Falk Gastro-Kolleg

Leber und Gallenwege

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Titelbild: Histologisches Bild bei Hepatitis C

Dr. C. Neumann-HaefelinProf. Dr. R. Thimme*Abteilung Innere Medizin IIMedizinische Universitätsklinik FreiburgHugstetter Str. 6 Freiburg

*Korrespondierender Autor

Therapie der chronischen Hepatitis C – Update 2012Zusammenfassung

Die antivirale Therapie der chronischen Hepatitis C besteht seit vielen Jahren aus der Kombination von pegyliertem Interferon-α (PegIFNα) sowie Ribavirin. Dieses Therapie-regime führt bei 80% der Patienten mit Hepatitis-C-Virus (HCV)-Genotyp 2 oder 3 zu einer anhaltenden Viruselimination. Patienten mit HCV-Genotyp 1 sprechen jedoch nur in 40–50% auf diese duale Kombinationstherapie an. Daher wurden für die Therapie der chronischen HCV-Genotyp-1-Infektion in den letzten Jahren direkt antiviral wirksame Substanzen entwickelt. Diese Substanzen hemmen verschiedene für die Virusreplikation essenzielle virale Proteine, wie z. B. die NS3/4A-Protease, die NS5B-Polymerase und das NS5A-Protein. Die beiden NS3/4A-Proteaseinhibitoren Telaprevir und Boceprevir wurden als erste Vertreter dieser Substanzklasse vor Kurzem zur Therapie der chronischen HCV-Genotyp-1-Infektion in Kombination mit PegIFN und Ribavirin zugelassen. Diese Triple-Therapie führt bei ca. 70% der Patienten zu einer anhaltenden Viruselimination. Es ist zu erwarten, dass in wenigen Jahren weitere direkt antiviral wirksame Substanzen allein oder in Kombination zur klinischen Anwendung kommen und eventuell sogar eine Interferon-freie Therapie ermöglichen.

Schlüsselwörter

Hepatitis C | Interferon | Telaprevir | Boceprevir

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Therapie der chronischen Hepatitis C – Update 2012

Einleitung

Das Hepatitis-C-Virus (HCV) ist ein RNA-Virus, das zur Familie der Flaviviren gehört [1]. Mehr als 170 Millionen Menschen sind weltweit mit HCV infiziert. Die HCV-Infektion ist eine der häufigsten Ursachen der chronischen Hepatitis, der Leberzirrhose und des hepatozellulären Karzinoms (HCC). Die dekompensierte Leberzirrhose als Folge einer chronischen Hepatitis C stellt heute in den meisten Industrienationen die führende Indikation zur Lebertransplantation dar [2]. Obwohl die Inzidenz neuer Infektionen seit Einführung des Anti-HCV-Screenings von Blut und Blutprodukten 1991/1992 deut-lich zurückgegangen ist, wird für die nächsten 20–30 Jahre eine weitere Zunahme von Patienten mit Spätfolgen der chronischen Hepatitis C erwartet. Die Prävalenz von HCV-Antikörpern (Anti-HCV) liegt in Deutschland bei 0,4–0,7%. Da 70–80% der Infek-tionen chronisch verlaufen, gibt es in Deutschland derzeit nach Schätzungen des Robert-Koch-Instituts 400.000–500.000 Virusträger. Die HCV-Infektion wird meist parenteral übertragen. Die höchste Inzidenz findet sich bei Männern im Alter von 20–29 Jahren. Hauptrisikofaktoren sind heutzutage intravenöser Drogenkonsum so-wie operative oder invasive Eingriffe [3–5]. Übertragung durch Nadelstichverletzung oder Piercing sowie Mutter-Kind-Übertragung und sexuelle Transmission sind mög-lich, aber selten und korrelieren mit der Höhe des Virustiters. Eine besondere Risiko-gruppe sind dabei homosexuell aktive Männer, vor allem bei HIV-Koinfektion. Eine Übertragung über Blutprodukte spielt seit Einführung des Anti-HCV-Screenings von Blutprodukten im Jahr 1991 in Deutschland zwar keine Rolle mehr, es werden jedoch nach wie vor zahlreiche chronische Infektionen diagnostiziert, bei denen die Übertra-gung durch Blutprodukte mehr als 20 Jahre zurückliegt. In der klinischen Praxis lässt sich heute bei ca. 50% der HCV-Infizierten kein Risikofaktor eruieren („sporadische HCV-Infektion“).

