Evidenzbasierte Behandlung von Schlafstörungen und ... · oberirdischen Teilen mit Ethanol 40 bis...

Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“

Evidenzbasierte Behandlung von Schlafstörungen

und Angsterkrankungen

Was können Phytopharmaka leisten?

Dr. Mario Wurglics

Institut für Pharmazeutische Chemie

J.W. Goethe Universität Frankfurt/Main

Dr. Christian Ude

Stern-Apotheke Darmstadt

Isnyer Fortbildungstage


Rationale Phytotherapie ist eine

Naturwissenschaft.

Der Einsatz dieser Arzneimittel

sollte auf der Grundlagen der

Evidenz-basierten Medizin erfolgen!

Moderne Phytotherapie

Einleitung


Bewertung der Evidenz in der Praxis


Evidenz-basierte Phytotherapie in der Praxis

Cochrane-Reviews

Therapie-Leitlinien

Monografien (HMPC, Kommission E (veraltet), ESCOP)

Zulassungsstatus des Präparates


Zu

lassu

ng

Tra

ditio

na

l u

seKein Nachweis der Wirk-

samkeit; Verwendung

> 30 J.; 15 J. in der EU

Unbedenklichkeit: biblio-

graphischer Überblick

Keine klare Indikation:

Traditionell angewendet

Pharmazeutische Qualität

Phytopharmaka

Well

esta

blis

he

duse

Wirksamkeit durch ver-

öffentlichte Literatur be-

legt u. Verwendung

> 10 J.

Unbedenklichkeit durch

veröffentlichte Literatur

belegt

Klare Indikation


Wirksamkeit durch prä-

klinische und klinische

Daten nachgewiesen

Unbedenklichkeit durch

präklinische und klini-

sche Daten belegt

Klare Indikation



Einteilung

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Passionsblume

Pharm. Unserer Zeit 3/2007 (36)


Passionsblume

• Passionsblume (Passiflora incarnata) ist eine tropische Schlingpflanze

• seit dem 17 Jhdt in Europa

• verwendet werden Trockenextrakte hergestellt aus den getrockneten

oberirdischen Teilen mit Ethanol 40 bis 90%, Methanol 60% oder

Aceton 40%

• zur Linderung leichter Symptome von psychischem

Stress und zur Schlafförderung

• Für Erwachsene und Kinder ab 12 J.

• 4 Monopräparate in der Roten Liste

(auch Kombipräparate mit Baldrian, Hopfen und Melisse)

Pharm. Unserer Zeit 3/2007 (36)


Passionsblume – Droge und Inhaltsstoffe

• Passiflorae herbaOberirdische Pflanzenteile von Passiflora incarnata

• Trockenextrakte nach dem Europäischen Arzneibuch:

Der Trockenextrakt wird aus der Droge und Ethanol 40 bis 90 % (V/V), Methanol

60 % (V/V) oder Aceton 40 % (V/V) durch ein geeignetes Verfahren hergestellt.

Mindestens 2,0 Prozent Flavonoide, berechnet als Vitexin

• Inhaltsstoffe

Flavonoide (Flavonglykoside)

Kohlenhydrate

ätherisches Öl nur in Spuren

Vitexin


Passionsblume – Pharmakologie

• Für einen Trockenextrakt (DEV 5-7:1; EtOH 50%) wurden in vitro

modulierende Effekte an GABA-Rezeptoren, sowie eine GABA-

Wiederaufnahmehemmung in relevanten Konzentrationen gezeigt

• Für die angstlösende Wirkung der Passionsblume soll ein trisub-

stituiertes Benzoflavon verantwortlich sein, das sich nach

Fraktionierung eines methanolischen Extraktes von Passiflora

incarnata isolieren ließ und in vivo anxiolytische Effekte bei Mäusen

nach oraler Applikation von 10 mg/kg zeigte.

• In vivo Befunde weisen darauf hin, dass Passionsblumen-Extrakte

anxiolytischen Wirkungen über das GABA-System entfalten. [Grundmann et al., 2008

Elsas et al., 2010]

[ Appel et al., 2011]

[Dhawan K, et al. 2001]

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Passionsblume – Klinische Daten

Meta-Analysen und Studien

• Cochrane review

Indikation: Angststörungen

2 Studien wurden eingschlossen / n = 198

Ergebnis: Die Studienanzahl ist zu gering um Schlüsse zu ziehen. Weitere

Studien mit größeren Populationen sind nötig.

