Energiestoffwechsel --- Aminosäuren · 2016. 5. 17. · Abbauprodukte glucogener Aminosäuren...

Energiestoffwechsel ---

Aminosäuren

Prof. Dr. Martin van der Laan

Abbauprodukte glucogener

Aminosäuren

Decarboxylierung Aminosäure NH3+

R Cα COO-

H

Monoamin-oxidasen

CO2

NH3+

R C H

H (Biogenes) Amin

Inaktivierung

Transaminierung

Harnstoff

R Cα COO-

O α-Ketosäure

Desaminierung

α-Ketosäure (2-Oxosäure)

Aminosäure

Succinyl-CoA

Pyruvat Oxalacetat

Fumarat

α-Ketoglutarat

Propionyl-CoA Acetacetyl-CoA

Acetyl-CoA

NH4+

Stoffwechsel von Aminosäuren (Überblick)

NH4+

Abbauprodukte ketogener

Aminosäuren

Acetacetyl-CoA

Acetyl-CoA

Glucogene und ketogene Aminosäure-Gruppen

Oxalacetat

Fumarat

Succinyl-CoA α-Keto-glutarat

Citrat

Alanin, Cystein, Glycin à Serin,

Tryptophan

Pyruvat Phosphoenolpyruvat

Glucose

Aspartat

Asparagin

Phenylalanin, Tyrosin, Aspartat

Isoleucin, Methionin, Valin, Threonin

CO2

Glutamat ß Glutamin, Histidin, Prolin,

Arginin

Isoleucin, Leucin, Lysin,

Tryptophan

Ketonkörper

CO2

Leucin, Phenylalanin,

Tyrosin

Acetacetyl-CoA Acetyl-CoA

Leucin, Leucin, Isoleucin,

Isoleucin, Valin,


Tryptophan


Arginin




Tryptophan


Tyrosin


Aspartat

Asparagin

Aminosäuren als Nahrungsquelle

Biologische Wertigkeit von Proteinquellen entspricht ihrem Gehalt an essentiellen Aminosäuren

Warum müssen wir Proteine mit der Nahrung aufnehmen?

- Essentielle Aminosäuren:

Valin, Isoleucin, Leucin, Threonin (verzweigtkettig)

Phenylalanin, Tryptophan (aromatisch)

Methionin, Lysin

Histidin?

- Ständiger N2-Verlust über Harnstoff (Protein-Turnover) und Zellproteine (Sekrete, Zellabschilferung)

Empfohlene tägliche Aufnahme für Erwachsene: 0.5 – 1 g Protein / kg Körpergewicht

sog. Eiweißminimum: 20 – 30 g Protein / Tag

Stickstoffbilanz ist ausgeglichen, wenn N2-Aufnahme = N2-Ausscheidung

positive Stickstoffbilanz z. B. durch anabole Hormone

negative Stickstoffbilanz bei Hunger, Kachexie

Aminosäure-Derivate am Beispiel von Arginin und Glycin

Arginin

Glycin

Creatin

Purine

Glykocholsäure Glutathion

(à Leukotriene)

Oxalat COO-

COO-

Häm

Harnstoff

Citrullin + NO

NO-Synthase (NOS)

cGMP ↑ (à Vasodilatation)

Lösliche Guanylat- cyklase

Ornithin

α-Keto- glutarat

(über Glutamat)

Putrescin CO2

Spermidin

Decarboxyl. SAM

Serin

Oxidative (= dehydrierende) Decarb-oxylierung (mit Vitamin B1)

β-Oxidation (mit Vit. B2, Niacin, Coenz. A)

Propionyl-CoA Succinyl-CoA (mit Biotin = „Vitamin H“, Vitamin B12)

Mono- und Di-Oxygenasen

C1-Transfer mit - SAM = S-Adenosyl-Methionin - THF = Tetrahydrofolsäure

Decarboxylierung zu Aminen (mit Vitamin B6)

Prinzipien des Aminosäure-Stoffwechsels

Biochemische Mechanismen beim Umbau des Kohlenstoffgerüstes

Biochemische Mechanismen bei der Entfernung des Stickstoffes

Transaminierung (mit Vitamin B6) (z.B. GOT, GPT)

Eliminierende Desaminierung (mit Vitamin B6) (z.B. Serin-/Threonin-Dehydratase)

Oxidative Desaminierung (z.B. Glutamat-Dehydrogenase)

Hydrolytische Desaminierung (z.B. Glutaminase)

THF = Tetrahydrofolsäure

Chem. Struktur Aktiv. Form Wirkung Mangel

A β-Carotin,Retinoide Retinal Retinsäure +

Photorezeption Wachstum, Differenzier.

Nachtblindh. Xerophthalm

B1 Thiamin Thiamin-PP + Decarboxyl. α-Ketosäuren Transketolase

Beriberi, Wern.Korsak

B2 Riboflavin FAD, FMN + H-, e--Transfer Fissuren

(B3) Niacin (Nicotins.) Niacinamid

NAD+, NADP+

(auch aus Trp) + H-, e--Transfer ADP-Ribosylierung Pellagra

Folsäure THF + Methyl-, Formyl-Übertrag. Anämie

(B5) Pantothensäure Coenzym A Fetts.Synthas. +

Bildung energiereicher Thioester Burning feet

B6 Pyridoxin PALP +

Transamin., Decarboxyl, elimin. Desamin. Aminos. Glykogenphosphorylase Hämbiosynthese

Anämie, Zentralnerv. Störungen

B12 Cobalamin Methyl-, Des-oxyadenos-C. +

Methioninsynthase Methylmalonyl-CoA-Mut.

