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Energie Metabolismus: Integration und Organ Spezialisierung

1. Hauptwege und Strategien im

Energiemetabolismus

2. Organspezialisierung

3. Metabolische Homeostase: Regulation

von Apetit, Energieverbrauch und

Körpergewicht

4. Metabolische Adaptation

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1. Hauptwege und Strategien im Energiemetabolismus

Glucagon/Insulin

Verhältnis bestimmt:

1) Glycogenmetabolismus

2) Fettsäuremetabolismus

Cytosolisch:

Glycolyse, Glycogen Synthese und

Degradation, Fettsäuresynthese,

Pentosephosphatweg

Mitochondrial:

Fettsäure Abbau, Citronensäurecyclus,

Und oxidative Phosphorylierung

In beiden:

Gluconeogenese, Aminosäureabbau

Fluss der Metaboliten durch membranen

Mediiert durch spezifische Carrier die

Reguliert werden können.

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Die metabolischen Verhältnisse zwischen Hirn, Fettgewebe, Muskel,

Leber und Niere

Rote Pfeile=

guter Er-

nährungszustand

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A. Gehirn

Hohe Respirationsrate -> 20% des O2 Verbrauchs im ruhenden Körper

-> dagegen nur 2% der Körpermasse.

Unabhängig vom Zustand geistiger Aktivität (Schlaf und Wachzustand gleich.

Energieproduktion im Hirn um Palsmamembran Na+ - K+ - ATPase zu ver-

sorgen. -> Erhaltung des Membranpotentials

Hirn braucht Glukose in ausnahmefällen (Hungern) Ketonkörper.

-> kein Speicher -> ständige Versorgung über Blutstrom.

-> bei weniger als der Hälfte des Normalwertes -> Hirnstörungen

d.h. bei Insulinüberdosierung -> Koma und Tod.

-> Leber muss Glukosespiegel im Blut konstant halten.

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B. Muskel1) Glucose gespeichert in form von Glykogen.

2) Glucose kann aber nicht exportiert werden da keine Glucose-6-phosphatase.

3) Muskel kann dennoch als Energiespeicher funktionieren über den Abbau von Protein.

Aminosäuren zu Pyruvat -> Alanin -> Blutstrom -> Leber (=Glucose-Alanin cycle)

4) Muskel nimmt nicht direkt Teil an Gluconeogenese -> keine Glucagon Rezeptoren

5) Muskel Rezeptoren für Adrenalin -> reguliert Glykogen Abbau -> Flucht (Glukagon unabhängig)

6) Herz und Skelettmuskel verschiedene Isozyme der PFK2, Herz PFK2 gegensätzlich zu Leber

PFK2 reguliert die des Skeletmuskels gar nicht reguliert durch Phosophorylierung.

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Muskelkontraktion kann anaerob sein unter starker Belastung

1) Muskelkontraktion ist ATP getrieben d.h. ist abhängig von Atmung.

2) In Ruhezustand brauchen Muskeln etwa 30% des konsumierten O2.

3) Bei hoher Belastung -> Phosphocreatinin + ADP -> Creatin + ATP.

4) Bei Sprint nicht genug -> ATP Produktion durch Glykolyse von G6P und Lactat Produktion

-> O2- Verbrauch wird verzögert

und in die Leber verlegt ->

Sauerstoffschuld.

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Muskelermüdung hat eine Schutzfunktion

Ermüdung ist nicht begründet im Aufbrauchen von Glykogen

Grund: Protonen Produktion in der Glycolyse senkt den intramuskulären pH von 7 bis auf 6.4

Nicht wie irrtümlicherweise angenommen wegen lactat, denn bei pH7 und hohem lactat

funktioniert der Muskel noch perfekt.

Wie die Ansäuerung des Muskels Müdigkeit bewirkt ist nicht klar.

Erklärungsversuche: 1) Pi durch den Verbrauch von ATP steigt und präzipitiert

bei tiefem pH mit Ca2+ -> Muskelkraft herabgesetzt.

2) K+ das von kontraktierendem Muskel ausgeschüttet wird

kann zur Depolarizstion des Muskels führen

Muskelermüdung = adaptation zur Verhinderung der Selbstzerstörung des Muskels bei

erschöpfter ATP Versorgung.

Das Herz ist ein aerobes Organ

Herzmuskel kontinuierlich, nicht intermittierend wie Skelettmuskel -> aerober Metabolismus

-> sehr viele Mitochondrien pro Zelle (bis zu 40% des Cytoplasmatischen Volumens) dagegen

Gewisse Skelettmuskelzellen fast keine Mitochondrien.