• RCT mit 41 gesunden Probanden (18-35 Jahre) / 7 Tage

Untersucht wurde die Schlafqualität bei Gabe von Passionsblumen-Tee

Ergebnis: Keine Veränderungen im Schlaflabor feststellbar; nur die subjektive

Schlafqualität war besser als unter Placebo

• 2 Pilotstudien bei präoparative Administration von Passiflora incarnata

1. Studie: Extrakt nicht definiert / Ergebnisse unklar

2. Studie: Kleiner Unterschied im Summenscore / Probleme bei der Herstellung

der Placebos mit vergleichbarem Geschmack und Farbe

EMA vergibt in der HMPC-Monografie den Status “traditional use”

[Miyasaka et al., 2009]

[Ngan & Conduit, 2011]

[Movafegh et al., 2008

Aslanargun et al.,2012]

EMA/HMPC/669738/2013


Passionsblume – Klinische Daten

Passionsblumen-Extrakte werden traditionell bei Angststörungen und/oder

Schlafstörungen angewendet. Weder konnten die wirksamen Inhaltsstoffe

noch ein schlüssiger Wirkmechanismus eindeutig identifiziert werden.

Aus pharmakologischen und klinischen Studien gibt es Hinweise, dass

Passionsblumen-Extrakte ihre Wirkungen über das GABAerge System

vermittelt. Ein Wirksamkeitsnachweis konnte bisher jedoch nicht erbracht

werden. In Studien verbesserte sich lediglich die subjektive Schlafqualität,

die Einschlafzeit wurde aber kaum verkürzt.

Keine Leitlinienempfehlung!

HMPC-Monografie lediglich für traditional use.

take home message

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Baldrian

Arzneipflanzengarten Riedberg


Nicht erholsamer Schlaf /

Schlafstörungen

[Leitlinie Nicht erholsamer Schlaf / Schlafstörungen]

• Leitsymptome:

• Insomnie: Ein- und Durchschlafstörungen

• Hypersomnie: Tagesschläfrigkeit

• Einteilung des Schweregrades nach Häufigkeit, Befindlichkeiten und

psychosozialen Konsequenzen

• benötigte Schlafmenge: sehr individuell

• Schlafhygiene

• Therapieoptionen:

– Benzodiazepine / Nicht-Benzodiazepin-Agonisten

– sedierende Antidepressiva (z.B. Trimipramin, Doxepin)

– H1-Antihistaminika

– Melatonin

– Phytopharmaka (z.B. Baldrian)


Fallbeispiel

Patient, 72 Jahre

alleinstehend

Prostata-Hypertrophie

Einschlafstörungen

weitere chronische Erkrankungen mit Pharmakotherapie

vorhanden

tagsüber müde, schläfrig

Kunde fragt Sie um Rat bzgl. einer Baldriantherapie!


Baldrian – Valeriana officinalis

• Baldrian gehört zur traditionellen europäischen Medizin

• HMPC Monografie – well-established use

Behandlung von leichten nervösen Spannungszuständen und

Schlafstörungen

Extrakt-Präparate mit Ethanol (40-70% (V/V))

• HMPC Monografie – traditional use

Linderung von Stress und als Einschlafhilfe

Gepulverte Droge, Trockenextrakte, Tinkturen, Presssäfte,….

• über 50 Monopräparate in Roter Liste

(auch Kombipräparate mit Hopfen und Melisse)

• Priscus-Liste: Empfehlung von Baldrian als Alternative für div.