Klinik

Die akute HCV-Infektion verläuft in der Regel asymptomatisch und wird dann in 70–80% chronisch. Nur etwa 25% der Verläufe sind ikterisch. Patienten mit einem klinisch symptomatischen Verlauf eliminieren das Virus in ca. 50% spontan [6]. Die chronische Hepatitis C verläuft klinisch meist wenig symptomatisch. Sie kann dennoch über viele Jahre progredient sein und führt bei 4–7% nicht-selektionierter Patienten innerhalb von etwa 20 Jahren zu einer Leberzirrhose mit stark erhöhtem HCC-Risiko. Der natürliche Verlauf der HCV-Infektion ist jedoch stark abhängig vom untersuchten Kollektiv mit bis zu 30% Zirrhoseentwicklung innerhalb von 20 Jahren [7]. Faktoren, die mit einer häufigeren und rascheren Zirrhoseentwicklung assoziiert sind, sind ein höheres Alter zum Zeitpunkt der Infektion, männliches Geschlecht, Alkoholkonsum, Koinfektionen mit HBV, HIV oder Schistosoma sowie Eisenüberladung und die nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH). Bei immunkompetenten bzw. sonst gesunden Personen sind fulminante oder subfulminante Verläufe der Hepatitis C vor allem in Japan beschrieben. In sehr seltenen Fällen kommt es zu einer primär cholestatischen Verlaufsform der Hepatitis C mit rascher Progression und Leberversagen. Diese Ver-laufsform wird vor allem bei Patienten unter Immunsuppression nach Organtrans-plantation beobachtet. Im Rahmen einer chronischen HCV-Infektion können ver-schiedene extrahepatische Manifestationen auftreten, unter anderem gemischte Kryoglobulinämie, membranoproliferative Glomerulonephritis, Porphyria cutanea tarda, oraler Lichen planus und Non-Hodgkin-Lymphome [8].

Diagnostik

Die Primärdiagnostik ist der Nachweis von Anti-HCV-Antikörpern durch sensitive und spezifische Enzymimmunoassays (EIAs). Anti-HCV zeigt eine aktuelle (akute oder chro-nische) oder abgelaufene Infektion an. Anti-HCV wird durchschnittlich 7–8 Wochen nach Infektion positiv. Der rekombinante Immunoblotassay (RIBA) wird als Bestäti-gungstest nur noch in speziellen Situationen empfohlen, z. B. bei Anti-HCV-positiven

P Die Hepatitis C ist eine häufige Ursache der chronischen Hepatitis, der Leberzirrhose und des hepatozellulären Karzinoms.

P Die akute HCV­Infektion verläuft in der Regel asymptomatisch.

P Verschiedene Faktoren, wie z. B. hohes Alter bei Infektion, männliches Geschlecht, Alkoholkonsum oder Koinfektionen, tragen zu einer raschen Progression der chronischen HCV­Infektion bei.

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Personen mit negativem HCV-RNA-Nachweis (DD: falsch-positiver EIA oder Status nach durchgemachter Hepatitis C). Der qualitative Nachweis von HCV-RNA erfolgt mittels Reverse Transkriptase-Polymerasekettenreaktion (RT-PCR). Zur Therapiepla-nung bzw. Erfolgskontrolle ist die Bestimmung des HCV-Genotyps und der Viruslast wichtig. Vor Therapiebeginn wird weiterhin eine Leberbiopsie empfohlen, da einer-seits die histologische Aktivität (Grading) und das Stadium der Fibrose/Zirrhose (Sta-ging) nicht gut mit laborchemischen Befunden korrelieren, andererseits zusätzliche ätiologische Faktoren (z. B. Alkohol, Eisenüberladung, NASH) erkannt werden können.

Therapie

Für die akute Hepatitis C bestehen noch keine klaren Therapieempfehlungen. In einer prospektiven, allerdings nicht kontrollierten klinischen Studie an 44 akut HCV-infizier-ten Patienten konnte mit 5 Mio. Einheiten Interferon (IFN)-α täglich für 4 Wochen und dann dreimal pro Woche für weitere 20 Wochen bei 98% der Patienten ein dauerhaf-tes virologisches Ansprechen erreicht werden [9]. Da symptomatische Patienten die HCV-Infektion jedoch in etwa 50% spontan eliminieren und auch bei einem späteren Therapiebeginn ein günstiges Ansprechen zeigen, kann zunächst der spontane Ver-lauf abgewartet werden: Eliminieren die Patienten die HCV-Infektion nicht spontan innerhalb von 12–15 Wochen, so kann mit einer PegIFNα-Monotherapie über 12 Wo-chen eine Ausheilung in > 90% erreicht werden [10]. In der vor Kurzem abgeschlosse-nen Hep-Net-Akute-HCV-III-Studie wurde eine sofortige antivirale Therapie mit PegIFN über 24 Wochen mit einem abwartenden Verhalten über 12 Wochen und ggf. verzö-gertem Therapiestart bei Viruspersistenz, dann mit PegIFN und Ribavirin über 24 Wo-chen verglichen [11]. Hierbei wurde bestätigt, dass bei einem abwartenden Vorgehen mit ggf. verzögerter Therapie prinzipiell sehr gute Heilungsraten erreicht werden kön-nen: Alle Patienten in diesem Studienarm, die die Therapie wie geplant durchführten, konnten das Virus dauerhaft eliminieren. Allerdings erschien im Studienarm mit ab-wartendem Vorgehen ein hoher Prozentsatz der Patienten nicht zum Follow-up, was die Wichtigkeit einer engen Patientenführung und -aufklärung bei diesem Vorgehen unterstreicht. Patienten mit asymptomatischer akuter HCV-Infektion sollten aufgrund der geringen Chance auf Spotanheilung sofort antiviral behandelt werden. Bei akuter HCV-Infektion sollte ggf. mit einem hepatologischen Zentrum Kontakt aufgenommen werden.

