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Erregbarkeit von Zellen

Ein Vortrag von Anne Rath

Gliederung(1)1.Das Hodgkin-Huxley Modell

1.1 Spannungs- und Zeitabhängigkeit der Leitfähigkeit1.1.1 Die Kalium-Leitfähigkeit1.1.2 Die Natrium-Leitfähigkeit1.1.3 Die Hodgkin-Huxley Gleichungen1.1.4 Graphiken zum Aktionspotential

1.2 Qualitative Analyse1.2.1 Die schnelle Phasenebene1.2.2 Die schnell-langsame Phasenebene

Gliederung(2)2. Die zwei-Variablen Modelle

->das FitzHugh-Nagumo Modell->die McKean Modelle->der van der Pol Oszillator

3. Beispiel: Herzzellen3.1 Die Purkinje Faserzelle -> Das Noble Modell -> Das MNT Modell3.2 Sinoatrial Knoten -> YNI Modell3.3 Ventricular Zellen -> Beeler-Reuter Modell

1. Hodgkin-Huxley Modell

Cm

dV

dt= !gNa V !VNa( )! gK V !VK( )! gL V !VL( ) + Iapp

mit Iapp ! angewandter Strom,

ist gewöhnliche DGL 1.Ordnung, kann also geschrieben werden in der Form

Cm

dV

dt= !geff V !Veq( ) + Iapp

mit geff = gNa + gK + gL und Veq = gNaVNa + gKVK + gLVL( ) / geff !Membranruhepotential

im Ruhezustand ist die Kaliumkonzentration groß im Vergleich zur Natrium- und

Leakagekonzentration

=> das Ruhepotential liegt dicht bei dem Gleichgewichtspotential von Kalium

Rm =1

geff! passiver Membranwiderstand, Zeitkonstante: "m = CmRm

=> bei einem beständig einwirkenden geringen Strom stellt sich das Membranpotential

schnell ein in der Form V=Veq + RmIapp

1.1 Spannungs- und Zeit-abhängigkeit der Leitfähigkeit

• Aussortierung der Dynamik aus der Leitfähigkeitdurch eine Spannungsklemme (fixiert dasMembranpotential und misst den Strom, der fließenmuss, um die Spannung konstant zu halten)

• Obwohl die Leitfähigkeit eine von der Spannungabhängige Funktion ist, ermöglicht eineSpannungsklemme die Messung der Leitfähigkeitdurch eine lediglich von der Zeit abhängigenFunktion (eine Spannungsklemme eliminiert jedeSpannungsänderung).

1.1 Spannungs- undZeitabhängigkeit der LeitfähigkeitAnnahmen von Hodgkin und Huxley:• Der anfängliche Einstrom wird fast völlig getragen durch

Natriumionen, der etwas später auftretender Ausstrom wirdgrößtenteils durch die Kaliumionen getragen.

• Das Natriumstrom-Verhältnis

ist unabhängig von der Zeit, ist also konstant während einesjeden Spannungsklemmenexperimentes.

• Die Kalium-Kanäle sind unbeeinflusst durch eineVeränderung der extrazellulären Natriumkonzentration.

K =INa

1

INa

2,

INa

1! Na

+-Strom bei normalem extrazellulären Na

+

INa

2! Na

+-Strom bei keinem extrazellulären Na

+

1.1.1 Die Kalium-Leitfähigkeit

• Es ist anzunehmen, dass folgender DGLgenügt:

• hat einen s-förmigen Anstieg und einenexponentiellen Abfall, schreibe:

gK

gK

dgK

dt= f v, t( ) mit v=V-Veq

gK = gKn4 mit gK konstant und n erfülle folgende DGL:

! n v( )dn

dt= n

"v( )# n (1) mit Funktionen ! n v( ) und n

"v( )

1.1.1 Die Kalium-Leitfähigkeit

• (1) wird oft geschrieben in der Form

• Lösen von (1) ergibt• Als Antwort auf einen stufenweisen Abfall in

(von zu o) ist die Lösung fürv

v0

n

n t( ) = n! v0( )exp"t

#nv0( )

$

%&'

()

dn

dt= !

nv( ) 1" n( )" #

nv( )n

mit n! v( ) ="

nv( )

"nv( ) + #

nv( )

und $nv( ) =

1

"nv( ) + #

nv( )

n t( ) = n! v0( ) 1" exp"t

#nv0( )