Benzodiazepine



Baldrian – Droge und Inhaltsstoffe

• Valerianae radix

Wurzelstock, Wurzeln und unterirdische Ausläufer von Valeriana officinalis

• Trockenextrakte nach dem Europäischen Arzneibuch:

wässriger Extr.: mindestens 0,02% Sesquiterpensäuren

wässrig-alkoholischer Extr.: EtOH 30 - 90% od. MeOH 40 - 55%; mindestens

0,25% Sesquiterpensäuren

• Inhaltsstoffe

Valepotriate (Iridoidester, exozyklische Epoxidstruktur, instabil),

verestert mit u.a. Isovaleriansäure oder Essigsäure

Lignane (u.a. Olivil-Derivate)

ätherisches Öl

Sesquiterpene (u.a. Valerensäure)

Baldrianalkaloide


Baldrian – Inhaltsstoffe und Pharmakologie

• LignanePartial-Agonismus am Adenosin-A1-Rezeptor für ein Olivil-Derivat in vitro

nachgewiesen [Müller et al. 2002, Schumacher et al. 2002]

• ValepotriateIn Extrakten nicht oder nur in Spuren nachweisbar

• Untersuchungen an Gesamtextrakten

Wechselwirkungen mit GABAA-Rezeptoren (?)

Antidepressive Eigenschaften (Forced swimming test) [Hattesohl et al . 2008]

- Bestimmte Extrakte zeigten Wirksamkeit andere waren unwirksam

Anxiolytische Eigenschaften

- Bestimmte Extrakte zeigten Wirksamkeit andere waren unwirksam

Kein abschließendes pharmakologisches Prinzip vorhanden.

Unterschiedliche Extrakte führen zu unterschiedlichen

pharmakologischen Wirkungen.


Meta-Analysen

• EMA Assessment Report [EMEA/HMPC/167391/2006]

Indikation Schlafstörungen: Evidenzlevel 1b (Individual randomized controlled trials)

Indikation Leichte nervöse Anspannung: Evidenzlevel 3

• 16 Studien [Bent et al. 2006]

Studien haben methodische Probleme: Dosis, eingesetzte Präparate, Dauer

positive Effekte sind zu erwarten

• 37 Studien (29 hiervon kontrolliert) [Taibi et al. 2007]

Ergebnis: keine Wirksamkeit für Schlafstörungen bzw. Insomnie

• 18 Studien [Fernández-San-Martín et al. 2010]

Ergebnis: Wirksamkeit könnte subjektiv vorhanden sein, aber nicht messbar

AWMF-Leitlinien• Insomnie: „Baldrianpräparate sind im Vergleich zu Placebo nicht effektiv“

• Nicht erholsamer Schlaf/Schlafstörungen: Baldrian mit niedrigstem Evidenz-Grad

keine Empfehlung

Baldrian – Klinische Daten


Arzneimittel Auszugsmittel DEV Dosis

Baldrian Ratio 190 mg MeOH 45% 5,3 - 6,6 : 1 190 mg

Baldrian Ratio 450 mg EtOH 70% 3 - 6 : 1 450 mg

Baldrivit EtOH 70% 3 - 6 : 1 600 mg

Euvegal® Balance EtOH 70% 3 - 6 : 1 500 mg

Sedonium® EtOH 70% 3 - 6 : 1 300 mg

Baldrian Dispert 45 mg EtOH 70% 3 - 6 : 1 45 mg

Baldrian Dispert Tag EtOH 70% 3 - 6 : 1 125 mg

Baldrian-Präparate – Marktübersichtw

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use


Arzneimittel Auszugsmittel DEV Dosis

Baldriparan Stark für die

Nacht EtOH 70% 6 - 7,4 : 1 441,35 mg

Baldrian Tinktur Hetterich EtOH 70 % 1 : 5 bis zu max. 2 TL

Abtei Baldrian-Perlen MeOH 45% 4 - 7 : 1 48 mg

Abtei Baldrian Forte EtOH 70 % 3 - 6 : 1 450 mg

Kneipp Baldrian Extrakt EtOH 85% 5,5 - 7,4 : 1 322 mg

Kneipp Baldrian 500 mg - - 500 mg Pulver

Kneipp Baldrian +

Nervenvitamine- -

200 mg Pulver +

B-Vitamine

Baldrian-Präparate – Marktübersicht


Baldrian – Kombipräparate

• Baldrian mit Hopfen, Melisse und/oder Passionsblume

• sehr unterschiedliche Extraktionsmittel

• zweifach- und dreifach-Kombinationen: sehr heterogen

bzgl. Extrakt und Dosis

• Beispiel (Kytta Sedativum®):