Perniciosa Neurol.Stör.

C Ascorbinsäure + Antioxid., Cofactor Oxyg. Scorbut

D Cholecalciferol (D3) Ergocalciferol (D2)

Calcitriol Ergocalcitriol +

Regulation der extra-zellulären Ca2+-Konz.

Rachitis Osteomalaz.

E Tocopherole + Antioxidans Anämie (H) Biotin enzymgebund. + Carboxylierungen uncharakt. K Phyllochinone + γ-Carboxylierungen Blutungen

Vitamin Hydro Lipo

Aminosäuren können der Energiegewinnung dienen (z.B. Isoleucin, Leucin, Valin)

Aminosäuren werden bei Nahrungskarenz zur Gluconeogenese (bzw. Ketogenese) verwendet

Aminosäuren sind Vorstufen vieler Metabolite

Essentielle Aminosäuren (8 + Histidin)

Eiweißminimum

Biologische Wertigkeit von Eiweißquellen

Ab-/Umbau von Aminosäuren benötigt viele Vitamine

Zusammenfassung





β-Oxidation (Vit. B2, Niacin, Coenzym A)

Propionyl-CoA Succinyl-CoA (mit Vitamin H, Vitamin B12)


C1-Transfer mit - SAM = S-Adenosyl-Methionin - FH4 = Tetrahydrofolsäure







H3+N

COO- Cα

H

CH H3C

H3C

H3+N

COO- Cα

H

CH CH2

H3+N

COO- Cα

H CH2 H3C

H3C H3C

H3C CH

Valin

Leucin Isoleucin

Die verzeigtkettigen Aminosäuren

COO-

O

Cα CH2

CH H3C

H3C

COO- CH2

CH H3C

H3C Cα

H3N+

H

O

C SCoA CH2

CH H3C

H3C

H3C CH

H3C CH C

O

SCoA

OH

H3C C

H3C CH C

O

SCoA

O

Abbau von Isoleucin

H3C C SCoA

O

Acetyl-CoA

H3C CH2 C

O

SCoA

Propionyl-CoA

β-Oxidation

Transaminierung 1

2

3

4

H3N+

Oxidative Decarboxylierung

CO2

H3C CH

H3C Cα C

O

SCoA

α β

COO-

NADH + H+

FAD

FADH2

NAD+

NADH/H+

HS-CoA

Propionyl-CoA Carboxylase

Methylmalonyl-CoA Mutase

Beim Abbau ungeradzahliger Fettsäuren (und einiger Aminosäuren) entsteht Propionyl-CoA

CH3 CH2 C S CoA

O

Propionyl-CoA

Succinyl-CoA

Biotin (Vitamin H)

Cobalamin (Vitamin B12)

CH2 CH2 C S CoA

O

COO-

CH C S CoA

O CH3

COO-

CO2

Methylmalonyl-CoA

D-

CH C S CoA

O

CH3

COO- L-

Umbau von Propionyl-CoA zu Succinyl-CoA

Epimerase (Racemase)

CH2

H3+N

COO- Cα

H

H3C

H3C CH

Allgemeines Prinzip beim Abbau verzweigtkettiger Aminosäuren: Isoleucin, Valin, Leucin

Leucin

Acetacetyl-CoA

(HMG-CoA)

Valin

Acetyl-CoA

Isoleucin

Propionyl-CoA

Succinyl-CoA

H3+N

COO- Cα

H

CH CH2 H3C

H3C

H3+N

COO- Cα

H

CH H3C

H3C

1.  Transaminierung 2.  Oxidative Decarboxylierung 3.  Beta-Oxidation

Leucin Valin

Isoleucin

Gen-Defekte im Aminosäurestoffwechsel

Ahornsirupkrankheit (Verzweigtketten-Krankheit)

Defekt der oxidativen Decarboxylierung von Valin, Leucin, Isoleucin

à Ausscheidung von Valin, Leucin, Isoleucin und deren α-Ketosäuren im Urin

Symtome: schwerste ZNS-Schäden à früher Tod

Therapie: Valin-, Leucin-, Isoleucin-arme Diät; Vitamin B1

Patho -biochemie

NAD(P)+ NAD(P)H + H+

O2

Phenylalanin-Hydroxylase

Phenylalanin- Hydroxylase

GTP

Phenylalanin-Hydroxylase = Fe-haltige Monooxygenase

Monooxygenasen: AH + BH2 + O2 AOH + B + H2O

Dioxygenasen: AH2 + O2 A (OH)2

(zur Ringspaltung beim Abbau aromatischer Aminosäuren)

Tyrosin

OH

COO-

C H3+N H

CH2 Phenylalanin

COO-

C H3+N H

CH2

H2O

Tetrahydro-Biopterin

Dihydro-Biopterin

Tetrahydrobiopterin

Redox-Cofaktor von Monooxygenasen, die aromatische Ringe hydroxylieren

Abbau von Tyrosin

Tyrosin als Vorstufe für wichtige Signalmoleküle

Tyrosin

Phenylalanin

Dopamin Noradrenalin

Trijodthyronin Thyroxin

Melanine

Dopa Dopamin-

Hydroxylase* (Cu)

Tyrosin-Hydroxylase* Phenyalanin- Hydroxylase*

Dopa „Tyrosinase*“ (Cu)

UV

+

Fumarat + Acetacetat

(Ringspaltung mit Dioxygenasen)

* Monooxygenasen

Vitamin C

Adrenalin SAM Phenylalanin

Phenyalanin- Hydroxylase*

* Monooxygenasen





Dopa Adrenalin

Melanine

Dopa

Dopamin- Hydroxylase* (Cu)

Tyrosin-Hydroxylase*

Tyrosinase* (Cu)

Vitamin C

SAM

UV

+

§ Bedingt essentielle Aminosäure!

