Etude Gethcam 2003 - CHU Caen · 2017-03-08 · 15. BIOMETRIE ET ANALYSE DES DONNEES ... Homme ou...

Protocole EMERITE – version Amendement n°14 approuvée par le CPP Nord-Ouest III le 05/12/2009 - 1 -

Etude EMERITE

Effets thérapeutiques de la mémantine sur les troubles

cognitifs des formes rémittentes de la sclérose en

plaques : étude randomisée en double aveugle

PROMOTEUR DE L’ETUDE

CHU Côte de Nacre

Avenue de la Côte de Nacre

14033 Caen cedex .

02 31 06 31 06

INVESTIGATEUR –COORDINATEUR .

Professeur Gilles DEFER

Service de Neurologie Déjerine,

CHU Côte de Nacre

Avenue de la Côte de Nacre

14033 Caen cedex

Courriel : [email protected]

: 02 31 06 46 21

Fax : 02 31 06 46 27

Ce protocole contient des informations confidentielles et ne doit être utilisé que pour la conduite de

l’étude. Le protocole ne doit pas être transmis à des personnes non concernées par cette étude , ni utilisé

dans un autre but, sans l’accord écrit préalable de l’investigateur coordinateur.

mailto:[email protected]


Conseillers techniques en méthodologie de l’URC du CHU de Caen

M. CREVEUIL C., MCU-PH

Unité de Recherche Clinique

CHU Côte de Nacre

14033 CAEN Cedex

: 02.31.27.26.

Fax : 02 31 27 49 96


M. CHAILLOT F, Ingénieur de Recherche

Unité de Biostatistiques et de Recherche Clinique

CHU Côte de Nacre

: 02 31 06 74.47.

Fax : 02.31.06.50.68


Comité de surveillance (suivi Evénement Indésirable / Evènement Indésirable Grave) :

- Centre Régional de Pharmacovigilance de Basse-Normandie

- Laboratoire Lundbeck

Le laboratoire Lundbeck apporte un soutien logistique et financier à l’étude (Médicaments, remplissage

des cahiers de recueil de données), sans avoir de prise d’intérêt, ni d’implication directe dans le contenu

du protocole (Promotion CHU de Caen).




SOMMAIRE

UNITE SCIENTIFIQUE et METHODOLOGIQUE ....................................................................................... 2

1. INVESTIGATEURS PRINCIPAUX DES CENTRES PARTICIPANTS .............................................. 4

2. SYNOPSIS .............................................................................................................................................. 5

3. RESUME ................................................................................................................................................. 8

4. JUSTIFICATION DE L’ETUDE .......................................................................................................... 10

5. HYPOTHESE ........................................................................................................................................ 18

6. OBJECTIFS DE L’ETUDE ................................................................................................................... 18

7. CRITERES D’EVALUATION ............................................................................................................. 19

8. PLAN EXPERIMENTAL ..................................................................................................................... 20

9. CARACTERISTIQUES DES SUJETS ................................................................................................. 21

11. NOMBRE DE SUJETS ........................................................................................................................... 23

12. MODALITES DU TIRAGE AU SORT .................................................................................................. 23

14. DEROULEMENT DE L’ESSAI ............................................................................................................. 26

15. BIOMETRIE ET ANALYSE DES DONNEES ...................................................................................... 29

16. EVENEMENTS INDESIRABLES ......................................................................................................... 32

17. LIEUX DE L’ETUDE ............................................................................................................................. 33

18. DUREE PRESUMEE DE L’ETUDE ...................................................................................................... 33

19. ASPECTS ADMINISTRATIFS - CCPPRB ........................................................................................... 33

20. PUBLICATIONS .................................................................................................................................... 35

21. BIBLIOGRAPHIE ............................................................................................................................. 36

ANNEXES ..................................................................................................................................................... 40

Lettre d’information aux patients .......................................................................................................... 41

Consentement de participation……………………………… …………………………………… 47

Fiche d'inclusion ………………………………………………………………………………………..48

Echelle Analogique S52.………………………………………………………………………………..49


1. INVESTIGATEURS PRINCIPAUX DES CENTRES PARTICIPANTS

CHU de Caen, Service de neurologie Déjerine – Pr. G. Defer.

CH de Cherbourg, Service de neurologie – Dr. B. Dupuy

CHU de Rennes, Service de neurologie – Pr. G. Edan, Dr. E. Sartori

CHU de Lille, Service de neurologie – Pr. P. Vermersch

AP-HP

- Hôpital Tenon – Paris, Service de neurologie – Dr C. Giannesini

CHU de Marseille, Service de neurologie – Pr. J. Pelletier

CHU de Bordeaux, Service de neurologie – Pr. B. Brochet

CHU de Nancy, Service de neurologie – Dr. M. Debouverie – Pr. H. Vespignani

CHU de Clermont-Ferrand, Service de neurologie – Pr. P. Clavelou

CHU de Dijon, Service de neurologie – Pr. Th. Moreau

CHU de Nice, Service de neurologie - Dr Ch. Lebrun-Fresnay

CHU de Toulouse, Service de neurologie- Pr. M Clanet

CHI de Poissy – St-Germain-en-Laye, Service de Neurologie – Dr O. Heinzlef

Hôpital civil de Strasbourg, Service de Neurologie - Dr. J. De Sèze

CHU de Montpellier, Service des explorations neurologiques et épileptologiques – Pr. W. Camu

CHU de Nantes – Hôpital Laennec, Clinique neurologique – Pr Ph. Damier - Dr D. Laplaud

Groupe Hospitalier de l’Institut Catholique de Lille – Pr. P. Hautecœur

CHU de Nîmes, Service de Neurologie – Dr G. Castelnovo

CHU de Fort-de-France (Martinique), Service de Neurologie – Pr D. Smadja – Dr Ph. Cabre

Groupement Hospitalier Universitaire Nord – Hôpital Avicenne de Bobigny, Service de Neurologie – Pr A.

Carpentier, Dr I. Coman

CHU de Reims, Service de Neurologie – Pr S. Bakchine – Pr A. Tourbah


SYNOPSIS

Titre de l’étude Effets thérapeutiques de la mémantine sur les troubles cognitifs des formes rémittentes de la sclérose en plaques : Etude randomisée en double aveugle

Protocole Version finale approuvée par le CCPPRB de Basse-Normandie le 09/10/2004.

Promoteur CHU de Caen.

Phase Etude de phase III.

Investigateur coordinateur

Pr G. Defer, Service de neurologie Déjerine,

: 02 31 06 46 21 - Courriel : [email protected]

Design Etude médicamenteuse randomisée en double aveugle en intention de traiter, dose fixe versus placebo.

Durée Traitement de 52 semaines, suivi jusqu’à 76 semaines .

Population concernée Patients (18 - 60 ans) atteints d’une sclérose en plaques (forme Rémittente) selon les critères diagnostiques de Mc Donald et al. (2001) et présentant une plainte cognitive ou avec suspicion d’altération neurologique.

Objectifs de l’étude L’objectif principal

Evaluer l’efficacité de la mémantine sur les processus d’attention et de mémoire de travail.

Les objectifs secondaires

Evaluer l’efficacité de la mémantine sur les tests psychométriques suivants :

Fonctions exécutives

Mémoire épisodique

Mémoire de travail

Evaluer l’impact de la mémantine sur l’évolution clinique de la maladie

Evaluer les relations entre les changements lésionnels/volumiques cérébraux par IRM et les modifications des fonctions cognitives et/ou motrices, liées à la Memantine.

Critères d’inclusion

Homme ou femme entre 18 et 60 ans révolus.

Diagnostic défini de SEP Rémittente selon les critères internationaux (Mc Donald et al., 2001)

Patient sous traitements immunomodulateurs autorisés ou thérapie immunosuppressive orale depuis plus de trois mois : Interféron bêta, acétate de glatiramère, azathioprine, methotrexate, mycophénolate mofétil, traitement par

anticorps monoclonal I.V., ou anti-VLA4 (natalizumab [Tysabri]).

Patient ayant bénéficié, éventuellement, des traitements suivants : mitoxantrone, cyclophosphamide, cyclosporine, immunoglobulines polyvalentes, seulement si le traitement s’est terminé plus de 6 mois avant l’inclusion

Score EDSS ≤ 5.5

Score DRS ≥ 130

Score PASAT 3s > 15 et < médiane / témoins selon 2 tranches d’âge, le sexe, le niveau scolaire.

Ayant signé le consentement éclairé.

Contraception efficace chez les femmes en âge de procréer.

Critères de non-inclusion

Forme progressive de la SEP.

Poussée de SEP de moins de 4 semaines.

Prise de cortisone dans le mois précédant la sélection.

Forme tumorale de SEP visible à l’IRM.

Traitements médicamenteux ou non médicamenteux à visée cognitive ou



psychostimulante dans les 3 mois avant la sélection

Syndrome dépressif (score à la MADRS > 19).

Toute autre pathologie psychiatrique diagnostiquée.

Allergie connue ou toute contre-indication à la mémantine : insuffisance rénale, hépatique, maladie épileptique avérée, traitement à la kétamine, amantadine, dextrométorphan, L-Dopa, agoniste dopaminergique, barbituriques, neuroleptiques, lithium, 3,4-diaminopyridine, modafinil.

Traitement récent (moins de 4 semaines) par antidépresseurs et/ou anxiolytiques

Grossesse ou allaitement.

Patient mineur ou patient « majeur protégé par la loi ».

Régime alimentaire non contrôlé.

Patient ayant bénéficié d’une évaluation psychométrique (incluant en particulier des tests prévus au protocole) depuis moins de 1 an.

Critères de jugement

Principal

Comparaison des performances* au test PASAT entre les deux groupes « Memantine » versus Placebo, un an après le début du traitement (+/- un mois) (*ajustées par rapport aux valeurs pré-traitement)

Secondaires

Evaluation des fonctions cognitives :

Subtest de « flexibilité » des tests d’attention de Zimmerman (TEA) pour les fonctions exécutives

La tâche de rappel libre sélectif 15 items (RLS-15) pour évaluer la mémoire épisodique

La batterie de tests d’attention de Zimmermann

Evaluation Clinique

Test EDSS et score composite MSFC* pour l’évaluation du handicap (*incluant la PASAT + 2 tests moteurs : marche et dextérité manuelle)

Evaluation du taux annuel de poussées suivi par les visites cliniques

Echelle de la fatigue

Evaluation radiologique par IRM

Volume lésionnel

Activité de la maladie

Atrophie cérébrale

Produits à l’étude Mémantine : antagoniste non compétitif du canal magnésium des récepteurs NMDA activés par le glutamate (comprimés blancs de 10 mg, posologie : 2 fois/jour, ie 20mg/j.) Placebo : comprimé de forme et de consistance similaire (comprimés blancs, posologie : 2 fois/jour)

Suivi

Les examens cliniques seront réalisés depuis le début du traitement toutes les 12 semaines pendant la première année et à la fin du suivi (à 76 semaines) afin de vérifier l’observance au traitement, collecter les effets secondaires, le nombre de poussées ainsi que de mesurer le handicap à partir des tests EDSS et MSFC.

Pour les examens cliniques à 12, 28 et 40 semaines, seuls 2 des 3 sous tests du MSFC, correspondant à l’évaluation motrice (marche et dextérité manuelle) seront réalisés.

Un contact téléphonique sera réalisé à S2 et S8 par le neurologue.

Un suivi biologique sera réalisé à S4, S12 et S28 par le neurologue, puis toutes les 12 semaines.

Un contact téléphonique sera également réalisé à S64 entre les visites de fin de traitement (S52) et de fin d’étude (S76).


