Einteilung der Zytostatika:

1) Alkylierende Verbindungen & andereQuervernetzer:

Wirkungsmechanismus= Alkylierung der Purin-/(Pyrimidin-) basen in der DNA + Quervernetzungam besten bifunktionell = zweimaliger Einbau möglich &zwischen den Strängen = interstrand (DNA-repair = schwierig;

Stränge gehen nicht auseinander etc.)1.1. Abkömmlinge des N-LOST:Cyclophosphamid (Endoxan ), Ifosfamid (Holoxan ), Trofosfamid (Ixoten )[Metabolit = Acrolein – hämorragische Zystitis – Zytoprotektion mitMESNA = Mercaptoethansulfonat-als Natriumslaz]Chlorambucil (Leukeran )Melphalan (Alkeran )

Einteilung der Zytostatika:Alkylierende Verbindungen & andere Quervernetzer

• 1.2. Alkylsulfonat: Busulfan (Myleran )

• 1.3. Nitrosoharnstoff-Derivate:BCNU=Carmustin, CCNU=Lomustin (Lucostin ),

Semustin= Methyllomustin•• 1.4. Platinsalze: Cisplatin (Abaplatin , Platinol ),

Carboplatin

• 1.5 Triazene: Dacarbazin (DTIC )

• 1.6. Mitomycine: Mitomycin C

Einteilung der Zytostatika:2) Antimetaboliten:

WM: Hemmung der DNA- oder RNA-Synthese- durch Unterdrückung der de novo-Synthese von

Nukleotiden oder- durch Einbau falscher Nukleotide (bei RNA⇒ auch

Effekt auf Spleißen)2.1. Hemmstoff der Dihydrofolatreduktase:• Methotrexat=MTX (Abitrexate , Metotrexat )• Raltitrexed (Tomudex ) ⇒ nur Thymidilatsynthase2.2. Pyrimidinanaloga:

5-Fluoruracil=5-FU (Fluoruracil )[Prodrugs von 5-FU: 5-deoxy-Fluoruracil= Floxuridin;Capecitabin (Xeloda )]Cytarabin=AraC (Alexan )Gemcitabin (Gemzar )

Einteilung der Zytostatika:2) Antimetaboliten:

2.3. Purinanaloga:Hemmung der IMP-Dehydrogenase6-Mercaptopurin (Purinethol )[cave: Polymorphismus in Thiopurin-Methyltransferase]Thioguanin (Thioguanin )[Azathioprin]

[Pentostatin hemmt Adenosindeaminase]

Proliferationsunabhängig:Cladribin: DNA-Strangbrüche ⇒ ?Fludarabin: Hemmung von RNA-Prozessierung und

DNA-Polymerase

Einteilung der Zytostatika:3. Vincaalkaloide und ähnliche

:Wirkungsmechanismus: Hemmung der Tubulinpolymerisation (Depolymerisation)

→ Metaphasenarrest

Vincristin (Oncovin )Vinblastin (Velbe )Vindesin (Eldisin )Vinorelbin (Navelbin )

Paclitaxel (Taxol )Docetaxel (Taxotere )

Einteilung der Zytostatika:4. Interkalierende Antibiotika und ähnliche:

Wirkungsmechanismus: Einlagerung in DNA-Doppelhelix & Strangbrüche durch -freie Radikalbildung/Topoisomerase II-Aktivierung;- Topoisomerase I/II-Hemmung, - Hemmung der RNA/DNA-Polymerase

4.1. Bleomycine: Bleomycin A2 & B2 (Bleomycin )

4.2. Actinomycin D =Dactinomycin (Cosmegen )

4.3. Anthracendione=Anthrazykline:Daunorubicin (Daunoblastin ), Doxorubicin (Adribla-stin ), Epirubicin (Farmorubicin ), Idarubicin ( , Zave-dos )Mitoxantron (Novantrone )

Einteilung der Zytostatika:4. Interkalierende Antibiotika und ähnliche:

Wirkungsmechanismus: Einlagerung in DNA-Doppelhelix & Strangbrüche durch -freie Radikalbildung/Topoisomerase II-Aktivierung;- Topoisomerase I/II-Hemmung, - Hemmung der RNA/DNA-Polymerase

