Eisenüberladung  Ursachen  und  Therapie  

Dorothea  Friess,  Hämatologie,  KS  Olten        29.  Januar  2015  

Herr  Y.X.,  9.6.1939  

•  1974:  Abnorme  Leberwerte      >>  Alkoholkonsum  verringern    •  1979:  Arthralgien,    Rheumafaktor  leicht  erhöht  

   Verschiedene  Therapieversuche  bringen  nichts      Erhöhte  Leberwerte  >>  Alkoholkonsum  verringern.  

•  1986:  Diabetes  mellitus  

•  Impotenz    

•  abnormale  Leberwerte    

•  2001:  Abklärung  wegen  Bauchschmerzen,  Gewichtsverlust.  

Herr  Y.X.,  9.6.1939  

•  Klinische  Untersuchung:                Fahler,  gräulicher  Teint.  Sonst  keine  SYgmata.  Leber  20/4  cm,                  Konsistenz  erhöht,  Milz  6  cm  unter  RB.  Hoden  atroph.    •  Laborwerte:  

–  ASAT/ALAT    208/82  IU/l  –  Bilirubin  18  mmol/l,  Albumin  35  g/l,  Quick  70  %  

–  Transferrinsä?gung    82  %  –  FerriDn  3180  –  AFP  24745  kU/l  

Hepatozelluläres  Karzinom  

Leberbiopsie  Herr  Y.X.  

Hämochromatose  

•  Eisenstoffwechsel  •  HFE-­‐assoziierte  Hämochromatose  •  Andere  geneYsche  Formen  •  Diagnose,  Klinik  und  Screening  •  Behandlung  

•  Nicht  geneYsche  Formen  der  Eisenüberladung  

Eisenstoffwechsel  im  Ueberblick  

Was  passiert  bei  der  HFE-­‐assoziierten  Hämochromatose?    

GeneDsche  Formen  der  Hämochromatose  

Form    Alter    Chromosom    Defekt      HFE1    adult    6p21      C282Y  (H63D,S65C)  HFE2A    juvenil    1q21      Hämojuvelin  HFE2B    juvenil    19q13      Hepcidin  HFE3    adult    7q22      TfR2  HFE4*    adult    2q32      FerroporYn  

         *  Autosomal  dominant    

Hämochromatose  HFE-­‐Assoziiert  

•  90  %  C282Y/C282Y  •  Genprävalenz    bis  10  %  •  Penetranz  50%  bei  Männern    •  Penetranz  10  %  bei  Frauen    •  Progressive  EisenakkumulaYon    •  Organschäden  ab  30  Jahren  •  Risiko  Leberzellkarzinom    bei  

fortgeschrihener  Fibrose  

⇑ Serumeisen ↓

Leberschaden ↓

↑ Zirrhose

Organversagen

Alter (Jahre)

Risiko  einer  Hämochromtoase  in  Abhängigkeit  vom  Genotyp  

Lester  S  et  al.  (1999).  Tissue  AnDgens  54:  282-­‐284.  

Die  Rolle  von  H63D  bleibt  ungeklärt  

•  Compound  Heterozygote  C282Y/H63D  können  phänotypische  Hämochromatose  entwickeln  

•  H63D/H63D  unklar  –  Phänotypische  Hämochromatose  

selten  –  Nie  Zirrhose  ohne  

Begleitkrankheiten  

•  HeterozygoYe  ist  bedeutungslos  

Typische  Symptome  der  Eisenüberladung    

•  Hepatopathie  •  Müdigkeit  •  HyperpigmenYerung  •  Diabetes  mellitus  (Bronzediabetes)  •  Gelenksschmerzen/Arthrose,  va.  Fingergrundgelenke  •  Impotenz  •  Herzerkrankung  •  Risiko  an  HCC  zu  erkranken  20  x  erhöht  

Abklärung  bei  Eisenüberladung    

Heeney;  ASH  EducaYonal  2014;  p207  

DiagnosDsche  Strategie    AS  Tavill  (2001).  Hepatology  33:  1321-­‐1328  

SymptomaDsch   AsymptomaDsche   Verwandte  

TFS,  FerriDn  

Pathologisch  TFS  <  45%,  FerriDn  N  

Genotypisierung  C282Y/C282Y  C282/H63D;  C282Y/-­‐  

F>1000  oder  ASAT  ⇑  F<1000,  ASAT  normal  

Andere  Ursache?  ±  Bx   Phlebotomie   Biopsie  ±  

Eisenüberladung  und  Risiko  einer  Leberfibrose  D  Guyader  et  al.  (1998),  Gastroenterology  115:  929-­‐936  

