Andreas TrommKlinik für Innere Medizin

Evangelisches Krankenhaus HattingenAkademisches Lehrkrankenhaus der Universität Duisburg-Essen

Erhöhte Leberwerte: was tun ?

Rationale Labordiagnostik der Leber

• Leberwerte in der Routinediagnostik

6 % gesunder Probanden

• klinisch relevante Leber/Gallenwegserkrankung

1 % der Patienten

rationale + kostengünstige Diagnostik

Gopal DV, Postgrad Med 2000

Rationale Labordiagnostik der Leber

• 50 % Steatosis hepatis(reine Steatosis, Steatohepatitis)

• Virushepatitis

• Toxische Hepatitis

• Hämochromatose

• Autoimmunhepatitis, primär biliäre Zirrhose,primär sklerosierende Cholangitis, M. Wilson

Rationale Labordiagnostik der Leber

Leberspezifität

• GOT nein (Skelettmuskel, Myokard)

• GPT ja

• γ-GT ja

• AP nein (Knochen)

• GLDH ja

• Bilirubin nein (Hämolyse, etc.)

Rationale Labordiagnostik der Leber

• GOT/GPT, y-Gt, AP

• Blutbild (Leukos, Thrombos)

• Cholesterin, Triglyceride, Glucose, Ferritin

• Elektrophorese

• Hepatitisserologie (anti-HCV, HBsAG)

• Medikamente/Drogen

Rationale Labordiagnostik der Leber

• quant. ImmunglobulineIgA => AlkoholIgM => PBZIgG => autoimmune Hepatitis

• Auto-Ak

• Coeruloplasmin, Kupferausscheidung im Urin

• Genetik (HFE-Gen, alpa-1-AT)

• (HLA-Typisierung)

Labordiagnostik der Leber

Lebererkrankungen: hepatozellulär

cholestatisch

Screeningdiagnostik:

1. Stufe GPT, γ-GT

2. Stufe hepatozellulär: GLDH

cholestatisch: AP, Bilirubin

Labordiagnostik der Leber

hepatozelluläre Lebererkrankung:

GPT, GLDH

3. Stufe: 4. Stufe:

Steatosis hepatis Sonografie Leberbiopsie

Virushepatitis HBs-Ag,anti-HBc HBe-Ag/anti-HBe, DNA

anti-HCV HCV-RNA

Toxische Hepatitis Auslaßversuch Leberbiopsie

Hämochromatose Transferrinsättigung HFE-Mutation

Autoimmunhepatitis IgG Auto-AK, Leberbiopsie

Labordiagnostik der Leber

cholestatische Lebererkrankung:

γ-GT, AP, Bilirubin

3. Stufe: 4. Stufe:

toxische Hepatitis Auslaßversuch Leberbiopsie

primär biliäre Zirrhose IgM AMA-M2

Leberbiopsie

primär sklerosierende ERCP

Cholangitis

Rationale Labordiagnostik der Leber

GOTführend

APführend

GGTführend

hepatitisch cholestatisch metobolisch-toxisch

Virushepatitisautoimmune Hepatitis

PBZPSC

ASHNASH

medikamentös-toxisch

Rationale Labordiagnostik der Leber

• ANA (Anti-Nukleäre Antikörper)

• AMA (Anti-Mitochondriale Antikörper)

• ASMA (Antikörper gegen glatte Muskulatur)

• pANCA (perinukleäre Anti-Neutrophilen Cytoplasmatische AK)

• Sprue-AK (TG-Ak)

Hämochromatose

• Prävalenz homozygoter Merkmalsträger: 1 : 300

häufigste autosomal rezessive Erbkrankheit

• 3-4 fach erhöhte Eisenresorption im Dünndarm ohne

Eisenbedarf

Organsiderose

HämochromatoseOrganschädigung

Melanodermie

HämochromatoseOrganschädigung

Pankreas

Leber

Lymphknoten

HämochromatoseHistologie

Eisenablagerung in der Leber Leberfibrose

HämochromatoseGeschichte

1865 Trousseau A: Leberzirrhose - Diabetes - Hautpigmentierung

1889 von Recklinghausen FD: Eisenpigment; „Hämochromatose“

1935 Sheldon JH: Ursache: angeborener Fehler des Eisenstoffwechsels

1996 Feder JN et al.: Hämochromatosegen (HFE-Gen)

Hämochromatose

HFE-Mutationen

C282Y/C282Y C282Y/H63D C282Y/Wildtyp

Hämochromatose- 90 % 5 % 1 % patienten

Gesamtbevölkerung 0,5 % 2 % 4-9 %

Asberg et al., Scand J Gastroenterol 2001

Hämochromatose

Träger der Genmutation = Vollbild der Hämochromatose

Genotyp C282Y/C282Y: 50 % keine Symptome

50 % Symptome:

36% Leberfibrose

38% Gelenkschmerzen

38% Pigmentierung

Olynyk et al., NEJM 1999

HämochromatoseDiagnostik

Verwandte 1. Grades Individuen Bevölkerung?

