Facharbeit LK Biologie der Freiherr-vom-Stein-Schule, Hessisch-Lichtenau

zum Thema:

Diabetes mellitus: Welche Vor- und Nachteile hat eine Insulintherapie

für den Typ 2 Diabetes?

von Anna Christina Lohr - Gerland

Fachlehrer: Herr Lorenz

Hessisch-Lichtenau, den 21.04.2006

2

Inhaltsverzeichnis

Verzeichnis der verwendeten Fachbegriffe und Abkürzungen (alphabetisch geordnet)

S. 3 - 5

1. Vorwort

S. 6

2. Einleitung

S. 7 - 11

2.1. Zur Situation des Typ 2 Diabetes in Deutschland

S. 7

2.2. Angaben zu Kosten des Diabetes mellitus im Gesundheitswesen

S. 7 - 9

2.3. Behandlungsrichtlinien für den Arzt

S. 9 - 11

3. Hauptteil

S. 11 - 23

3.1. Das Krankheitsbild: Diabetes mellitus Typ 2

S. 11 - 13

3.2. Was ist Insulin und was bedeutet physiologische Insulinwirkung ?

S. 13 - 18

3.3. Insulintherapien für Typ 2 Diabetiker

S. 18

3.3.1. Eine basal unterstützte Insulintherapie in Kombination mit Tabletten

S. 18 - 20

3.3.2. Die alleinige Behandlung mit Insulin (CT/ICT)

S. 20 - 23

4. Diskussion

S. 23 - 28

5. Nachwort

S. 28

6. Verzeichnis der verwendeten Literatur u. anderer Quellen

S. 29 - 30

7. Erklärung

S. 31

8. Dokumentation des Arbeitsprozesses

S. 32

9. Anhang

S. 33 ff

3

Verzeichnis der verwendeten Fachbegriffe und Abkürzungen,

alphabetisch geordnet

adäquat : angemessen

Adipositas : Fettleibigkeit, Fettsucht. Pathologische Vermehrung des Körperfetts mit

erhöhtem Gesundheitsrisiko.

Basalinsulin : von der Bauchspreicheldrüse abgegebene Insulinmenge in die Blutbahn

zur Aufrechterhaltung des Nüchternblutzuckers eines Gesunden.

Bolusinsulin : von der Bauchspeicheldrüse abgegebene Insulinmenge in die Blutbahn,

zur Senkung des Blutzuckers nach einer Mahlzeit.

cerebral : vom Gehirn ausgehend

Diabetisches Fußsyndrom : durch den Diabetes mellitus hervorgerufene Zerstörung

tiefer Fußgewebe am Fuß, verbunden mit Nervenschädigungen und

Durchblutungsstörungen der Gefäße mit verschiedenen Stadien bis hin zur

Fußamputation.

Diagnose : Krankheitserkennung, Krankheitsbestimmung

DMP : engl. Disease Managment Program Diabetes mellitus; strukturiertes

Behandlungsprogramm zum Diabetes mellitus in Deutschland.

Evidenz : Deutlichkeit, völlige Klarheit

Glukoneogenese : Neubildung von Glukose in der Leber und Niere aus Nicht-

Kohlenhydrat-Vorstufen.

Glykogenolyse : enzymatischer Abbau von Glykogen zu Glukose in der Leber

Glykogensynthese : Aufbau von Glykogen aus Glukose in der Leber

HbA1c : glykosylierte Form des Blutfarbstoffes Hämoglobin; Langzeitmesswert

( mg/dl) für die Qualität der Blutzuckereinstellung eines Diabetikers

Hyperglykämie : erhöhte Konzentration von Glukose im Blut > 120 mg/dl als

Ursache des Diabetes mellitus.

Hypoglykämie : umgangssprachliche Bezeichnung auch Unterzuckerung. Verminderte

Konzentration von Glukose im Blut (< 40 mg/dl im Vollblut). Ursache z. B. Fehler in der

Therapie mit Insulin.

Hyperinsulinämie : erhöhter Insulinspiegel im Blut.

Innovation : Erneuerung oder Neuerung (durch Anwendung neuer Verfahren und

Techniken).

Insulinanaloga : Humaninsuline mit gentechnisch abgeänderter Aminosäuresequenz

und veränderter Wirksamkeit.

4

Insulinresistenz : Zustand eines Gewebetyps ( z.B. Fett-, Muskelgewebe), bei dem

zum Erreichen einer bestimmten Insulinwirkung mehr Insulin benötigt wird als im

gesunden Zustand.

Insulinsekretion : Abgabe von Insulin aus den B-Zellen der Bauchspeicheldrüse in

das Blut.

Insulinsensitivität : Empfindlichkeit bestimmter Zielgewebe (z.B. Fett-,

Muskelgewebe) auf Insulin. Diese ist mit zunehmender Insulinresistenz herabgesetzt.

Kapillär/kapillar : die Blutkapillaren betreffend

Kardial : das Herz betreffend, vom Herzen ausgehend

Kontraindikation : Gegenanzeige; in der Medizin der Umstand, der die Anwendung

eines Medikaments o. Ä. verbietet.

Lipolyse : enzymatische Spaltung von Neutralfetten und deren Freisetzung in das

Blut.

Makro-Mikroangiopathisches Risiko : Risiko der Erkrankung großer und kleiner

Gefäße z. B. als Folge des Diabetes mellitus.

Makro- mikrovaskulär : die großen und kleinen Blutgefäße betreffend

Metabolisches Syndrom : stoffwechselbedingte Veränderungen, die verschiedene

Krankheitsbilder bzw. chronische Erkrankungen zur Folge haben z. B. Diabetes

mellitus, Herz- Kreislauferkrankungen, Adipositas ....

Monotherapie : Alleinbehandlung z. B. mit einem Medikament

Monozygot : eineiig

Nichtinsulinotrope Antidiabetika : Medikamente (Tabletten), die keine verstärkte

Insulinsekretion der Bauchspeicheldrüse verursachen.

Orale Antidiabetika : Medikamente in Tablettenform, die bei Diabetes mellitus Typ 2

zur Blutzuckersenkung eingesetzt werden (Wirkstoffgruppen sind dabei z. B.

Metformin, Sulfonylharnstoff).

Patientenpräferenz : vorrangiger Patientenwunsch

Pfortader : große Vene, die das gesamte aus den Bauchorganen zurückfließende

venöse Blut sammelt und der Leber zuführt. Das von der Bauchspeicheldrüse

abgegebene Insulin erreicht über die Pfortader die Leber und hemmt damit die

Glukoneogenese der Leber.

Physiologisch : die Physiologie (Lebensvorgänge eines Gesunden) betreffend.

Postprandial : nach dem Essen betreffend; z. B. der Blutzuckerwert nach einer

Mahlzeit.

Präprandial : vor dem Essen betreffend ; z. B. der Blutzuckerwert direkt vor der

Mahlzeit.

5

Progredienz : in der Medizin die Voraussage zum Fortschreiten einer Erkrankung

RSA-ÄndV : Risiko-Struktur-Ausgleich-Änderungsvertrag

Subkutan : unter der Haut. Die Injektion von Insulin erfolgt i.d. Regel subkutan.

Vaskulär : med. das Gefäß betreffend.

6

1. Vorwort In der Schule lernen wir oft Dinge, von denen wir zunächst glauben, dass wir sie nie

beherrschen werden. Ich denke, dass es so auch mit dem Wissen um den Diabetes ist.

Beim Diabetes handelt es sich um eine Krankheit, deren wichtigste Kriterien und

Behandlungsmöglichkeiten der Laie bzw. der Betroffene innerhalb kürzester Zeit

kennenlernen kann, wenn er darin adäquat geschult wird.

In meiner eigenen Familie ist der Typ 2 Diabetes bei meinem Großvater festgestellt

worden. Der Umgang mit der Erkrankung im Alltag meines Großvaters und innerhalb

unserer Familie hat mich dazu bewegt, mehr über den Diabetes mellitus in Erfahrung

zu bringen. Besonderes Interesse haben dabei die medikamentöse Behandlung,

speziell die Möglichkeiten der Insulintherapie bei mir geweckt, die ich auch zum

Schwerpunkt meiner Facharbeit machen möchte, dabei werden Vor- und Nachteile

einer Insulintherapie für den Diabetiker näher beleuchtet. Auch die derzeitige politische

Diskussion im Gesundheitswesen um Medikamente und Kosten soll an entsprechenden

Stellen einbezogen werden. Zum besseren Verständnis gehe ich in meiner Arbeit über

die Beschreibung der Physiologie auf die Therapiemöglichkeiten mit Insulin ein, um sie

abschließend in ihrem therapeutischen Nutzen zu bewerten.