Tyrosin§


Phenylketonurie (PKU)

Defekt der Phenylalanin-Hydroxylase Häufigkeit unter Neugeborenen 1:10 000 (Homozygotie); 1:50 (Heterozygotie)

Phenylalanin Tyrosin Phenylpyruvat u. a. Derivate

Symptome: Neurologische Ausfälle (geistige Retardierung, wenn nicht therapiert) Charakteristika: Blaue Augen, blonde Haare Therapie: Phenylalaninarme Kost

(Süßstoffmittel Aspartam enthält Phenylalanin!)

//

Patho -biochemie


Albinismus

Defekt der Tyrosinase

à keine Pigmentbildung (Blaue Augen, Lichtempfindlichkeit, Weißblondes Haar)

Beachte: Dopaminsynthese ist nicht betroffen!

Patho -biochemie

Oxidative (dehydrierende) Decarboxylierung von α-Ketosäuren mit Thiaminpyrophosphat (B1)

β-Oxidation: FADH2 (Vitamin B2) + NADH + H+ (Niacin) + Coenzym A (Pantothensäure)

Biotin-abhängige Carboxylierungen (ATP-abhängig)

Ahornsirupkrankheit

Phenlyalanin-Hydroxylase, Tyrosinase = Monooxygenasen

Phenylketonurie

Propionyl-CoA à Methylmalonyl-CoA à Succinyl-CoA

Zusammenfassung

Biotin B12

Albinismus

H3C

H

H3+N

COO- CH2 C S CH2

Methionin

Methionin – Abbau (1)

S-Adenosylhomocystein

H

H3+N

COO- CH2 C HS CH2

Homocystein

Adenosin H2O

H H3+N

COO-

CH2

C

CH2

S+

CH3

CH2 Adenin

OH OH

O

Akzeptor

CH3-Akzeptor CH3

Tetrahydrofolsäure

CH3-Tetrahydrofolsäure CH3

PP + Pi

2 Pi

ATP

Methionin-Synthase (Vitamin B12!!)

S-Adenosylmethionin („aktives Methionin“)

Methionin – Stoffwechsel / Methioninzyklus

Methyltransferasen

Phosphatidyl-Ethanolamin Phosphatidyl-Cholin

Guanidinoacetat Creatin

N-Acetylserotonin Melatonin

Biosynthese von Phospholipiden:

Genregulation: Methylierung von Nucleotiden (z.B. mRNA-Kappe), Histone

Biosynthese von Adrenalin:

Abbau von Dopamin, (Nor)Adrenalin:

Biosynthese von Melatonin:

Biosynthese von Creatin:

Methylierungen mit SAM

Noradrenalin Adrenalin

Catechol – O – Methyltransferase (COMT)

Tryptophan

Indolring + Alanin

H3+N

COO- CH2 Cα

H N H

5-Hydroxy-Tryptophan H3

+N

COO- CH2 Cα

H

OH

N H

H3+N

CH2 CH

H

OH

N H

CH

HN

CH2

H

O

N H

CH3 C

O

CH3

Melatonin

5-Hydroxy-Tryptamin = Serotonin

CH

HN

CH2

H

OH

N H

CH3 C

O N-Acetyl-Serotonin

Tryptophan

Indolring + Alanin

H3+N

COO- CH2 Cα

H N H


+N

COO- CH2 Cα

H

OH

N H

H3+N

CH2 CH

H

OH

N H

CH

HN

CH2

H

O

N H

CH3 C

O

CH3

Melatonin


CH

HN

CH2

H N H

CH3 C

O

H3C

H

H3+N

COO- CH2 C S CH2

Methionin

Methionin – Stoffwechsel / Methionin – Abbau (1)

S-Adenosylhomocystein

H

H3+N

COO- CH2 C HS CH2

Homocystein

Adenosin H2O

H H3+N

COO-

CH2

C

CH2

S+

CH3

CH2 Adenin

OH OH

O

Akzeptor

CH3-Akzeptor CH3

PP + Pi

2 Pi

ATP S-Adenosylmethionin („aktives Methionin“)

Methyltransferasen

Methionin – Abbau (2): Synthese von Cystein aus Serin

Homocystein

HS

H

H3+N

COO- CH2 C CH2

H

H3+N

COO- CH2 C

S

H

H3+N

COO- CH2 C CH2

HO

H

H3+N

COO- CH2 C

Cystathionin

H2O Cystathionin-Synthase (PALP)

O

COO- CH2 C H3C

α-Ketobutyrat

S CH2 C H3C

O

CoA

Propionyl- CoA

Cystein

+NH4

(PALP)

CoA-SH

CO2

NAD+

NADH + H+


Serin

Glycin Serin

NADPH

NADPH

Purine

Histidin

Formimino- glutamat

OH

H2N H N

N 1 2 4

3

N H C

N N H2 7 8

H 5 6

10 H

H

CH2

HN N

CH

CH2

COO-

COO-

CH2

O

Folsäure mit Bezug zum Aminosäurestoffwechsel

Folsäure

Dihydro-Folsäure Tetrahydro-Folsäure (THF)