Bei Patienten mit chronischer Hepatitis C ist prinzipiell eine Therapieindikation unter Berücksichtigung der Kontraindikationen zu diskutieren, insbesondere bei erhöhten Transaminasen und/oder histologischem Nachweis einer Fibrose, die auf ein erhöhtes Leberzirrhoserisiko hinweisen. Die Therapieindikation ist jedoch nicht immer klar und muss grundsätzlich auf individueller Basis gestellt werden. Hierbei müssen das biolo-gische Alter und der Allgemeinzustand des Patienten, das Vorliegen von extrahepati-schen Manifestationen, der Therapiewunsch des Patienten, die Dauer der HCV-Infekti-on, das Risiko eine Leberzirrhose zu entwickeln, die Wahrscheinlichkeit auf eine Therapie anzusprechen, insbesondere der Genotyp, die Nebenwirkungen der Thera-pie sowie Begleiterkrankungen u. a. berücksichtigt werden. Faktoren, die ein gutes Ansprechen auf eine Therapie erwarten lassen, sind eine Infektion mit Genotyp 2 oder 3, eine niedrige Virämie, ein geringer Fibrosegrad, ein jüngeres Alter (< 40 Jahre) und ein niedriges Körpergewicht (Body-mass-Index < 30 kg/m²). Darüber hinaus wurden kürzlich über genomweite Assoziationsstudien Polymorphismen in der Nähe des humanen IL28B-Gens als prädiktive Wirtsfaktoren identifiziert. IL28B kodiert für Interferon-λ3, dem eine antivirale Aktivität zugeschrieben wird. Insbesondere der Ge-notyp CC des IL28B-Polymorphismus rs12989860 ist hochsignifikant mit einem dauer-haften Ansprechen, insbesondere der HCV-Genotyp-1-Infektion, assoziiert [12].

Das Ziel der Therapie bei der chronischen HCV-Infektion ist die Elimination des Virus und damit verbunden die Senkung der Morbidität und Mortalität der HCV-Infektion. Als Surrogatmarker einer Heilung dient das dauerhafte virologische Ansprechen (sus-tained virologic response, SVR), definiert als negative HCV-PCR 24 Wochen nach The-rapieende.

P Die Diagnose beruht auf dem Nachweis von HCV­Antikörpern und HCV­RNA.

P Bei der akuten symptomatischen HCV­Infektion kann der Spontanverlauf abgewartet werden.

P Bei der chronischen HCV­Infektion sollte die Therapieindikation unter Berücksichtigung der Kontraindikatio­nen diskutiert werden.

P Ziel der antiviralen Therapie der chronischen HCV­Infektion ist die Elimination des Virus.

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Die aktuelle Therapie der chronischen HCV-Infektion mit dem Genotyp 1 ist in der Re-gel eine Triple-Therapie bestehend aus einem Proteaseinhibitor (Telaprevir oder Boce-previr), PegIFN und Ribavirin. Durch diese Triple-Therapie kann die Ansprechrate auf ca. 70% erhöht werden (s. u.; Abb. 1). Die Therapiedauer kann bei schnellem virologischem Ansprechen von 48 Wochen auf 24 bzw. 28 Wochen verkürzt werden (s. u.; Abb. 2a/b).

Bei der HCV-Genotyp-2- oder -3-Infektion wird nach wie vor eine ausschließlich duale Therapie mit PegIFN plus Ribavirin durchgeführt. Die Therapie dauert in der Regel 24 Wochen, wobei bei initial niedriger Viruslast und negativer HCV-RNA zu Woche 4 die Therapiedauer auf 16 Wochen verkürzt werden kann (Abb. 3). Im Folgenden sollen die neu zugelassenen Proteaseinhibitoren Telaprevir und Boce-previr genauer diskutiert werden.

P Bei chronischer HCV­Genotyp­1­ Infektion erfolgt in der Regel eine Triple­Therapie aus PegIFN, Ribavirin und Telaprevir oder Boceprevir.

P Bei HCV­Genotyp­2­ oder ­3­Infektion erfolgt eine Therapie mit PegIFN und Ribavirin.

Abb. 1

SVR-Raten einer Triple-Therapie mit Telaprevir bzw. Boceprevir bei Therapie-naiven Patienten mit chronischer HCV-Genotyp-1-Infektion.Gezeigt sind die Daten der Zulassungsstudien, jeweils im Vergleich mit der bisherigen Standardtherapie. Da die beiden Proteaseinhibitoren bisher nicht in „Head-to-Head“-Studien getestet wurden, ist ein direkter Vergleich der SVR-Raten nicht möglich.TVR = Telaprevir; BOC = Boceprevir; PR = PegIFN/Ribavirin; Ziffern = Therapiewochen

100

80

60

40

20

0

75%

44%

63%

38%SVR

(%)

TVR 12 +PR 24–48

Telaprevir-basierte Triple-Therapie

Boceprevir-basierte Triple-Therapie

PR 48 BOC 24 + PR 28–48

PR 48

Abb. 2a

Stoppregeln: PCR +

> 1000 IU/ml

Woche: 0 4 8 12 24 36 48

Responsegesteuerte Therapie:

Fixe Therapiedauer:

• Therapienaive • Relapser

• Partielle Responder • Null-Responder • F4-Fibrose/Zirrhose

A

TVR + PR nur PR

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Triple-Therapie mit Telaprevir und Boceprevir bei Therapienaiven

Telaprevir (Incivo®) und Boceprevir (Victrelis®) wirken über die Hemmung der HCV-NS3/4A-Protease direkt antiviral. Beide Substanzen sind insbesondere gegen HCV-Genotyp 1 wirksam und müssen zusammen mit PegIFN und Ribavirin als Triple-Therapie eingesetzt werden, da die Telaprevir- bzw. Boceprevir-Monotherapie schnell zu einer Resistenzentwicklung führt.