0.9  %  55.4  %  

27.4  %  90.2  %  

94.4  %  

0.9  %   0  

66.6  %  87.0  %   22.2  %  

           JA                        NEIN                Hepatomegalie                      JA                NEIN  

n=197  FerriDn  >  1000   FerriDn  <  1000  

             ⇑                                      Normal                        ASAT                ⇑                                      normal    

Leberbiopsie  indiziert  

Screening  für  geneDsche  Hämochromatose  

•  Screening  mihels  Transferrinsäqgung  ist  kosteneffekYv  falls  Prävalenz  >  3/1000  und  Penetranz  >  40  %  ist  (Arch.  Int.  Med.  154:  769).  

•  Bei  Familienabklärung  molekulargeneYsche  Abklärung  günsYger  als  Eisenparameter  (Ann.  Int.  Med.  132:  261).  

•  PopulaYonsscreening  mihels  molekular-­‐geneYscher  Methoden  nicht  empfohlen.  

Behandlung  der  Hämochromatose    

•  Phlebotomien  0.5  l  alle  7  -­‐  14  Tage  (0.25  g  Eisen)  

•  Ziel  FerriYn  <  50  –  100/200  μg/l  •  FerriYnbesYmmung  bei  jeder  10.  –  12.  Phlebotomie  

•  Erhaltungstherapie  mit  Phlebotomien    •  Vermeiden  von  

–  Vitamin  C  Supplementen  –  Eisenpräparaten  

•  Mässigen  mit  Alkohol,  normal  essen  

•  Ziel:  Leberfibrose/zirrhose  und  damit  HCC  verhindern  

Eisenüberladung- Sekundäre Formen

Erhöhtes  FerriDn  bei  normaler  TF-­‐Sä?gung:  Bei  normalem  CRP  an  ASH/  NASH  denken!  

•  ezriozt Erythrozytenkonzentrate  (EK)  

•  1  EK  ≅  450  ml  Blut  

•  1  gr  Hämoglobin  =  3.4  mg  Fe  

•  1  EK  ≅  200-­‐250  mg  Eisen!            (Ca.  1/15  der  Gesamtkörpereisens!)  

Behandlung  der  nicht  hereditär  bedingten  Eisenüberladung  

 

Chronische  Transfusionstherapie  

•  Gesamtkörpereisen  

   -­‐      5-­‐10  g  :    Beginnende  Organschädigung  

   -­‐      20-­‐30  g  :    Schwere  Organtoxizität  

•  Transfusionsfrequenz  2  EK  /  Monat    

   -­‐      10  g  nach  ca.  2  Jahren  

   -­‐      30  g  nach  ca.  6  Jahren  

Exjade      

•  Eisenchelator  der  Wahl!    

•  Oral,  einmal  täglich  •  Nüchtern,  30’  vor  Essen  •  Suspension  in  Wasser,  Apfel-­‐  oder  Orangensaw  

•  Nebenwirkungen:  GastrointesYnal,  Hautausschlag,  erhöhte  Leberwerte,                                                                  CreaYninansYeg,  Hörverlust,  Linsen-­‐  und  Macula-­‐AffekYonen  

•  Kosten:    pro  Jahr  ca.  45`000  -­‐  50`000  sFR  (70kgKG)  

•  IndikaYon:  chronisch  Transfusionsbedürwige  Anämie  mit  FerriYn  >  1000  ,  schwere                          Thallassämie  

•  nicht  indiziert  für  Eisenüberladung  anderer  Ursache  !  

Take  home  message  Eisenüberladung  

•  Erhöhtes  FerriYn  und  TF-­‐Säqgung  >  45%  >>  HH  suchen    •  Erhöhtes  FerriYn  bei  normaler  TF-­‐Säqgung  >>  eher  sekundäre  Ursachen    •  bei  nachgewiesener  HH  Leberbiopsie  bei  FerriYn  >  1000  oder  erhöhten  

Transaminasen    •  Familienabklärung  mihels  MolekulargeneYk  

•  Phlebotomie  bleibt  Therapie  der  Wahl  bei  Eisenüberladung