Une évaluation de la perception du patient lui sera demandé à l’issue de l’année de traitement sur l’effet du traitement vis-à-vis de sa « mémoire » et de sa maladie, à travers 3 échelles analogiques visuelles.

Nombre de patients 90 patients.

Nombre de centres 20 centres : Caen, Cherbourg, Rennes, Lille, Hôpital Tenon (Paris), Marseille, Bordeaux, Nancy, Clermont-Ferrand, Nice, Toulouse, Poissy, Strasbourg, Montpellier, Nantes, GHIC Lille, Nîmes, Fort-de-France, Bobigny, Reims

Recueil des événements indésirables / intercurrents.

Un recueil des événements indésirables et/ou intercurrents sera fait, les événements retenus sont :

- maux de tête, étourdissement, confusion, hallucinations, agitation, diarrhée, vertiges, fatigue

-

Agenda prévisionnel Début des inclusions : septembre 2005 Fin des inclusions : novembre 2009 Suivi de chaque patient : 76 semaines Fin d’étude: juin 2011

Procédure d’inclusion Les patients seront randomisés en deux groupes distincts lors de la consultation avec

le neurologue, après avoir réalisé l’examen clinique et les tests psychométriques effectués avec le neuropsychologue.

L’investigateur du centre recueillera le consentement éclairé signé et vérifiera l’éligibilité du patient, remettra un coffret de traitement au patient puis faxera la fiche d’inclusion à l’Unité de Recherche Clinique du CHU de Caen (Annexe 2).


2. RESUME

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire du système nerveux central, débutant le

plus souvent chez des sujets âgés de 20 à 40 ans. En France, la prévalence de la maladie est évaluée entre

50 à 100 pour 100 000 habitants.

La SEP présente principalement quatre formes évolutives, établies par un consensus international. La

forme rémittente représente deux tiers des cas et évolue par poussées (définies par la survenue de signes

neurologiques durant plus de vingt quatre heures, avec un intervalle entre les poussées d’au moins un

mois), laissant plus ou moins de séquelles.

L’expression clinique de la SEP est très variable d’un patient à l’autre : la maladie est responsable à la

fois de handicap physique mais également de handicap cognitif. Les troubles cognitifs sont fréquents dans

la SEP et peuvent être présents précocement dans la maladie. Ils concernent les fonctions exécutives,

l’attention, la mémoire de travail et la mémoire épisodique. La présence d’un dysfonctionnement cognitif

au stade initial de la maladie pourrait être prédictive d’une évolution défavorable plus grave de la maladie,

autant sur le plan moteur que neuropsychologique. Parce qu’ils restent parfois méconnus, ces troubles ont

des conséquences parfois importantes au quotidien dans la vie sociale et professionnelle puisqu’ils peuvent

conduire à l’isolement social et/ ou la perte d’activité professionnelle alors qu’ils ne sont pas toujours

corrélés à la sévérité du handicap moteur. Les troubles cognitifs des SEP sont habituellement évalués grâce

à des tests psychométriques explorant les systèmes classiquement déficitaires de la maladie. Ces tests sont

généralement structurés au sein d’une batterie organisée permettant d’identifier un profil psychométrique

chez les patients explorés. Une évaluation plus simple comme la Dementia Rating Scale (DRS) de Mattis

peut être utilisée dans le cadre d’un dépistage. D’autres tests, comme le « Pace Auditory Serial Addition

Test-PASAT », évaluant les ressources attentionnelles, permettent de détecter précocement ce type de

déficit très fréquent dans la maladie.

S’ils sont aujourd’hui mieux recherchés et mieux identifiés, les troubles cognitifs de la SEP n’ont

guère fait l’objet de travaux visant à évaluer l’intérêt de molécules susceptibles de les améliorer. Parmi

celles-ci on peut distinguer les traitements de fond de la maladie (interférons, et autres immunomodulateurs

ou immunosupresseurs) ainsi que des thérapeutiques plus ou moins spécifiques. Certaines études, utilisant

des molécules psychostimulantes ou interférant avec des processus de neurotransmission, ont suggéré des

modifications intéressantes sur certains processus cognitifs, notamment mnésiques et attentionnels.

Nous proposons une étude randomisée en double aveugle par mémantine versus placebo dans le but

d’améliorer les performances cognitives, et plus particulièrement attentionnelles, des patients ayant une

forme rémittente de SEP chez lesquels un dysfonctionnement cognitif aura été identifié. Ces patients

devront recevoir un traitement de fond pour leur maladie depuis au moins 3 mois.


La mémantine est un antagoniste des récepteurs des acides aminés excitateurs (anti NMDA). Ce

médicament est commercialisé en France depuis 2002 pour traiter les troubles intellectuels dans la maladie

d’Alzheimer. De plus, cette molécule comme d’autres anti-NMDA a démontré un effet préventif sur des

lésions du tissu nerveux dans des modèles expérimentaux de SEP. Trois cents patients seront inclus dans le

cadre d’une étude multicentrique randomisée en double aveugle. Dans chaque centre la sélection des

patients sera faite par un neurologue sur l’existence d’une plainte cognitive ou de symptômes cognitifs

détectés en consultation. Le patient sera inclus ou non en fonction de ses performances à la DRS de Mattis

et à la PASAT. Les performances à la PASAT entre les deux groupes, à l’issue de la période de traitement,

constitueront le critère de jugement principal de l’étude. Les performances aux tests psychométriques,

explorant d’autres fonctions cognitives, ainsi que des paramètres cliniques (poussées, handicap global, tests

moteurs) constitueront les critères d’évaluation secondaires. Des données évolutives d’imagerie seront

recueillies chez une cohorte limitée de patients. La durée du traitement sera de un an, période pendant

laquelle le patient continuera de recevoir normalement le traitement de fond de sa SEP.

Au bout d’un an l’ensemble des évaluations, cognitives, cliniques, et radiologiques* seront réalisées

à nouveau et le traitement arrêté. Une visite complémentaire de suivi sera programmée 6 mois plus tard

pour ré-évaluer l’état clinique et cognitif des patients à distance de l’arrêt du traitement.

Mots clés : SEP rémittente – PASAT - Mémantine – Attention – Cognition.


3. JUSTIFICATION DE L’ETUDE

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire du système nerveux central, débutant le

plus souvent chez des sujets âgés de 20 à 40 ans. Il existe une nette prédominance féminine avec environ

trois femmes pour un homme atteint de la maladie. En France, la prévalence de la maladie est évaluée entre

50 à 100 pour 100 000 habitants.

La SEP présente principalement quatre formes évolutives, établies par un consensus international (Lublin

et al., 1996) :

La forme rémittente : Elle représente deux tiers des cas et évolue par poussées (définies par la survenue de

signes neurologiques durant plus de vingt quatre heures, avec un intervalle entre les poussées d’au moins

un mois), laissant plus ou moins de séquelles.

La forme progressive d’emblée : elle représente moins d’un tiers des cas et évolue de façon progressive

sans poussée individualisable.

La forme secondairement progressive : une progression, avec ou sans poussée, survient après une phase

initiale rémittente.

La forme progressive avec poussée : l’évolution de la maladie est progressive dès le début mais se

surajoute des poussées nettes.

La physiopathologie de la SEP reste mal connue. Sur un plan neuroanatomique, la SEP se caractérise par

des lésions de démyélinisation, des lésions cicatricielles et une perte axonale plus ou moins importante

selon le stade de la maladie ; l’ensemble de ces lésions étant secondaires à une réaction auto-immune.

Schématiquement, l’activation de lymphocytes T autoréactifs (Cabre et al. ,1999) est responsable de la

libération de cytokines pro-inflammatoires (TNF, INF, interleukine 6) et de la sécrétion de chémokines

(cytokines chémoattractives) qui attirent des cellules mononuclées (monocytes et macrophages),

provoquant ainsi une dégradation myélinique et axonale. De plus, des auto-anticorps dirigés contre la

myéline semblent être impliqués dans la SEP mais leur rôle est encore débattu (Bernard et al., 1997).

L’étiologie de la SEP implique à la fois des facteurs génétiques (rôle du complexe majeur

d’histocompatibilité) et environnementaux (exposition à un facteur infectieux, en particulier de nature

virale). Cependant, il persiste toujours une incertitude concernant la puissance respective de chacun de ces

facteurs dans le déclenchement de la maladie. Il est clairement admis que la SEP est une maladie

multifactorielle.

L’expression clinique de la SEP est très variable d’un patient à l’autre : la maladie est responsable à la fois

de handicap physique mais également de handicap cognitif, ce dernier pouvant avoir des conséquences

socioprofessionnelles et familiales parfois importantes (Amato et al., 1995).


L’atteinte cognitive est présente dans 40 à 65 % des cas de SEP et concerne principalement les fonctions

exécutives, l’attention , la mémoire épisodique et la mémoire de travail (Rao, 1995).

SEP et troubles cognitifs

A- Généralités

Charcot (1877) et Gowers (1893) décrivaient déjà l’existence de troubles de mémoire chez leurs patients

atteints de SEP. Cependant, pendant un siècle, les troubles cognitifs dans la SEP ont été largement sous

estimés et ce n’est que ces vingt dernières années qu’ils ont suscité un intérêt croissant que ce soit dans un

but diagnostique, évolutif ou encore physiopathologique.

Le déficit cognitif est présent dans 40 à 65% des cas de SEP (Rao, 1995) tous stades et formes de

maladie confondus. De façon globale, les patients atteints de forme rémittente de SEP (RR-SEP) présentent

de meilleures performances aux tests neuropsychologiques que ceux atteints de formes progressives. Parmi

ces dernières, les SEP secondairement progressives (SP-SEP) sont classiquement plus touchées que les

SEP progressives primaires (PP-SEP) (Comi et al., 1993 ; 1995, Fillipi et al., 1994).

Pendant longtemps, on a considéré que les troubles cognitifs étaient surtout présents chez des patients

présentant un handicap moteur important et une durée d’évolution longue de leur maladie. Désormais, il est

clairement admis que les troubles cognitifs peuvent être observés au stade initial de la maladie (Lyon-Caen

et al., 1986 ; Amato et al., 1995). De plus, le handicap cognitif ne semble pas corrélé significativement au

handicap moteur. Cependant, la présence d’un dysfonctionnement cognitif au stade initial de la maladie

pourrait être prédictive d’une évolution défavorable plus grave de la maladie, autant sur le plan moteur que

neuropsychologique (Jennekens-Schinkel et al., 1986).

L’histoire naturelle des troubles cognitifs dans la SEP demeure pour une grande partie inconnue. Pour

Jennekens-Schinkel et al. (1991), certaines fonctions cognitives, en particulier la vitesse de traitement de

l’information et la mémoire récente, seraient susceptibles de se détériorer plus rapidement que les autres

fonctions cognitives avec cependant une très grande variabilité dans les profils évolutifs des patients

atteints de SEP dans leur étude.

En pratique clinique, les troubles cognitifs dans la SEP restaient jusqu’à une période encore récente

sous-évalués, en particulier dans les essais thérapeutiques. Lorsqu’ils sont recherchés, les difficultés

méthodologiques liées à la fois à la maladie et/ou aux patients (par exemple, fatigue, troubles de l’humeur,

médicaments) ainsi qu’aux évaluations elles-mêmes (interférence fonctionnelle entre les déficits moteurs et

les fonctions cognitives étudiées) font que les résultats observés sont souvent divergents d’une étude à

l’autre.