Brennstoffe: FS, Ketonkörper, Glucose, Pyruvat, Lactat

In Ruhezustand: FS bevorzugte Energiequelle des Herzens.

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C. Fettgewebe

Adipocyten

Wo: unter Haut, in der Abdominalhöhle, im Skelettmuskel, um Blutgefässe,

um Brustdrüse.

Menge: 70kg Mann -> 15 kg Fett. -> sichert Ueberleben für 3 Monate.

Aufgabe: Speicher, metabolische Homeostase

Meiste FS aus der Leber -> esterifiziert mit glycerol-3-phosphat

-> Triacylglyceride gespeichert

Glycerol-3-phosphat aus DHAP welches aus Glycolyse oder

Gluconeogenese stammt. => Glyceroneogenese.

Hydrolisieren der Triacylglyceride hormonsensitiv (Glucagon,

Insulin, Adrenalin).

Aber auch glycerol-3-phosphate sensitiv:

=> Wenig glycerol-3-phosphate -> FS werden freigesetzt

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Fettleibigkeit ist das Resultat abnormaler metabolischer Kontrolle

Fettleibigkeit = 20% über dem Normalgewicht

Normalerweise Gewichtshomeostase und Nahrungsauf-

Nahme über einen Set-point geregelt.

Bei Fettleibigen dieser Set-point abnormal hoch.

Bei Abnehmen zu normalgewicht zeigen diese Individuen

Metabolische Symptome des Hungerns:

-) Kälteempfindlich

-) 25% reduzierter Kalorienbedarf als normal

-) tiefe Herzrate

-) Verrückt nach Essen

Fettzellen von Fettleibigen: gleich gross wie normale

mehr in der Anzahl

proliferieren viel mehr in Zellkultur als normale

-> Einmal differenzierte Adipocyten gehen nicht mehr verloren

-> möglicherweise versuchen Adipocyten eine gewisse Grösse beizubehalten

-> Beeinflussung des Metabolismus und somit des Apetits.

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D. Leber

Die Leber ist das metabolische Verteilzentrum des Körpers

Nährstoffe werden im Blut im Gleichgewicht gehalten für den Verbrauch im

Hirn, Muskel und anderen Organen.

Nährstoffe die absorbiert werden im Darm werden in die Portal Vene ausgeschüttet, welche

Direkt in die Leber führt (Ausnahme Fettsäuren).

Die Leber ist ein Blutglukose Puffer

Aufnahme und Abgabe von Glukose in Antwort zu Glukagon, Insulin, Adrenalin und Glukose.

Nach Carbohydratreicher Malzeit -> Blutglukose etwa 6mM (kurzfristig bis 11 mM).

-> Leber konvertiert Glukose zu G6P (durch Glukokinase, nicht Hexokinase

Glukokinase geringer Affinität zu Glukose, d.h. Konversion wird nur

gemacht wenn Glukose levels relativ hoch sind).

Leberzellen können Glukose direkt aufnehmen ! (im Gegensatz zu Muskel und Fettzellen) d.h. Insulin hat keinen

direkten Einfluss auf Glukoseaufnahme in Leberzellen.

Fructose, Galactose und Mannose in Leber auch zu G6P umgewandelt.

Ueber Nacht fasten -> Glukose etwa 4mM -> Glukose wird ins Blut abgegeben.

Lactat und Alanin aus Muskel werden in der Leber in Enerigemetabolismus eingespeist.

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Der Weg von G6P variiert abhängig von den metabolischen Bedürfnissen

G6P an Scheideweg des Karbohydrat Metabolismus:

1) Zu Glukose

2) Zu Glykogen

3) Zu Acetyl-CoA -> FS -> Phospholipide, Cholesterol, Gallensäuren

4) Pentose Phosphat Weg -> NADPH -> FS Biosynthese, Nukleotid

Biosynthese

Die Leber synthetisiert oder degradiert Triglyceride

FS : Energiebedarf -> degradation -> AcetylCoA und Ketonekörper -> Blut

Eergiebedarf tief -> synthese von triglyceriden -> VLDL in Blut -> Adipocyten

In Leber FS Synthese und Abbau abhängig von FS Konzentration -> Teufelskreis

Da Synthese und Abbau somit im Gleichgewicht -> verhindert durch Kompartment-

Ierung. -> FS oxidation in Mitochondrien, Syntese in Cytosol. -> geregelt durch

Carnitin palmitoyl transferase I (inhib. Durch MalonylCoA)

-> Energiebedarf tief -> FS Synthese aber können

Nicht in Mitochondrien. -> Energiebedarf der

Leber selber -> Abbau von Glukose

Leber -> keine Kettonkörper brauchbar -> unter

Hohem Energiebedarf FS Hauptbrennstoff nicht

Glukose oder Ketonkörper.