Ich beschränke mich dabei aber ausschließlich auf den Typ 2 Diabetes, da dieser die

Bezeichnung „Volkserkrankung Diabetes“ prägt: 5-8% der Gesamtbevölkerung

Deutschlands sind an Diabetes erkrankt, davon sind 90% Typ 2 Diabetiker. In der

Altersverteilung sind allein 25% der Diabetiker 61-70 Jahre alt und 50% älter als 70

Jahre.1

1 Prof. Dr. Christoph Rosak, et al., Angewandte Diabetologie, UNI- MED Verlag, Bremen, 2005, S. 30, Tab.1.4.

7

2. Einleitung

2.1. Zur Situation des Typ 2 Diabetes in Deutschland

Gegenwärtig geht man davon aus, dass ca. 5-6 Millionen Typ 2 Diabetiker in

Deutschland leben und die Zahl weiter ansteigen wird. Der Anteil nicht erkannter

Diabetiker wird dabei auf ca. 1% geschätzt. Rund 10% der Typ 2 Diabetiker sind zur

Zeit nicht älter als 50 Jahre. Ein Anstieg ist zu erwarten, da unter Kindern und

Jugendlichen vermehrt Übergewicht und Adipositas auftreten, welche als metabolische

Risikofaktoren für den Typ 2 Diabetes bezeichnend sind. Es ist davon auszugehen, dass

sich auch in Deutschland bis zum Jahr 2010 die Zahl der Diabetiker verdoppeln wird,

dabei sind neben dem erwähnten Übergewicht auch Bewegungsarmut, eine

verlängerte Lebenserwartung, genetische Voraussetzungen und eine bessere und

frühere Diabetes-Diagnose die Hauptgründe. Darüber hinaus zeigen bis zu 50% der

Typ 2 Diabetiker bei der Erstdiagnose bereits diabetische Gefäßschäden, die unser

Gesundheitssystem für die Zukunft zusätzlich belasten.2

2.2. Angaben zu Kosten des Diabetes mellitus im Gesundheitswesen

Analysen für das Jahr 2001 auf Daten der Versichertenstichprobe AOK Hessen, KV

Hessen zeigen die aktuelle Dimension der Diabeteskosten in Deutschland. In der

KODIM Studie der pmv-Forschungsgruppe (Universität Köln) wurden dabei die rein

durch den Diabetes bedingten Kosten in Deutschland ermittelt und veröffentlicht:3,4

Abb. 1

2 Hausärztliche Leitlinie “Therapie des DM Typ 2”, Version 2.02, 2004, S. 4 ff. 3 Ergebnisse der KODIM Studie, Auszug Vortrag Köster, Jahrestagung DDG 2004, Folien 10+12 4 Ergebnisse der KODIM Studie, Auszug Vortrag Ferber, Jahrestagung DDG 2004, Folie 15

3 Ergebnisse der KODIM Studie, Auszug Vortrag Köster, :Jahrestagung DDG 2004, Folie 10

8

Abb. 2

Abb. 3

Datengrundlage der Studie waren 26.971 Typ1 und Typ 2 Diabetiker, davon 44 %

männlich und 56% weiblich. Das Durchschnittsalter lag bei 68 Jahren. Die Patienten

waren wie folgt therapiert: 16% mit Insulin, 11% mit Insulin und oralen Antidiabetika,

44% nur orale Antidiabetika, 29% ohne Antidiabetika. Der Beobachtungszeitraum lag

zwischen 1998 und 2002. Als Endergebnis konnte die Studie aufzeigen, dass als Folge

des Diabetes mellitus die Spätschäden die größten Kosten im Gesundheitswesen in

Deutschland verursachen. Dies sind kardiale und cerebrale vaskuläre Komplikationen,

das diabetische Fußsyndrom und Nierenerkrankungen. Antidiabetika machen lediglich

3 Ergebnisse der KODIM Studie, Auszug Vortrag Köster, :Jahrestagung DDG 2004, Folie 12

4 Ergebnisse der KODIM Studie, Auszug Vortrag Ferber, Jahrestagung DDG 2004, Folie 15

9

10% der Kosten aus, ca. 78% der Kosten entfallen auf die Begleiterkrankungen und

Komplikationen. Das Ergebnis macht auch deutlich, dass alle Behandlungsmethoden

für den Diabetiker optimal ausgerichtet sein müssen, sodass auf Dauer Spätschäden

für ihn verhindert bzw. verzögert werden. Das statistische Bundesamt geht in seinem

Gesundheitsbericht für Deutschland sogar von einer Lebenszeitverringerung von 15-20

Jahren bei der Diagnosestellung im Alter von 20-30 Jahren, von 10-13 Jahren bei neu

diagnostizierten Diabetikern der Altersgruppe der 30-40 Jährigen und 2-5 Jahren bei

über 65-Jährigen aus. Die verringerte Lebenserwartung wird dabei besonders auf Herz-

und Gefäßschäden zurückgeführt, die mit einer schlechten Blutzuckerkontrolle

zusammenhängen. Zusätzliche Risiken, wie Übergewicht, Bewegungsarmut, Rauchen,

Fettstoffwechselstörungen und Bluthochdruck begünstigen die negative Prognose. 5

2.3. Behandlungsrichtlinien für den Arzt

Für die Behandlung des Typ 2 Diabetes stehen dem Arzt

• die Nationale Versorgungs-Leitlinie: Diabetes mellitus Typ 2 und

• das Disease Management Programm Diabetes mellitus (DMP):

Strukturiertes Behandlungsprogamm für Typ 2

in seiner Praxis zur Verfügung. Beide geben dem Arzt eine Orientierung in Bezug auf

die Therapieziele, die Therapiestufen, die Medikamentenwahl, die Vermeidung und den

Umgang mit Folgekomplikationen, sowie die Schulung seiner Patienten.

Die Therapieziele sind dabei wie folgt definiert:6

Abb.4

5Statistisches Bundesamt, Gesundheitsbericht für Dtschld, Statistisches Bundesamt Wiesbaden,1998

6 Nationale Versorgungsleitlinie: DM Typ2, 1. Aufl.,2002, S.8

Therapieziele gemäß Nationaler Versorgungsleitlinie1 Diabetes mellitus Typ 2, Praxis-Leitlinien der DDG (Deutsche Diabetes Gesellschaft) 2

> 7,56,5 – 7,5< 6,5%HbA1c

> 110100 – 11080 – 100mg/dlnüchtern sowie präprandial

> 6,05,5 – 6,04,4 – 5,5mmol/lBlutglukose kapillär

> 160135 – 16080 – 135mg/dl

> 9,07,5 – 9,04,4 – 7,5mmol/lpostprandial

hoheserhöhtesniedriges

makro-/ mikroangiopathisches RisikoEinheitIndikator

1: Mod. nach Nationale Versorgungs-Leitlinie Diabetes mellitus Typ 2; 1. Auflage-Mai 2002; Herausgeber: BÄK, AkdÄ, DDG FDS DGIM AWMF;

6 Nationale Versorgungsleitlinie: DM Typ2, 1. Aufl.,2002, S.8

10

So sollen Blutzuckerwerte in einem möglichst niedrigen, normnahen Risikobereich

liegen (grün), damit die unter 2.2. benannten Folgeschäden möglichst gering gehalten

werden. Um die Therapieziele zu erreichen, hat der Arzt die Möglichkeit den Patienten

nach einem strukturierten Stufenplan zu behandeln:

Der Stufenplan ist so aufgebaut, dass der Arzt mit einer nicht medikamentösen

Therapie (Ernährungstherapie, Gewichtsreduktion und Bewegung) beginnt,

stufenweise zur Medikation übergeht, wobei erst mit Tabletten behandelt wird, dann

mit Insulin kombiniert wird, und schließlich in einer reinen Insulintherapie endet. Die

Übergänge zu den einzelnen Stufen, werden durch den HbA1c – Wert bestimmt, der

unter 7,0% liegen sollte.

Auf dem Weg durch den Stufenplan wird der Patient individuell durch

Schulungsmaßnahmen begleitet.7

Abb. 5

Nationale Versorgungsleitlinie: DM Typ 2, 1. Aufl., 2002, S.9+ 10

Ergänzend dazu gibt das DMP für Typ 2 eine Empfehlung für die medikamentösen

Maßnahmen: „Vorrangig sollen unter Berücksichtigung der Kontraindikationen und

7 Nationale Versorgungsleitlinie: DM Typ 2, 1. Aufl., 2002, S.9+ 10

Bei HbA1c > 7,0% nach 3 MonatenErstes orales AntidiabetikumBei HbA1c > 7,0% nach 3 MonatenErstes orales Antidiabetikum

Bei HbA1c > 7,0% nach 3 Monaten+ Insulin

Bei HbA1c > 7,0% nach 3 Monaten+ Insulin

Bei HbA1c > 7,0% nach 3 MonatenZweites orales AntidiabetikumBei HbA1c > 7,0% nach 3 MonatenZweites orales Antidiabetikum

Bei Übergewicht

Monotherapie mit Metformin,wenn Kontraindikationen: SH

Bei Übergewicht

Monotherapie mit Metformin,wenn Kontraindikationen: SH

Bei Übergewicht

Monotherapie mit Metformin,wenn Kontraindikationen: SH

Bei Normalgewicht

Monotherapie mit Glibenclamid

Bei Normalgewicht

Monotherapie mit Glibenclamid

Bei Normalgewicht

Monotherapie mit Glibenclamid

Bei Metformintherapie

(In alphabetischer Reihenfolge)AcarboseGlinide oderGlitazone oderSulfonylharnstoffe

Bei Metformintherapie

(In alphabetischer Reihenfolge)AcarboseGlinide oderGlitazone oderSulfonylharnstoffe

Bei SH-Therapie

(In alphabetischer Reihenfolge)Glitazone oderGlukosidasehemmerMetformin *

Bei SH-Therapie

(In alphabetischer Reihenfolge)Glitazone oderGlukosidasehemmerMetformin *

Bei SH-Therapie

(In alphabetischer Reihenfolge)Glitazone oderGlukosidasehemmerMetformin *

Weitere Optionen:• Bedtime-Insulin plus Metformin

(SH / Glinide)• präprandial kurzwirkendes

Insulin, abends Metformin• Konventionelle (CT) / intensiviert

konventionelle (ICT) Therapie

Weitere Optionen:

Alpha-Glukosidasehemmer,

Insulin.