L’efficience intellectuelle globale est le plus souvent préservée (Rao et al., 1991 ; Beatty, 1993). Cependant

celle-ci a été décrite comme altérée (Ron et al., 1991 ; Comi et al., 1995), cela étant probablement

secondaire à l’utilisation, dans certaines études, de tâches cognitives interférant avec les fonctions

visuospatiales ou visuelles des patients. Il faut malgré tout noter que quelques cas d’état démentiel avéré

ont été décrits chez des patients atteints de SEP (Filley et al., 1989 ; Beatty1993).

Il est donc important de noter que l’utilisation d’une batterie psychométrique visant à explorer les

dysfonctionnements cognitifs doit tenir compte de ces difficultés méthodologiques (Defer, 2000).

Les principaux troubles cognitifs observés dans la SEP concernent les fonctions exécutives, l’attention, la

mémoire de travail et la mémoire épisodique (Grigsby et al., 1994 ; Beatty, 1993 ;Rao, 1995).

B- SEP et Fonctions Exécutives

Les fonctions exécutives peuvent être définies comme les capacités cognitives nécessaires à la formulation

de but, l’élaboration de plans de réalisation, le contrôle et le maintien de l’efficacité de ces plans. Elles sont

indispensables à la réalisation de comportements complexes, à l’adaptation sociale et à la régulation de la

personnalité (Lezak, 1982). En s’appuyant sur les principales revues de la littérature (Lezak, 1982 ; Stuss et

Benson, 1986 ; Shallice et Burgess, 1991a ; Dubois et al, 1994), on peut distinguer 5 composantes

principales : la stratégie, la planification, le maintien de l’attention, la flexibilité mentale et l’inhibition.

Marié et Defer (2001) ont montré, chez 21 patients SEP, que l’altération des fonctions exécutives

concernait principalement l’élaboration de stratégies et la flexibilité mentale alors que le maintien du plan

mental était préservé. Il est aujourd’hui admis que ces fonctions sont sous-tendues par le fonctionnement de

systèmes striato-frontaux (Owen et al., 1992 ; Roberts et al., 1994 ; Marié et al., 1995ab). De fait, une

évaluation détaillée de ces processus dans la SEP est importante, principalement du fait de la forte

prévalence des lésions frontales qui peuvent interrompre ou toucher directement les structures cérébrales

impliquées dans ces circuits (Brownell et al., 1962).

C- SEP et Attention

Peu d’études ont exploré l’attention dans la SEP, mais des déficits concernant l’attention, ont été décrits

(Beatty et al., 1989b ; Ron et al., 1991 ; Kujala et al., 1995). Le déficit attentionnel peut être présent très

précocement dans la maladie, souvent avant même que s’installent des signes moteurs. Ainsi Callanan et al.

(1989), ont montré dans leur étude que plus la durée d’évolution de la maladie était longue, plus le trouble

attentionnel était important. En 1994, Jansen et al. ont montré, dans un groupe de 33 patients ayant une

SEP de forme rémittente, que les performances aux tests étudiant l’attention soutenue (Digit span forward

et Symbol Digit Modalities Test) étaient plus faibles par rapport à un groupe contrôle. De plus, le déficit


attentionnel ne semblait pas lié à l’état dépressif éventuel des patients ni à leur handicap moteur. Ces

dernières années un test d’attention soutenue le PASAT- ou Paced Auditory Serial Addition Test a été

plébiscité comme un des tests les plus performants pour évaluer les troubles attentionnels dans la SEP au

point qu’il a été intégré dans un score composite avec des tests moteurs (marche et dextérité manuelle)

pour le suivi longitudinal de cohorte de patients en particulier dans les essais thérapeutiques. De plus une

étude de phase III utilisant l’interféron béta1a a montré une amélioration des performances à ce test chez

les patients traités (cf infra) (Fischer et al. 2000).

La mémoire, du fait qu’elle constitue l’une des principales plaintes des patients atteints SEP et du fait de

son atteinte fréquente dans la SEP, a été clairement le système cognitif le plus étudié (Rao, 1995).

D- SEP et Mémoire de Travail

La mémoire de travail est définie par Baddeley (1992) comme le système de maintien temporaire et de

traitement de l'information nécessaire dans un grand nombre de tâches cognitives complexes. Elle est

composée d'un administrateur central (composante attentionnelle ayant un rôle dans la sélection, la

planification, le contrôle de différents processus utilisés dans le stockage et le traitement à court terme) et

deux systèmes esclaves : la boucle phonologique (composante responsable du maintien temporaire des

informations verbalisables) et le calepin visuospatial (composante responsable du maintien temporaire des

propriétés visuelles et spatiales de l'environnement).

Les études divergent quant à l’intégrité ou non de la mémoire de travail dans la SEP. Ainsi certains travaux

rapportent des résultats normaux (Litvan et al., 1988 ; Beatty et al., 1989a ; Rao et al., 1984) alors que

d’autres montrent des performances altérées (Grant et al., 1984 ; Grigsby et al., 1994 ; Marié et Defer,

2001). Ces divergences peuvent être expliquées par l’utilisation de tâches interférentes variables et par la

prise en compte ou non des délais de rétention dans l’analyse des résultats (notamment dans les études

utilisant le paradigme de Brown-Peterson) ; et peuvent s’avérer intéressantes, si ces paramètres sont

contrôlés, pour rendre compte de la physiopathologie des troubles en mémoire de travail.

E- SEP et Mémoire épisodique

La mémoire épisodique (ME), définie par Tulving (1995) comme la mémoire des faits inscrits dans un

contexte spatio-temporel précis, mérite une évaluation particulière car elle est le système de mémoire le

plus sensible aux atteintes diffuses du système nerveux central, tel qu’on l’observe dans les maladies

dégénératives. Il est courant de distinguer trois processus sous tendant le fonctionnement de la ME :


- l’encodage qui est la phase durant laquelle les caractéristiques d’une information perceptive sont

converties en une trace mnésique.

- le stockage qui est un processus de mise en réserve de l’information pour un usage ultérieur éventuel.

- la récupération qui a pour but de restituer des données qui ont été mémorisées lors de la phase

d’acquisition ; Il existe différents types de conduites de restitution : le rappel libre ou indicé et la

reconnaissance.

Il est généralement admis que les patients atteints de SEP ont une mémoire épisodique perturbée (Ron et

al., 1991 ; Rao,1995 ; Marié et Defer, 2001), mais, à ce jour, la nature des troubles est encore discutée. Des

aspects spécifiques de cette mémoire, comme les performances en reconnaissance, ont été soit non évaluées

(Grant et al., 1984 ; Lyon-Caen et al., 1986), soit décrites comme normales (Ron et al., 1991 ; Rao, 1995),

soit décrites comme perturbées (Vanderburg et al., 1987 ; Marié et Defer, 2001).

Il est un fait cependant que la plupart des études ont conclu à un déficit de récupération, pouvant être lié à

une sensibilité excessive aux interférences soit rétroactives (Rao et al., 1984), soit proactives (Jennekens-

Schinkel et al., 1990). D’autres études, moins nombreuses, concluent à l’existence d’un déficit d’encodage.

Ainsi De Luca et al. (1994) ont montré que les patients atteints de SEP avaient besoin d’un plus grand

nombre d’essais pour apprendre une liste de mots que les sujets sains mais qu’il n’existait pas de différence

en rappel différé et en reconnaissance. Selon eux, une fois que l’encodage est effectif, la restitution est

aussi bonne chez les patients SEP que chez les sujets sains. Pour ces auteurs, il y aurait donc peu de

problèmes dans la restitution de l’information mais plutôt un déficit lors de la phase d’encodage. Enfin, les

troubles de ME sont parfois mis en relation avec une diminution de la vitesse de traitement qui pourrait

retentir sur les processus d’encodage et de récupération (Grant et al. , 1984).

Au total, ces différentes études tendent à montrer deux types de troubles en ME : premièrement, les

patients SEP auraient des difficultés de restitution et deuxièmement il y aurait également un trouble au

niveau des processus d'encodage, pouvant expliquer en partie les baisses de performances en mémoire

épisodique.

En résumé, les troubles cognitifs sont fréquents dans la SEP et peuvent être présents précocement

dans la maladie. Ils concernent les fonctions exécutives, l’attention, la mémoire de travail et la mémoire

épisodique. Ces troubles ont des conséquences souvent importantes au quotidien dans la vie sociale et

professionnelle (allant jusqu’à l’isolement social et/ ou la perte d’activité professionnelle) ce d’autant qu’ils

peuvent rester méconnus et qu’ils ne sont pas corrélés à la sévérité du handicap physique observé dans la

maladie. Ils peuvent être évalués par des tests psychométriques spécifiques dont certains comme la PASAT

(test d’attention soutenue) ont été intégré dans un score composite (MSFC) associant 2 tests moteurs et le

test attentionnel. Les déficits cognitifs peuvent aussi faire l’objet d’un dépistage comme nous l’avons


récemment montré (Defer et al 2004) avec un test simple et de courte durée comme la Dementia Rating

Scale de Mattis (1976) dont les résultats reflètent avec une bonne sensibilité et spécificité les performances

obtenues avec une batterie plus complète et spécifique.

S’ils sont aujourd’hui mieux recherchés et mieux identifiés les troubles cognitifs de la SEP n’ont guère fait

l’objet de travaux visant à évaluer l’impact de molécules susceptibles de les améliorer. Parmi celles-ci on

peut distinguer les traitements de fond de la maladie (interférons, et autres immunomodulateurs) et des

thérapeutiques plus ou moins spécifiques.

Les interférons B

Les interférons ß (IFNß) ont démontré leur efficacité sur la survenue des poussées et pour certains sur la

progression du handicap, avec un ralentissement de l'accumulation de la charge lésionnelle en IRM. Dans

une étude ancillaire à l'étude pivot de 1993 utilisant l'IFNß1b chez des patients présentant une forme

rémittente, il a été mis en évidence que les patients traités amélioraient leurs capacités de reconnaissance

visuelle différée (Pliskin et al., 1996). Dans une étude pivot utilisant l’ INF béta 1a par voie intramusculaire

une batterie cognitive complexe a été appliquée à une partie des patients de l’étude à l’inclusion et après 2

ans de traitement les patients recevant l’IFN ou le placebo.

Une analyse complexe a permis d’identifier un bénéfice du traitement par rapport au placebo sur une partie

des tests explorant les processus de traitement de l’information et les capacités d’apprentissage verbal

(Fischer et al . 2000) .

Autres immunomodulateurs

Une étude ouverte signale que le méthotrexate exercerait une action favorable sur les fonctions cognitives.

Une autre étude pivot évaluant l’acétate de glatiramère (Copaxone) a bénéficié également d’une évaluation

cognitive chez les patients recevant le traitement ou le placebo qui explorait 5 domaines de la cognition (

attention, mémoire verbale et visuo-spatiale, rappel sémantique, processus perceptuel). Aucune différence

n’ a pu être détectée entre les 2 groupes au bout de 2 ans sachant qu’aucune « évolution cognitive »

significative n’avait été observée pendant cette période dans les 2 groupes.

La corticothérapie intra-veineuse effectuée pour le traitement des poussées aurait un effet délétère

temporaire sur la mémoire explicite (Oliveri et al., 1998).


Anti-asthéniants

Même s'il ne semble pas exister de corrélation entre la fatigue, la dépression et la présence de troubles

cognitifs, plusieurs auteurs ont étudié l'effet des médicaments anti-asthéniants sur les fonctions cognitives.

Bever et al. (1996) n'ont pas mis en évidence d'amélioration des performances à une batterie cognitive chez

des patients traités avec 100 mg/j de 3,4 diaminopyridine. L'amantadine (100 mg/j) ou la pemoline (56

mg/j) n'ont pas non plus fait preuve de leur efficacité (Geisler et al., 1996). Des dérivés du cannabis

auraient un effet théorique bénéfique sur les troubles de la mémoire (Pertwee, 2000).