NH

H 5 CH2

HC N

HN

N5 – Formimino – THF

NADPH H3C

H 5 CH2 N HN

N5 - Methyl – THF

H2C

H 5 10 CH2 N

N

N5, N10 - Methylen – THF

dTMP

Thymidylat-Synthase

Dihydrofolat- Reduktase

Glutamat

Pteridin

p-Aminobenzoat

Homocystein

Methionin Vitamin B12

CH

H 5 CH2

H

O

N N

N10 - Formyl – THF

10 HC

H CH2 N +

N

N5, N10 - Methenyl – THF

10

5

dUMP

NADP+

NADPH

Vitamin B12

Homocyst(e)inämie/Homocyst(e)inurie

Homocystin

Methyl-THF

Methionin

+

Homocystein Serin

Propionyl-CoA

Cystein

Patho -biochemie

COO

H3N+

H

C CH2 HS CH2

Homocystein

COO

H3N+

H

C CH2 S CH2

COO

H3N+

H

C CH2 S CH2

Homocystin

Vitamin B12 (Homocystin)

Cystein

Methyl-THF

Methionin

+

Homocystein Serin

Propionyl-CoA

Homocystein-Thiolacton



Cystathioninsynthase (PALP) Cystein

Methyl-THF

Methionin

+

Homocystein Serin

Propionyl-CoA

Ursachen: 1. Defekte Cystathioninsynthase

Therapie: Vitamin B6

N5, N10 – Methylen- THF- Reduktase

Methylen-THF

homozygote Form Infarkte, Apoplexe in jungen Jahren

heterozygote Form Erhöhtes Arterioskleroserisiko


Endothelschäden

Thrombosen, Arteriosklerose


Glycin Serin

NADPH

NADPH

OH

H2N H N

N 1 2 4

3

N H C

N N H2 7 8

H 5 6

10 H

H

CH2

HN N

CH

CH2

COO-

COO-

CH2

O

Folsäure mit Bezug zum Aminosäurestoffwechsel

Folsäure

Dihydro-Folsäure Tetrahydro-Folsäure (THF)

NADPH H3C

H 5 CH2 N HN

N5 - Methyl – THF

H2C

H 5 10 CH2 N

N

N5, N10 - Methylen – THF

dTMP

Thymidylat-Synthase

Dihydrofolat- Reduktase

Glutamat

Pteridin

p-Aminobenzoat

Homocystein

Methionin Vitamin B12

dUMP



Cystathioninsynthase (PALP) Cystein Endothelschäden

Thrombosen, Arteriosklerose

Methyl-THF

Methionin

+

Homocystein Serin

Propionyl-CoA

Ursachen: 1. Defekte Cystathioninsynthase

Therapie: Vitamin B6


Methylen-THF

homozygote Form Infarkte, Apoplexe in jungen Jahren

heterozygote Form Erhöhtes Arterioskleroserisiko


Folsäure (Nahrung)

2. Mutationen der N5, N10-Methylen-Tetrahydrofalat-Reduktase (bei 10% aller Menschen !)

meist nur geringgradige Homocyst(e)inämie

Erhöhtes Arterioskleroserisiko und Gefahr von Neuralrohr-defekten bei Nachkommen

Therapie: Folsäure

3. Folsäure - Mangel



Cystinurie Defekt der Aufnahme von dibasischen Aminosäuren und Cystin in Enterocyten und

proximalen Tubuluszellen

à cystinhaltige Harnsteine

Patho -biochemie

COO

H3N+

H

C HS CH2

Cystein

COO

H3N+

H

C S CH2

COO

H3N+

H

C S CH2

Cystin

Biogene Amine

Synthese durch PALP-abhängige Decarboxylierung von Aminosäuren

Glutamat γ-Aminobutyrat (Neurotransmitter)

Phosphatidyl-Serin Phosphatidyl-Ethanolamin (Phospholipide)

Histidin Histamin (Entzündungsmediator)

5-Hydroxy-Tryptophan Serotonin (Neurotransmitter)

3,4-Dihydroxy- Phenylalanin

Dopamin (Neurotransmitter und Zwischenprodukt der Katecholamin-Biosynthese)

Cystein Cysteamin (Bestandteil von Coenzym A)

Tyrosin Tyramin (Produkt von Darmbakterien mit hypertoner Wirkung)

Ornithin Putrescin (Polyamin)

S-Adenosyl-Methionin (SAM)

Decarboxyliertes SAM (Synthese der Polyamine Spermin und Spermidin)

COO-

Glutamat

H3+N

CH2

Cα

COO-

H

CH2

γ-Amino-Buttersäure =GABA

COO-

H3+N

CβH2

Cγ H2

CαH2

Serin

H

H3+N

COO- CH2 Cα HO

Ethanolamin

H2

H3+N

CH2 C HO

COO-

Cα H3+N H

CH2

CH

CH CH

N

N H

Histidin

C H3+N H2

CH2

CH

CH CH

N

N H

Histamin

Alanin + Imidazolring

Tryptophan

Indolring + Alanin

H3+N

COO- CH2 Cα

H N H


+N

COO- CH2 Cα

H

OH

N H

H3+N

CH2 CH

H

OH

N H

CH

HN

CH2

H

O

N H

CH3 C

O

CH3

Melatonin


Biosynthese von Coenzym A aus Pantothensäure

Cysteamin

Decarboxyliertes S-Adenosyl-

Methionin CO2

COO-‐

Ornithin

Stoffwechsel von Polyaminen COO-‐

S-Adenosyl- Methionin

(SAM)

Aminopropionylrest

Spermidin

Spermin

Methylthio- Adenosin

Putrescin

CO2

Ausscheidung

+ Acetyl-CoA

N-Acetyl- transferase

Abbau durch Mono-aminoxidasen (MAO)