Diabetes+Stoffwechsel 11, Suppl.2 (Mai 2002) S.12-13*Die Kombination von Sulfonylharnstoffen und Metformin wird zur Zeit häufig angewendet.Neuere Studien ergaben Hinweise auf negative kardiovaskuläre Auswirkungen dieser Kombination

Basistherapie: Ernährung, Gewichtsreduktion, Schulung, Bewegung. Zielwert: HbA1c 6,5%, Intervention ab 7,0%Basistherapie: Ernährung, Gewichtsreduktion, Schulung, Bewegung. Zielwert: HbA1c 6,5%, Intervention ab 7,0%Basistherapie: Ernährung, Gewichtsreduktion, Schulung, Bewegung. Zielwert: HbA1c 6,5%, Intervention ab 7,0%

Zusätzlich Bedtime-Verzögerungs-Insulin Insulintherapie CT / ICT / Insulinpumpe

7 Nationale Versorgungsleitlinie: DM Typ 2, 1. Aufl., 2002, S.9+ 10

11

Patientenpräferenzen Medikamente zur Blutzuckersenkung verwendet werden, deren

positiver Effekt und deren Sicherheit im Hinblick auf die Erreichung... der genannten

Therapieziele in... kontrollierten Langzeitstudien nachgewiesen wurden. Es handelt sich

in Monotherapie hierbei um folgende Wirkstoffgruppen zur blutzuckersenkenden

Behandlung: Insulin, Sulfonylharnstoffe, Biguanide. Nutzen und Sicherheit folgender

Medikamente sind in... kontrollierten Langzeitstudien nachgewiesen: Human- oder

Schweineinsulin, Glibenclamid und Metformin.“8

In diesem Zusammenhang sei angemerkt, dass tierisches Insulin (Semilente® von

Novo Nordisk) nur noch bis Ende 2006 verfügbar ist.

Mit einer Änderung des 12. RSA-ÄndV (Risiko-Struktur-Ausgleich-Änderungsvertrag) im

August 2005 wurden auch Insulinanaloga in die Empfehlung aufgenommen, wobei der

Arzt ihren Einsatz begründen muss. Grundsätzlich muss die „Behandlung nach dem

aktuellen Stand der medizinischen Wissenschaft unter Berücksichtigung von

evidenzbasierten Leitlinien oder nach der jeweils besten, verfügbaren Evidenz sowie

unter Berücksichtigung des jeweiligen Versorgungssektors“ 9 erfolgen.

3. Hauptteil

Wie man aus der Einleitung entnehmen kann, ist die Behandlung des Diabetes Typ 2

sehr komplex und muss auf den Patienten abgestimmt sein. Sobald der Arzt

Medikamente (Tabletten, Insulin) einsetzt, erhält er dafür Empfehlungen, wobei er den

Einsatz von Innovationen, z.B. für gentechnologisch abgewandelte Insulinanaloga,

begründen muss. Insulin ist der einzige Wirkstoff des Körpers, der den Blutzucker

senkt, deshalb möchte ich mich mit den Möglichkeiten der Insulintherapie weiter

auseinandersetzen.

Zum besseren Verständnis sollen dafür zunächst das Krankheitsbild des Typ 2

Diabetikers, sowie die Wirkung von Insulin erklärt werden:

3.1. Das Krankheitsbild: Diabetes mellitus Typ 2

Definiert wird der Diabetes mellitus Typ 2 als eine Störung der Insulinsekretion, als

auch der Insulinresistenz der Zielgewebe, wie Skelettmuskulatur, Leber und

Fettgewebe. Risikofaktoren für einen Typ 2 Diabetes sind z.B. genetische Grundlagen: 8 Zitat aus: DMP Vertrag Hessen, Diabetes mellitus Typ 2, nach § 137 f SGB Vi.V.m. § 28 f Abs. 2 RSAV, 2003, Anlage 12, S. 2+ 3 9 Zitat aus: DMP Vertrag Hessen, Diabetes mellitus Typ 2, nach § 137 f SGB Vi.V.m. § 28 f Abs. 2 12. RSA- ÄndV, 2005, Anlage 12, 1.5. ff

12

- sollte bei monozygoten Zwillingen ein Typ 2 Diabetes eintreten, so weisen

diesen zu 90% beide Geschwister auf.

- 70-80% der Kinder, deren beide Elternteile an Diabetes mellitus erkrankt sind,

entwickeln ebenfalls einen Diabetes. Ist nur ein Elternteil betroffen, beträgt das

Risiko für ein Kind bis zu 60%.

- betrachtet man das nähere Verwandtschaftsumfeld von Typ 2 Diabetikern, so

tritt auch hier die Erkrankung deutlich häufiger auf (bis zu 38%) als

angenommen, vorausgesetzt die Kinder oder nahen Verwandten erreichen das

Gefährdungsalter.10

Zusätzliche negative Einflüsse sind Adipositas (BMI > 27 kg/m²), mangelnde

Bewegung, Alter > 45 Jahre, Diabetes in der Schwangerschaft, Geburtsgewicht eines

Kindes über 4500 g, Bluthochdruck > 140/90 mmHg und veränderte Blutfettwerte

(HDL-Cholesterin < 35 mg/dl, Triglyzeride > 250mg/dl)11. Die Verflechtungen dieser

Risiken bezeichnet man seit den 60er Jahren als sogenanntes „Wohlstands- bzw.

Metabolisches Syndrom“. Gekoppelt mit dem Diabetes mellitus Typ 2, führt dies zu

Gefäßkrankheiten aller Art (Herz-Kreislauferkrankungen) und einem erhöhten

Sterblichkeitsrisiko der Betroffenen.

Der Diabetes mellitus Typ 2 ist eine fortschreitende nicht heilbare Erkrankung, die in

Phasen voranschreitet:

Abb. 6

10 Prof. Dr. Christoph Rosak, et al., Angewandte Diabetologie, 2005, S. 30 ff. 11 Sonderdruck: Harrisons Innere Medizin 2, 15. Aufl. Kapitel 333, Diabetes mellitus, Berlin, ABW- Wissenschaftsverlag, 2002, S. 3

12 Aus: Insulin jetzt - Dietmar Abetes braucht Hilfe, CD Version 1.05, Fortbildungsinitiative von Sanofi - Aventis Deutschland GmbH, Folie Nr. 30

13

In dem Moment, wo der Arzt die Diagnose Diabetes mellitus erstellt, hat der Betroffene

bereits über mehrere Jahre einen sogenannten Prae-Diabetes entwickelt. Da die

Mehrzahl der Typ 2 Diabetiker übergewichtig ist (> 80%), reagieren Muskulatur und

Leber vermindert auf das eigene Insulin (Abnahme der Insulinsensitivität), es entsteht

eine Insulinresistenz. Diese führt gleichzeitig dazu, dass die Bauchspeicheldrüse

vermehrt Insulin ausschüttet (Anstieg der Insulinsekretion), ohne jedoch senkend auf

den Blutzucker einzuwirken (Blutzuckeranstieg). Dies bedeutet, dass der Typ 2

Diabetiker eine Hyperinsulinämie hat, aber trotzdem einen relativen Insulinmangel, da

offensichtlich das gesamte produzierte Insulin nicht wirksam ist. Im Zustand des Prae-

Diabetes entwickelt der Patient bereits schon erste mikro- und makrovaskuläre

Erkrankungen, die da sind:

Erkrankungen der Augen und Nieren, Herzerkrankungen, Gefäßschäden aller Art,

Nervenschädigungen und den diabetischen Fuß. Bleibt der Diabetes unbehandelt, so

stellt die Bauchspeicheldrüse nach und nach ihre Tätigkeit ein, der Blutzucker steigt

weiter an, die Insulinsensitivität der Zielorgane nimmt weiter ab und die

Negativentwicklung der Folgeerkrankungen ist nicht mehr aufzuhalten.

Die Aufgabe des Arztes besteht darin, das jeweilige Stadium der Erkrankung für den

Patienten zu erkennen und seine Therapie diesem anzupassen, damit bestehende

Folgeerkrankungen verzögert bzw. noch nicht vorhandene verhindert werden. Alle

Maßnahmen, die der Arzt trifft (mit und ohne Medikamente), müssen somit auf eine

möglichst optimale Insulinwirkung beim Patienten abzielen, indem dessen

körpereigenes Restinsulin genutzt und evtl. extern durch Tabletten und zusätzliches

Insulin unterstützt werden kann, damit sie der Physiologie eines Gesunden nahe

kommen.

3.2. Was ist Insulin und was bedeutet physiologische Insulinwirkung?

Das Hormon Insulin besteht aus Eiweiß und wird in den Langerhanschen Inseln (B-

Zellen) der Bauchspeicheldrüse gebildet. Von dort aus wird es direkt über die Pfortader

zur Leber und weiter in das Blutgefäßsystem abgegeben. Die Bauchspeicheldrüse

produziert beim gesunden Erwachsenen in 24 Stunden ca. 40 Einheiten Insulin (1 IE

ca. 0,3 ml).