Abb. 2b

Therapiealgorithmus der Triple-Therapie mit Telaprevir (A) bzw. Boceprevir (B) bei Patienten mit chronischer HCV-Genotyp-1-Infektion. TVR = Telaprevir; BOC = Boceprevir; PR = PegIFN/Ribavirin. Details u. a. zu den Regeln zur Therapieverkürzung (grüne Symbole) sowie Stoppregeln (rot dargestellt) siehe im Text.

Stoppregeln: PCR +

> 100 IU/ml

Woche: 0 4 8 12 24 36 48

Responsegesteuerte Therapie:

Fixe Therapiedauer:

• Therapienaive

• Relapser • Partielle Responder

• Null-Responder • F4-Fibrose/Zirrhose

B

BOC + PR nur PR

Abb. 3

Therapiealgorithmus der dualen Therapie mit PegIFN und Ribavirin bei Patienten mit chronischer HCV-Genotyp-2/3-Infektion.

Therapiestart HCV-Viruslast

Ggf. 16 Wochen Therapie

24 Wochen Therapie

48 Wochen Therapie

Woche 12 HCV-Viruslast

AbbruchHCV-RNA negativ

HCV-RNA negativ oder > 2 log Abfall

ansonsten

< 2 log Abfall (oder positiv zu Woche 24)

Ausgangs-Viruslast < 400–800.000

IU/ml +

Keine Risikofaktoren

(Fibrose, Insulin-resistenz, etc)

Woche 4 HCV-Viruslast

HCV-RNA positiv

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Bei therapienaiven Patienten zeigten beide Triple-Therapien im Vergleich zu der bis-herigen Standardtherapie mit PegIFN und Ribavirin ein deutlich besseres Ansprechen. So führte eine Telaprevir-basierte Triple-Therapie bei 75% der Patienten zu einem dau-erhaften virologischen Ansprechen (SVR), definiert als nicht mehr nachweisbare HCV-RNA 24 Wochen nach Therapieende. In der Standardtherapiegruppe lag die SVR-Rate hingegen nur bei 44%. Bei einer Boceprevir-basierten Triple-Therapie lag die SVR-Rate bei 63% im Vergleich zu 38% in der Standardtherapie-Kontrollgruppe (Abb. 1) [13–15]. Zudem konnte die Therapiedauer bei etwa der Hälfte der Patienten mit schnel-lem Therapieansprechen im Rahmen einer „Response-gesteuerten“ Therapie deutlich verkürzt werden: Unter dem Telaprevir-Regime war die HCV-RNA bei 58% der Patien-ten zu Woche 4 und 12 negativ, sodass die Therapie von 48 auf 24 Wochen verkürzt werden konnte. Unter dem Boceprevir-Regime zeigten 44% der Patienten nach 8 und 24 Wochen ein komplettes virologisches Ansprechen, sodass die Therapiedauer von 48 auf 28 Wochen reduziert werden konnte (Abb. 2).

Beide Proteaseinhibitoren müssen alle 8 Stunden zusammen mit einer Mahlzeit ein-genommen werden. Insbesondere bei Telaprevir muss diese Mahlzeit fettreich sein (ca. 20 g Fett), um eine ausreichende Bioverfügbarkeit zu gewährleisten. Die Therapie mit Boceprevir wird erst nach einer 4-wöchigen sogenannten Lead-in-Phase mit PegIFN und Ribavirin begonnen. Die 4-wöchige Vorbehandlung führt zu einer Reduk-tion der Viruslast und soll so das Risiko einer Boceprevir-Resistenz reduzieren. Dieses auf Phase-II-Studien basierende Konzept wurde allerdings in den Zulassungsstudien nicht evaluiert. Bei Telaprevir ist eine Lead-in-Phase nicht notwendig, möglicherweise aufgrund der im Vergleich zu Boceprevir höheren antiviralen Effizienz. Zudem unter-scheiden sich beide Substanzen u. a. im Hinblick auf die Dauer der Proteaseinhibitor-gabe (bei Telaprevir immer 12 Wochen, bei Boceprevir in Abhängigkeit vom virologi-schen Ansprechen bei therapienaiven Patienten ohne fortgeschrittene Fibrose 24 bzw. 32 Wochen) sowie die Regeln zur Response-gesteuerten Verkürzung der Triple-Therapie. Die im Folgenden detailliert dargestellten Regeln zur Therapiedauer sind in Abbildungen 2a und b übersichtlich zusammengefasst:

• Bei dem Telaprevir-haltigen Therapieregime werden 12 Wochen alle 3 Substanzen (Telaprevir, PegIFN, Ribavirin) gegeben. Danach wird die Therapie mit PegIFN und Ribavirin im Rahmen des Response-gesteuerten Vorgehens folgendermaßen fort-gesetzt: Ist die HCV-PCR zu Woche 4 und 12 negativ, reicht eine insgesamt 24-wöchi-ge Therapie. Ist die HCV-PCR zu Woche 4 oder 12 positiv, muss die Therapie über insgesamt 48 Wochen fortgeführt werden.