Traitements spécifiques

Les études sur l'efficacité des molécules spécifiques actives sur les troubles cognitifs des patients

atteints de SEP sont très rares. Greene et al. (2000) ont testé l'efficacité et la tolérance du donepezil en

étude ouverte sur 17 patients. Une amélioration statistiquement significative des fonctions exécutives de

mémoire et d'attention a été rapportée. Les résultats de cette étude préliminaire ont été confortés par les

résultats présentés récemment (Krupp et al. 2004) d’une nouvelle étude monocentrique randomisée en

double aveugle (donepezil10 mg vs placebo) réalisée chez 69 patients. Les patients inclus dans cette étude

devaient présenter un dysfonctionnement cognitif sur un test d’apprentissage verbal et l’absence de

symptômes dépressifs. Le critère principal de jugement était la modification des performances au Selective

Reminding Test (SRT) avec évaluation parallèle d’autres fonctions cognitives. L’impression clinique du

patient et du clinicien était également évaluée par un questionnaire. Des résultats positifs en faveur du

donepezil ont été observés pour les performances au SRT même chez les patients traités par INF, ce

résultat étant observé indépendamment de l’age, du sexe, de l’ EDSS, des performances au baseline, ou du

niveau d’éducation ou du type de SEP. Une tendance non significative à l’amélioration des performances

pour la PASAT a été également observée. L’autoévaluation des patients était favorable au TT (65% vs

32% pour le placebo) comme chez le neurologue.

En résumé, peu d’études thérapeutiques ont eu pour objectif l’amélioration des troubles cognitifs

dans la SEP. Les résultats observés globalement négatifs dans l’ensemble peuvent en grande partie

s’expliquer par de nombreux biais méthodologiques (pas de critères cognitifs de sélection à priori, étude

sur population partielle, effectif insuffisant, groupes parallèles, etc..). Cependant certaines de ces études

utilisant des molécules psychostimulantes ou spécifiques ont montré des modifications intéressantes de

certains paramètres cognitifs. C’est le cas avec l’amantadine dans l’étude de Geisler et al. (1996) (

amélioration de la performance supérieure au placebo et au pemolide lors d’une tâche d’attention et de


recherche visuo-motrice) et plus récemment avec le donepezil dans l’ étude contrôlée de Krupp et al.

(2004) sur une tâche d’apprentissage verbal.

On peut donc raisonnablement évoquer la possibilité de nouvelles perspectives thérapeutiques dans

ce domaine. Parmi celles-ci la piste des antagonistes des récepteurs au glutamate parait intéressante en

raison d’une part, de leur efficacité démontrée dans d’autres maladies avec troubles cognitifs, d’autre part

de l’implication des théories d’excitotoxicité dans les modèles de démyélinisation ou expérimentaux de

SEP (Matute, 1998, Matute et al. 2001). Dans ce cadre la mémantine parait spécialement digne d’intérêt.

Mémantine et Affections neurodégénératives

La mémantine est un antagoniste non compétitif du canal magnésium des récepteurs NMDA activés par le

glutamate. Elle est utilisée depuis plusieurs années dans certains pays dans la maladie de Parkinson. Plus

récemment cette molécule vient d’obtenir une AMM pour le traitement de la maladie d’Alzheimer

modérément sévère à sévère. Si dans beaucoup d’études réalisées dans cette affection les critères cognitifs

ne sont pas toujours au premier plan ; dans chaque étude en double insu dans l’Alzheimer ou les démences

mixtes la mémantine a démontré un effet positif sur des échelles cognitives, évaluant particulièrement le

critère mémoire (ADAS-cog, SIB, MMSE) (Schmitt et al. 2002, Orgogozo et al. 2002, Wilcock et al. 2002,

Reisberg et al. 2003). Ces résultats viennent d’ailleurs d’être tout récemment confirmés dans une méta-

analyse (Areosa et Sherriff, 2003).

Rôle de l’excitotoxicité et du glutamate dans la SEP

De très nombreux travaux permettent aujourd’hui de retenir l’excitotoxicité liée au glutamate comme un

des facteurs clés des processus de démyélinisation et/ou des lésions axonales dans la SEP (Groom et al.

Pour revue, 2003). On sait en particulier qu’il existe des transporteurs du glutamate dans la substance

blanche sur les axones et les oligodendrocytes et que l’expression de ces récepteurs est anormalement

augmentée dans le centre des lésions démyelinisantes actives et en périphérie des lésions chroniques

actives (Geurts et al. 2003). On sait également que les oligodendrocytes sont sensibles à une agression

excitotoxique celle –ci étant par exemple potentialisée in vitro par l’IL-1b (Takahashi et al. 2003). Les

démonstrations les plus convaincantes viennent des modèles expérimentaux d’encéphalomyélite allergique

expérimentale (EAE). Dans ces modèles l’administration d’antagonistes compétitifs ou non compétitifs des

récepteurs au glutamate réduit significativement l’intensité des lésions histologiques et les manifestations

cliniques secondaires aux processus d’immunisation allergique.


De plus cet effet semble clairement indépendant des phénomènes inflammatoires qui persistent au sein des

lésions (Smith et al. 2000, Pitt et al. 2000, Werner et al. 2001).

Mémantine et Encéphalite Allergique Expérimentale

La perte d’intégrité de la barrière hémato-encéphalique (BHE) est considérée sur le plan

physiopathologique comme un événement majeur initial du développement des lésions de sclérose en

plaques (Moor et al. 1994). Plusieurs travaux récents ont démontré l’implication des récepteurs NMDA

comme un des mécanismes essentiels contribuant à la perte d’intégrité et au dysfonctionnement de la BHE

(Paul et Bolton, 1995, 1998 ; Bolton et Paul, 1997). Plus récemment encore il a été démontré que la

mémantine était susceptible, en administration orale semi-prophylactique ou thérapeutique dans un modèle

d’EAE chez le rat Lewis, de restaurer l’intégrité de la BHE, de réduire les symptômes et de limiter les

lésions inflammatoires (Paul et Bolton , 1998, 2002).

4. HYPOTHESE

Il existe des arguments biologiques, expérimentaux et cliniques solides permettant de formuler l’hypothèse

que la mémantine puisse avoir un intérêt comme thérapeutique dans les troubles cognitifs de la SEP. Cet

effet relèverait d’une part des effets positifs de la molécule sur les troubles attentionnels fréquemment

observés dans la SEP comme pour l’Alzheimer et des propriétés anti-excitotoxiques (donc

« neuroprotectrices ») observées dans les modèles expérimentaux de SEP. C’est pourquoi nous proposons

de réaliser une étude pilote visant à explorer cette hypothèse.

5. OBJECTIFS DE L’ETUDE

L’objectif principal de cette étude est d’évaluer l’efficacité de la mémantine sur les processus

d’attention et de mémoire de travail.

Les objectifs secondaires

Evaluer l’efficacité de la mémantine sur les fonctions cognitives suivantes :

Fonctions exécutives

Mémoire épisodique

Mémoire de travail

Evaluer l’impact de la mémantine sur l’évolution clinique de la maladie

Evaluer les relations entre les changements lésionnels/volumiques cérébraux par IRM et les

modifications des fonctions cognitives et/ou motrices, liées à la Memantine.


6. CRITERES D’EVALUATION

Le critère d’évaluation principal est :

Comparaison des performances* au test PASAT, version 3 secondes, entre les deux groupes

« Memantine » versus Placebo, un an après le début du traitement (+/- un mois) (*ajustées par rapport

aux valeurs pré-traitement).

Les critères d’évaluation secondaires sont :

Evaluation des fonctions cognitives par les tests psychrométriques suivants :

Le subtest de « flexibilité » des tests d’attention de Zimmermann (TEA) pour évaluer les

fonctions exécutives

Tâche de rappel libre sélectif 15 items (RLS-15) pour évaluer la mémoire épisodique

La batterie de tests d’attention de Zimmermann

Evaluation Clinique

Test EDSS et score composite MSFC pour l’évaluation du handicap (*incluant la PASAT + 2 tests

moteurs : marche et dextérité manuelle)

Evaluation du taux annuel de poussées suivi par les visites cliniques

Evaluation radiologique par IRM

Volume lésionnel

Activité de la maladie

Atrophie cérébrale


7. PLAN EXPERIMENTAL

Etude randomisée, en double aveugle

SCREENING

Patient(e)s traité(e)s, 18 - 50 ans

diagnostic de SEP Rémittente

(critères Mc Donald)

Score DRS > 130 et < 140

Score EDSS < ou égal à 5.5

Score PASAT 3s > 15

MADRS < 19

VISITE V1 Critères d’éligibilité vérifiés par le neurologue

Examen neurologique

Tests psychométriques

IRM (volume lésionnel / parenchyme – atrophie)

MFSC complet

R

VISITES DE SUIVI : M3, M6, M9 Suivi médical, psychologique, EDSS, tests moteurs du MFSC

Bras A Traitement placebo

Pendant 1 an

Bras B Traitement Mémantine

Pendant 1 an

Stratification : - Durée des symptômes - Niveau socio - éducatif

ARRET DU TRAITEMENT

Evaluation à un an ( +/ - 1 mois) :

MFSC complet, dont PASAT 3s Examen neurologique (EDSS)


IRM (volume lésionnel / parenchyme – atrophie)

EVALUATION A 18 MOIS EDSS, MFSC complet

SCREENING Patient(e)s traité(e)s, 18 - 60 ans

diagnostic de SEP Rémittente

(critères Mc Donald)

Score DRS 130

Score EDSS < ou égal à 5.5

MADRS < 19

VISITE V1 Critères d’éligibilité vérifiés par le neurologue


IRM (volume lésionnel / parenchyme/ atrophie )

Tests moteurs MFSC

R

VISITES DE SUIVI : S12, S28, S40 Suivi médical, psychologique, EDSS, tests moteurs du MFSC

Coffret Traitement placebo

Pendant 1 an

Coffret Traitement Mémantine

Pendant 1 an

Stratification : - Durée des symptômes - Niveau socio - -éducatif

ARRET DU TRAITEMENT

Evaluation à un an ( +/ - 1 mois) :

MFSC complet, dont PASAT 3s Examen neurologique (EDSS)


IRM (volume lésionnel / parenchyme/ atrophie)

EVALUATION A 76 SEMAINES EDSS, MFSC complet, tests psychométriques

psychométrqiues

Score PASAT 3s > 15 et < médiane/témoins*

* Score PASAT 3s > 15 et < moyenne – 1.5 x écart type / témoins selon âge, sexe, niveau scolaire.


8. CARACTERISTIQUES DES SUJETS




Patient sous traitements immunomodulateurs autorisés ou thérapie immunosuppressive orale depuis

plus de trois mois : Interféron bêta, acétate de glatiramère, azathioprine, methotrexate,

mycophénolate mofétil, traitement par anticorps monoclonal I.V., ou anti-VLA4 (natalizumab

[Tysabri])

Patient ayant bénéficié, éventuellement, des traitements suivants : mitoxantrone, cyclophosphamide,

cyclosporine, immunoglobulines polyvalentes, seulement si le traitement s’est terminé plus de 6

mois avant l’inclusion

Score EDSS ≤ 5.5

Score DRS ≥ 130

Score PASAT 3s > 15 et < médiane / témoins selon 2 tranches d’âge, le sexe, le niveau scolaire*

Ayant signé le consentement éclairé.

Contraception efficace chez les femmes en âge de procréer


Forme progressive de la SEP

Poussée de SEP datant de moins de 4 semaines

Prise de cortisone dans le mois précédant la sélection

Forme tumorale visible à l’IRM.