$

%&'

()*

+,,

-

.//

1.1.2 Die Natrium-Leitfähigkeit

• zwei Prozesse zur Anregung und Hemmung desNatriumstroms

• Die Natrium-Leitfähigkeit ist von der Form

wobei das zeitabhängige Verhalten von m und hexponentiell beschrieben wird durch die Dynamik

gNa v( ) = gNam3h,

dw

dt= !

w1"w( )" #

ww

1.1.3 Hodgkin-Huxley Gleichungen

Cm

dv

dt= !g

Kn4(v ! vK )! gNam

3h(v ! vNa )! gL (v ! vL )+ Iapp

dm

dt= "m (1!m)! #mm

dn

dt= "n (1! n)! #nn

dh

dt= "h (1! h)! #hh

!m= 0,1

25 " v

exp25 " v10

#$%

&'("1

)m= 4 exp

"v18

#$%

&'(

!h= 0,07exp

"v20

#$%

&'(

!h=

1

exp30 " v10

#$%

&'(+1

)n= 0,01

10 " v

exp10 " v10

#$%

&'("1

!n= 0,125exp

"v80

#$%

&'(

gNa

= 120

gK= 36

gL= 0, 3

vNa

= 115

vK

= !12

vL = 10,6

1.1.4 Graphiken zum Aktionspotential

1.2 Qualitative Analyse

• FitzHugh gab in den 60er Jahren eine sehrelegante qualitative Beschreibung derHudgkin-Huxley Gleichungen, die zu einembesseren Verständnis des Modelverhaltensführt.

• Annahme:Unterscheidung in langsame und schnelleVariablen:

1.2.1 Die schnelle Phasenebene

Annahme:• langsame Variablen n und h konstant gleich den

jeweiligen Ruhezuständen• prüfe, wie sich m und v als Antwort auf eine

Stimulation verhalten

1.2.1 Die schnelle Phasenebene

Differentialgleichungen:

Nullclines:

Cm

dv

dt= !g

Kn0

4v ! vK( )! gNam

3ho v ! vNa( )! gL v ! vL( )

dm

dt= "m 1!m( )! #mm

m = m!v( )

v =gNam3h0vNa + gKn0

4vK + gLvL

gNam3h0+ g

Kn0

4+ g

L

1.2.2 Die schnell-langsame Phasenebene

• eine schnelle Variable v• eine langsame Variable n

!Cm

dv

dt= g

Kn4v ! vK( ) + gNam"

3v( ) 0,8 ! n( ) v ! vNa( ) + gL v ! vL( ) = ! f v,n( )

dn

dt= #n 1! n( )! $nn

2. Die zwei-Variablen Modelle

Cm

dV

d!+ F V( ) + i = "I

0

Ldi

d!+ Ri = V "V

0

I0 ! Gesamtstrom

i ! Stromfluss durch den induktiven Widerstand

V = Vi!V

e! Membranpotential

V0 ! Potentialsteigerung durch die Zelle

" ! Zeit

F V( ) wird als kubisch geformt angenommen(hat also die Ordnung 3)

und hat 3 Nullstellen(die kleinste bei V=0, die größte bei V=V1)

R1 ! passiver Widerstand des nichtlinearen Elements, R1 =1

#F 0( )

Wir führen folgende dimensionslose Variablen ein:

v =V

V1

, w =R1i

V1

,

f v( ) = !R1F V1v( )

V1

, t =L"

R1

Damit ergibt sich das folgende DGL-System:

#dv

dt= f v( )!w !w0

dw

dt= v ! $w ! v0


mit ! = R1

2Cm

L w

0=R

1I

0

V1

v0=V

0

V1

" =R

R1


Wahlmöglichkeiten von f v( ) :

f v( ) = Av v !"( ) 1! v( ) mit 0 < " < 1 (FitzHugh-Nagumo Modell)

f v( ) = H v !"( )! v wobei H Heaviside Funktion (McKean Modell)

f v( ) =

!v, für v <" / 2

v !", für "

2< v <

1+"

2

1! v, für v >1+"

2

#

$

%%%

&

%%%

(ebenfalls entwickelt von McKean)


• eliminiere den Widerstand R• differenziere• eliminiere den Strom i

⇒ (DGL 2. Ordnung)Reskaliere und setze

⇒ (van der Pol Gleichung)