Insulin besteht aus zwei Aminosäureketten, einer A-Kette mit 21 Aminosäuren und

einer B-Kette mit 30 Aminosäuren. In beiden Ketten gibt es sechs Cystein-

Aminosäuren, die durch Disulfidbrücken verbunden sind. Zwei Disulfidbrücken werden

zwischen den beiden Ketten gebildet und verbinden diese somit zu einem Molekül. Die

dritte Disulfidbindung wird innerhalb der A-Kette geknüpft. Man unterscheidet zwischen

14

tierischen Insulinen (Schweine- bzw. Rinderinsulin), Insulin des Menschen

(Humaninsulin) und davon gentechnologisch abgewandelte Insuline (Insulinanaloga).

Die Unterschiede dieser Insuline ergeben sich aus gleichen und abweichenden

Aminosäuren innerhalb der Ketten (s. Abb. 7):

Abb. 7

Tierische Insuline werden in Deutschland nur noch selten eingesetzt, da die

Antikörperreaktionen bei den Patienten groß sind und der Reingewinn an Insulin aus

der tierischen Bauchspeicheldrüse den hohen Bedarf nicht mehr deckt. In der Regel

werden heute Humaninsuline und Insulinanaloga verwendet, da diese von der

Pharmaindustrie durch den Einsatz von E. coli Bakterien schneller und in ausreichend

großen Mengen hergestellt werden können.

Alle Insuline werden zuerst als Vorläufermoleküle synthetisiert, die in einem

Reifungsprozess in aktive Insuline umgewandelt werden: Von der ersten Stufe, dem

Prä-Pro-Insulin, wird an der verlängerten B-Kette eine Aminosäureabfolge beim

Durchtritt durch die Membran des Endoplasmatischen Reticulums abgespalten. Das so

entstandene Proinsulin (Zweite Stufe) besteht aus einer B-Kette, die über ein

sogenanntes C-Peptid mit der A-Kette verknüpft ist.

Primärstruktur von Humaninsulin und der Humaninsulinanaloga

1 3 8 10 21 27 28 29 30 31 32

A-Kette THR ILE ASNB-Kette ASN PRO LYS THR

Tierische InsulineA-Kette ALA VAL B-Kette ALA

A-KetteB-Kette ALA

Analog-InsulineA-KetteB-Kette LYS PRO

A-KetteB-Kette ASP

A-KetteB-Kette LYS GLU

A-Kette GLYB-Kette ARG ARG

A-KetteB-Kette LYS* * -Myristinsäure

Aminosäure-Position

DETEMIR

GLARGIN

GLULISIN

ASPART

LISPRO

SCHWEIN

RIND

MENSCH

Primärstruktur von Humaninsulin und der Humaninsulinanaloga

13 aus Apidra- Insulin glulisin: Daten, Fakten, Folien, Sanofi Aventis Dtschld. GmbH, Juli 2005, Folie 16

15

Im Golgi-Apparat wird das C-Peptid durch Enzyme abgespalten und es entsteht reifes

aktives Insulin (Endstufe), welches freigesetzt wird. 14,15,16,17

Im Anhang dieser Arbeit sind die für Deutschland relevanten Insulinpräparate und

Herstellerfirmen aufgelistet (s. Anhang, Abb.1)18.

Um die nachfolgend beschriebenen Insulintherapien für den Typ 2 Diabetes verstehen

zu können, bedarf es zunächst einer allgemeinen Erläuterung der

Stoffwechselvorgänge, die durch Insulin beim gesunden Menschen beeinflusst werden

(Abb. 8):

Abb.8

Insulin spielt beim Stoffwechselgesunden eine zentrale Rolle in der Steuerung des

Zucker- und Fettstoffwechsels. In der Leber wird der Zucker, unterstützt durch eine

erhöhte Insulinkonzentration, in Form von Glykogen gespeichert (Glykogensynthese) .

Die Glykogenolyse wie auch die Glukoneogenese der Leber werden unterdrückt und

vermindert, dies gilt besonders in der Nacht für die Glukoseausschüttung aus der

zusammengefasst aus:14 Mehnert, Standl, Usadel, Diabetologie in Klinik und Praxis, 4. Aufl. Stuttgart, New York, Thieme Verlag, 1999. 15 Helmut Schatz: Diabetologie kompakt - Grundlagen und Praxis, 3.Aufl., Stuttgart, New York, Thieme Verlag, 2004 16 Standl, Mehnert: Das große TRIAS - Handbuch für Diabetiker, Stuttgart, Thieme Verlag, 1998 17Rosak et al.: Angewandte Diabetologie, 4. Aufl., Bremen, UNI-MED Verlag, 2005 18 v. Kriegstein: Insulintabelle, Stand Dezember 2004, aus Diabetes und Stoffwechsel, Zeitschrift für angewandte Diabetologie, Kirchheim Verlag, Mainz, 2004

Zentrale Rolle des INSULINS im Zentrale Rolle des INSULINS im Zucker Zucker - - und Fett und Fett - - Stoffwechsel Stoffwechsel

INSULIN - Lipolyse ↓ - Aufnahme freie Fettsäuren ↑ - Glucoseaufnahme ↑

- - Glukoneogenese ↓ - Glykogenolyse ↓ - Glykogensynthese ↑

- Glucoseaufnahme ↑ - Insulinbiosynthese ↑ - erh ä lt ß - Zellmasse

19 Dr. Götz Use: Medical Education: Workshop Lantus u. die ß- Zellfunktion, sanofi-aventis Dtschl. GmbH, 2005, Folie 3, leicht verändert

Leber Fettgewebe

Muskulatur

Bauchspeicheldrüse

16

Leber. Im umliegenden Fett- und Muskelgewebe wird die Glukoseaufnahme aus dem

Blut für die Energieleistungen der Zelle angeregt. Im Zusammenspiel der umgebenden

Insulinkonzentration mit der Blutzuckerkonzentration wird der Reiz auf die Sekretion

des Insulins in der Bauchspeicheldrüse reguliert. Es bestehen somit Mahlzeiten

bedingte Maxima und Minima zwischen den Mahlzeiten, bei körperlicher Belastung und

in der Nacht.

Dementsprechend gestaltet sich die Insulinsekretion eines Gesunden wie folgt:

• Eine kontinuierliche Basalinsulinversorgung mit ca. 1- 2 Einheiten Insulin

pro Stunde. Dies ist nötig, um im Gehirn und den Muskeln eine permanente

Glukoseaufnahme zu gewährleisten und die Glukoseproduktion in der Leber

zu steuern (Abb.9).

• Zusätzliche Bereitstellung von Insulineinheiten durch Glukoseaufnahme mit

den Mahlzeiten (Mahlzeiteninsulin). Dies geschieht in 2 Phasen (Abb. 10):

1. Schneller starker Ausstoß innerhalb weniger Sekunden, Wirkgipfel nach

5 Minuten und Phasenende nach 10 Minuten.

2. Dem folgend ein langsamer und über längere Zeit (bis 120 Minuten)

andauernder Insulinausstoß auf niedrigerem Niveau, um den Blutzucker

im Normbereich zu halten.

Abb.9

Insulinsekretion beim Gesunden

Insu

lin E

ffekt

4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00

Frühstück Mittagessen AbendessenInsulinsekretion beim Gesunden

Zeit20 veränderte Abb. aus: Prof. Dres. Standl, Mehnert, Das große TRIAS-Handbuch f. Diabetiker,Stuttgart, Thieme -Verlag, 1998, S. 128

Insulin zum Essen

Basales Insulin

17

Abb. 10

Im Unterschied zum Nichtdiabetiker ist beim Typ 2 Diabetiker aufgrund einer erhöhten

Insulinresistenz und einer schlechteren Insulinsensitivität der Hauptzielorgane (Leber,

Muskulatur, Fettgewebe) die Basalinsulinversorgung und die Insulinausschüttung zu

den Mahlzeiten erhöht, ebenso auch seine Nüchternblutzuckerwerte und

Blutzuckerwerte zu und nach den Mahlzeiten. Auch alle Phasen der Insulinsekretion

sind gestört, d.h. die erste Phase entfällt und die zweite verläuft auf niedrigerem

Niveau (Abb.11).

Abb. 11

Physiologisches Insulinsekretionsmuster Physiologisches Insulinsekretionsmuster

- 21 aus Pratley RE, Weyer C, The role of impaired early insulin secretion in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus (Review), Diabetologia 2001, 44: 929-945.

Insulinsekretion bei IGT und Typ 2 Diabetes Gestörte Insulinausschüttung beim Typ 2 Diabetes

0

100

200

300

400

INSULIN (

pM )

NGT IGT DM

Gesunde

gestörteGlukosetoleranz

Typ 2 Diabetiker

0

100

200

300

400

INSULIN (

pM )

NGT IGT DM

Gesunde

gestörteGlukosetoleranz

Typ 2 Diabetiker

Hyperglykämischer Clamp ; erste und zweite Phase der Sekretion

0

100

200

300

400

INSULIN (

pM )

NGT IGT DM

Gesunde

gestörteGlukosetoleranz

Typ 2 Diabetiker

0

100

200

300

400

INSULIN (

pM )

NGT IGT DM

Gesunde

gestörteGlukosetoleranz

Typ 2 Diabetiker

Hyperglykämischer Clamp ; erste und zweite Phase der Sekretion

22 verändert aus Stumvoll ,M. et al , Hormone Metab. Res. 2000; 32:230-232

18

Eine vom Arzt verordnete Therapie mit Tabletten bzw. Insulin kann den Normalzustand

eines Gesunden nicht wieder herstellen, sondern kann sich den beschriebenen

physiologischen Vorgängen nur annähern, da der Diabetes mellitus Typ 2 eine

fortschreitende chronische Erkrankung ist. Ziel einer jeden Therapie muss sein, die

Blutzuckerwerte so normnah wie möglich einzustellen, um das Risiko für diabetische

Spätfolgen so gering wie möglich zu halten.