• Bei der Telaprevir-haltigen Therapie gelten folgende Stoppregeln: Wenn zu Woche 4 oder 12 die HCV-Viruslast > 1000 IU/ml liegt oder zu Woche 24 die HCV-PCR noch positiv ist, muss die Therapie (alle Substanzen) beendet werden, da sonst die Chan-cen eines Therapieansprechens praktisch Null sind und die Gefahr einer Resistenz-entwicklung sehr hoch ist.

• Beim Boceprevir-haltigen Therapieregime wird zunächst im Rahmen der soge-nannten Lead-in-Phase 4 Wochen nur PegIFN und Ribavirin gegeben, dann startet die Triple-Therapie mit Boceprevir, PegIFN und Ribavirin. Die Response-gesteuerte Therapie erfolgt dann folgendermaßen: Ist die HCV-PCR zu Woche 8 negativ, kann die Therapie auf 28 Wochen verkürzt werden (also insgesamt 4 Wochen Lead-in, dann 24 Wochen Tripeltherapie). Ist zu Woche 8 die HCV-PCR noch positiv, wird die Triple-Therapie bis Woche 36 fortgeführt und PegIFN und Ribavirin bis Woche 48 gegeben.

• Bei der Boceprevir-haltigen Therapie gelten folgende Stoppregeln: Ist die Viruslast zu Woche 12 > 100 IU/ml oder ist die HCV-PCR zu Woche 24 noch positiv, muss die Therapie (alle Substanzen) abgebrochen werden.

Nicht alle Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion müssen zwangsläufig mit einer Triple-Therapie behandelt werden. Eine Ausnahme können z. B. Patienten mit besonders günstigen Indikatoren für ein Therapieansprechen auf die bisherige Stan-dardtherapie darstellen, insbesondere solche mit einem niedrigen Fibrosestadium, niedriger Viruslast (< 6–8 x 105 IU/ml) und dem günstigen Interleukin-28B-Genotyp C/C (rs12979860). Diese Patienten erreichen auch ohne Proteaseinhibitor in ca. 80% ein

P Die Triple­Therapie zeigt bei Genotyp 1 eine bessere Ansprechrate als die bisherige PegIFN/Ribavirin­Therapie.

P Die Proteaseinhibitoren müssen alle 8 Stunden mit einer Mahlzeit/einem Snack eingenommen werden.

P Bei der Triple­Therapie müssen klare Stoppregeln beachtet werden.

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dauerhaftes virologisches Ansprechen [12, 16]. Bei langsamem Abfall der Viruslast (HCV-PCR nach Woche 4 noch positiv) kann nachträglich zusätzlich ein Proteaseinhi-bitor gegeben werden, ohne die Therapiechancen wesentlich zu verringern. Die Wahl des Proteaseinhibitors Telaprevir oder Boceprevir hängt im Wesentlichen von den be-stehenden Vorerkrankungen und den zu erwartenden Nebenwirkungen ab.

Triple-Therapie mit Telaprevir und Boceprevir bei vorbehandelten und schwierig zu behandelnden Patienten

Bei Patienten, die zuvor bereits mit PegIFN und Ribavirin erfolglos antiviral behandelt wurden, richten sich die Ansprechraten der Triple-Therapie deutlich nach dem Verlauf der vorangegangenen Therapie [17, 18]: Patienten mit einem kompletten virologischen Ansprechen am Ende der Vortherapie und einem späteren Relaps zeigen in 70–80% ein dauerhaftes virologisches Ansprechen; Patienten, die bei der Vortherapie eine Reduktion der Viruslast um wenigstens 2 Log-Stufen zeigten (partielle Response), sprechen in 40–50% auf die Triple-Therapie an. Patienten hingegen, die unter der Vor-therapie keine wesentliche Reduktion der Viruslast zeigten (Null-Response), weisen unter der Triple-Therapie nur eine SVR-Rate von ca. 30% auf. Die folgenden Regeln zur Therapiedauer sind in den Abbildung 2a und b übersichtlich zusammengefasst:

• Bei der Telaprevir-haltigen Therapie können Patienten mit Relaps in der vorheri-gen Therapie nach den Regeln wie bei therapienaiven Patienten behandelt werden, die Therapie darf also ggf. verkürzt werden. Bei Patienten mit vorheriger partieller Response oder Null-Response sollte die Gesamttherapie auf jeden Fall 48 Wochen dauern (12 Wochen Triple-Therapie gefolgt von 36 Wochen PegIFN/Ribavirin), eine Therapieverkürzung sollte nicht erfolgen.

• Bei der Boceprevir-haltigen Therapie werden Patienten mit vorherigem Relaps oder vorheriger partieller Response wie therapienaive Patienten behandelt, eine Therapieverkürzung erfolgt jedoch nicht (also 4 Wochen Lead-in, dann 32 Wochen Triple-Therapie, dann 12 Wochen PegIFN/Ribavirin). Patienten mit vorheriger Null-Response werden nach der 4-wöchigen Lead-in-Phase über die weiteren 44 Wo-chen durchgehend mit der Triple-Therapie behandelt.