Cm

dV

d!+ F V( ) + i = "I

0

Cm

d2V

d!2+ "F V( )

dV

d!+V

L=V0

L

F v( ) = A v3/ 3! v( )

!!v + a v2"1( ) !v + v = 0

3. Beispiel: Herzzellen

aktivieren denHerzmuskel

Purkinje Faserzellen

übertragen daselektrische Signal vomVorhof zur Herzkammer

Atriventricular Knotenzellen(AV)

senden dasHerzschrittmachersignal

Sinoatrial Knotenzellen(SA)

FunktionFunktionZelltypen des Herzens des Herzens

3.1 Die Purkinje Faser

• Erste Modellbeschreibung desAktionspotentials einer Herzzelle von Noble(1962) für eine Purkinje Faserzelle

• Beschreibung des Aktionspotentials durchein Hodgkin-Huxley Modell

• ein Aktionspotential der Prukinje Faserzellehält 300-400 ms an, bevor es wieder denRuhezustand erreicht (zum Vergleich: dasAP des Riesenaxons hält 3 ms an)

3.1 Die Purkinje Faserzelle->Das Noble Modell

• Das Noble Modell beinhaltet Terme fürIonenströme und Leitfähigkeit.

• Drei Ströme:->der einwärtsfließende Natriumstrom->der auswärtsfließende Kaliumstrom->der Chloridauslaufstrom

• Es wird angenommen, dass alle drei Ströme demlinearen I-V- Verhältnis genügen.I = g V !V

eq( )

3.1 Die Purkinje Faserzelle-> Das Noble Modell

es wird angenommen, dass alle Änderungender Leitfähigkeit, die in den Natrium-instabilen Lösungen gemessen werden,durch Ströme getragen von Kaliumionenverursacht werden.-> sie werden Kaliumströme genannt=> der Chloridstrom wird gleich 0 gesetzt


Transmembran-Ströme (nach Hodgkin-Huxley):

Cm

dV

dt+ gNa V !VNa( ) + gK1

+ gK2( ) V !VK( ) + gan V !Van( ) = Iapp

mit gan = 0 und Van = !60

"VNa = 40 und VK = !100


Zwei verschiedene Typen von Kaliumkanälen:->sofortiger, spannungsabhängiger Kanal

->zeitabhängiger Kanal

(abhängig von einer zeitabhängigen Kaliumaktivierungsvariable n)

gK1= 1,2 exp !

V + 90

50

"#$

%&'+ 0,015 exp

V + 90

60

"#$

%&'

gK2

= 1,2n4


gNa = 400m3h + 0,14• Natrium-Leitfähigkeit:

• Zeitabhängigkeit von m, n und h von der Formdw

dt= !

w1"w( )" #

ww

!w

und "w

sind von der Form

C1 expV #V0

C2

$%&

'()+C3 V #V0( )

1+C4 expV #V0

C5

$%&

'()


Problem:• Die zugrunde liegende Physiologie ist nicht korrekt.

->das Modell wurde konstruiert, bevor Daten für dieIonenströme abrufbar waren(die Spannungsklemmentechnik war für dieHerzmembran bis 1964 noch nicht ausgereift)

• Schwachstelle:->es wurde kein Strom mit Kalzium identifiziert->der einwärtsfließende Natriumstrom hat zweiAufgaben (Erzeugung des Anstieges,Aufrechterhaltung der Hochebene)

3.1 Die Purkinje Faserzelle->Das MNT Modell

• 1975 stellten McAllister, Noble und Tsian einverbessertes Modell für das Aktionspotential derPurkinje Faser vor.

• Es basiert auf einem „Mosaik experimentellerErgebnisse“.

• Es ist bekannt, dass dieses Modell einemangelhafte Beschreibung des Natriumstromsliefert, dadurch ist die Anstiegsgeschwindigkeitnicht exakt.