Nachfolgend werden gängige Insulintherapien vorgestellt, die eine gute

Stoffwechseleinstellung für den Typ 2 Diabetiker in Aussicht stellen.

3.3. Insulintherapien für Typ 2 Diabetiker, Vor- und Nachteile

Beim Einsatz von externen Insulin muss seine Funktion in der Wirkung auf den

Blutzucker beachtet werden. Das sogenannte Basalinsulin (Verzögerungsinsulin) dient

dem Glukosegleichgewicht, d.h. der Aufrechterhaltung eines normalen

Nüchternblutzuckers (80–120 mg/dl) und der Hemmung der Glykogenolyse und der

Glukoneogenese in der Leber über 24 Stunden. Das so bezeichnete Bolusinsulin

(Normalinsulin) dient der direkten Glukoseabsenkung bei der Nahrungsaufnahme und

somit der Korrektur erhöhter Blutzuckerwerte. Beide Insuline werden subkutan

gespritzt und können in verschiedenen Therapiemöglichkeiten eingesetzt werden.

3.3.1. Eine basal unterstützte Insulintherapie in Kombination mit Tabletten

Abb. 12

23 Aus Insulin Jetzt – Dietmar Abetes braucht Hilfe, CD Version 1.05, Fortbildungsinitiative, sanofi- aventis Dtschld. GmbH, Folie Nr. 22

19

In der Abbildung 12 sind zwei Therapiekonzepte mit Basalinsulinen in Kombination mit

Tabletten dargestellt.

Im ersten Konzept wird ein klassisches Verzögerungsinsulin, das NPH-Insulin (Neutral-

Protamin-Hagedorn-Insulin), einmal zur Nacht (22 Uhr) gespritzt und mit einem oralen

Antidiabetikum am Tag kombiniert. Dieses Insulin (grüne Kurve) hat eine Wirkdauer

von ca. 10-16 Stunden mit einem Wirkmaximum nach 4–6 Stunden. Möglich ist auch

eine zweite Injektion am Morgen (7 Uhr). Wie man an der Grafik erkennen kann,

entspricht der Kurvenverlauf des Verzögerungsinsulins nicht der physiologischen

konstanten Basalinsulinversorgung eines Gesunden (rote Kurve). Durch das

Wirkmaximum nach 4–6 Stunden kann es zwischen 2 und 4 Uhr morgens zu einem

erhöhten Insulinpeak kommen, welcher die Gefahr einer Hypoglykämie

(Unterzuckerung) für den Patienten mit sich bringt. Da dieser in der Regel zu dieser

Zeit schläft, entsteht für den Diabetiker ein Risiko der Stoffwechselentgleisung.

Nachteilig ist auch, dass man mit einer Wirkdauer von 10–16 Stunden nicht

ausreichend gute Nüchternblutzuckerwerte in den frühen Morgenstunden erreichen

kann, was dann zu erhöhten Blutzuckerwerten (Hyperglykämie) führt.

Um die erhöhten Blutzuckerwerte zu den Mahlzeiten zu korrigieren (Maxima der roten

Kurve), werden Tabletten eingenommen, in diesem Fall z.B. ein Sulfonylharnstoff

(Glimepirid), der durch den Glukosereiz zu den Mahlzeiten die Bauchspeicheldrüse zu

einer höheren eigenen Insulinproduktion anregt. Der Vorteil ist hier, dass nur eine

Tablette am Morgen nötig ist.

Im zweiten Konzept wird der Sulfonylharnstoff mit einem langwirksamen

Insulinanalogon (Insulin Glargin) kombiniert. Auch dieses Insulin (violette Kurve) wird

um 22 Uhr gespritzt, hat aber eine Wirkdauer über 24 Stunden. Wie man an der Grafik

sehen kann, hat dieses Basalinsulin ein flaches Wirkprofil, ohne einen ausgeprägten

Insulinpeak und kommt damit der physiologischen Basalinsulinversorgung eines

Gesunden nahe. Die Gefahr nächtlicher Hypoglykämien ist damit fast unmöglich und

auch am Morgen sind gute Nüchternblutzuckerwerte ohne Hyperglykämien zu

erwarten. Dies bedeutet auch, dass der Patient ein besseres Blutzuckertagesprofil

erreichen kann und seine Blutzuckerwerte zu den Mahlzeiten niedriger ausfallen, dem-

entsprechend auch die Tablettendosierung.

Vorteil beider Konzepte ist die leichte Handhabung der Therapie: nur 1-2 Injektionen

am Tag. Regelmäßige Blutzuckermessungen sind nur in der Einstellungsphase nötig,

bei feststehender Basalinsulindosis sind sie nicht mehr unbedingt täglich nötig. Der Arzt

kann die Dosis nach dem jeweiligen Nüchternblutzucker festlegen, sollte sie aber

vierteljährlich überprüfen und gegebenenfalls immer wieder anpassen. Nach den

20

nationalen Versorgungsleitlinien für den Typ 2 Diabetes sollten nicht mehr als zwei

orale Antidiabetika mit Basalinsulin kombiniert werden.

Zu beachten ist, dass eine Kombinationstherapie nur zeitlich begrenzt ist, da der

Diabetes mellitus Typ 2 eine fortschreitende Erkrankung ist und diese Therapie später

in eine intensivierte Insulintherapie übergehen muss.24,25

3.3.2 Die alleinige Behandlung mit Insulin (CT/ICT)

Innerhalb einer reinen Insulintherapie gibt es zwei Möglichkeiten, eine Behandlung mit

einem Mischinsulin und eine intensivierte Insulinbehandlung, getrennt in der

Anwendung von Mahlzeiteninsulin und Basalinsulin.

Die Behandlung mit Mischinsulin, auch konventionelle Insulintherapie (CT) genannt,

bedient sich einer festen Mischung aus einem Anteil Normalinsulin (25-30%) und

einem Anteil NPH- Insulin (70-75%). Mischinsulin wird in der Regel nur ein- oder

zweimal am Tag injiziert (siehe Abb. 13):

Abb. 13

24,25 zusammengefasst nach Prof. Dr. Christoph Rosak et al., Angewandte Diabetologie, UNI - MED Verlag AG, Bremen, 2005, S. 140 ff. und nach Mehnert, Standl, Usadel, Diabetologie in Klinik und Praxis, 4. Aufl., Stuttgart, New York, Thieme Verlag, 1999, S. 182 ff.

26 aus Insulin Jetzt- Dietmar Abetes braucht Hilfe, CD Version 1.05, Fortbildungsinitiative, sanofi - Aventis Dtschld. GmbH, Folie Nr. 16

21

Dies geschieht vor dem Abendessen und vor dem Frühstück. Das Spritzen am Abend

ist nötig, damit die Blutzuckerwerte in der Nacht und am Morgen nicht zu hoch liegen.

Die Handhabung ist einfach, da die Dosis festgelegt ist und nur zweimal Insulin

gespritzt werden muss. Regelmäßige Blutzuckermessungen sind nur in der

Einstellungsphase nötig.

Wie man an der Grafik erkennen kann, verläuft der Kurvenverlauf des Mischinsulins

(blaue Kurve) nicht physiologisch. Bei der Insulingabe zum Abendessen fällt der

Insulingipfel zu niedrig aus und in der Nacht birgt ein zweiter Insulingipfel die Gefahr

einer Hypoglykämie. Bei der Injektion am Morgen ist die Insulinmenge abermals

niedrig und zwischen Frühstück und Mittagessen kommt es zu einem erneuten

Insulinanstieg. Für den Patienten bedeutet dies, dass er mehrmals am Tag essen muss

(5-6 kleine Mahlzeiten pro Tag), um der Wirkung des Insulins entgegenzutreten.

Dieses starre Regime kann zur Folge haben, dass der Patient unter dieser Therapie an

Gewicht zwangsläufig zunimmt. Essenszeiten und Nahrungsmengen sind streng

einzuhalten und es ist keine eigenständige Insulinanpassung möglich.27,28,29

Mehr Flexibilität bietet dagegen die intensivierte Insulinbehandlung (Abb. 14):

Abb. 14

27,28,29 zusammengefasst nach Prof. Dr. Christoph Rosak et al., Angewandte Diabetologie, UNI - MED Verlag AG, Bremen, 2005, S. 155 , nach Mehnert, Standl, Usadel, Diabetologie in klinik und Praxis, 4. Aufl., Stuttgart, New York, Thieme Verlag, 1999, S. 197 ff. und nach Standl, Mehnert, Das große TRIAS - Handbuch für Diabetiker, Stuttgart, Thieme Verlag, 1998 S. 143 ff.