• Die Stoppregeln bei vorbehandelten Patienten entsprechen denen bei therapie-naiven Patienten.

Bei Patienten mit fortgeschrittener Leberfibrose und kompensierter Leberzirrhose sind die Erfolgsraten einer Interferon-basierten Therapie deutlich erniedrigt. Die The-rapieregeln entsprechen daher denen bei Null-Respondern (Telaprevir: 12 Wochen Triple-Therapie, dann 36 Wochen PegIFN/Ribavirin; Boceprevir: 4 Wochen Lead-in, dann 44 Wochen Tripeltherapie).

Zur Triple-Therapie bei Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose mit dem Risiko der Dekompensation, nach Lebertransplantation sowie bei HIV-HCV-Koinfektion mit potenziellen Medikamenteninteraktionen liegen bisher nur wenige Erfahrungen vor. Deshalb sollten diese Patienten in spezialisierten Zentren und möglichst im Rahmen von Studien betreut werden.

Telaprevir- und Boceprevir-assoziierte Nebenwirkungen

Die Standardtherapie mit PegIFN und Ribavirin ist mit zahlreichen Nebenwirkungen verbunden. Dazu zählen u. a. teils sehr belastende grippeähnliche Beschwerden, psy-chiatrische Probleme bis hin zum Suizid und eine Zytopenie aller 3 Blutzellreihen. Kon-traindikationen und Nebenwirkungen einer Therapie mit PegIFN und Ribavirin sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

P Das Therapieansprechen bei vorbe­handelten Patienten hängt vom Verlauf der Vortherapie (Relaps, partielle Response, Null­Response) ab.

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Telaprevir und Boceprevir sind mit zusätzlichen Nebenwirkungen assoziiert [14–16]. So führt die Telaprevir- wie auch die Boceprevir-Triple-Therapie wesentlich häufiger zu einer Anämie als die PegIFN-Ribavirin-Kombination (Telaprevir-Tripel 32% vs. 15%; Boceprevir-Tripel 49% vs. 29%) und macht dann ggf. eine Dosisreduktion oder Pausie-rung von Ribavirin erforderlich. In den Zulassungsstudien benötigten 3% der Patien-ten unter Proteaseinhibitortherapie Erythrozytenkonzentrate. In den Boceprevir-Stu-dien erhielten 43% der Triple-Therapie-Patienten Erythropoetin im Vergleich zu 24% der mit PegIFN/Ribavirin Behandelten. Bei den Telaprevir-Studien war Erythropoetin nicht vorgesehen und ist in Europa hierfür auch nicht zugelassen. Daher werden in der klinischen Praxis bei einer ausgeprägten Anämie die Ribavirin-Dosis entsprechend der unter PegIFN/Ribavirin-Therapie etablierten Regeln reduziert und falls notwendig zusätzlich Erythrozytenkonzentrate gegeben. Eine regelkonforme Ribavirin-Reduk-tion verschlechtert das Therapieansprechen nicht [19].

Tab. 1Nebenwirkungen und Kontraindikationen der antiviralen Therapie

Nebenwirkungen einer Therapie mit PegIFN und Ribavirin (mit oder ohne Proteaseinhibitor) (Auswahl)

• grippeähnliche Symptome (Muskel-, Gelenk- und Kopfschmerzen, erhöhte Temperatur)

• Depression bis zur Suizidalität• Leuko- und Thrombopenie• Anämie• Schilddrüsenfunktionsstörungen (Hyper- oder Hypothyreose)• Haarausfall (reversibel)• Schlafstörungen• Krampfanfälle

Zusätzliche/verstärkte Nebenwirkungen durch

Telaprevir: • Hautausschlag bis zu lebensbedrohlichen Hautveränderungen • Juckreiz • Anämie • Übelkeit, Durchfall • anorektale Beschwerden

Boceprevir: • Anämie • Neutropenie • Geschmacksstörungen (Dysgeusie) • Übelkeit

Kontraindikationen einer Therapie mit PegIFN und Ribavirin (mit oder ohne Proteaseinhibitor) (Auswahl)

• fortgeschrittene/dekompensierte Leberzirrhose (Child B und C) • Schwangerschaft, unzuverlässige Kontrazeption • Depression und andere psychiatrische Erkrankungen • unkontrollierter Alkohol- oder Drogenabusus • Autoimmunhepatitis und andere Autoimmunerkrankungen • funktionierendes Nieren-, Herz- oder Lungentransplantat • unzureichend eingestellte Hyper-/Hypothyreose • schwere kardiale oder pulmonale Erkrankungen • Hämoglobinopathien • ausgeprägte Leukopenie, Thrombopenie oder Anämie • schwere Niereninsuffizienz

Bei Triple-Therapie mit Telaprevir oder Boceprevir sind zudem die Medikamenten-interaktionen streng zu beachten, um u. U. lebensbedrohliche Spiegelerhöhungen zu vermeiden.

P Typische Nebenwirkungen von Telaprevir sind Hautausschläge, Juckreiz, anorektale Beschwerden sowie eine Anämie.