Traitements médicamenteux ou non médicamenteux à visée cognitive ou psychostimulante dans les 3

mois avant la sélection

Syndrome dépressif (score à la MADRS > 19).


Allergie connue ou toute contre-indication à la mémantine : insuffisance rénale, hépatique, maladie

épileptique avérée, traitement en cours par kétamine, amantadine, dextrométorphan, L-Dopa,

agoniste dopaminergique, barbituriques, neuroleptiques, lithium, 3,4-diaminopyridine, cinétidine,

ranitidine, procaïnamide, quinine, nicotine, hydrochlothiazide et apparentés, phénytoïne, modafinil.

Traitement récent (moins de 4 semaines) par antidépresseurs et/ou anxiolytiques




Régime alimentaire non contrôlé

Patient ayant bénéficié d’une évaluation psychométrique (incluant en particulier des tests prévus au

protocole) depuis moins de 1 an.

* Des données normatives chez des sujets sains sont en cours de validation.

Sortie prématurée de l’étude

Un patient sera sorti de l’étude dans les circonstances suivantes :

en cas de retrait de son consentement par le patient. Tout patient peut décider de se retirer de l’étude à

n’importe quel moment sans en fournir de raisons.

survenue d’une grossesse

survenue d’un effet secondaire sévère nécessitant selon l’avis de l’investigateur un arrêt du

traitement ou survenue d’un nouvel état morbide justifiant, selon le neurologue traitant l’arrêt du

traitement.

Toute situation impliquant l’introduction d’un traitement anxiolytique pendant plus de quatre

semaines.

Toute situation impliquant une modification du profil de la maladie

Toute situation impliquant l’arrêt du traitement à l’étude pendant 21 jours ou plus et/ou nécessité

d’introduire ou réintroduire un traitement non autorisé

En cas d’arrêt prématuré du traitement, tout effort doit être fait pour poursuivre le suivi jusqu’à la fin

de l’essai selon le même calendrier que prévu initialement, en particulier la visite 9 (arrêt de

traitement) qui devra être effectuée un an après le début du traitement.

Après abandon de l’essai, le patient bénéficiera d’une prise en charge de son état de santé la

meilleure possible compte tenu des connaissances du moment. Les patients ayant quitté l’étude, ne

seront pas remplacés.


11. NOMBRE DE SUJETS

Les moyennes du score PASAT à 1 an seront comparées entre le groupe mémantine et le groupe

placebo par une analyse de covariance (ANCOVA) qui permet de prendre en compte le score PASAT pré-

traitement (à t0) comme facteur d’ajustement.

L'écart-type du score PASAT a pu être estimé à 7,8 sur un groupe de 109 patients correspondants

aux critères d'inclusion de l'étude. D'autre part le coefficient de corrélation entre les mesures à t0 et

à 1 an a été estimé à 0,5 (estimation obtenue à partir d'un sous-groupe de 39 patients ayant bénéficié

l’inclusion de 80 patients (40 dans chaque groupe) est nécessaire pour mettre en évidence une

différence légèrement supérieure à 4 points entre les scores moyens des 2 groupes à 1 an

(augmentation de 5 unités dans le groupe expérimental contre 1 unité dans le groupe placebo). Pour

tenir compte d’éventuelles données manquantes, 90 patients (45 dans chaque groupe) seront inclus..

12. MODALITES DU TIRAGE AU SORT

Principe des coffrets

90 patients seront inclus dans notre étude. Au total, 45 recevront de la mémantine et 45 du

placébo. La randomisation permettra d’attribuer un numéro de coffret pour les 45 traitements

mémantine et les 45 traitements placébo. Il comprendra l’intégralité du traitement pour un patient pour

toute la durée de l’essai clinique.

Modalité du tirage au sort

Il s'agit d'un essai en double aveugle ou le patient et l'équipe médicale ne seront pas au courant du

traitement administré après la phase de screening.

L'étude comparera les différents critères d'évaluation dans chaque groupe de patient inclus dans l'étude.

Les patients seront randomisés lors de la consultation avec le neurologue, après avoir réalisé

l’examen clinique et les tests psychométriques (effectués par la(e) neuropsychologue du centre).

L’investigateur du centre recueillera le consentement éclairé signé et vérifiera l’éligibilité du patient.

L’allocation de traitements aux patients se fera dans l’ordre croissant des numéros de coffrets attribués aux

centres.

L’investigateur faxera la fiche d’inclusion à l’Unité de Recherche Clinique du CHU de Caen (Annexe 2).

L’étiquette du coffret alloué devra être collé dans le cahier de recueil de données.

Le pharmacien responsable dans chaque centre investigateur sera informé directement par fax du

traitement alloué (placebo ou mémantine) par l’investigateur.


En cas d’effet secondaire, mettant en jeu la vie ou la santé du patient, le médecin responsable pourra

demander au pharmacien responsable du centre de lever l’aveugle s’il juge que cette information est

indispensable à la prise en charge du patient.

13. TRAITEMENTS

La mémantine est un antagoniste non compétitif du canal magnésium des récepteurs NMDA activés

par le glutamate. La mémantine sera administrée selon les critères du protocole définis ci-dessous. Les

traitements associés autorisés sont les traitements utilisés actuellement en pratique clinique sur les formes

rémittentes de SEP : interféron bêta, acétate de glatiramère acetate, azathioprine, methtrexate,

mycophénolate mofétil.

Le placébo sera administré de la même manière que le traitement par mémantine.

L’étiquetage des traitements comprendra seulement un numéro de coffret (entre 1 et 300) de

manière à ce que ni le patient ni le l’investigateur ne soient informés. Une procédure de décodage en

urgence sera tenue à disposition des médecins, en cas de problèmes majeurs avec le traitement à l’étude.

Le traitement de fond de chaque patient sera maintenu à l’identique pendant toute la durée de l’étude en

l’absence d’évolution significative de la maladie (pas d’augmentation du score EDSS de plus d’un point

confirmé entre deux visites à 6 mois d’intervalle).

Forme pharmaceutique et posologie de la mémantine :

Mémantine (DCI) chlorydrate 10 mg (soit en mémantine : 8.31 mg/cp)

Comprimé pelliculé blanc à 10 mg.

Posologie : la dose quotidienne maximale est de 20 mg par jour. Pour réduire le risque d’effets secondaires,

la dose d’entretien est atteinte par une progression posologique de 5 mg par semaine au cours des trois

premières semaines, en procédant comme suit :

-Le traitement doit débuter à 5 mg /jour (un demi comprimé) durant la première semaine

-La deuxième semaine, la dose passe à 10 mg/jour (un demi comprimé deux fois par jour)

-La troisième semaine, une dose de 15 mg par jour est recommandée (1 comprimé le matin et un demi

comprimé l’après midi)

A partir de la 4ème semaine, le traitement peut se poursuivre à la dose d’entretien recommandée, soit 20

mg/jour (1 comprimé deux fois par jour).

La durée totale du traitement est de 52 semaines.


Traitements non autorisés

Plusieurs études expérimentales et une étude clinique suggèrent un effet possible des statines dans la

SEP. Par ailleurs, des médicaments tels que la cimétidine, ranitidine, procaïnamide, quinine, nicotine,

phénytoïne, hydrochlorothiazide et 3,4-diaminopyridine sont susceptibles d’avoir des interactions

pharmacologiques avec la mémantine. Dans tous ces cas, l’investigateur devra proposer un traitement

substitutif ou l’arrêt du traitement en cours en l’absence d’indication formelle au moins 4 semaines avant la

visite de screening; dans le cas contraire le patient ne pourra être inclus dans l’étude. Pour ce qui concerne

les traitements psychotropes souvent prescrits chez ces patients, sont interdits les médicaments à base de

lithium et les neuroleptiques à moins qu’ils n’aient été interrompues 4 semaines avant la visite de

screening. Les antidépresseurs et anxiolytiques sont autorisées à la condition que leur posologie soit stable

depuis au moins 4 semaines. En cas d’insomnie épisodique et isolée il est recommandé d’utiliser des

hypnotiques non benzodiazépiniques à ½ vie courte (zolpidem ou zopiclone)

Traitements associés

Cas des anti-dépresseurs :

Pour toute suspicion d’état dépressif en cours d’étude, la démarche suivante devra être appliquée :

a) un psychologue devra s’entretenir avec le patient et déterminer si un traitement est nécessaire,

b) si un traitement s’impose, confirmer le diagnostic par un test MADRS,

c) Prescrire préférentiellement des Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Sérotonine (ISRS).

Cas des anxiolytiques :

Il n’est pas recommandé de prescrire des anxiolytiques en cours d’étude. Toutefois, si un

traitement s’impose, les doses les plus faibles devront être utilisées et ce pendant une durée

n’excédant pas 4 semaines.

Prise en charge des poussées

Les patients recevront des consignes afin de contacter le centre en cas de suspicion de poussées dès que

possible. Le neurologue investigateur traitant devra alors demander au patient de venir au centre pour une

visite non programmée au plus tard dans les 7 jours suivant l’appel.

La définition des poussées retenue dans l’étude est l’apparition de nouveaux signes neurologiques ou

l’aggravation de signes neurologiques présents de façon aiguë pendant au moins 48 heures et responsables


d’une augmentation de 0,5 point d’EDSS au moins OU d’un point d’un score fonctionnel (FSS) de

Kurtzke. Afin de distinguer les poussées d’une aggravation progressive plus rapide, un intervalle d’un mois

minimum sera requis entre deux poussées.

En cas de survenue d’une poussée, le neurologue traitant peut décider la mise en route d’un traitement.

Le protocole conseillé est : Méthylprednisolone 1 gramme dans un soluté de glucosé à 5% sur 3 heures

pendant 3 à 5 jours sans relais oral. Les hospitalisations pour poussée devront être consignées comme effet

secondaire mais ne constitueront pas un effet secondaire grave.

14. DEROULEMENT DE L’ESSAI

Les examens cliniques seront réalisés depuis le début du traitement tous les 3 mois pendant la

première année et à la fin du suivi (à 76 semaines) afin de vérifier l’observance au traitement, collecter les

effets secondaires, le nombre de poussées ainsi que de mesurer le handicap à partir des tests EDSS et

moteurs du MSFC. Ainsi pour les examens cliniques à 12, 28 et 40 semaines, seuls 2 des 3 sous tests du

MSFC, correspondant à l’évaluation motrice (marche et dextérité manuelle) seront réalisés.

Visite de sélection

Lors de la visite de sélection, avant toute procédure d’évaluation clinique, biologique ou autre, le

neurologue investigateur informera le patient de l’objectif, de la nature des contraintes et des risques

prévisibles de l’essai. Il remettra au patient la lettre d’information détaillée et le formulaire de

consentement (figurant en annexe). Le patient pourra obtenir toutes les réponses à ses questions de la part

du médecin avant toute procédure d’évaluation. Si le patient donne son accord de participation, il inscrira

son nom ainsi que le médecin investigateur sur le formulaire de consentement puis ils dateront et signeront

ce formulaire en 3 exemplaires. Un exemplaire du consentement sera conservé par l’investigateur en lieu

sûr pour une durée de 15 ans après la fin de l’essai. Une autre copie sera remise au patient et le troisième

exemplaire sera remis au promoteur avant la fin de l’essai.