30 aus Insulin Jetzt - Dietmar Abetes braucht Hilfe, CD Version 1.05, Fortbildungsinitiative, sanofi-aventis Dtschld. GmbH, Folie Nr.18

22

In der Anwendung von Basal- und Bolusinsulin sind zwei Konzepte möglich. Im ersten

spritzt der Patient Basalinsulin in Form von NPH-Insulin (grüne Kurve) einmal zur Nacht

und bei Bedarf auch am Morgen. Das Bolusinsulin (ein Normalinsulin oder ein

kurzwirksames Insulinanalogon) wird zu den Mahlzeiten (gelbe Kurven) gegeben,

wobei das Verhältnis von Normal- zu Basalinsulin ca. 55:45% beträgt. Der

Basalinsulinanteil soll niedriger gehalten sein, damit von ihm keine eigene

blutzuckersenkende Wirkung von ihm ausgeht. Aus diesem Grund können auch die

Mahlzeiten je nach Bedarf zeitlich verschoben werden und mit dem Einsatz von

Normalinsulin verstoffwechselt werden.

Bei der Verwendung von NPH-Insulin sind die unter Punkt 3.3.1 zusammengefassten

Merkmale zur Wirkdauer und zum Wirkmaximum identisch und zu beachten. Da man

mit dem NPH-Insulin die physiologische Basalinsulinversorgung (rote Kurve) nicht ganz

erreichen kann, besteht die Möglichkeit dieses Insulin durch ein langwirksames

Insulinanalogon (Insulin Glargin) zu ersetzen. In Konzept 2 ist diese Möglichkeit

dargestellt.

Das Analogon hat ein flaches peakloses Wirkprofil (violette Kurve) und muss nur

einmal täglich um 22 Uhr gespritzt werden, man erspart sich somit eine zweite

Insulininjektion am Morgen. Das Bolusinsulin zu den Mahlzeiten kann auch hier wieder

ein Normalinsulin oder ein kurzwirksames Insulinanalogon sein. Bei der Insulindosis

kann hierbei der prandiale Insulinbedarf berücksichtigt werden:

• morgens ca. 1,0-3,0 IE/BE (Insulineinheiten/Broteinheiten)

• mittags ca. 0,5-1,5 IE/BE

• abends ca. 1,0-2,0 IE/BE

Die ICT an sich ist sehr aufwendig, da mindestens 4 Injektionen am Tag notwendig

sind und der Patient mindestens 4 Blutzuckermessungen durchführen muss.

Der Vorteil der intensivierten Insulintherapie ist die nahezu identische Imitation der

physiologischen Insulinausschüttung eines Gesunden (rote Kurve). In der Handhabung

des Bolusinsulins kann der Injektionszeitpunkt und die Insulindosis flexibel eingesetzt

werden, der Patient kann seinen Tagesablauf individueller gestalten. Allerdings muss

der Patient lernen seine Insulineinheiten für die Mahlzeiten zu berechnen und zu

korrigieren. Dazu muss er eine ICT-Schulung besuchen, welche in der Regel in einer

diabetologischen Schwerpunktpraxis stattfindet. 31,32

31,32 zusammengefasst nach Prof. Dr. Christoph Rosak et al., Angewandte Diabetologie, UNI - MED Verlag AG, Bremen, 2005, S. 200 ff. und nach Mehnert, Standl, Usadel, Diabetologie in Klinik und Praxis, 4. Aufl., Stuttgart, New York, Thieme verlag, 1999, S. 199 ff.

23

Bei einigen Patienten ist es trotz einer intensivierten Insulintherapie nicht möglich eine

stabile Stoffwechsellage herzustellen. In diesen Fällen greift man auf eine

kontinuierliche subkutane Insulininfusion zurück, die in Form einer

Insulinpumpenbehandlung durchgeführt wird. Die Insulinpumpe gibt fortwährend

Normalinsulin ab und ahmt somit die basale Versorgung eines Nichtdiabetikers nach.

Zu den Mahlzeiten wird zusätzliches Normalinsulin abgegeben. Die abgegebene Menge

richtet sich nach den aufgenommenen Kohlenhydraten und dem gemessenen

Blutzuckerwert. Auch diese Therapie entspricht einer physiologischen Insulin-

versorgung des Körpers und macht die Tagesplanung für den Diabetiker flexibel. Die

Pumpentherapie wird in der Regel für Typ 1 Diabetiker verwendet. Sie muss vom

behandelnden Arzt mit Begründung bei der Krankenkasse beantragt werden. Für den

Typ 2 Diabetiker bildet sie die Ausnahme.33

4. Diskussion

Vor dem Hintergrund der Pathophysiologie des Typ 2 Diabetikers möchte ich

darstellen, welche der beschriebenen Insulintherapien ich für die Behandlung des

Diabetes mellitus Typ 2 als sinnvoll erachte.

Wie unter 3.2. bereits erläutert, besteht die Problematik des Typ 2 Diabetikers darin,

dass neben einer Störung der Insulinsekretion auch eine Insulinresistenz und

schlechtere Insulinsensitivität der Hauptzielorgane (Leber, Muskulatur, Fettgewebe)

vorhanden ist. Die Nüchternblutzuckerwerte wie die Blutzuckerwerte vor und nach den

Mahlzeiten sind erhöht. In der sogenannten RIAD-Studie34 von M. Hanefeld, die mit

785 Patienten mit Störungen im Glukosestoffwechsel durchgeführt wurde, konnte

ermittelt werden, dass 35,3% der Diabetiker einen erhöhten Nüchternblutzucker

hatten, 26% hohe Blutzuckerwerte 2 Stunden nach den Mahlzeiten und 38,7% der

Diabetiker sowohl hohe Nüchternblutzuckerwerte als auch hohe Blutzuckerwerte 2

Stunden nach den Mahlzeiten. Diese erhöhten Blutzuckerwerte ergeben sich aus der

Tatsache, dass die Funktion der Bauchspeicheldrüse für die Insulinproduktion gestört

ist. Beim Nichtdiabetiker werden ca. 1-2 Einheiten ausgereiftes Insulin pro Stunde zum

Erhalt der Basalinsulinversorgung abgegeben. Beim Typ 2 Diabetiker sind die

insulinproduzierenden Zellen der Bauchspeicheldrüse (ß-Zellen) überfordert und geben

das Insulin nicht ausgereift, sondern als Proinsulin direkt in die Blutbahn ab. Dieses

Insulin hat aber nur eine Wirksamkeit von 10%, was für die Senkung des

33 zusammengefasst aus Prof. Dr. Christoph Rosak et al., Angewandte Diabetologie, UNI-MED Verlag AG, Bremen, 2005, S. 167 34 M. Hanefeld, RIAD- Studie, Diabetic Medicine 2000, Volume 17, S. 835-840

24

Nüchternblutzuckerwertes nicht ausreicht. Hinzu kommt, dass mit den Mahlzeiten

ebenfalls der Blutzucker ansteigt und auch dafür aktives Insulin benötigt wird. Damit

die Glukose aber in den Zielorganen verstoffwechselt werden kann, braucht der Typ 2

Diabetiker Unterstützung durch externes Insulin. Wie unter 3.1. beschrieben, ist der

Diabetes eine fortschreitende Erkrankung. Eine Therapie mit Insulin muss daher dem

Krankheitsverlauf angepasst werden.

Stellt der Arzt die Diagnose Diabetes bereits frühzeitig, so bietet sich meiner Ansicht

nach die basal unterstützte Insulintherapie in Kombination mit Tabletten als erste

Behandlungsmöglichkeit an (siehe 3.3.1.). Hierbei würde ich das Konzept 2 als sinnvoll

ansehen, da mit dem langwirksamen Insulinanalogon die physiologische

Basalinsulinversorgung eines Nichtdiabetikers am besten imitiert werden kann und die

Tabletten die eigene Insulinproduktion zu den Mahlzeiten zusätzlich anregen. Das

heißt, ich schone die ß-Zellen der Bauchspeicheldrüse, indem ich durch das externe

Insulinanalogon die Zuckerproduktion der Leber kontinuierlich hemme und damit den

Nüchternblutzuckerwert senke. Das eigene Insulin hat damit Zeit besser auszureifen

und kann mit Unterstützung der Tabletten auf die hohen Blutzuckerwerte mit den

Mahlzeiten schnell reagieren. Das Konzept 2 ist außerdem einfach in der Durchführung

für den Arzt und den Patienten: man benötigt nur eine Insulininjektion zum Abend und

nur eine Blutzuckermessung (Nüchternwert) am Morgen. Dazu kommt das vom Arzt

verordnete orale Antidiabetikum. Das Risiko nächtlicher Hypoglykämien ist im Vergleich

zum Einsatz von NPH-Insulin geringer (siehe 3.3.1.), wodurch die Therapie für den

Patienten und den Arzt sicherer wird. Der Tagesablauf des Diabetikers ist mit dieser

Therapie nicht beeinträchtigt. Er kann seinen Gewohnheiten nach wie vor nachgehen.

Die Therapie ermöglicht weiterhin eine frühzeitige gute Stoffwechseleinstellung mit

gutem HbA1c-Wert und vermindert damit die Risiken der diabetischen

Folgeerkrankungen (siehe 2.2. und 2.3.).