3.1 Die Purkinje Faserzelle-> Das MNT Modell

zwei langsam einwärtsfließende Ströme:->->

drei zeitabhängige,auswärtsfließende Kaliumströme:-> (Herzschrittmacherstrom)

INa = gNam3h V !VNa( ), VNa = 40mV

ISi = 0,8df + 0,04 !d( ) V "VSi( ), VSi= 70mV

d und f sind zeitabhängige Aktivierungs- und Inaktivierungsvariablen,

!d ist nur spannungsabhängig: !d =1

1+ exp "0,15 V + 40( )( )

IK2

= 2,8IK2s

mit IK2

=exp 0,04 V +110( )( )!1

exp 0,08 V + 60( )( ) + exp 0,04 V + 60( )( )


-> (Hochebenen-Ströme)

zeitabhängiger auswärtsfließender Chloridstrom:->

zeitunabhängiger auswärtsfließender Hintergrund-Kaliumstrom:->

Ix1= 1,2x1

exp 0,04 V + 95( )( )!1exp 0,04 V + 45( )( )

Ix2= x2 25 + 0, 385V( )

ICl = 2,5qr V !VCl( ), VCl = !70mV

IK1= I

K2+ 0,2

V + 30

1! exp !0,04 V + 30( )( )


zeitunabhängiger einwärtsfließender Hintergrund-Natriumstrom:->

zeitunabhängiger Hintergrund-Chloridstrom:->

Die Variablen genügen einerDGL 1.Ordnung von der Formmit wie oben.

INa,b

= 0,105 V ! 40( )

ICl ,b

= 0,01 V + 70( )

m,d, s, x1, x

2,q,h, f , r

dw

dt= !

w1"w( )#

ww

!w

und "w

3.2 Sinoatrial Knoten-> Das YNI Modell

Cm

dV

dt+ INa + IK + Il + IS + Ih = Iapp mit

INa = 0,5m3h V ! 30( )

IK = 0, 7pexp 0,0277 V + 90( )( )!1exp 0,0277 V + 40( )( )

Il = 0,8 1! exp !V + 60

20

"#$

%&'

"#$

%&'

IS = 12,5 0,95d + 0,05( ) 0,95 f + 0,05( ) expV !1015

"#$

%&'!1

"#$

%&'

Ih = 0, 4q V + 45( )

3.2 Sinoatrial Knoten-> Das YNI Modell

m,h, p,d, f ,q genügen DGLen 1.Ordnung der Form dw

dt= !w 1"w( )" #ww

einige der !w und #w lassen sich schreiben in der Form

C1 expV "V0

C2

$%&

'()+C3 V "V0( )

1+C4 expV "V0

C5

$%&

'()

die anderen sind von der Form

!p = 9 *10"3 1

1+ exp "V + 3,8

9, 71

$%&

'()

+ 6 *10"4 , !q = 3, 4 *10"4 V +100( )

expV +100

4, 4

$%&

'()"1

+ 4, 95 *10"5

#q = 5 *10"4 V + 40( )

1" exp "V + 40

6

$%&

'()

+ 8, 45 *10"5 , # f = 9, 44 *10"4 V + 60( )

1+ exp "V + 29,5

4,16

$%&

'()

!d = 1,045 *10"2 V + 35( )

1" exp "V + 35

2,5

$%&

'()

+ 3,125 *10"2 V

1" exp "V

4,8

$%&

'()

3.3 Ventricular Zellen->Das Beeler-Reuter Modell

• einwärtsfließender Natriumstrom:

• der Kaliumstrom hat zwei Komponenten:• ->zeitabhängiger Strom

• ->zeitaktivierter Auswärtsstrom

INa = 4m3hj + 0,003( ) V ! 50( )

IK= 1, 4

exp 0,04 V + 85( )( )!1exp 0,08 V + 53( )( ) + exp 0,04 V + 53( )( )

Ix= 0,8x

exp 0,04 V + 77( )( )!1exp 0,04 V + 35( )( )

3.3 Ventricular Zellen-> Das Beeler-Reuter Modell

• langsam einwärtsfließender Kalciumstrom

• innere Kalciumkonzentration

• die Variablen folgen der üblichen Dynamik, sind von der üblichen Form

IS = 0,09 fd V + 66,18 +13,0287 ln Ca[ ]i( )

dc

dt= 0,07 1! c( )! I

S mit c = 10

7Ca[ ]

i

!w

und "w

3.3 Ventricular Zellen-> Das Beeler-Reuter Modell

Quellenangabe

• Keener&Sneyd: MathematicalPhysiology

• Neil A. Campbell: Biologie• Eric R. Kandel/ James H. Schwartz/

Thomas M. Jessell:Neurowissenschaften

• Brockhaus Enzyklopädie

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