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Aminosäuren sind wichtige metabolische Brennstoffe

Der Glykogenspeicher der Leber reicht um die Glukose levels für etwa 6 Stunden aufrecht zu

Erhalten. Danach Glukoneogenese aus Proteinen von Muskel (alanin) oder aus Harnstoffzyklus

Aus Glutamin.

Fett kann nicht zu Glukose umgewandelt werden in Tieren, da kein energetisch positiver Weg von

AcetylCoA zu oxalacetat existiert.

Die Leber ist die metabolische Hauptverarbeitungseinheit des Körpers

Zusätzliche Funktionen: Synthese von Blutplasmaproteinen

degradation von Porphyrinen und Nukleinsäurebasen

Speicher von Eisen

Detoxifizierung von Drogen und Giften (oxidation Cytochrome)

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E. Nieren

Filtern Harnstoff aus Blut

behält wichtige Metaboliten zurück

Hält pH Gleichgewicht aufrecht

Erreicht durch:

Glutamin -> -ketoglutarat + 2 NH4+

Glutamin zu NH4+ zur Exkretion von H+

Resultierendes -ketoglutarat wird zu CO2 um HCO3- Pufferkapazität des Blutes

aufrechtzuerhalten.

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Normal (OB/OB, left) and obese (ob/ob, right) mice.

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3. Metabolische Homeostase: Regulation von Apetit, Energieverbrauch und Körpergewicht

‘Lipostat’ im Hypothalamus

Mutante Mäuse -> defekte Gene die

Fettleibigkeit verursachen können

obese (ob)

diabetes (db)

Verbinden der Blutzirkulation zwischen

Normalen und obese (ob/ob) Mäusen

führt zur Normalisierung im mutanten Tier

= Parabiose

Zirkulierender Faktor verantwortlich

Gleiches Experiment in db/db Mäusen

Erfolglos

OB Gen kodiert für Leptin (leptos=dünn)

Nur in Adipocyten exprimiert -> informant

Für Hirn wenn genug Fett da ist.->

Leptin injektion in (ob/ob) Mäuse -> essen

Weniger -> nehmen ab.

A. Leptin

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X-Ray structure of human leptin-E100.

Struktur ähnlich zu Cytokinen und

Wachstumsfaktoren (4-Helix Bündel)

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Leptin Behandlung von db/db Mäusen keine

Wirkung -> DB= hypothet. Leptin Rezeptor?

Expression cloning DB Gen codiert für leptin

Rezeptor (OB-R).

OB-R Gewebespezifische Splicevarianten

Wenn Mutation -> leptinbindung und Signal-

transduktion nicht möglich.

-> Obese -> Leptinlevels im Serum hoch. ->

DB -> ‘Leptin’ Resistenz.

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B. Insulin

Insulinrezeptoren auch im Hirn

-> spezifischer Knock-out -> Mäuse werden

Obese -> Insulin reguliert auch Nahrungs-

Aufnahme und Körpergewicht

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c.Intrazelluläre Signaltransduktionskaskade von Insulin

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Die antagonistischen Effekte von Insulin, Adrenalin und Glukagon im Muskel

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Regulation of glucose uptake in muscle and fat cells.

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C. Ghrelin and PYY3-36

Gastric peptide das Appetit stimuliert

Bei fasten Ghrelin stimuliert und in Blut ->

Nahrungsaufnahme.

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PYY3-36

Gastrointestinal Trakt

Produziert PYY proportinal

Zur Kalorienaufnahme.

Infusion von PYY reduziert

Kalorienaufnahme.

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D. Hypothalamic integration of hormonal signals

Neurons in the Arcuate Nucleus region of the hypothalamus integrate and transmit hunger signals

Arcuate Nucleus: 2 Neuonal types that secrete different

Peptides

Neuropeptide Y (NPY) and Agouti related peptide (AgRP)

-> stimulator of food intake.