Da die basal unterstützte Insulintherapie mit Tabletten im Krankheitsverlauf des

Diabetes zeitlich begrenzt ist, folgt in der Regel daraufhin eine intensivierte

Insulintherapie (siehe 3.3.2.), da die Bauchspeicheldrüse ihre Funktion mit

zunehmender Diabetesdauer fast völlig einstellt und eine externe Insulinversorgung

notwendig wird. In dieser Phase würde ich die ICT einer CT vorziehen und dabei das

Konzept 2 wählen, da dieses der physiologischen Insulinsekretion eines

Nichtdiabetikers am nahesten kommt: Im Gegensatz zum NPH-Verzögerungsinsulin

gewährleistet das peaklose langwirksame Insulinanalogon eine sichere Basal-

insulinversorgung ohne erhöhtes Risiko von Hypoglykämien und mit dem Bolusinsulin

kann flexibel auf Zeit und Menge der Mahlzeiten eingegangen werden. Bei der Wahl

25

des Bolusinsulins würde ich ein kurzwirksames Insulinanalogon einem Normalinsulin

vorziehen, da dieses einen schnelleren Wirkbeginn (nach ca. 15 min) und eine kürzere

Wirkdauer (ca. 2-4 Std.) hat. Dieses Insulin kann ich direkt vor, zu oder nach der

Mahlzeit spritzen, während ich beim Normalinsulin einen Abstand zwischen Essen und

Spritzen von ca. 20-30 min einhalten muss. Ich kann damit flexibel auf meine

Mahlzeiten reagieren, was z.B. für junge Diabetiker, Berufstätige und Patienten in

Pflegeheimen von Vorteil ist. Da dieses Insulin auch über eine höhere

Wirkkonzentration zum Wirkgipfel (nach ca. 1-1,5 Std.) verfügt, können hohe

Blutzuckerwerte zu Mahlzeiten mit höherem Kohlenhydratgehalt schneller gesenkt

werden. Durch den schnellen Wirkbeginn und die kurze Wirkdauer kann man auf

Zwischenmahlzeiten verzichten, da kein Insulinüberschuss vorhanden ist, wie er in der

Regel durch die zu lange Wirkdauer und die mögliche Überschneidung mit dem NPH-

Basalinsulin bei Normalinsulinverwendung auftritt. 35

Den einzigen Nachteil in der ICT-Behandlung sehe ich darin, dass die Therapie für den

Einzelnen aufwendig ist, 5 Insulininjektionen am Tag (mit dem langwirksamen

Insulinanalogon 4 Injektionen), häufige Blutzuckermessungen (morgens und abends,

sowie vor und nach den Mahlzeiten), Berechnung der Broteinheiten zu den Mahlzeiten

und Kenntnis über individuelle Insulindosiskorrekturen. Diese Aufgaben sind meiner

Meinung nach für den Diabetiker zu bewältigen, da er diese in speziellen Schulungen in

der diabetologischen Schwerpunktpraxis erlernt und immer wieder auffrischen kann.

Auch mit der ICT als Nachfolgebehandlung zur Kombinationstherapie mit Tabletten

können Risiken für diabetische Folgeerkrankungen vermindert werden, da sie eine gute

Stoffwechseleinstellung mit guten HbA1c-Werten (< 7 %) erreicht.

Ich persönlich halte jede Insulintherapie mit Insulinanaloga, im Hinblick auf die bessere

Imitation der physiologischen Insulinversorgung eines Gesunden, am effektivsten und

jeder Diabetiker sollte darauf ein Anrecht haben, da sie für mich auch eine zeitgemäße,

moderne Behandlung des Diabetes mellitus darstellt.

Leider wird die Behandlung mit Insulinanaloga (kurzwirksame Analoga) in der

Gesundheitspolitik und den Medien aus Kostengründen für das Gesundheitssystem zur

Zeit beschränkt und in Frage gestellt. So legt die Arzneimittelverordnung 2006 der

Kassenärztlichen Vereinigungen für die Ärzte eine Verordnungsempfehlung für die

Medikamente fest, die für die Behandlung des Diabetes mellitus folgendes vorsieht:

35 aus Prof. Dr. Christoph Rosak et al., Angewandte Diabetologie, UNI - MED Verlag AG, Bremen, 2005, Tabelle 5.3. S.148

26

Ein Verordnungsanteil an Humaninsulin von 80% (davon generischer Insulinanteil

10%), die übrigen 20% dürfen Insulinanaloga sein.36 Ein Arzt darf seinen Patienten

nicht mehr optimal behandeln, sondern nach dem Sozialgesetzbuch (SGB V) nur noch

wirtschaftlich, ausreichend, notwendig und zweckmäßig (WANZ).37 Überschreitet der

Arzt sein Verordnungsvolumen bzw. setzt mehr innovative Präparate z.B.

Insulinanaloga ein, so droht ihm der Arzneimittelregress mit Nachzahlungen an die

Krankenkassen, da er das Gesundheitssystem finanziell überbelastet.

An dieser Stelle erhebt sich meiner Ansicht nach ein Konflikt zwischen

pflichtversicherten und freiwillig versicherten Beitragszahlern der gesetzlichen

Krankenkassen (Kassenpatienten) und den privatversicherten Beitragszahlern der

privaten Krankenkassen (Privatpatienten), wobei der Arzt bildlich gesprochen zwischen

den Stühlen sitzt. Der Zwiespalt des Arztes wird in dem von ihm geleisteten Eid des

Hippokrates deutlich, der die ethischen Pflichten des Arztes festlegt. Danach kann jeder

Patient/Kranke die best mögliche Hilfe und Behandlung zum Erhalt seiner Gesundheit

und seines Lebens vom Arzt erwarten. Es stellt sich somit die Frage: Wer entscheidet

am Ende über die Gesundheit des Patienten?

Am 15. Februar 2006 hat das IQWiG (Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im

Gesundheitswesen) den Abschlussbericht zur Nutzenbewertung kurzwirksamer

Insulinanaloga bei der Behandlung des Typ 2 Diabetes mellitus vorgelegt.38 Die

Bewertung erfolgte im Auftrag des gemeinsamen Bundesausschusses. Berichtet wurde

darüber auch in Populärzeitschriften und über TV. Das Institut kommt zu dem Schluss,

dass weltweit 1017 Studien keine überzeugenden Belege für eine Überlegenheit

kurzwirksamer Insulinanaloga gegenüber Humaninsulin haben. Untersucht wurden alle

in Deutschland zugelassenen kurzwirksamen Insulinanaloga (Insulin Aspart, Insulin

Glulisin und Insulin Lispro). Der Abschlussbericht wurde dem gemeinsamen

Bundesausschuss als Empfehlung zur Beschlussfassung zugeleitet. Wenn der

gemeinsame Bundesausschuss der Empfehlung zustimmt und einen Beschluss fasst,

bedeutet dies, dass Ärzte ab August 2006 diese Insuline bei neu einzustellenden Typ 2

Diabetikern nicht mehr zu Lasten der gesetzlichen Krankenkassen verordnen dürfen.

Ich denke, dass diese Entscheidung in Zukunft in der Behandlung des Diabetes mellitus

eine Zweiklassenmedizin zur Folge haben wird. Sofern der Patient privat versichert ist,

wird er auch in Zukunft die bestmögliche Insulintherapie (mit Insulinanaloga) erhalten 36 aus www.kvwl.de, Arzneimittelverordnung 2006, S.4 37 aus www.kvwl.de, Arzneimittelverordnung 2006, S. 3 38 www.IQWiG.de; Nutzenbewertung kurzwirksamer Insulinanaloga bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus - Abschlussbericht: Kurzwirksame Insulinanaloga zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 vom 15.12.2005, veröffentlicht am 15.02.2006

27

und auch erstattet bekommen. Ein Kassenpatient hingegen wird eine Insulintherapie

erhalten, die sich auf Humaninsulin, den Behandlungsstandard der Vergangenheit,

beschränkt.

In einer Pressekonferenz der Initiativgruppe DIABETES München am 23. Februar 2006

in Berlin hat Dr. med. R. Renner zum Thema „Insuline für Diabetiker werden

gestrichen“ den Vorteil der Insulinanaloga noch einmal deutlich zusammengefasst: Die

Wirkung der Insulinanaloga ist der physiologischen Insulinsekretion eines

Nichtdiabetikers am ähnlichsten, mahlzeitenbedingte Blutzuckerwerte werden effektiver

gesenkt, es bestehen kaum Überschneidungen mit der Wirkung des Basalinsulins, die

Hypoglykämiegefahr ist reduziert und die Insulinresistenz wird effektiver beseitigt.

Ärzte bestätigen aus der Praxis, dass Patienten, welche mit Insulinanaloga behandelt

wurden, eine höhere Lebensqualität erreichen, ihren Alltag flexibler gestalten können

und der therapeutischen Nutzen in Bezug auf bessere Blutzuckerwerte und eine

normnahe Stoffwechseleinstellung besteht. Diese Aussagen beziehen sich auf

Erfahrungen der Ärzte, die über einen Zeitraum von 10 Jahren mit kurzwirksamen

Insulinanaloga gesammelt wurden. Zudem wurden diese Insuline sowohl in

Deutschland als auch in anderen Ländern in zahlreichen klinischen Studien (unter

Einhaltung internationaler Qualitätsstandards) untersucht, die in der Bewertung des

IQWiG ignoriert wurden. Interessant ist auch, dass in den europäischen

Nachbarländern der Anteil von kurzwirksamen Insulinanaloga zur akzeptierten

Standardtherapie gehört (UK 77%, Frankreich 75%, Schweden 86%, Schweiz 79%,

Niederlande 72%).39

Angesichts dieser Aussagen und meiner Ausführungen zu den Insulintherapien unter

Punkt 3.3. erscheint auch mir die Empfehlung des IQWiG nicht zu berücksichtigen,

dass die erhöhten Blutzuckerwerte zu den Mahlzeiten beim Diabetiker zur Entstehung

der häufigen und kostenintensiven Diabetesfolgeerkrankungen führen (siehe 2.2., 2.3.

und 3.1.). Es ist mir nicht verständlich, dass die wirksamsten Werkzeuge

(Insulinanaloga) zur Behandlung des Diabetes mellitus und der Korrektur dieser Risiken

aus dem „Werkzeugkoffer“ des Arztes verschwinden sollen. Ohne ihren Einsatz wird

man der steigenden Anzahl der Diabetiker auch in Deutschland nicht gerecht werden.