Biogene Amine (2)

+ H2O RH = O + +NH4

Aldehyd

RH2 – NH3+ + FAD FADH2 + RH = +NH2

Amin O2 H2O2

Imin

OH

CH2

H3+N

HC OH

OH

Noradrenalin

(SAM)

COMT

OH

CH2

H3+N

HC OH

O CH3

Catechol-O- Methyltransferase

Normetanephrin Vanillinmandelsäure (Urin)

MAO Oxidation

CH3

OH

HC OH

O

COOH

Abbau von Katecholaminen

O

CH3

OH

HC OH

O

CH

5-Hxdroxy-Tryptamin = Serotonin

N H

H3+N

CH2 CH

H

OH

5-Hydroxy-Indolessig- Säure (Urin)

N H

O

CH2 CH OH

N H

O

CH2 COH O-

MAO

Oxidation

Abbau von Serotonin

Zusammenfassung

S-Adenosylmethionin („aktiviertes Methionin“) ist ein wichtiger Methylgruppendonor für verschiedene Biosynthesen

Homocyst(e)inämie: Störungen im Abbau des aus Methionin gebildeten Homocystein (à Cystathionin-Synthase, PALP)

Biogene Amine und Polyamine entstehen durch PALP-abhängige Decarboxylierung aus Aminosäuren

Biogene Amine werden durch Monoaminoxidasen abgebaut (Vanillinmandelsäure, 5-Hydroxy-Indolessigsäure)

Folsäure ist ein wichtiger Methylgruppenüberträger und wird u.a. für die Methionin-Synthese aus Homocystein benötigt (gemeinsam mit Vitamin B12!)

= Transaminase Aminotransferase Aminosäure 1 + α-Ketosäure 2 α-Ketosäure 1 + Aminosäure 2

= Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT) Alanin-Aminotransferase (ALT) Glutamat + Pyruvat α-Ketoglutarat + Alanin

Transaminierung

= Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT) Aspartat-Aminotransferase (AST) Glutamat + Oxalacetat α-Ketoglutarat + Aspartat

CH3

OH

C H O

-O-P-O-H2C

O

O- N H +

Pyridoxalphosphat (PALP)*

= C

B6

H O

Transaminierung

Schiff-Base zwischen PALP und Aminosäure 1

(Aldimin-Form) (Ketimin-Form)

Aminosäure 1 H

R1- Cα- COO-

N+H3

H2O

Pyridoxamin-phosphat (PAMP)

N+H3

C

B6

H

H

α-Ketosäure 1

R1- Cα- COO-

O

N+H

C

B6

H

H

R2- Cα- COO-

α-Ketosäure 2 H2O

Aminosäure 2

R1- Cα- COO-

O

C

B6

H

H

R1- Cα- COO-

N+H

C

B6

H

H

R2- Cα- COO-

N+H

N+H

C

B6

H

H

R1- Cα- COO-

Enzym*- N+H3

Eliminierende Desaminierung

Serin/Threonin-Dehydratase (PALP)

H3C – Cα– COO-

O

H3C – CH2 – Cα– COO-

O

CoA-SH NAD+

NADH+H+ CO2


(Vitamin B1)

OH 1.

H2C – Cα– COO-

2. +NH3

H

H3C – CH – Cα– COO-

OH 1. H

2. +NH3

H2O

+NH4

1.

2. H2O

+NH4

1.

2.

Propionyl-CoA

Threonin Serin

α-Ketobutyrat Pyruvat





β-Oxidation (mit Vitamin B2, Niacin)









FH4 = Tetrahydrofolsäure

Oxidative und hydrolytische Desaminierung (Produktion und Fixierung von NH3 im Stoffwechsel)

Oxidative Desaminierung Hydrolytische Desaminierung

NH4+-Produktion

NH4+-Fixierung

+NH4 NADH + H+

NAD+

+NH4 ATP ADP+Pi

Glutaminase (mitochondrial)

+NH4

H2O

COO-

Cα

CH2

CH2

COO-

O

α-Keto-glutarat

H

NH2

C O

H3+N

COO-

Cα

CH2

CH2

Glutamin

H3+N H

COO-

Cα

CH2

CH2

COO-

H

Glutamat

Glutamat-Dehydrogenase (GLDH) (mitochondrial) Glutamin-Synthetase

(cytosolisch)

COO-

CαH2+N

+NH4

NADPH + H+

NADP+


Hyperinsulinämische Hypoglycämie im Kindesalter

Ursachen: Defekt der Glutamat-Dehydrogenase (fehlende Hemmbarkeit durch ATP) u.a. Symptome: Hypoglycämie, Hyperammoniämie

Glutamat + α-Ketoglutarat Glutamat-

Dehydrogenase

+NH4

NAD+ NADH + H+ ATP

– X

ATP

Insulinsekretion β-Zellen des Pankreas

+NH4

Patho -biochemie

NH4-Produktion

NH4+-Fixierung

+NH4 NADH + H+

NAD+

+NH4

NADPH + H+

NADP+ +NH4

ATP ADP+Pi

Glutaminase

+NH4

H2O

COO-

Cα

CH2

CH2

COO-

O

α-Keto-glutarat

H

NH2

C O

H3+N

COO-

Cα

CH2

CH2

H3+N H

COO-

Cα

CH2

CH2

COO-

H

Glutamat

Glutamat-Dehydrogenase Glutamin-Synthetase

COO-

CαHN+

Niere Glucose

Produktion und Fixierung von NH3 im Stoffwechsel

α-Keto- Glutarat

NH3 + H+ NH3 + H+ NH4+

Glutamin

Glutamin

Urin

Gluco-neogenese

Decarboxylierung Aminosäure NH3+

R Cα COO-

H

Monoamin-oxidasen

CO2

NH3+

R C H

H (Biogenes) Amin

Inaktivierung

Transaminierung

NH4+ Harnstoff

R Cα COO-

O α-Ketosäure

Desaminierung

α-Ketosäure (2-Oxosäure)