Au cours de cette visite le neurologue :

vérifie les critères d’éligibilité,

informe le patient des modalités, des contraintes et des risques prévisibles de l’essai et recueille

le consentement,

procède à un examen neurologique et aux premiers tests psychométriques permettant de vérifier

que le patient remplit les critères d’inclusion en terme d’EDSS, DRS, MADRS


recueille les antécédents, les pathologies associées et les traitements en cours et passés,

remet une prescription pour le bilan biologique (NFS, plaquettes, VS, ionogramme sanguin,

glycémie, créatininémie, transaminases), donne les consignes au patient concernant les

poussées.

planification IRM pour les centres impliqués avant V1

Visite d’inclusion et de premier jour de traitement : Visite 1

Le neurologue informe le patient des résultats biologiques et, après avoir vérifié que le patient remplit

toujours les critères d’éligibilité, procède à l’inclusion définitive.

Il note les traitements associés et les événements indésirables intervenus depuis la signature du

consentement. Le neurologue procède à :

un examen général,

PASAT, et tests moteurs du MSFC et autres tests psychométriques

test de grossesse

vérifie que l’examen IRM a bien été réalisé

faxe la fiche d’inclusion au centre de coordination

distribue la boite de médicament correspondant ainsi au début du traitement

A la demande de certains centres, et après discussion, les investigateurs pourront effectuer la visite

d’inclusion le même jour que la visite de sélection, ce qui permettra l’économie d’une visite et d’un

déplacement.

Visites de suivi

Les visites de suivi ont lieu toutes les 12 semaines pendant 52 semaines.

Le neurologue effectue un examen neurologique (EDSS, tests moteurs MSFC) et note les traitements

associés et les évènements indésirables.

Un contact téléphonique sera réalisé aux semaines S2 et S8 par le neurologue pour s’assurer de

l’observance et relever les éventuels évènements indésirables.

Un suivi biologique sera réalisé aux semaines S4, S12 et S28. Ensuite, en l’absence d’anomalies

biologiques identifiées, le suivi biologique se superposera à celui réalisé en temps normal avec le

traitement immuno-modulateur ou immuno-suppresseur.

Un contact téléphonique sera également réalisé à S64 entre les visites de fin de traitement (S52) et de fin

d’étude (S76).


Visite de fin de traitement

Une semaine après la dernière administration de traitement (programmée) a lieu la visite de fin de

traitement. Au cours de cette visite, le neurologue procède :

au recueil des effets secondaires, traitements associés

à un examen clinique

à un examen neurologique incluant EDSS, MSFC complet, tests psychométriques

évaluation de la perception du patient sur l’effet du traitement vis-à-vis de sa « mémoire » et de

sa maladie, à travers 3 échelles analogiques visuelles (cf. page annexe 3).

Visite de fin d’étude à S76

Au cours de cette visite, le neurologue procède :

à un examen clinique

à un examen neurologique : EDSS, MSFC complet, tests psychométriques

Evaluation Cognitive

Les tests cognitifs seront effectués, dans la mesure du possible par un neuropsychologue formé à

l’évaluation cognitive des patients SEP.

L’évaluation cognitive suivra la procédure suivante :

l’attention, grâce au Paced Auditory Serial Attention Test (PASAT) (Gronwall, 1977), version 3

secondes, et grâce au subtest d’empan verbal ordre direct (échelle clinique de mémoire de

Wechsler forme I) et aux épreuves attentionnelles informatisées de la batterie de Zimmerman

(TEA ).

la mémoire de travail au subtest d’empan verbal ordre inverse (échelle clinique de mémoire de

Wechsler forme I) et grâce au Paced Auditory Serial Attention Test (PASAT) (Gronwall, 1977),

version 3 secondes.

la mémoire épisodique grâce à la tâche de rappel libre sélectif 15 items (RLS-15)

les fonctions exécutives, grâce au subtest de flexibilité des tests d’attention de Zimmerman

(TEA) et aux épreuves de fluence verbale orthographique (P, F, L) et catégorielle (animaux).

évaluation de la MATTIS (échelle d’efficience intellectuelle globale), de la MADRS (échelle de

dépression) et une échelle de fatigue validée à l’échelon du territoire français (Debouverie et al ;

2002).


Imagerie par Résonance Magnétique (IRM)

1 - Techniques

Une étude pilote IRM portera sur 20 patients chez qui deux IRM cérébrales anatomiques seront pratiquées

au moment de l’inclusion et un an après le début du traitement. Cet examen aura lieu au CHU de Caen dans

l’unité IRM, agréée comme lieu de recherches biomédicales sans bénéfice individuel direct (n° 16002 S) et

qui dispose d’un imageur de 1.5 Tesla General Electric SIGNA Echospeed en version informatique (5X). Il

sera conduit sous le contrôle d’un neuroradiologue de l’unité.

L’ensemble des acquisitions RM permettra d’obtenir des images pondérées en T1 (TE 11 ms, TR 450 ms)

et T2 (TE 11.8 ms et 94.7 ms, TR 3000 ms), T1 avec gadolinium, séquence FLAIR (TE 140 ms, TR

8000ms). Une séquence de diffusion (TR 10000ms) sera également réalisée.

L’organisation d’une étude d’imagerie ancillaire sur un plus grand nombre de patients, selon une

méthodologie IRM différente et dans plusieurs centres est à l’étude. La recherche d’un cofinancement d’ici

le début de l’étude clinique permettra éventuellement de réaliser cette étude ancillaire qui ferait alors

l’objet d’un dépôt d’amendement auprès du CCPPRB .

2 - Traitement des images

L’évaluation du volume lésionnel sera effectuée sur une station de travail SUN en utilisant une méthode

semi-automatique grâce au logiciel Voxtool selon plusieurs étapes (Derache et al., 2003) :

Traçage manuel des contours des lésions, coupe par coupe, sur les séquences FLAIR, après

repérage visuel et zoom permettant d’obtenir une aire lésionnelle en millimètres carrés (mm2).

Exclusion des lésions dont la surface était inférieur à 2 mm2.

Multiplication de l’aire lésionnelle par l’épaisseur de coupes (soit 4mm) pour obtenir le volume

lésionnel, pour chaque lésion.

Etude de répartition des volumes lésionnels en volume lésionnel cortical frontal, pariétal,

temporal interne et externe, et occipitale et en volume lésionnel sous cortical c’est à dire situé

dans la substance blanche frontale, temporale et pariéto-occipitale (en référence aux données de

l’atlas de Talairach).

15. BIOMETRIE ET ANALYSE DES DONNEES

Principe de l’analyse.


L’objectif principal de l’étude est d’évaluer l’efficacité de la mémantine sur les performances des patients

au test PASAT.

L’analyse d’efficacité sera effectuée sur les données de tous les patients respectant les critères d’inclusion

et d’exclusion, et ayant reçu le traitement.

Les évaluations de l’efficacité comporteront :

des résumés des moyennes des scores PASAT ,

des résumés des moyennes des scores des autres tests psychométriques,

des résumés des variations du score MSFC, EDSS et de la MATTIS,

des résumés des variations du volume lésionnel en IRM,

Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle.

Tous les intervalles de confiance des paramètres à estimer seront établis à un seuil de significativité de 0.05

(intervalle de confiance à 95 %). D’autres analyses exploratoires des données seront conduites le cas

échéant.

Types de variables :

Seront décrits en détail :

les paramètres permettant à chaque patient d’être évaluable,

un résumé des motifs de sortie de l’étude,

une description de la population des patients évaluables,

une description de toutes les déviations au protocole,

Le rapport fera état du devenir de tous les patients entrés dans l’étude. Il sera précisé le nombre de patients

qui ne répondraient pas aux critères pour être inclus dans l’analyse, qui sont sortis de l’étude avant le début

du traitement.

Caractéristiques des patients :

données démographiques,

données cliniques,

pathologies, antécédents et traitements associés ou antérieurs.

Analyse de l’efficacité :

analyse principale

Comparaison des performances au test PASAT entre les deux groupes « mémantine » versus « placebo »,

un an après le début du traitement, plus ou moins un mois ajustées par rapport aux valeurs pré-traitement.


analyses secondaires

Evaluation des fonctions cognitives par comparaison des performances aux tests psychrométriques :

Mémoire de travail : empan verbal ordre inverse

Fonctions exécutives : Subtest de flexibilité des tests d’attention de Zimmerman (TEA),

Mémoire épisodique : tâche de rappel libre sélectif 15 items (RLS-15)

L’attention : batteries de tests d’attention de Zimmermann (TEA).

Evaluation clinique :

Comparaison des performances EDSS et MSFC pour l’évaluation du handicap,

Evaluation du taux annuel de poussées suivi par les visites cliniques.

Evaluation radiologique par IRM :

Comparaison de l’évolutivité de la maladie entre les deux groupes

Stratégie d’analyse statistique

Dans le groupe expérimental, nous émettons l’hypothèse que les performances au test PASAT

seront améliorés de 10% (à un an, plus ou moins un mois) par rapport au groupe contrôle.

Comparabilité des groupes

Bien que la population source soit homogène avant la randomisation, il est nécessaire de vérifier que les

caractéristiques des deux populations sont comparables en terme de types de traitement au moment de

l'inclusion, afin de pouvoir interpréter les résultats obtenus. Les informations nécessaires concernent :

- la nature du/des traitement(s)

- leur durée

- leurs doses

Analyse statistique

Concernant le critère principal de jugement:

Les moyennes du score PASAT seront comparées dans le groupe contrôle et le groupe expérimental par

une analyse de covariance, en prenant comme facteur d'ajustement le score PASAT pré-traitement. Il s’agit

d’une étude en intention de traiter et chaque patient randomisé dans un bras sera analysé, même si le

traitement n’a pas été complet, ou administré.

Concernant les critères de jugement secondaires :

Les données quantitatives seront comparées par une analyse de variance, après vérification de l’hypothèse

de normalité, ou par un test de Mann-Witney au cas où l’hypothèse de normalité ne serait pas vérifiée.


Les différences de scores des tests psychométriques (fonctions exécutives, mémoire épisodique, mémoire

de travail) et la variation des scores MSFC, EDSS et de la MATTIS seront analysés par le test de student.

Les corrélations entre les troubles cognitifs et les lésions anatomiques détectées en IRM seront analysées à

l’aide du test de Spearman.

Un seuil de significativité à 0,05 sera considéré significatif. L’analyse statistique se fera à l’aide du logiciel

SAS version 8e.

16. EVENEMENTS INDESIRABLES

Evènements indésirables

Un événement indésirable peut être tout signe défavorable, tout symptôme ou maladie

temporairement associés à l’usage d’un médicament, considéré ou non relié au médicament ou aux

conditions de la recherche.

L’absence d’effet pharmacologique n’est pas un événement indésirable, dans le cadre d’essais

cliniques, car ces derniers ont précisément pour but d’établir l’effet du traitement ou de la procédure

étudiés.

Les événement indésirables seront collectés après que les patients aient été enrôlés dans l’étude. Si

un patient présente un événement indésirable après signature du consentement (entrée dans l’étude, Annexe

1), mais avant l’administration du produit à l’étude (enrôlement), l’événement ne sera pas déclaré sauf si

l’investigateur considère que cet événement peut avoir été causé par les procédures liées au protocole.

Les évènements indésirables ne seront plus collectés après la mise en place d’un nouveau traitement pour la

SEP.

A l’entrée dans l’étude, le personnel du centre interrogera le patient et notera ses pathologies

actuelles et ses antécédents.

En cours d’étude, le personnel du centre interrogera le patient de nouveau et notera toute

modification de ces pathologies et/ou recherchera la survenue de tout événement indésirable.

Tous les évènements indésirables probablement reliés au produit à l’étude ou à la procédure, qu’ils

soient graves ou non graves, et qui persistent à la sortie d’étude, seront suivis par l’investigateur jusqu’à

résolution complète.