Das IQWiG widerspricht sich meiner Meinung nach in seiner Nutzenbewertung für die

Insulinanaloga selbst, da es den Typ 2 Diabetikern, die bereits erfolgreich mit

kurzwirksamen Insulinanaloga behandelt werden, auch nach dem August 2006

weiterhin diese Therapie zugesteht und damit einräumt, dass diese Therapie

39 zusammengefasst aus www.diabsite.de/aktuelles/nachrichten/2006/060227e.html: Vortrag Dr. med. R. Renner, Initiativgruppe DIABETES München, Pressekonferenz vom 23. Februar 2006 in Berlin

28

gegenüber der Behandlung mit Normalinsulin offensichtlich doch überlegen ist, aber

allen neu einzustellenden Typ 2 Diabetikern der gesetzlichen Krankenkassen soll ab

dieser Frist die Alternativbehandlung verwehrt werden. Zudem lässt das DMP für den

Typ 2 Diabetes mellitus die Behandlung mit Insulinanaloga in der Folgetherapie mit

Begründung durch den Arzt gegenwärtig noch zu.

5. Nachwort

Es ist meiner Ansicht nach ethisch nicht zu verantworten, dass unser derzeit

„kränkelndes Gesundheitssystem“ auf Kosten der gesetzlich Krankenversicherten

kuriert werden soll, indem es z. B. Typ 2 Diabetikern aller Altersgruppen wichtige

innovative Therapiealternativen, wie die der Insulinanaloga, vorenthält und in Kauf

nimmt, dass die Betroffenen im Hinblick auf ihre Erkrankung nur den Anspruch auf

eine wirtschaftliche, ausreichende, notwendige und zweckmäßige Versorgung haben

und hinsichtlich ihrer diabetischen Folgeerkrankungen therapeutisch zweitklassig

behandelt werden sollen. Und dies geschieht, obwohl bekannt ist, dass die Behandlung

der diabetischen Folgeerkrankungen das Gesundheitssystem finanziell stärker belastet

( siehe 2.2.). Darüber hinaus billigt man mit dieser Entscheidung den Rückschritt in der

Erforschung und Therapie einer chronischen Erkrankung innerhalb Deutschlands,

indem man der Weiterentwicklung der Arzneimittelforschung behindert.

Es bleibt abzuwarten, wie sich die gesundheitspolitische Diskussion in Deutschland in

den nächsten Monaten weiterentwickelt und welche Position der „Patient“ in unserer

Gesellschaft für die Zukunft einnehmen wird.

29

6. Verzeichnis der verwendeten Literatur und anderer Quellen

Prof. Dr. Christoph Rosak, et al., Angewandte Diabetologie, UNI- MED Verlag,

Bremen, 2005

Hausärztliche Leitlinie „Therapie des Diabetes mellitus Typ 2“, Version 2.02.,

2004,www.leitlinien.de

KODIM-Studie, Vortrag Köster, Jahrestagung DDG, 2004 ,

www.pmvforschungsgruppe.de

Nationale Versorgungsleitlinie Diabetes mellitus Typ 2, 1. Aufl., 2002

www.azq.de

DMP- Vertrag Hessen, Diabetes mellitus Typ 2, nach § 137f SGB Vi.V.m. §28f Abs. 2

RSAV, 2003, Anlage 12

Insulin jetzt-Dietmar Abetes braucht Hilfe, CD-Version 1.05, Fortbildungs-

initiative von sanofi-aventis Dtschld. GmbH, Foliensatz

Sonderdruck: Harrisons Innere Medizin 2, 15. Aufl., Kap. 333, Diabetes mellitus,

Berlin, ABW-Wissenschaftsvertrag, 2002

Apidra: Insulin glulisin: Daten, Fakten, Folien, sanofi-aventis Dtschld. GmbH, Juli

2005, Foliensatz

Dr. Götz Use: Medical Education: Workshop Lantus und die ß- Zellfunktion, sanofi-

aventis Dtschld. GmbH, 2005, Foliensatz

Mehnert, Standl, Usadel: Diabetologie in Klinik und Praxis, 4. Aufl., Stuttgart,

New York, Thieme Verlag, 1999

Helmut Schatz: Diabetologie kompakt - Grundlagen und Praxis, 3. Aufl.,

Stuttgart, New York, Thieme Verlag, 2004

Standl, Mehnert: Das große TRIAS- Handbuch für Diabetiker, Stuttgart,

Thieme Verlag, 1998

v. Kriegstein: Insulintabelle, Stand Dezember 2004, Diabetes und Stoffwechsel,

Zeitschrift für angewandte Diabetologie, Kirchheim Verlag, Mainz, 2004

Pratley RE, Weyer C, The role of impaired early insulin secretion in the

pathogenesis of type 2 diabetes mellitus (Review), Diabetologia, 2001, 44.

Stumvoll, M. et al., Hormone Metab. Res., 2000, 32.

M. Hanefeld, RIAD-Studie, Diabetic Medicine 2000, Volume 17

Pschyrembel: Wörterbuch Diabetologie, Walter de Gruyter Verlag, Berlin, New

York, 2003

www.kvwl.de, Arzneimittelverordnung 2006

30

www.IQWiG.de, Nutzenbewertung kurzwirksamer Insulinanaloga bei Patienten mit

Typ 2 Diabetes mellitus, Abschlussbericht 2005/2006

www.diabsite.de/aktuelles/nachrichten/2006/060227e.html, Vortrag Dr. med. Renner,

Pressekonferenz 23.02.2006, Berlin

31

7. Erklärung

Ich versichere hiermit, dass ich diese Facharbeit selbständig verfasst, keine anderen als

die angegebenen Hilfsmittel verwendet habe und dass sämtliche Stellen, die benutzten

Werken im Wortlaut oder dem Sinne nach entnommen worden sind, mit

Quellenangaben kenntlich gemacht wurden. Diese Versicherung gilt auch für

Zeichnungen, Skizzen und bildliche Darstellungen.

Hessisch- Lichtenau, den 21.04.2006 ............................................................

Unterschrift

32

8. Dokumentation des Arbeitsprozesses

Zur Vorbereitung meiner Facharbeit habe ich Material aus unterschiedlichen Quellen

gesichtet und selektiert: aus der Stadtbibliothek in Kassel konnte ich mir zum Teil

Fachliteratur ausleihen. Leider waren einige für mich wichtige Bücher im

Präsenzbestand der Bibliothek oder nicht vorhanden, sodass ich mir diese im

Buchhandel bestellt und gekauft habe. Darüber hinaus habe ich vier pharmazeutische

und insulinproduzierende Unternehmen angeschrieben (Novo-Nordisk, Lilly, B. Braun

Melsungen & ratiopharm, sanofi-aventis) und diese um Informationsmaterial zu

meinem Thema gebeten. Hinweise und Adressen dazu habe ich von meinem Hausarzt

und aus dem Internet erhalten. Nicht alle der o.g. Firmen haben mir geantwortet. Von

der Firma sanofi-aventis habe ich für mein Thema sehr umfangreiches und

brauchbares Material in Form von Broschüren, Heften und einer CD-Rom mit

Folienmaterial zu verschiedenen Themen und Vorträgen erhalten. Dieses Bildmaterial

habe ich teilweise in mein Worddokument für die Niederschrift der Facharbeit einfügen

können. Bei der Geschäftsstelle der KV Hessen in Kassel verwies man mich in Bezug

auf Informationsmaterial und Aktuelles zur Gesundheitspolitik auf die Internetadresse

der Kassenärztlichen Vereinigungen. Zudem habe ich das Internet zur Erweiterung

meiner Recherchen genutzt.

Aus dem selektierten Material habe ich mir das Wichtigste für mein Thema der Arbeit

nochmals geordnet, vertiefend betrachtet und bearbeitet, um eine inhaltliche

Gliederung für das erste Beratungsgespräch mit meinem Fachlehrer Herrn Lorenz

vorzulegen.

Mitte November 2005 konnte ich mit der Niederschrift der Arbeit beginnen und Ende

Januar 2006 ein Exposé an Herrn Lorenz weitergeben. Anhand des Exposé wurden die

weiteren Schritte mit meinem Fachlehrer besprochen ( das Dokumentationsblatt zum

Beratungsgespräch füge ich als Anlage bei). Da es keine Einwände zum Inhalt und

weiteren Vorgehen gab, konnte ich meine Jahresarbeit wie geplant fortsetzen und in

den Osterferien 2006 endgültig zum Abschluss bringen.

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9. Anhang

Anlage 1

Dokumentationsblatt für die Beratungsgespräche zur Jahresarbeit

Anlage 2

Insulintabelle (Stand Dezember 2004)

E.v. Kriegstein, ernst@kriegstein.de

Anlage 3

IQWiG Analyse: Kurzwirksame Insulinanaloga bei Diabetes Typ2

http://www.iqwig.de/de_1/aktuelles/top-thema/Topthema.html