Aminosäure

- oxidativ - eliminierend

Ketogen Glucogen Succinyl-CoA

Pyruvat Oxalacetat

Fumarat

α-Ketoglutarat

Propionyl-CoA Acetacetyl-CoA

Acetyl-CoA

NH4+

Stoffwechsel von Aminosäuren (Überblick)

- hydrolytisch

O C NH2

NH2

COO-

H3N+-C-H CH2

COO-

Arginin

Aspartat

5

4

3

2

Mitochondrium

Fumarat COO-

CH

CH

COO-

+NH4+ + HCO3

-

2 ATP

2 ADP + Pi

N-Acetylglutamat

1

+

COO-

H3+N-C-H

CH2 CH2-NH

C - NH2

N+H2

CH2

H3N+-C-H

CH2

CH2

CH2-N+H3

COO-

Ornithin

6

6

ATP

AMP + PPi 2Pi

Harnstoffzyklus

P

C O

NH2

Carbamyl-phosphat

C=O

COO-

CH2

CH2

NH2

H3N+-C-H

CH2-NH Citrullin

COO-

C -NH-C-H

H3N+-C-H

CH2

CH2

CH2-NH

N+H2

COO-

CH2 COO-

Arginino-succinat

Harnstoff nur in Leber !

1. Carbam(o)ylphosphat- Synthetase I* 2. Ornithin-Transcarbamy- lase 3. Argininosuccinat- Synthetase 4. Argininosuccinat-Lyase 5. Arginase 6. Ornithin-Citrullin-Anti- porter

Mitochondrium COO-

H3N+-C-H CH2

COO- Aspartat

Fumarat COO-

CH

CH

COO-

N-Acetylglutamat

+

2 ATP

2 ADP + Pi

Arginin

COO-

H3+N-C-H

CH2 CH2-NH

C - NH2

N+H2

CH2

ATP

AMP + PPi 2Pi

Harnstoffzyklus

C=O

COO-

CH2

CH2

NH2

H3N+-C-H

CH2-NH Citrullin

COO-

C -NH-C-H

H3N+-C-H

CH2

CH2

CH2-NH

N+H2

COO-

CH2 COO-

Arginino-succinat

O C NH2

NH2


H3N+-C-H

CH2

CH2

CH2-N+H3

COO-

Ornithin

NH4+ + HCO3

-

P

C O

NH2

Carbamyl-phosphat

NO

COO-

H3N+-C-H CH2

COO-

Arginin

Aspartat

5

4

3

2

Mitochondrium

Fumarat COO-

CH

CH

COO-

+NH4+ + HCO3

-

2 ATP

2 ADP + Pi

N-Acetylglutamat

1

+

COO-

H3+N-C-H

CH2 CH2-NH

C - NH2

N+H2

CH2

H3N+-C-H

CH2

CH2

CH2-N+H3

COO-

Ornithin

6

6

ATP

AMP + PPi 2Pi

Harnstoffzyklus

P

C O

NH2

Carbamyl-phosphat

C=O

COO-

CH2

CH2

NH2

H3N+-C-H

CH2-NH Citrullin

COO-

C -NH-C-H

H3N+-C-H

CH2

CH2

CH2-NH

N+H2

COO-

CH2 COO-

Arginino-succinat

O C NH2

NH2


+NH4

Niere Glutamin

Molekulare Pathogenese (?): Glutamin à Glutamat + α-Ketoglutarat Energiemangel ? Neurotransmitterstörung ?

Hyperammoniämie

Auftreten bei Defekten der Enzyme des Harnstoffzyklus, einschließlich der N-Acetylglutamat-Synthetase und des Glutamat/Aspartat-Antiporters; auch bei Leberinsuffizienz à Sprach-, Seh-, und kognitive Störungen bis hin zu Koma und Tod (aufgrund der Neurotoxizität von NH3).


Patho -biochemie

Zusammenfassung

Pyridoxalphosphat (PALP, aktives Vitamin B6) bildet Schiff-Base mit Aminosäuren à Labilisierung von Bindungen an Cα

à Decarboxylierung (Entstehung von Biogenen Aminen) à Transaminierung à Eliminierende Desaminierung (mit Dehydratisierung)

Desaminierung - eliminierend (Serin/Threonin-Dehydratase) - oxidativ (Glutamat-Dehydrogenase) - hydrolytisch (Glutaminase)

Harnstoffzyklus - NH4

+ + HCO3- + Aspartat à à à Harnstoff + Fumarat

- Spaltung von 4 energiereichen Phosphatbindungen - nur in Leber - bei Ausfall: neurotoxische Wirkungen von NH3

NH3-Fixierung (im Gewebe) durch Glutaminsynthetase (z. B. in perivenösen Hepatocyten)

Synthese von Dopamin/Katecholaminen

C H3+N H

CH2

OH

H

OH

Chromaffine Granula

Dopa- min

OH

COO-

Cα H3+N H

CH2

OH

COO-

Cα H3+N H

CH2

OH

OH

CH2

H2+N

HC OH

OH

CH3

Tyrosin Dihydroxy-Phenylalanin = Dopa Dopamin

Noradrenalin

Adrenalin

Tyrosinhydroxylase (Fe)