• Studiendaten (Anwendungsbeobachtungen) zeigen Wirksamkeit:

• Allgemeine Unruhe, Nervosität, Schlafqualität

DEV Extraktionsmittel Dosis

Baldrian 3-6:1 EtOH 70% 150 mg

Passionsblume 4-7:1 EtOH 50% 80 mg

Hopfen 4-8:1 EtOH 40% 30 mg


Baldrian – Sicherheit und UAW

• sehr gut verträglich

• UAWs: kaum bis „keine bekannt“

• keine relevanten Wechselwirkungen zu erwarten

• Sicherheitsprofil auf Placebo-Niveau


Baldrian

take home message

Baldrianwurzel-Extrakte werden bei häufig bei Schlafstörungen einge-setzt. Ein eindeutiger Wirksamkeitsnachweis konnte bisher noch nicht erbracht werden. Aus klinischen Studien gibt es Hinweise, dass die Schlafqualität verbessert, die Einschlafzeit aber kaum verkürzt wird.

Keine Leitlinienempfehlung!

Bei entsprechendem Patientenwunsch sollten in der Apothekenpraxis Präparate empfohlen werden, die nach der HMPC-Monografie dem well-established use entsprechen.

Die Verträglichkeit ist unbestritten sehr gut. Die Nebenwirkungen liegen auf Placeboniveau.


Baldrian | Klinische Daten (I)

Indikation: Angststörungen

eine Studie über 4 Wochen

36 Patienten

Vergleich von Baldrian mit Diazepam und Placebo

kein Unterschied zwischen Baldrian und Placebo

keine Wirksamkeit

[Miyasaka et al. 2009]

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Lavendel



Physiologisch

Warnsignal vor Gefahren => überlebenswichtig

=> erhöhte Aufmerksamkeit

=> Flucht- und Kampfbereitschaft

Krankhaft

nicht vorhersehbar

schränkt Alltagsaktivität ein

beeinträchtigt Lebensqualität massiv

ca. 15 % der Gesamt-Bevölkerung leiden irgendwann in ihrem Leben an

einer Angststörung; Frauen doppelt so häufig betroffen wie Männer

Was ist Angst?

Neuronale Übererregbarkeit,

insbesondere im limbischen System


Phobien

Arachnophobie, Agoraphobie, Klaustrophobie

Panikstörungen

Flottierende Angst

Subsyndromale Angststörung

Generalisierte Angststörung

Dauerhafte diffuse, meist große Angst mit Anspannung und ständige Sorge

über alltägliche Probleme; Ruhelosigkeit, leichte Ermüdbarkeit, Reizbarkeit,

Konzentrations- und Schlafstörungen.

Oft mit einer Depression vergesellschaftet.

Die Krankschreibungsrate ist hoch, Spontanremissionen selten.

Die Angst hat viele Gesichter


Die 2 Phasen der Therapie der Angsterkrankung

Phase I:

• Anxiolytika: Pregabalin (Ia; B), Buspiron (Ib; 0), Opipramol (Ib; 0) oder

Benzodiazepine (Ia; KKP; Leitlinienanpassung).

• Beginn einer wirksamen antidepressiven Therapie (Ia; A).

• Beginn einer Psychotherapie: Kognitive Verhaltenstherapie (Ia; A).

Phase II (Rückfallprophylaxe):

• Therapie mit Antidepressiva um einen Rückfall zu verhindern. Mindestens

6 – 12 Monate, im Bedarfsfall auch länger.

Unter „Homöopathische und pflanzliche Präparate“ wird auch ein „Lavendelöl-

extrakt“ erwähnt. Die Studienlage allerdings als nicht adäquat angesehen.