Les évènements habituellement décrits à la suite d’une prise de mémantine sont :

- maux de tête, étourdissement, confusion, hallucinations, agitation, diarrhée, vertiges, fatigue


L’investigateur informera l’Unité de Recherche Clinique de la date de disparition de l’événement

indésirable et le documentera. Seules les toxicités grade 3 et 4 (sévère et menaçant le pronostic vital) ,

considérées comme imputables ou non au traitement ou à la procédure thérapeutique, seront déclarés

comme événements indésirables auprès du Centre Régional de Pharmacovigilance, du CCPPRB et du

laboratoire Lundbeck et reportées en tant que tels dans le cahier d’observation.

Evènements indésirables graves

Sont définis comme effets indésirables graves toutes les modifications de l’état de santé du patient

graves, inattendues et potentiellement liées au traitement reçu. Ceci comporte en particulier tout évènement

susceptible de mettre en danger la vie du patient, entraînant une invalidité ou une incapacité, ou provoquant

une hospitalisation ou la prolongeant.

Tous les évènements graves définis ci-dessus, doivent être déclarés (se conférer au formulaire de

déclaration des évènements indésirables graves situé dans le cahier de recueil des données) dans un délai de

24 heures, par fax (Fax : 02.31.06.49.31) à la Direction de Recherche Clinique du CHU de Caen

(promoteur). L’investigateur coordinateur se chargera d’en informer les autorités compétentes selon la

législation en vigueur.

17. LIEUX DE L’ETUDE

Etude randomisée multicentrique (se conférer au listing des centres page 4).

18. DUREE PRESUMEE DE L’ETUDE

Date de début : septembre 2005

Période d’inclusion : 2005-novembre 2009

Période de suivi pour chaque patient : 76 semaines

Exploitation des résultats : 2011

19. ASPECTS ADMINISTRATIFS - CPP

Consentement éclairé et assurance :

Le document de consentement éclairé (Annexe 1) expliquera au patient, en termes simples et avant

son entrée dans l’étude, les risques et les bénéfices des deux attitudes comparées.


Dans ce document doit figurer une déclaration que le consentement est libre, que le patient connaît les

risques et les bénéfices que présente sa participation à l’étude, et qu’il est libre de sortir de l’étude à

tout moment.

Il est de la responsabilité de l’investigateur d’obtenir le consentement éclairé de chaque patient,

ainsi que les signatures appropriées du document de consentement éclairé, avant la mise en route de

toute procédure de l’étude et avant la première administration du traitement.

Le Comité Consultatif de Protection des Personnes dans le Recherche Biomédicale de Basse

Normandie devra approuver le protocole et le document de consentement éclairé. Toute modification

du consentement éclairé ou du protocole devra faire l’objet d’un avis du CCPPRB.

Le CHU de Caen, en tant que promoteur de l’étude, devra souscrire une assurance pour toutes les

patientes et centres participants.

Considérations réglementaires :

Les procédures médicales de cet essai sont conformes aux recommandations les plus récentes de la

déclaration d’Helsinki et de la loi n° 88-1138 du 20 décembre 1988 modifiée et ses décrets

d’application relative à la protection des personnes qui se prêtent à des recherches biomédicales.

Information concernant les investigateurs :

Le nom, le titre des investigateurs, ainsi que le nom de l’institution sont indiqués dans ce protocole,

(investigateurs principaux, centres participants). Un changement ou un ajout d’investigateur nécessitera

l’approbation d’un amendement par le CCPPRB de Basse Normandie.

Monitoring des données :

Un Attaché de Recherche Clinique, mandaté par le CHU, assurera le monitoring de cet essai, afin de

garantir le recueil de données exactes, complètes et fiables, ainsi qu’une aide logistique aux centres

investigateurs.

Le promoteur ou ses représentants :

- fourniront aux centres investigateurs les instructions et documents nécessaires à la bonne conduite de

l’essai (protocole, cahiers de recueil des données, classeur investigateur),

- organiseront une séance de mise en place pour former les investigateurs et les coordinateurs de l’étude

(lors de cette séance, toutes les sections du protocole seront examinées, la façon de remplir les cahiers

d’observation sera expliquée, ainsi que les procédures de l’étude),

- effectueront des visites régulières dans les centres investigateurs,

- seront disponibles à tout moment pour consultation et resteront en liaison avec le personnel du centre

investigateur par courrier, par téléphone et/ou fax.


- examineront et évalueront les données figurant dans le cahier d’observation et rechercheront des

éventuelles erreurs de recueil de données,

L’investigateur s’engage à :

- accepter les audits d’assurance qualité effectuées par le promoteur ou les inspections effectuées par les

autorités de santé.

- conserver les compte-rendus des examens IRM, examens biologiques, des observations cliniques, du

dossier médical du patient, ces documents étant les documents sources de l’étude.

- Conserver les documents sources pour une durée de 15 ans.

20. PUBLICATIONS

L’investigateur coordinateur signera la version finale du rapport d’essai clinique pour cette étude, indiquant

par là son accord avec les analyses, les résultats et les conclusions du rapport.


21. BIBLIOGRAPHIE

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ANNEXES

Annexe 1- Formulaire d’information et de consentement éclairé aux patients.

Annexe 2- Fiche d’inclusion

Annexe 3- Echelles analogiques


Lettre d’information aux patients

Madame, Monsieur…………………………………………………………………………

Le Docteur .............................. vous propose de participer à une étude clinique intitulée :

« Effets thérapeutiques de la mémantine sur les troubles cognitifs des formes rémittentes de

la sclérose en plaques : étude randomisée en double aveugle. »

Cette lettre d’information a pour but de vous expliquer exactement ce que cette étude implique afin

de vous permettre de décider si vous voulez y participer.

Le Docteur .............................. discutera avec vous tout point qui ne vous semblerait pas clair et

répondra à vos questions. N’hésitez pas à l’interroger afin d’obtenir plus de détails.

Informations Générales

I Objectif général de cet essai

L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité de la mémantine sur les performances aux tests cognitifs

évaluant en particulier l’attention et la mémoire, chez les patients atteints d’une forme rémittente de

Sclérose en plaques.

a) Contexte

Vous êtes atteint d’une forme rémittente (survenue de poussées) de sclérose en plaques (SEP) et vous

recevez un traitement de fond régulier pour cette maladie.

Durant l’évolution de la maladie, certains patients sont amenés à constater des difficultés cognitives

(troubles de mémoire, de concentration, d’attention) qui peuvent être gênantes dans la vie sociale et

professionnelle. Si aujourd’hui les traitements de fond de la maladie ont apporté une amélioration

significative sur l’évolution globale de cette maladie (réduction du nombre des poussées et du handicap

moteur) ils ne semblent pas pouvoir améliorer les difficultés cognitives des patients chez qui elles

surviennent.

Des études préliminaires indiquent que des médicaments utilisés dans d’autres maladies neurologiques

(Alzheimer, Parkinson) pour traiter spécifiquement des troubles cognitifs pourrait avoir le même intérêt

dans la SEP.

C’est pourquoi il vous est proposé de participer à une étude qui vise à évaluer la possibilité qu’un

traitement par mémantine puisse améliorer les performances aux tests évaluant l’attention, la mémoire ou

la concentration.

La mémantine est un antagoniste des récepteurs des acides aminés excitateurs. Ces acides aminés

sont des petites molécules chimiques qui participent à la transmission des informations entre les cellules

nerveuses en les stimulant. On les appelle des neurotransmetteurs excitateurs. Malheureusement quand une

maladie neurologique cérébrale s’est développée ces neurotransmetteurs deviennent plus toxiques qu’utiles

et ils contribuent en fait à l’évolution de la maladie. Des médicaments ont donc été développés pour

bloquer les récepteurs cellulaires qui sont stimulés par ces neurotransmetteurs excitateurs. La mémantine


est l’un des principaux médicaments de cette classe. Ce médicament est commercialisé en France depuis

2002 pour traiter les troubles intellectuels dans la maladie d’Alzheimer.

b) Réalisation de l’essai

300 patients seront inclus dans cette étude grâce à la collaboration de plusieurs centres hospitaliers en

France.

Le type de traitement qui vous sera administré sera décidé par la méthode dite de randomisation

(tirage au sort) par un processus automatisé par ordinateur. Vous aurez 1 chance sur 2 de recevoir la

mémantine (le médicament, traitement actif) ou son placebo (comprimé strictement identique mais sans

activité clinique réelle). Vous garderez le traitement qui vous a été attribué pendant toute l’étude, c'est-à-

dire un an. Ni vous ni votre médecin ne saurez lequel des produits vous prenez. Cette procédure dite en

double aveugle est le seul moyen reconnu sur le plan scientifique pour obtenir des résultats fiables et donc

démontrer l’efficacité du traitement actif (la mémantine).

Dans le cas improbable d’une urgence médicale, votre médecin pourra savoir exactement si vous

recevez le traitement actif ou le placebo.

Avant de recevoir le traitement et pour vérifier que votre état correspond aux critères de sélection de

l’étude vous passerez une première série de tests cognitifs et un examen clinique fait par votre neurologue

et/ou une psychologue qui détermineront si vous pouvez rentrer dans l’étude. Si c’est le cas vous serez

alors inclus dans l’étude et vous bénéficierez d’une IRM cérébrale*, vous passerez d’autres tests cognitifs

et moteurs et un traitement vous sera attribué. Une prise de sang sera également réalisée au début de l’étude

puis au bout d’un mois, 2 mois et 3 mois de traitement, puis tous les 3 mois jusqu’à la fin du traitement (1

an) pour vérifier l’absence de modification significative de la numération formule sanguine, du

fonctionnement des reins et du foie. A partir du 3ème mois cette surveillance biologique se confondra avec

celle habituellement pratiquée pour le traitement de fond de votre maladie. De plus, un test de grossesse

urinaire sera pratiqué aux femmes en âge de procréer à la visite de sélection afin de s’assurer qu’elles ne

sont pas enceintes. L’investigateur leur demandera, lors de chaque visite de suivi, s’il y a eut une

interruption momentanée ou définitive de leur mode de contraception. Dans chacun de ces deux cas, un

nouveau test de grossesse urinaire sera alors immédiatement pratiqué.

Selon le centre investigateur dans lequel vous êtes suivi, avant de rentrer dans l’étude, vous serez

convoqué pour deux visites qui pourront être réalisées soit dans un intervalle de 2 semaines à partir de la

sélection, soit le même jour (la première le matin, la deuxième l’après-midi).

La durée du traitement sera de un an, période pendant laquelle vous continuerez de recevoir

normalement le traitement de fond de votre SEP. Le traitement vous sera administré progressivement pour

atteindre la dose normale en 4 semaines. Pendant toute la période de l’étude vous bénéficierez d’une

consultation trimestrielle de suivi avec votre neurologue. Cette consultation permettra d’évaluer votre état

par un examen clinique et la réalisation de tests moteurs chronométrés ainsi que d’enregistrer tout

évènement indésirable ou inattendu.

Au bout d’un an l’ensemble des évaluations, cognitives, cliniques, et radiologiques* seront

pratiquées à nouveau et le traitement arrêté. Une visite complémentaire de suivi sera programmée 6 mois

plus tard pour ré-évaluer votre état à distance de l’arrêt du traitement.

Entre ces deux visites (c’est-à-dire 3 mois après l’arrêt du traitement à l’étude), votre neurologue vous

contactera par téléphone pour recueillir tout éventuel événement indésirable ou inattendu survenu durant

cette période.