Decarboxylase (PALP)

CO2

Dopamin-Hydroxylase (Cu)

Synthese von Dopamin/Katecholaminen

Dihydro- biopterin + H2O

Tetrahydro- biopterin + O2

Dehydro- ascorbat + H2O

Ascorbat + O2

COO-

SAM

OH OH

CH2

H3+N

HC OH (Phenylethanolamin- N-Methyltransferase)

Aminosäure-Derivate am Beispiel von Arginin und Glycin

Arginin

Glycin

Creatin

Purine


(à Leukotriene)

Oxalat COO-

COO-

Häm

Harnstoff

Citrullin + NO

NO-Synthase (NOS)


Lösliche Guanylat- cyklase

Ornithin

α-Keto- glutarat

(über Glutamat)

Putrescin CO2

Spermidin

Decarboxyl. SAM

Serin

Leber u.a. Muskel

Guanidino-acetat

H2C COO-

H3+N

Glycin

H2C COO-

N

H3C C

NH2

N+H2

SAM

SAH*

Creatin

ATP ADP

Creatin - Stoffwechsel

Creatinkinase (mitochondrialer

Intermembranraum)

ATP ADP

Creatinkinase (cytosolisch)

Creatinin

H2C C

O

NH N

C

N+H2

H3C

Harn

PO43-

(spontan)

Ornithin Arginin Creatin H2C COO-

N

H3C C

NH2

N+H2

Creatin-P

P

H2C COO-

N

H3C C

NH

N+H2

H2C COO -

HN NH2

N+H2

C

Aus Löffler/Petrides/Heinrich: Biochemie und Pathobiochemie, Springer 2007

A

B C Häm

-

Hämsynthese

Bilirubin

+ UDP-Glucuronsäure

Aus Löffler/Petrides/Heinrich: Biochemie und Pathobiochemie, Springer 2007

Zusammenfassung

Noradrenalin und Adrenalin werden aus der Aminosäure Tyrosin synthetisiert; wichtige Intermediate sind Dihydroxy-Phenylalanin (DOPA) sowie der Neurotransmitter Dopamin

Creatin wird aus den Aminosäuren Arginin und Glycin synthetisiert; aus Creatin-Phosphat entsteht im Muskel das Abbauprodukt Creatinin

Der Hämabbau wird durch die Hämoxygenase eingeleitet und führt zum Endprodukt Bilirubin-Diglucuronid

Die Hämsynthese beginnt mit der Bildung von δ-Aminolävulinat aus Glycin und Succinyl-CoA; die Ferrochelatase baut Fe2+ in den Tetrapyrrolring des Häms ein

Gesamtübersicht Aminosäure-Abbau


Oxalacetat

Fumarat


Citrat


Tryptophan


Glucose

Aspartat

Asparagin



CO2


Arginin


Tryptophan

Ketonkörper

CO2


Tyrosin



Isoleucin, Valin,


Tryptophan


Arginin




Tryptophan


Tyrosin


Aspartat

Asparagin

PALP CH2-THF

THF

Stoffwechsel von Arginin, Cystein, Glycin, Methionin, Serin

Arginin

Glycin

Creatin

Harnstoff

Citrullin + NO

NO-Synthase (NOS)


Lösliche Guanylat-

zyklase

Purine


(à Leukotriene)

Oxalat COO-

COO-

Häm Serin

Ornithin Ornithin

Putrescin CO2

Spermidin Spermin

Decarboxyl. SAM


Oxalacetat

Fumarat


Citrat


Tryptophan, Threonin


Glucose

Aspartat

Asparagin



CO2


Arginin


Tryptophan

Ketonkörper

CO2


Tyrosin



Isoleucin, Valin,


Tryptophan


Arginin




Tryptophan


Tyrosin


Aspartat

Asparagin


Tyrosin


Tryptophan


Arginin

Stoffwechsel von Arginin, Cystein, Glycin, Methionin, Serin

Glycin

Pyruvat

Cystein§

Propionyl-CoA

Serin Ser/Thr-

Dehydratase

SAM CH3-THF

Homocystein

Methionin

Phosphatidyl-Serin (àPhosphatidyl-

Ethanolamin)

Sphingosin

Coenzym-A 4 ATP

Pantothen- säure 3 ADP+3 Pi

CO2

H

H3+N

COO- CH2 Ca HSe

Selenocystein

H

H3+N

COO- CH2 Ca HS

Taurin H

H3+N

H CH2 C SO3-

Taurocholsäure

§ Bedingt essentielle Aminosäure!

SO42-

CH2-THF

THF


Oxalacetat

Fumarat


Citrat




Glucose

Aspartat

Asparagin



CO2


Arginin


Tryptophan

Ketonkörper

CO2


Tyrosin



Isoleucin, Valin,


Tryptophan


Arginin




Tryptophan


Tyrosin


Aspartat

Asparagin


Tyrosin


Tryptophan

Stoffwechsel von Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Threonin, Tryptophan, Valin

Leucin

Acetacetyl-CoA

(HMG-CoA)

Valin

Acetyl-CoA

Isoleucin

Propionyl-CoA

ADP + Pi Vitamin B12 Succinyl-CoA

Ungeradzahlige Fettsäuren ATP CO2

Methylmalonyl-CoA

Biotin Methionin

Threonin


Oxalacetat

Fumarat


Citrat


Glucose

Aspartat

Asparagin


CO2


Arginin


Tryptophan

Ketonkörper

CO2


Tyrosin


Leucin, Leucin,


Arginin Isoleucin, Methionin,

Valin, Threonin



Tyrosin


Aspartat

Asparagin


Tyrosin


Tryptophan


Tryptophan


Tryptophan



Leucin

Acetacetyl-CoA

(HMG-CoA)