P Typische Nebenwirkungen von Boceprevir sind eine Anämie und Geschmacksstörungen.

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Bei der Telaprevir-Triple-Therapie kommt es zudem häufig zu einem juckenden Haut-ausschlag sowie zu anorektalen Beschwerden. Der Hautausschlag ist mit einer lokalen Behandlung mit steroidhaltigen Dermatika sowie dem Tragen leichter Kleidung mit guter Lüftung zur symptomatischen Behandlung meistens gut therapierbar. Bei ein-zelnen Patienten treten jedoch schwere, z. T. lebensbedrohliche Hautveränderungen, wie z. B. ein Steven-Johnson-Syndrom auf. Daher sind eine engmaschige Patientenbe-treuung, eine gezielte Schulung der behandelnden Ärzte sowie eine enge Zusam-menarbeit mit dermatologischen Kollegen essenziell. Bei Boceprevir kommen häufig belastende Geschmacksstörungen (Dysgeusie) hinzu.

Während eine Dosisreduktion von PegIFN und Ribavirin zur Minderung der Nebenwir-kungen nach den bisherigen Regeln erfolgen sollte, sollte die Dosis der Proteaseinhi-bitoren wegen des Risikos der Resistenzentwicklung auf keinen Fall reduziert werden.

Virale Resistenzentwicklung gegen Telaprevir und Boceprevir

Bei einer Monotherapie mit den Proteaseinhibitoren Telaprevir oder Boceprevir kommt es rasch zu einer Selektion von präexistenten resistenten Virusspezies. So kam es im Rahmen von frühen klinischen Studien mit den Proteaseinhibitoren bei einigen Patienten innerhalb von ca. 2 Wochen zunächst zu einer deutlichen Reduktion der Virämie, nach einigen Tagen jedoch zu einem Wiederanstieg. Damit assoziiert traten Mutationen in der NS3/4A-Protease auf, die aus Zellkulturexperimenten bereits als Re-sistenzmutationen bekannt waren [20]. Resistenzmutationen sind dabei meist nicht substanzspezifisch, d. h. Mutationen, die zu einer Telaprevir-Resistenz führen, resultie-ren auch in einer Resistenz gegen Boceprevir und andere Proteaseinhibitoren (Kreuz-resistenz).

Unter der Triple-Therapie kommt es merklich seltener zu Resistenzmutationen, be-dingt durch die deutlich höhere antivirale Effektivität der Triple-Therapie mit rascher Hemmung der Virusreplikation. Deshalb ist auch eine wirksame Therapie mit PegIFN/Ribavirin mit einem geringen Resistenzrisiko assoziiert. Umgekehrt haben Patienten unter Triple-Therapie bei nicht adäquater Reduktion der Viruslast ein hohes Risiko der Resistenzentwicklung bei nur minimaler Aussicht auf ein dauerhaftes virologisches Ansprechen. Deshalb ist es sehr wichtig, dass bei Patienten mit inkomplettem Anspre-chen nach den definierten Stoppregeln vorgegangen (Abb. 2a/b) und die antivirale Therapie beendet wird.

Unklar bleibt, ob die breite Anwendung von Proteaseinhibitoren zu einer Verbreitung von resistenten HCV-Spezies führen wird. Bei den bisher untersuchten Patienten kam es nach Absetzen der antiviralen Therapie meist zu einem relativ schnellen Verschwin-den der Resistenzmutationen [20, 21]. Dies ist vermutlich dadurch bedingt, dass die meisten Resistenzmutationen die HCV-Replikationsfähigkeit reduzieren (sog. virale Fitnesskost) und damit das Wildtyp-HCV ohne Resistenzmutation einen Selektions-vorteil besitzt.

Medikamenteninteraktionen von Telaprevir und Boceprevir

Telaprevir und Boceprevir werden über das Cytochrom-P450-System metabolisiert und können deshalb zur Interaktion mit zahlreichen anderen Medikamenten führen. So kann zum einen durch Telaprevir und Boceprevir der Spiegel anderer Medikamen-te z. T. massiv erhöht oder vermindert werden: z. B. 70-fache Spiegelerhöhung von Ta-crolimus bei einer Kombination mit Telaprevir und bis zu 5-fache Spiegelerhöhung von oral eingenommenem Midazolam in Kombination mit Boceprevir oder Telaprevir. Umgekehrt können andere Medikamente aber auch den Telaprevir- bzw. Boceprevir-Spiegel stark beeinflussen. Daher sind zahlreiche Medikamente während der Telapre-vir- oder Boceprevir-Triple-Therapie kontraindiziert oder dürfen nur mit großer Vor-sicht verabreicht werden. Hierzu zählen u. a. auch häufig verordnete Medikamente, wie z. B. Amlodipin, Digoxin, Statine, Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin, Mida-

P Bei einem langsamen Therapie­ansprechen (langsamer Abfall der Viruslast) kann es zu viralen Resistenz­mutationen und Therapieversagen kommen.

P Telaprevir und Boceprevir interagieren mit zahlreichen anderen Medikamenten.

