium Glutamat)

Süß

Umami

Nur minimale Antwort auf Zucker, obwohl selber Rezeptor!

Signal Transduktion der Bitter, Süß, und Umami Rezeptoren

α Gustducin

Bekannte Kandidaten (hoffentlich…..): PLC and Trp Kanäle!

Zum Gehirn

Damann et al 2008, Curr Biol 18, R880-R889

Sauer und Salzig aktivieren Ionenkanäle direkt

•Amilorid sensitive Na+ Kanäle: Geschmacks Neurone werden direkt durch den Einstrom von Ionen durch den Kanal aktiviert.

•Kanäle werden durch Amilorid blockiert, wodurch der Geschmack von Salz unterdrückt wird.

•H+ Ionen (saurer Geschmack) passieren H+-sensitive Kationen Kanäle.

•In beiden Fällen Depolarisierung der Rezeptor Zelle und Öffnung spannungsabhängiger Na+

und Ca2+ Kanäle-> Serotonin Freisetzung und AP in nachgeschalteter Ganglienzelle

Geschmackstoffe werden von

Geschmacks Rezeptor Neuronen im

Labellum (Spitze des Proboscis)

wahrgenommen.

Geschmackssinn bei Insekten

…aber auch von Rezeptor Neuronen im Pharynx, den Beinen, Flügeln und Ovipositor (‘Legestachel’)

Geschmackssensillen auf dem Labellum

Einzelnes Sensillum mit 4 Dendriten

•Finden von reichhaltiger Nahrung•Vermeiden von toxischen Substanzen •Partnersuche•Geeignete Eiablage Stellen

Geschmack Rezeptoren (GR) sind entfernte Verwandte der OR

•68 GR kodierende Gene

•Unklar, ob sie als Liganden-abhängige Ionenkanäle, oder als GPCRs (oder Beides) fungieren

•Mehrere GRs werden in einem GR Neuron exprimiert (wie in Säugern)

•Wahrscheinlich bilden verschiedene GR Untereinheiten (> 2) Multidimere, um einen funktionellen Rezeptor zu generieren

Die verschiedenen Geschmäcker einer Fliege

GR’sNa+ channels

Only GR-Neuron

known

GR68a mutante: ♂ werben nicht um ♀

GR32a mutante: ♂ werben um andere ♂ und bereits befruchtete ♀(Herabgesetzte Wahrnehmung eines während der Paarung vom ♂ zum♀ übertragenen Pheromons)

IRs sind auch an Pheromon Detektion beteiligt: IR84a verstärkt♂Werbegesang und detektiert Fruchtgerüche

R. Benton

Pheromone werden von spezifischen GR detektiert

III. Der Hörsinn

•Sehr schneller Prozess: Das menschliche Ohr kann Schallwellen mit einer Frequenz von 200 – 20,000 Hz (Zyklen pro Sekunde) hören

•Die Geräuschortung beruht auf der zeitlichen Differenz mit der die Signale das linke und rechte Ohr erreichen.

•Die hohe Geschwindigkeit legt einen direkten Transduktions Mechanismus nahe

Außen- und Mittelohr leiten Tonsignale zum Innenohr

Die Gehörschnecke (Cochlea) enthält die geräuschempfindlichen Haarzellen

Ein Querschnitt durch die Gehörschnecke (Cochlea)

Haarzellen werden durch mechanische Kräfte angeregt

Tatsächliche Geräusch Sensoren. Senden

afferente Projektionen zum GehirnGenerieren konstante Vibration durch efferenten Input

Hören ist kein passiver mechanischer Prozess!

Haarzellen werden durch mechanische Kräfte angeregt

Die unterschiedlichen Längen der Stereocilien sind der Trick!

Stereocilien sind über ein ‘tip link’ verbunden

Verschiebung in Richtung der längeren Cilie verursacht Depolarisierung, Verschiebung in die entgegengesetzte Richtung verursacht Hyperpolarisierung

0.3 nm Verschiebung ändert das Membranpotential. Das entspricht einer 2.5 cm Schwankung der Spitze des Empire State Building!

(Besteht aus 2 verschiedene Cadherinen)

Ionen Kanäle, die über mechanische Kräfte geöffnet werden, sind essentiell für die Geräuschwahrnehmung

Der Hörsinn bei Insekten

Das ‘Ohr’ befindet sich im 2ten Segment der Antenne

Durch Luft- und Schallwellen induzierte Vibration der Arista rotiert das 3te Segment der Antenne

‘Stretch Rezeptoren’ im 2ten Segment werden aktiviert

Rotierender Stab

Stretch Rezeptoren

(Johnston’s organ)

Johnston’s Organ ist ein Chordotonal Organ, das aus 200 Scolopodien besteht

Scolopodien sind mit dem flexiblen Ring verbunden

Während der Rotation kommt es zu abwechselndem ‘Stretching’ und ‘Relaxing’

TRP Kanäle

Ganz wie beim Menschen: Hören ist kein rein passiver mechanischer Prozesss

Spontane Vibrationen einer wild typ Arista beruhen auf dem Mechanorezeptor nompC (TRPN)

iav/nan

nompC

IV. Berührungs- und Schmerzsinn

Eingang der Signale von peripheren Sensoren

Für das Schmerzempfinden sind in der Hauptsache TRP Kanäle verantwortlich

Keine Transduktionskaskade oder Signalverstärkung involviert!!

Der Capsaicin Rezeptor ist ein TRP Kanal

Ankyrin repeats

4 dieser Untereinheiten bilden einen funktionellen Kanal

Gleicher Mechanismus für die Wahrnehmung extremer Hitze und Säure

Antwort des Capsaicin Rezeptors auf Absenkung des pH und steigende Temperaturen

TRP Kanäle in den freien sensorischen Nerv Endigungen unserer Haut

Direkte Aktivierung führt zu Depolarisierung

In Insekten wird die extreme Kälte- und Hitze Perzeption auch durch direkte Aktivierung von TRP Kanälen vermittelt

TRPs sind wichtig für unsere Sinne

TRPs werden entweder direkt (z.B. Hitze, Chili), oder über Signaltransduktion (z.B. Licht, Geschmack), aktiviert