4.4. Topoisomerasehemmer:a) Epipodophyllotoxine: hemmen Toposimomerase II

Etoposid =VP16 (Vepesid ), Tenoposid=VM26 (Vumon )

b) Campthotecin-Derivate: hemmen Topoisomerase ITopotecan, Irinotecan

Einteilung der Zytostatika:5. Andere:

5.1. Hydroxyharnstoff (Litalir ): Hemmung der Ribonukleosidreduktase mit S-Arrest

5.2. Procarbazin (Natulan ): metabolischeAktivierung → DNA-Methylierung; Strangbrüche (über freie Radikale?)

Einteilung der Zytostatika:6. Hormonelle Therapie:

Glukortikoide

Östrogene, Gestagene

Antiandrogene: Flutamid ( )

Antiöstrogene: Tamoxifen( =Kessar =Novaldex ), Raloxifen (=

Celvista )

Aromatase-Hemmer: [Aminogluthetimid (Orimeten ) – auch CYP-Hemmung]Anastrazol (Arimidex ), Letrozol (Femara )

GnRH-Agonisten: Buserelin (Suprecur ), Goserelin (Zolvadex )

Einteilung der Zytostatika:7. Biological Response Modifiers/Zytokine:

z.B.:Interleukine: Interleukin-2

Interferone: α-Interferone

Warum ist der therapeutische Erfolg variabel?Resistenzmechanismen:

1) Pharmakokinetisch:Zytostatikum kommt nicht hin z.B. ZNS ⇒ Relaps der ALL aus Zellen jenseits der Blut-Hirnschrankeoder Enzym der Biotransformation (CYP) zur Aktivierungfehlt

Warum ist der therapeutische Erfolg variabel?Resistenzmechanismen:

2) Zellkinetisch:Tumoren, in denen der überwiegende Teil der Zellennicht aktiv proliferiert ⇒ resistent

je größer ein solider Tumor, desto geringer Anteil der aktivproliferierenden Zellen ⇒ schlechtere Ansprechrate (⇒ daherFrüherkennung von Tumoren wichtig!!)rasch wachsende Tumoren = empfindlicher:z.B. Verdoppelungszeiten der Tumormasse:ca. 1-2 d: Chorionkarzinom, kindl. ALLca. 3-6 d: Hodgkin-Lymphom, Hodenkrebsca: 70-100d: Colon-, Bronchialkarzinom

Warum ist der therapeutische Erfolg variabel?Resistenzmechanismen:

3) Verlust responsiver Elemente im Zellzyklus /Überexpression antiapoptotischer Proteine:

z.B.: p53-Verlust – keine/stark herabgesetzte Apoptose-

induktion nach DNA-Schaden

bcl-2 (=antiapoptisches Protein): Überexpression verhindert Apoptose

Warum ist der therapeutische Erfolg variabel?Resistenzmechanismen:

4) herabgesetzte Aufnahme: z.B. Methotrexat muß über carrier aufgenommen werden

5) erhöhte Ausscheidung aus der Zelle: P-Glykoprotein (=Produkt des MDR-Gens) amplifiziert – pumptaus der Zelle: Vinca-Alkaloide, Epidophyllotoxine, Anthrazyk-line, Dactinomycin

6) fehlende metabolische Aktivierung /beschleunigter Abbau:z.B. AraC muß mit Deoxycytidinkinase phosphoryliert werdenbzw. wird durch Cytidine Deaminase und CMP-Deaminase inaktiviert

Warum ist der therapeutische Erfolg variabel?Resistenzmechanismen:

7) Änderung/Amplifikation des Zielenzymes:z.B. MTX: DHFR (Dihydrofolatreduktase) amplifiziert/ verändert5-FU: Thymidilatsynthase amplifiziert/verändert

hormonale Therapie: fehlende Rezeptoren

8) Amplifikation des DNA-repairs:Alkylierende Verbindungen & interkalierende Antibiotika

9) Alternative metabolische pathways/kompetierendeSubstrate:

z.B. MTX: erhöhter Thymidin-salvagez.B. AraC: erhöhtes CTP und dCTP

Nebenwirkungen einer zytostatischen Chemotherapie:

