EV1

Keine Immunantwort,Tolerant oder Gendefekt?

Einführungsvorlesung 1Themenblock 8

Beda M. Stadler

Einige der Folien werden als Illustration verwendet und sind nicht Lernstoff.Sie sind so wie hier entweder orange unterlegt oder umrandet

Diese Folien stehen auch als PPT Files zum download bereit unter:http://www.iib.unibe.ch/teaching/immed.htm

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KV1 im Überblick

1. Wiederholung einiger Grundlagen

2. Keine Immunantwort

3. Umgehung der Immunantwort

4. Toleranz

5. Immunopathologie

6. Immunmangel Erkrankungen

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Aktivierung durch fremd

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Der immunologische Reissverschluss

• Kofaktoren• Adhäsionsmoleküle• Integrine / Selektine• Zytokine• Zytokinrezeptoren

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IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 Familie, IL-10, IL-12, IFN-g, TNF, TGF b, GM-CSF, EPO

Immunantwort und Zytokine

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Klonale Selektiondie Grundlage für Spezifität und Gedächnis

Proliferation

Lokale Antwort

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und falls das ausbleibt?

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2. Keine Immunantwort

• Resistenz• “Loch” im Immunrepertoire (Hepatitis B?)• Antigen Shift/Drift (Influenza Antigene (HA,NA)…)• Antigen Variation (Trypanosomen, Salmonellen…)• Latenz (Herpes simplex, EBV (Burkitt’s Lymphom)…)• Versteckt in Immunzellen (M. tuberculosis, L.

monocytogenes, C. burnetti…)• Alter (Säugling / Senioren)

Resistenz gegen HIV

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Pat.7

Pat.4

HIV1U36148

HIV1U36015HIV1U35980

HIV1U36073

HIV1U35926

HIVU95460

Pat.2

Pat.5

Pat.3Pat.1Pat.8

Pat.6

10%

Antigen Variation: HIV-1 env

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3. Umgehung der Immunantwort:Virale Strategien

• Hemmung der humoralen Immunantwort• viral codierte Fc, oder C Rezeptoren (H. simplex)• C Kontrollproteine (Vaccinia)

• Hemmung der Entzündungsreaktion• viral codierte Zytokine oder -Rezeptoren (Cytomeg.)• Adäsionsmoleküle (EBV)

• Hemmung der Antigen Prozessierung und Präsentation• MHC Klasse I Expression, TAP Transport (H. simplex)

• Immunsuppression• viral codiertes IL-10 Homolog (EBV)

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4. Toleranz

• Toleranz = keine Immunantwort eines Individuums auf ein bestimmtes Antigen

• mögliche Mechanismen• Klonale Deletion • Blockierung der Ag Rezeptoren• Suppressor Zell Aktivität

4. Arten der Toleranz

• Zentrale Toleranz• B Zell Toleranz• T Zell Toleranz

• Periphere Toleranz• Ignoranz• Immun-privilegierte Orte• Immun-Suppression

• Erworbene Toleranz

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Klonale Deletion

eigen Proteine

unreife T Zellen im Thymus

erkennen / binden = Apopthose

ZelltodEigentoleranz

positiv/negativ Selektion

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5. Immunopathologie

1. Überschiessende ImmunantwortÜberempfindlichkeit (Typ I-IV)

2. Fälschliche Erkennung von EigenantigenAutoimmunität

3. Normale aber medizinisch unwillkommene Immunantwort

erworbene Immunmangel Syndrome4. Ineffiziente Immunantwort wegen

Gendefektenangeborene Immunmangel Syndrome

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5.1 Überschiessende Immunantwort

Überempfindlichkeit (Typ I-IV)• Type I: Immediate hypersensitivity• Type II: Cytotoxic hypersensitivity• Type III: Immune complex

hypersensitivity• Type IV: Cell-mediated Hypersensitivity

(Delayed Hypersensitivity)• Siehe kurze Zusammenfassung in “Notizen” des ppt Files

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5.2 Fälschliche Erkennung von Eigenantigen Ursachen für Autoimmunität I

Toleranzverlust gegen ein Antigen• Erkennen von verstecktem (hidden) Autoantigen

• “Priviledged Immunity”• Entstehen von neuen antigenen Determinanten

• Neoantigene• Molekulares Mimikry

• Virus Infektion: Veränderung der Zelloberfläche• Kreuzreaktion mit Xenoantigenen (Mikroorganismen)