Therapie der Angststörungen

Deutsche Gesellschaft für Psychosomatische Medizin und Ärztliche Psychotherapie e.V. (DGPM)

Fissler et al. Complement Ther Med 2014; 22: 63-69

Stand 15.4.2014


Pflanzliches Anxiolytikum Silexan

Silexan (Lasea®) enthält ein spezielles

Lavendel-Öl, aus Lavandula angustifolia

Das Öl entspricht der EAB-Monographie

Lavendelöl – Lavandulae aetheroleum

Durch Wasserdampfdest. aus Blütenständen von

L. angustifolia gewonnen ätherische Öl

Linalool 20 bis 45%

Linalylacetat 25 bis 46%

Terpin-4-ol 0,1 – 6%

3-Octanon 0,1 bis 2,5%

-Terpineol <2%

Campher <1,2%

……… ………



Silexan (Lasea®) enthält ein spezielles

Lavendel-Öl, aus Lavandula angustifolia

Ca. 80 - 90% Linalool und Linalylacetat

Lipophile Verbindungen interagieren mit

zellulären Membranen und Proteinen Arzneipflanzengarten Riedberg



Hemmung zentraler, präsynaptischer, spannungs-

abhängiger Calciumkanäle vom P/Q-Typ

ne Sedierung!

spannungs-abhängige

Calciumkanäle

Ca2+

Glutamat

neuronale Erregung

Schuwald AM, et al. (2013) PLoS ONE 8(4)



1 2 4 6

Behandlungswoche


Klinische Studien

UAW: Lorazepam Silexan

16% Müdigkeit/Abgeschlagenheit 7% Aufstoßen/Mundgeruch

2% Übelkeit 2% Übelkeit

Kasper S, et al. Int Clin Psychopharmacol. 2010; 25(5):277-87

Woelk H, et al. Phytomedicine 2010; 17(2): 94-99

Silexan (n = 40)

Lorazepam (n = 37)



Klinische Studien – Generalisierte Angststörung

UAW

Silexan 160 mg: 25%

Silexan 80 mg: 35%

Paroxetin: 41%

Placebo: 31%

Gastrointestinale Störungen,

Infektionen und zentral-

nervöse Störungen

Kasper S, et al. Int J Neuropsychopharmacol. 2014 Jan 23:1-11

Silexan 160 mg (n = 121)

Silexan 80 mg (n = 135)

Paroxetin (n = 132)

Placebo (n = 135)



Klinische Studien – gemischte ängstliche und depressive Verstimmung

Patienten zeigen eine verbesserte Alltagskompetenz und eine erhöhte Lebensqualität.

Einzige nennenswerte UAW: Aufstoßen bei 10% der Patienten

Kasper S, et al. Eur Neuropsychopharmacol. 2016 Feb;26(2):331-40

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take home message

Lavendelöl besitzen bei Angststörungen offensichtlich gute Wirksam-keit und Verträglichkeit, wenngleich noch keine Leitlinienempfehlung vorliegt.

Lavendelöl wirkt nicht sedierend, verbessert aber trotzdem die Schlafqualität der Patienten.

Zugelassen für Erwachsene über 18 Jahren. Eine Zulassung für Jugendliche und Kinder (Schulangst!) ist in nächster Zeit nicht zu erwarten.

Geringe Tagestherapiekosten!

Hoher Beratungsbedarf!


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Phytopharmaka in der

täglichen

Apotheken-Praxis


Beratungsgespräch

1.

• Einstieg in Beratungsgespräch nach ABDA-Leitlinien

• Kunde = Patient?, Alter, weitere Medikation, usw.

2.

• Hinterfragen der Eigendiagnose

• Abfragen der Kundenerwartung

3.• Auswahl des Arzneimittels u. damit des Extraktes

4• Einnahme-Schema und Dauer der Einnahme besprechen

5• Über potentielle Wechsel- / unerwünschte

Arzneimittelwirkungen aufklären


Evidenz in der Apothekenpraxis

klinisch getestete, Evidenz-basierte Phytopharmka

„traditionelle“ Phytopharmaka

Teezubereitungen

Tees

Ginkgo-haltige Lebensmittel


klinisch getestete, Evidenz-basierte Phytopharmka

„traditionelle“ Phytopharmaka

Teezubereitungen

Tees

Ginkgo-haltige Lebensmittel

Lasea®

Baldriparan®,…

Evidenz in der Apothekenpraxis

Lioran®,…

Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“[Ude & Wurglics, Pharmacon 2016, in press]


Vielen Dank

Dr. Mario Wurglics

[email protected]

Goethe-Universität Frankfurt / Main


Beraten Sie fundiert!

Apotheker Dr. Christian Ude

[email protected]

Stern Apotheke Darmstadt

Goethe-Universität Frankfurt / Main


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