1) Frühreaktionen:· Übelkeit, Erbrechen → (5-HT3-Antagoni-

sten)

· Frösteln, Schwitzen, Fieber (z.B.Bleomycin, Dacarbazin, Etoposid, INF)

·allergische Reaktionen

Nebenwirkungen einer zytostatischen Chemotherapie:

2) Spätreaktionen ≈ Proliferationshemmung· Knochenmarksdepression: Infektionen und

BlutungNB: Unterschiede zwischen den einzelnen Substanzen(Leuko-, Thrombo-, Erythropoese) → Nadir?→hämatopoetische Wachstumsfaktoren→Substitution→Antibiotikageringe Knochenmarksdepression bei:

Bleomycinen, Vincristin (nicht Vinblastin), Cisplatin (nicht Carboplatin!), Dacarbazin

Nebenwirkungen einer zytostatischen Chemotherapie:

2) Spätreaktionen ≈ Proliferationshemmung· Schleimhautatrophie, -entzündung, -ulcera: Stomatitis,, Proctitis → Hygiene; Diarrhoe etc.

· Haarausfall

· Reproduktion: Hemmung der Ovulation/ Spermatogene-se

· Mutagene/Teratogene Wirkung: Sekundärtumoren; →Kontrazeption!

Nebenwirkungen einer zytostatischen Chemotherapie:

2) Spätreaktionen· durch Zellzerfall → Hyperurikämie:

prophylaktische Gabe von Allopurinol

· Hormonelle Therapie: Nebenwirkungen aus der Hauptwirkung erklärbar

Nebenwirkungen einer zytostatischen Chemotherapie:

3) OrgantoxizitätNephrotoxizität:MTX → alkalischer Harn, BewässerungCisplatin → BewässerungMitomycin: glomerulärer Schaden mit hämo-lytisch-

urämischem SyndromVinblastin: ADH-Anstieg mit Hyperhydratation

· Blase: Cyclophosphamid & Co: hämorrhagische Cystitis → MESNA/Uromitexan

Nebenwirkungen einer zytostatischen Chemotherapie:

3) OrgantoxizitätHerz: Doxo-, Daunorubicin ⇒ Arrhythmien, Kardiomyo-

pathieLunge: Bleomycin ⇒ Lungenfibrose

·Nervensystem: Vincristin: periphere & autonome NeuropathieTaxol: sensorische NeuropathieProcarbazin: Depression, Psychosen, Neuro-pathie5-FU: cerebellare AtaxieCisplatin: periphere Neuropathie

·

Nebenwirkungen einer zytostatischen Chemotherapie:

3) OrgantoxizitätHaut:5-FU, Procarbazin, Ara-C, Busulfan: Hyperpigmen-

tierung, DermatitisDactinomycin: Dermatitis (Bestrahlung!!)Bleomycin: juckende Erytheme, Bläschen, Ulcera

· Hepatotoxizität: MTX, Procarbazin,Mercaptopurin

· Otoxizität: Cisplatin ⇒ Hochtonschaden

·

”Der Krieg ist der Vater aller Dinge”

1942 Gilman, Goodman & Dougherty: Mechlorethamin (Stickstoff-LOST) in der Therapie von Lymphosarcomen

1971 President Nixon declares the War on Cancer

Beneficiaries: ? Windfall Profit → Basic Scientists

Probleme in "Translational Research":R. Klausner: "We have been curing cancer in

mice for the past 40 years"

Probleme in "Translational Research":"There is no faithful representation of human

carcinogenesis"Screening Modelle:ab 1945 Mäuse mit Leukämie

Sarkom ↓Carcinom ↓

ab 1975 "Xenograft" bei (Nackt-)Mäusenim Modell wirksame Substanzen = klinisch unwirksam (und umgekehrt !!)

ab 1990 transgene ModelleFlops: Rb-/- ⇒ Hypophysenadenome

BRCA1-/- ⇒ kein MammaCa

in vitro Chemosensitivität mit humanen Zellinien>6000 wirksame Substanzen (Priorität für klinische Studien?)