Valin

Acetyl-CoA

Isoleucin

Propionyl-CoA



Methylmalonyl-CoA

Biotin Methionin

Threonin

Tryptophan Pyruvat


Oxalacetat

Fumarat


Citrat




Glucose

Aspartat

Asparagin



CO2


Arginin


Tryptophan

Ketonkörper

CO2


Tyrosin



Isoleucin, Valin,


Arginin




Tryptophan


Tyrosin


Aspartat

Asparagin


Tyrosin


Tryptophan


Tryptophan


Tryptophan

PALP


Leucin

Acetacetyl-CoA

(HMG-CoA)

Valin

Acetyl-CoA

Isoleucin

Propionyl-CoA



Methylmalonyl-CoA

Biotin Methionin

Threonin

Tryptophan Pyruvat

Lysin

Hydroxy-Lysin (Kollagen)

Serotonin

Melatonin

(5-HO-Tryptophan)

Lysin

β

γ

δ

ε

Hydroxylierung


Leucin

Acetacetyl-CoA

(HMG-CoA)

Valin

Acetyl-CoA

Isoleucin

Propionyl-CoA



Methylmalonyl-CoA

Biotin Methionin

Threonin

Tryptophan Pyruvat

NAD+ (Tryptophan = Provitamin!)

Lysin

Hydroxy-Lysin (Kollagen)

N-Acetyl-Lysin (Histone)

Vitamin C

Carnitin

Kynurensäure*

Serotonin

Melatonin

(5-HO-Tryptophan)


Oxalacetat

Fumarat


Citrat




Glucose

Aspartat

Asparagin



CO2


Arginin


Tryptophan

Ketonkörper

CO2


Tyrosin



Isoleucin, Valin,


Arginin




Tryptophan


Tyrosin


Aspartat

Asparagin


Tyrosin


Tryptophan


Tryptophan


Tryptophan


Tryptophan

a-Ketoglutarat (2-Oxoglutarat)

N-Acetyl-Glutamat (für Harnstoffzyklus)

Purine Pyrimidine (über Carbamoyl-P) GMP CTP Asparagin Aminozucker

Aspartat

Asparagin

Glutamin Glutamin- Synthetase

Glutaminase

Stoffwechsel von Aspartat, Asparagin, Glutamat, Glutamin

Oxalacetat

Glutamat-Dehydrogenase

GOT

Glutamat GPT

Purine

Pyrimidine (Carbamoyl-Aspartat)

Fumarat

Citrullin

Arginin (à Harnstoff)

(Arginino- Succinat)

AMP

IMP (Adenylo- Succinat) Malat

Aspartatzyklus

GABA

PALP-abhängige Decarboxylierung


Oxalacetat

Fumarat


Citrat




Glucose

Aspartat

Asparagin



CO2


Arginin


Tryptophan

Ketonkörper

CO2


Tyrosin



Isoleucin, Valin,


Arginin




Tryptophan


Tyrosin


Aspartat

Asparagin


Tyrosin


Tryptophan


Tryptophan


Tryptophan


Tryptophan

Aspartat

Asparagin



Arginin

Stoffwechsel von Alanin, Histidin, Prolin und Tyrosin

Histidin

Histamin

Methyl-Histidin (Muskel-Actin, -Myosin)

Prolin

Hydroxy-Prolin (Kollagen)

Vitamin C

Formimino- Glutamat

α-Ketoglutarat

(über Glutamat)

FH4-Derivate

Tyrosin

Phenylalanin



Melanine

Dopa Dopamin-

Hydroxylase* (Cu)


Dopa Tyrosinase* (Cu)

UV

+



* Monooxygenasen

Alanin

Pyruvat

α-Ketoglutarat

Glutamat

Vitamin C

Adrenalin SAM


Oxalacetat

Fumarat


Citrat




Glucose

Aspartat

Asparagin



CO2


Arginin


Tryptophan

Ketonkörper

CO2


Tyrosin



Isoleucin, Valin,


Arginin




Tryptophan


Tyrosin


Aspartat

Asparagin


Tyrosin


Tryptophan


Tryptophan


Tryptophan


Tryptophan

Aspartat

Asparagin



Arginin



Tyrosin

Stoffwechsel von Alanin, Histidin, Prolin und Tyrosin

Histidin

Methyl-Histidin (Muskel-Actin, -Myosin)

Prolin

Hydroxy-Prolin (Kollagen; HIFa)

Vitamin C

Formimino- Glutamat

(über Glutamat)

FH4-Derivate

α-Ketoglutarat

Tyrosin

Phenylalanin



Melanine

Dopa Dopamin-

Hydroxylase* (Cu)


Dopa Tyrosinase* (Cu)

UV

+



* Monooxygenasen

Alanin

Pyruvat

α-Ketoglutarat

Glutamat

Vitamin C

Adrenalin SAM

GPT

Histamin

PALP


Oxalacetat

Fumarat


Citrat




Glucose

Aspartat

Asparagin



CO2


Arginin


Tryptophan

Ketonkörper

CO2


Tyrosin



Isoleucin, Valin,


Arginin




Tryptophan


Tyrosin


Aspartat

Asparagin


Tyrosin


Tryptophan


Tryptophan


Tryptophan


Tryptophan


Tryptophan


Arginin

Energiestoffwechsel --- Aminosäuren · 2016. 5. 17. · Abbauprodukte glucogener Aminosäuren...

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