Transferrinsättigung

45%

Genotypisierung

C282Y/C282Y; C282Y/H63D

Serumferritin

> 1000 µg/l

1000 µg/l Leberbiopsie

Therapie

HämochromatosePrognose

100%

50%

0%

15 30 Jahre 0

kum

ula

tive

s G

esam

tüb

erle

ben

Normalbevölkerung

Patienten mit Zirrhose

Niederau C et al.,

Gastroenterology 1996

HämochromatosePrognose

100%

50%

0%

15 30 Jahre 0

kum

ula

tive

s G

esam

tüb

erle

ben

Normalbevölkerung

Patienten ohne Zirrhose

Niederau C et al.,

Gastroenterology 1996

AutoimmunhepatitisDiagnostik

• Geschlecht

• AP/Transaminasen

• IgG

• Autoantikörper

• Virusmarker Sensitivität 97-100 %

• Medikamentenanamnese

• Alkoholanamnese

• Histologie

• Assoziierte Autoimmunerkrankungen

• Genetische Marker

• Therapieansprechen International AIH Group, J Hepatol

1999

Autoimmunhepatitis

• GPT, GLDH γ-GT, AP ↔

Kriterien der AG Autoimmundiagnostik der DGLM:

1. IgG

2. Virusserologie negativ

3. ANA, ASMA, LKM-1, SLA

4. typische Leberbiopsie

¾ Kriterien erfüllt sofortige Kortisontherapie (1mg/kg KG/d)

+ Azathioprin (2 mg/kg KG/d)

nichteitrige, destruierende Cholangitis, übergreifend auf das Leberparenchym (piecemeal Nekrosen)

Primär biliäre Zirrhose (PBC): Definition

Labordiagnostik:IgM, AMA-M2

PBC Begleiterkrankungen

Keratokonjunktivitis sicca

Sicca-Syndrom

Thyreoiditis(Hypothyreose)

Morbus Raynaud

Arthropathien(rheumatisch und psoriatrisch)

Bei 80 % der Patienten mind. 1 Begleiterkrankung,40 – 50 % haben mehrere gleichzeitig.

Osteoporose

Sjögren-Syndrom

Exogene Pankreas-insuffizienz (Sicca-Syndrom)- Steatorrhoe- Vitaminmangel (A, D, E, K)

Primär biliäre Zirrhose (PBC): ERCP

Primär biliäre Zirrhose (PBC): Histologie

Gallengangs-proliferation,entzündlicheInfiltrate im Periportalfeld

Stadium I Stadium II

Stadium IVStadium III

Granulom

Zirrhose mit Schwund der kleinen Gallengänge

Zunehmen-des Binde-gewebe

Primär biliäre Zirrhose (PBC): Verlauf

Leuschner (2005)

fibrosierende, obliterierendeEntzündung der intra- und/oder extrahepatischen Gallenwege,später zirrhotischer Umbau

Primär sklerosierende Cholangitis (PSC): Definition

Labordiagnostik:

γ-GT, AP

Primär sklerosierende Cholangitis (PSC): ERCP

Ursodeoxycholsäure (750 mg/d) bei PBC

Poupon et al. (1999)

Unbehandelte Patienten (Mayo-Modell)

behandelte Patienten

Üb

erle

ben

srat

e (%

)

p < 0,04

100

80

60

40

0 5 10 Jahre

Überlappungssyndrome

PBC PSC

kryptogene

Zirrhose

12 % 6 %

13 %

NASH

- „A tale of two hits“ -

1. Hit:

Einlagerung von Fett in die Hepatocyten

= Steatosis hepatis

2. Hit:

D. mellitus Medikamente Fasten

= SteatohepatitisDay & James, Gastroenterology 114: 842-845 (1998)

NASH

Nicht-alkoholische Fettleber NAFLD Nicht-alkoholische Fettleberhepatitis NASH

Nicht-alkoholische Fettleber (NAFL)

Nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH)

• NASH = NAFLD + histolog. Nekroinflammation

• hepatische Steatosis > 5%

• kein übermäßiger Alkoholkonsum

Männer: < 20 g/Tag

Frauen: < 10 g/Tag 0.2 l Rotwein (13 vol%)

oder0.5 l Bier (5 vol%)

Männer: < 30 g/Tag

Frauen: < 20 g/Tag

0.35 l Rotwein (12 vol%) oder0.75 l Bier (5 vol%)

AJ Sanyal et al Hepatology 2011; 54: 344-353

NAFLD und Metabolisches Syndrom

NAFLD/NASH = hepatische Manifestation des

metabolischen bzw. Insulinresistenz-Syndroms

Hohe Assoziation mit:

• viszeraler Adipositas (70-80%)

• Diabetes mellitus Typ 2 (30-75%)

• Hyperlipidämie (20-80%)

S. Sherlock, 1998

NASH- Assoziation mit Diabetes und Hypertonus -

0

20

40

60

80

kein DM,kein HT

HT DM DM, HT

%

Dixon et al., Gastroenterology 121: 91-100 (2001)

n=105; BMI>35

Komplikationen der Leberzirrhose

Rationale Labordiagnostik der Leber

University of Virginia; Caldwell (2001)