II Risques et effets secondaires associés à ce traitement

La mémantine est commercialisée en France depuis 2002 et des centaines de patients reçoivent

régulièrement ce médicament pour d’autres affections neurologiques. Les principaux effets secondaires

connus avec ce médicament (fréquence < à 10%) sont des hallucinations, de la confusion, des

étourdissements, des maux de tête et de la fatigue, mais ces effets ont été principalement décrits sur des

populations de sujets âgés. Tout effet indésirable sera cependant noté, n’hésitez pas à avertir votre

neurologue si vous pensez souffrir d’un évènement secondaire. Ces évènements seront systématiquement

dépistés pendant les visites de suivi et une surveillance biologique régulière sera pratiquée.

Si vous devez passer une IRM au début et à la fin de l’étude nous vous précisons que cet examen

dure environ entre 30 et 60 minutes. Aucun effet biologique délétère n’est connu à ce jour. Au moment de

la visite de sélection, l’absence de contre indication à l’IRM sera vérifiée (claustrophobie, matériel

métallique dans le corps). Cet examen a pour désagrément, la contrainte consistant à rester allongé sans

bouger, et le bruit provoqué par les gradients du champ magnétique. De plus, il nécessite l’injection d’un

produit de contraste (gadolinium). Ce produit peut entraîner des effets indésirables tels que maux de tête,

nausées, vomissements, malaises, rougeur cutanée transitoire, douleurs au point d’injection, fourmillements

dans les mains et les pieds. Dans certains cas, une réaction allergique peut être observée. Cette procédure

est cependant identique à celle que vous avez pu avoir lors d’une ou plusieurs IRM précédentes dans le

cadre du diagnostic ou du suivi de votre maladie.

III Participation

Votre participation à ce projet de recherche est volontaire. Vous êtes libre de refuser d’y participer

ou d’arrêter le traitement à tout moment en cours d’étude sans aucun préjudice pour vous. Votre décision

n ‘affectera en aucune façon la prise en charge ultérieure prodiguée par votre médecin.

Si vous ne vous présentez pas aux examens médicaux prévus ou si vous ne respectez pas les

exigences du protocole ou les instructions de votre médecin, ce dernier pourra décider d’interrompre votre

participation à l’étude.

Vous avez bien entendu la possibilité de réfléchir avec votre conjoint, avant de prendre votre

décision ou de refuser sans que cela ne modifie en quoi que ce soit vos relations avec l’équipe médicale.

Aspects légaux :

Conformément à la loi informatique et libertés du 6 janvier 1978 modifiée (et selon les l’articles 40-5 et 40-

4) ;

- Dans cette étude les données nominatives seront enregistrées, transmises et centralisées à l’Unité de

Recherche Clinique du Centre Hospitalo-Universitaire de Caen. Ces données démographiques, cliniques,

biologiques, thérapeutiques seront analysées par des moyens informatiques, respectant le secret statistique

et médical.

L’analyse statistique de vos données permettra de connaître l’efficacité de la mémantine sur les processus

d’attention et de mémoire de travail, sur d’autres fonctions cognitives (fonctions exécutives, mémoire

épisodique), d’évaluer l’impact de la mémantine sur l’évolution clinique de la maladie, et la survenue

d’effets secondaires.

La mise en évidence de relation(s) éventuelle(s) repose sur les méthodes statistiques appropriées. Ces analyses

effectuées par un médecin statisticien du CHU de Caen aidé d’un ingénieur de recherche clinique.

Conformément à la loi informatique et libertés, vous pourrez exercer à tout moment votre droit

d’accès et de rectification aux données recueillies vous concernant.


Si vous acceptez de participer à cette étude, nous vous demandons de bien lire attentivement le

formulaire de consentement joint et de le signer. Dans le cadre de cette étude, vous pouvez joindre à tout

instant :

Dr ……………….. Tel …………………

(en cas d’indisponibilité, vous pouvez contacter l’investigateur coordinateur, le Pr G. Defer, au

02.31.06.46.21, [email protected]).

Vous pouvez interrompre à tout moment votre participation à l’étude sans que cela ne porte atteinte

aux bons soins qui vous sont prodigués, ni à vos relations avec votre médecin. Votre signature ne constitue

pas un engagement de votre part, elle sert uniquement à prouver que vous avez été bien informé sur l’étude.

Cette recherche a reçu l’avis favorable du Comité Consultatif de Protection des Personnes

participant à une Recherche Biomédicale (CCPPRB) de Basse Normandie le 09 / 10 / 2004.

uniquement dans certains centres.



Madame, Monsieur……………………………………………………………………………...

Vous avez accepté de participer avec le Docteur ……………………….. à une étude clinique

intitulée :

« Effets thérapeutiques de la mémantine sur les troubles cognitifs des formes rémittentes de la sclérose en

plaques : étude randomisée en double aveugle ».

Cette lettre a pour but de vous informer qu’un contact téléphonique 3 mois après l’arrêt du

traitement à l’étude est ajouté au suivi assuré par le médecin investigateur dans le cadre de cette étude.

Ainsi le docteur ……………………….. vous contactera par téléphone afin de faire le point sur

votre état de santé et recueillir d’éventuels évènements indésirables ou inattendus survenus depuis l’arrêt

du traitement à l’étude.

Merci de votre participation à l’étude EMERITE.

Ce document doit être établi en deux exemplaires : un sera remis au patient et un sera conservé

par le médecin investigateur.


Madame, Monsieur……………………………………………………………………………...

Vous avez accepté de participer avec le Docteur ……………………….. à une étude clinique

intitulée :

« Effets thérapeutiques de la mémantine sur les troubles cognitifs des formes rémittentes de la sclérose en

plaques : étude randomisée en double aveugle ».

Cette lettre a pour but de vous informer que, selon le centre investigateur dans lequel vous êtes suivis,

avant de rentrer dans l’étude, vous serez convoqué pour deux visites qui pourront être réalisées soit dans un

intervalle de 2 semaines à partir de la sélection, soit réalisées le même jour (la première le matin puis, après

un repos d’une à deux heures, la deuxième l’après-midi).

Merci de votre participation à l’étude EMERITE.

Ce document doit être établi en deux exemplaires : un sera remis au patient et un sera conservé

par le médecin investigateur.


CONSENTEMENT DE PARTICIPATION

Je, soussigné(e) (Nom et Prénom)

Né(e) le

demeurant

déclare que le Docteur …………………………… (médecin recueillant le consentement éclairé) joignable au numéro suivant ……………………………m’a proposé de participer à l’essai thérapeutique intitulé « Effets thérapeutiques de la mémantine sur les troubles cognitifs des formes rémittentes de la Sclérose en plaques : Etude randomisée en double aveugle. » dont le CHU de Caen est promoteur.

J’ai reçu et compris les informations reportées dans la note d’information, ci-jointe, qui m’ a été remise. J’ai été informé(e) du but, de la nature, de la durée, des bénéfices et des risques prévisibles de l’étude et ce que l’on attend de moi. J’ai eu le temps nécessaire et la possibilité de me renseigner sur cette étude et toutes les questions que j’ai posées ont reçu une réponse claire et précise. Je pourrai à tout moment demander des informations complémentaires.

Il m’a été précisé que je suis libre de refuser de participer à l’étude ou de retirer mon consentement à tout moment sans conséquence sur mon suivi médical. J’en informerai alors mon médecin traitant qui me proposera un autre traitement.

J’accepte de participer à cet essai dans les conditions précisées ci-dessus. Mon consentement ne décharge pas le CHU de Caen et les médecins de leurs responsabilités et je conserve tous mes droits garantis par la loi.

Les données qui me concernent resteront strictement confidentielles et ne seront consultées que par des personnes mandatées par le CHU de Caen, les personnes participant à la recherche en collaboration avec mon médecin ou un représentant des Autorités de Santé.

J’accepte que les données enregistrées à l’occasion de cette étude puissent faire l’objet d’un traitement informatisé par le CHU de Caen ou pour son compte. J’ai bien noté que le droit d’accès prévu par la loi pourra s’exercer à tout moment auprès de mon médecin. Je pourrai exercer mon droit de rectification auprès de mon médecin.

J’ai été informé que conformément à la réglementation sur les études cliniques, le Comité Consultatif de Protection des Personnes se Prêtant à la Recherche Biomédicale (CCPPRB) de Basse Normandie a rendu un Avis Favorable pour la réalisation de cette étude le 09 / 10 / 2004.

Je conserverai un exemplaire de la note d’information et de ce formulaire de consentement éclairé signé et daté personnellement par les deux parties impliquées.

Date et signature de l’investigateur Date et signature du patient

/__/__/ /__/__/ /__/__/__/__/ /__/__//__/__//__/__/__/__/


Annexe 2- Fiche d’inclusion

FICHE D’INCLUSION A faxer au centre de coordination 9h / 17h00

Fax : 02.31.06.50.68 / Tel : 02.31.06.82.20

Centre Investigateur

……………………… ……………………….. I__I__I …………………… …………………..

Nom investigateur Nom hôpital / clinique N° Centre Téléphone Fax

Patient

I__I__I__I I__I__I I__I__I / I__I__I / I__I__I__I__I M F

Nom (3 premières lettres)

Prénom (2 premières lettres)

Date de naissance Sexe

Durée des symptômes : Score EDSS : l__l.l__l Score PASAT (3s) : l__l__l

< 7 ans 7 ans Score DRS : l__l__l__l Score MADRS : l__l__l

Niveau socio-culturel : I__I




Patient sous traitements immunomodulateurs autorisés ou thérapie immunosuppressive orale depuis plus de trois mois : Interféron bêta, acétate de glatiramer, azathioprine, méthotrexate, mycophénolate mofétil, traitement

par anticorps monoclonal I.V., ou anti-VLA4 (natalizumab [Tysabri])

Patient ayant bénéficié, éventuellement, des traitements suivants : mitoxantrone, cyclophosphamide, cyclosporine, immunoglobulines polyvalentes, seulement si le traitement s’est terminé plus de 6 mois avant l’inclusion.

Score EDSS ? 5.5

Score DRS ? 130 Score PASAT 3s > 15 et < médiane / témoins selon 2 tranches d’âge, le sexe, le niveau scolaire. Ayant signé le consentement éclairé.

Contraception efficace chez les femmes en âge de procréer.


Forme progressive de SEP

Forme tumorale de SEP visible à l’IRM. Traitement corticoïde IV ou oral dans le mois précédent la sélection

Traitements médicamenteux ou non médicamenteux à visée cognitive ou psychostimualnte dans les 3 mois avant la sélection

Syndrome dépressif (score à la MADRS 19)


Allergie connue ou toute contre-indication à la mémantine : insuffisance rénale, hépatique, maladie épileptique avérée, traitement à la kétamine, amantadine, dextrométorphan, L-Dopa, agoniste dopaminergique, barbituriques, neuroleptiques, 3,4-diaminopyridine, lithium, cinétidine, ranitidine, procaïnamide, quinine, nicotine, hydrochlothiazide et apparentés, phénytoïne, modafinil.

Traitement récent (moins de 4 semaines) par antidépresseurs et/ou anxiolytiques.



Régime alimentaire non contrôlé.

Patient ayant bénéficié d’une évaluation psychométrique (incluant en particulier des tests prévus au protocole) depuis moins de 1 an.

Les critères d’inclusion et de non-inclusion sont respectés : Oui Non

RANDOMISATION : N° Centre lCl__l__l N° Patient lNl__l__l__l N° Coffret l__l__l__l

Date et signature investigateur : l__l__l / l__l__l / l__l__l Date de réception URC l__l__l / l__l__l / l__l__l

Etude Gethcam 2003 - CHU Caen · 2017-03-08 · 15. BIOMETRIE ET ANALYSE DES DONNEES ... Homme ou...

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