• Hapten Bindung an Zellantigene • Versagen der Ts Zell Funktion

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Ursachen für Autoimmunität II

Hormonelle Faktoren

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Ursachen für Autoimmunität III

Genetische Faktoren• SNP’s (Alloreaktion?)• Mikrochimärismus und

Sclerodermie

D mean coding SNPs

-1 0 1 2 3 4R

esam

pled

freq

uenc

y

0

500

1000

1500

3.564(p < 0.0001)

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... und weitere Modelle

B Zell Defekte

Zytokin Defekte

EV1 21

Ursachen für Autoimmunität(Zusammenfassung)

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6. Immunmangel Erkrankungen

6.1 Normale aber medizinisch unwillkommene Immunantwort• erworbene Immunmangel Syndrome

6.2 Ineffiziente Immunantwort• angeborene Immunmangel Syndrome

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Der Immunstatus I (zellulär)

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Normal Serumwerte

Der Immunstatus II (humoral)

1 IU IgE = 2.4 ng/ml

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6.1 Erwobener Immunmangel sekundäre Immundefizienz

gewöhnlich nach• Immunsuppression• Chemotherapie (Zytotoxität für T Zellen)• Strahlentherapie• viralem Infekt (AIDS)• Tumor Erkrankung• T Zell Defizienz durch Protein Unterenährung• Verbrennungen – Immunoglobulin Verlust

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HIV (siehe Basislehrbuch/Fall)

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Transiente Immundefizienz des Neugeborenen

% d

es E

rwac

hsen

enIg

Spi

egel

IgM

IgG

IgA

mütterliches IgG

Monate Jahre

-6 -3 Geburt 3 9 1 3 5

100

0

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Alter und Immunsystem

• anfälliger für Infektionen, Krebs und Autoimmunerkrankungen

• Abnahme der B Zell Aktivität• geringere Impfantwort aber mehr Autoantikörper

• Abfall der T Zell Funktionalität• (Atrophie des Thymus,

maximal während Pubertät ~70 g Abnahme bis zu 3 g im Alter)

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Phagozytose Mangel

B-Zell Mangel

Thymus Aplasie

T- & B-Zell Mangel

Überblick 6.2 angeborene Immunmangel Syndrome

Komplement Mangel

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Überblick Lymphozytendefekte

EV1 31

X-linked Immunmangel

EV1 32

Molekulare Grundlage für XLA

btk=Bruton's tyrosine kinase

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Selektiver IgA Mangel

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Hyper IgM Syndrom

EV1 35

characteristische Gesichtzüge Athymic (nude) mouse.

Congenitale Thymus Aplasie(22q11.2 Deletion mit vielen Symptomen)

DiGeorge Syndrom

EV1 36

Severe Combined Immunodeficiency Diseases (SCID)

Weitere Gendefekte(die nächsten drei Folien als Illustration)

• Purin Stoffwechsel (ADA)• Rekombination (RAG1/RAG2) • Interleukin-2 Rezeptor

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ADENOSINE

INOSINE

HYPOXANTHINE

XANTHINE

URIC ACID

GUANOSINE

GUANINE

Purin Katabolismus PathwayAdenosineDeaminase

PurineNucleoside

Phosphorylase

PurineNucleoside

Phosphorylase

XanthineOxidase

XanthineOxidase

Guanase

ADA Mangel

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RAG-1 and RAG-2 (Recombinations Aktivierungs Gene)• Critical for development of both T

and B cells• Need to be expressed together in

the precursor cell

Severe Combined ImmunodeficiencyDiseases (SCID)

EV1 39

IL-2 R: gemeinsame gc-Kette

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Phagozytose Dysfunktion

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Chronische Granulomatose

EV1 42

Komplement Mangel

EV1 43

EV1 im ÜberblickKeine Immunantwort, Tolerant oder Gendefekt?

Keine Immunantwort• Strategien von Mikroorganismen

Toleranz• Hypothesen

Immunopathologie• überschiessende Immunantwort

• Überempfindlichkeit (Typ I-IV)• fälschliche Erkennung von Eigenantigen

• Autoimmunität• Normale aber medizinisch unwillkommene Immunantwort

• erworbene Immunmangel Syndrome• Ineffiziente Immunantwort wegen Gendefekten

• angeborene Immunmangel Syndrome