Pro-opiomelanocortin (POMC) -> induces release of-melanocyte stimulating hormone ( -MSH)

Cocaine and amphetamine-regulated transcript (CART)

-> inhibitors of food intake and stimulators of energy

expenditure

Das Gelichgewicht der 2 Zelltypen ist kontrolliert durch:

Leptin, insulin, ghrelin und PYY3-36

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Hormone die den Appetit kontrollieren

Leptinreceptors act through JAK/STAT pathway

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E. Kontrolle des Energieverbrauchs durch adaptive Thermogenese

Energie wird gebraucht um Arbeit zu verrichten und um Wärme zu produzieren.

Ueberschüssige Energie als Glykogen oder Fett gespeichert.

Mechanismus nötig um Fettleibigkeit zu verhindern.

2 Möglichkeiten:

1) Appetitkontrolle

2) Nahrungsinduzierte Thermogenese = form von adaptiver Thermogenese

Kälteinduzierte Thermogenese: -> abkoppeln der ATP Synthese von Protonengradient

in oxidativer phosphorylierung durch uncoupling protein 1

(UCP1).

UCP1 ist stimuliert durch freie Fettsäuren, welche vermehrt

durch Noradrenalin induzierte Triacylglycerol lipase gebildet

werden.

Warum ist unklar.

UCP2 und UCP3 homologe ähnliche Funktion aber noch

Nicht geklärt.

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c.

Entwickelte sich Leptin in der Evolution als Sparsamkeits-Gen ?

Diese Hypothese geht aus der Beobachtung hervor, dass Leptin levels in Fettleibigen steigen,

ohne einen Effekt bezüglich Gewichstregulation zu zeigen.

Leptin möglicherweise in Evolution wichtig um zyklische Hungersnöte zu überleben.

Das heisst kurzzeit Fettleibigkeit von Vorteil

-> aber anreicherung von FS und lipiden in nicht adipösem Gewebe führt zu coronary artery disease

insulin Resistenz und diabetes.

-> Leptin stimuliert FS Oxidation und inhibiert die Anreicherung von Fett in nicht adipösem Gewebe

-> Schutz vor diesen Krankheiten während kurzzeit Fettleibigkeit.

-> Evolutionärer Vorteil

In industrialisierten Ländern jedoch keine kurzzeit Fettleibigkeit mehr sondern Langzeit -> Problem

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4. Metabolische AdaptationA. Hungern

Glucose bevorzugter Brennstoff für Hirn und Muskel.

-> Hungern-> Glucagon hoch -> mobilisierung von FS aus Fettgewebe

Sinkendes Insulin verhindert auch Aufnahme von Glucose im Muskel -> Wechsel

Von Glucose zu FS oxidation.

Hirn higegen kann das nicht, da Tiere keine Glucose aus FS machen können.

-> Glucose muss während Hungerzustand aus glycerolprodukt aus triacylglycerol

Abbau gemacht werden.

Zusätzlich kann Glukose auch aus degradation von Proteinen gemacht werden

-> Muskel wird abgebaut -> nicht gut für Langzeithungern.

Nach mehreren Tagen oxalacetatreserven in der Leber aufgebraucht durch Gluco-

Neogenese -> Acetyl-CoA kann nicht mehr in Citratzyklus verbraucht werden ->

Keonkörpersynthese.

Nach 3 Tagen fasten -> 1/3 der Versorgung über Ketonkörper

Nach 40 Tagen -> 70% über Ketonkörper und Muskelabbau reduziert auf 25 %.

-> Ueberlebenszeit abhängig von Fettreserven weniger von Muskelreserven.

Stark Fettleibige -> überleben ein Jahr ohne essen (unter Beobachtung).

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Brennstoffreserven für einen normalen 70 kg schweren Mann

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B. Diabetes Mellitus

1. Insulin abhängiger, typ1 oder juveniler diabetes

2. Insulin unabhängiger, typ2 oder alters diabetes

Typ1:

- Begründet im Verlust von Zellen im Pankreas durch Autoimmunreaktion die

diese Zellen zerstört.

- genetisch durch ungünstige MHCII proteine die ähnlichkeiten haben mit externem

Erreger (Virus) -> verwechslung des Immunsystems der Zellen mit Virus.

-> Therapie -> Insulin spritzen

Typ2:

- 18% der über 65 jährigen.

- Haben normale oder leicht erhöhte Insulin Mengen im Blut -> sensitivität zu Insulin reduziert

-> Unterbruch im Insulin Signaltransduktionsweg.

Therapie -> Essensgewohnheiten ändern genügt.

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Gelbe Pfeile = Konsequenz

Erhöhter FS levels

Schwarze Pfeile =

Insulin aktion

Wie hohe Mengen von von freien Fettsäuren Insulin Resistenz verursachen