Signaltransduktion & "Rational Drug Design"

Neue Angriffspunkte in der Therapie von Neoplasien:

verschied. Tumoren

Hemmung von p21ras

Farnesyltransfera-se-Inhibitoren

CML(Imatinib/Glivec )Gliomaverschied. Tumoren

Hemmung von:-bcr-abl -PDGF-Rezeptor

-EGF-Rezeptor

Tyrosinkinase-

Inhibitoren

Mamma(Trastuzumab/ Herceptin )Niere, Prostata, Mamma, Head&Neck

Blockade von:-HER2-Rezeptor-EGF-Rezeptor

Antikörper

Neoplasie/Klin. Prüfung

PrinzipSubstanzklasse

ErbBErbB Protein Protein TyrosineTyrosine KinaseKinase SubfamilySubfamily

known heterodimers

1-2

EGF, VGF, TGFalpha..

Heregulin, NDF..

EGFR= ErbB-2=ErbB-1 Neu

ErbB-3 ErbB-4

tyrosine kinasedomain

dual cysteinecluster

1-32-32-4

EGFR/ErbB2 EGFR/ErbB2 HeterodimerHeterodimer

P

PP

P

PP

P

Tyr877

Tyr1023Tyr1112

Tyr1139

Tyr1221Tyr1196

Tyr1248

NH2

COOH

membraneEGFR/ErbB1 ErbB2/HER2

CblGrb2

Shc

Chk

Src

Sos

RasGTP

GDPRaf1

MEK

MAPK

SustainedSustained MAPK MAPK activationactivation::GG00/ G/ G11 progressionprogression

Slamon et al. (2001) Use of chemotherapy plus a mono-clonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 344:783-792

The HER2 gene, which encodes the growth factor receptor HER2, is ampli-fied and HER2 is overexpressed in 25 to 30 % of breast cancers, increasing the aggressiveness of the tumor. METHODS: We evaluated the efficacy and safety of trastuzumab, a recom-binant monoclonal antibody against HER2, in women with metastatic breast cancer that overexpressed HER2…. We randomly assigned 234 patients to receive standard chemotherapy alone and 235 patients to receive standard chemotherapy plus trastuzumab. RESULTS: The addition of trastuzumab to chemotherapy was associated with a longer time to disease progression (median, 7.4 vs. 4.6 months; p<0.001), a higher rate of objective response (50 % vs. 32 %, p<0.001), a longer duration of response (median, 9.1 vs. 6.1 months; P<0.001), a lower rate of death at 1 year (22 % vs. 33 %, P=0.008), longer survival (median survival, 25.1 vs. 20.3 months; p=0.01), and a 20 % reduction in the risk of death. The most important adverse event was cardiac dysfunction of New York Heart Association class III or IV.

Özcelik et al. (2002) Conditional mutation of the ErbB2 (HER2) recep-tor in cardiomyocytes leads to dilated cardiomyopathy. Proc Natl Acad Sci USA 99:8880-8885

Wild type (erbB2flox) erbB2(-/-)

Signaltransduktion & "Rational Drug Design"

Neue Angriffspunkte in der Therapie von Neoplasien:

Glioblastom, Head&Neck, Ovar, Pancreas

lysiert p53-defiziente Zellen

modifiziertesAdenovirus

Lunge, Head&Neck,Ovar, Leber

Tumorsuppression/Apoptose durchp53

Gentransfer von p53

Melanome, ver-schied. Tumoren

Wiederherstellung der Apoptose

bcl-2 Antisense

Neoplasie/Klin. Prüfung

PrinzipSubstanzklasse

verschied. solide Tumoren

Hemmung derTumorangionese

Angiogenese-Inhibitoren

A. Levitzki (1997)The Future of Signal Transduction Therapy:

• "The complexity and heterogeneity of cancers ... suggest that it may be necessary to develop a large number of drugs against a large number of target proteins.

• Furthermore, it is likely that for each tumour, a unique cocktail of signal interceptors will have to be used.

• It is likely that once signal interceptors enter the clinic they will do so in combination with cytotoxic drugs in current use.

• Progress in this direction is inevitably slow ... but steady..."