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zolam, Methadon und Johanniskraut-Präparate. Vor Einleitung einer Triple-Therapie sollte deshalb bei allen Patienten die Begleitmedikation sorgfältig geprüft werden. Eine hilfreiche Webseite zur Prüfung der individuellen Medikation auf Interaktionen mit Telaprevir und Boceprevir findet sich unter www.hep-druginteractions.org.

Ein besonderes Problem stellen Medikamenteninteraktionen bei Patienten mit HIV-HCV-Koinfektion oder Patienten nach Lebertransplantation dar, bei denen es zu Inter-aktionen mit der antiretroviralen bzw. der immunsuppressiven Therapie kommen kann. Bei diesen speziellen Patientengruppen werden aktuell Therapiestudien durch-geführt.

Antivirale Substanzen in klinischer Erprobung

Neben den beiden Proteaseinhibitoren Telaprevir und Boceprevir wurden eine ganze Reihe anderer direkt antiviral wirksamer Medikamente entwickelt, die entweder die NS3/4A-Protease, die NS5B-Polymerase oder das NS5A-Protein hemmen. Einige dieser Substanzen haben eine sehr hohe antivirale Aktivität und eine hohe Resistenzbarriere und sind teilweise gegen mehrere HCV-Genotypen wirksam. Sie könnten in einigen Jahren evtl. sogar eine Interferon-freie Therapie ermöglichen.

Zu den Erfolg versprechenden, aktuell in klinischen Studien getesteten Substanzen gehört z. B. der nukleosidische Polymeraseinhibitor GS-7977, der die NS5B-Polymerase direkt im katalytischen Zentrum hemmt und somit eine hohe Resistenzbarriere hat. GS-7977 führte in ersten Studien in Kombination mit PegIFN und Ribavirin bei fast al-len HCV-Genotyp-1-Patienten zur Viruselimination, bei Patienten mit Genotyp 2 oder 3 konnte dabei sogar auf Interferon verzichtet werden [22, 23]. Nach diesen sehr vielver-sprechenden Ergebnissen wurde eine Kombination aus GS-7977 und Ribavirin bei Pa-tienten mit HCV-Genotyp 1 und Non-Response auf eine vorherige PegIFN/Ribavirin-Therapie getestet. Diese Studie brachte enttäuschende Ergebnisse mit hohen Relapsraten, sodass GS-7977 aktuell wieder als Triple-Therapie zusammen mit PegIFN und Ribavirin getestet wird [24].

Eine erfolgreiche Interferon-freie antivirale Therapie könnte jedoch durch eine Kombi-nation mehrerer direkt antiviraler Substanzen mit unterschiedlichen Angriffspunkten möglich werden. So führte eine Kombination des Proteaseinhibitors Asunaprevir und des NS4A-Inhibitors Daclatasvir zu einer Viruselimination bei 10/10 Patienten mit HCV-Genotyp 1b und vorheriger Null-Response. Bei Patienten mit HCV-Genotyp 1a kam es unter diesem Interferon-freien Therapieregime jedoch häufig zu Resistenzmutationen und einem Therapieversagen [25, 26].

Neben den direkt antiviralen Substanzen werden zudem auch zahlreiche Substanzen getestet, die Wirtsfaktoren der Virusreplikation hemmen. So kann das Cyclosporin-A-Derivat Alisporivir die an der HCV-Replikation beteiligten Cyclophiline inhibieren und so antiviral wirken. In ersten klinischen Studien wurde ein deutlicher antiviraler Effekt von Cyclophilinen gezeigt [27]. Aktuell ist die weitere klinische Prüfung von Alisporivir wegen vereinzelter schwerer Nebenwirkungen pausiert. Als weiterer wichtiger Kofak-tor der HCV-Replikation kann auch die Micro-RNA-122 durch ein spezifisches komple-mentäres Oligonukleotid gehemmt werden. Auch diese Substanz zeigte in ersten kli-nischen Studien vielversprechende Ergebnisse, wobei die notwendige subkutane Anwendung ein deutlicher Nachteil ist [28].

Insgesamt lassen aktuelle klinische Studien sowie präklinische Entwicklungen vermu-ten, dass es in den nächsten 5–10 Jahren Interferon-freie Therapieoptionen für die Hepatitis C geben wird.

P Zahlreiche neue antivirale Substanzen sind derzeit in klinischer Erprobung.

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Fazit

• Die neue Standardtherapie der chronischen HCV-Genotyp-1-Infektion besteht in einer Triple-Therapie aus PegIFN, Ribavirin sowie dem Proteaseinhibitor Telaprevir oder Boceprevir.

• Die Triple-Therapie erhöht das Therapieansprechen (SVR) deutlich und erlaubt bei zahlreichen Patienten eine Therapieverkürzung von 48 auf 24–28 Wochen.

• Die Triple-Therapie ist mit neuen sowie verstärkten Nebenwirkungen assoziiert, die eine enge Überwachung erforderlich machen. Zahlreiche Medikamenteninteraktio-nen müssen beachtet werden. Zur Vermeidung von Resistenzentwicklungen müs-sen definierte Stoppregeln beachtet werden.

• Die Standardtherapie aller anderen HCV-Genotypen besteht nach wie vor in der dualen Therapie mit PegIFN und Ribavirin.

• In klinischer sowie präklinischer Entwicklung befindliche Substanzen könnten in der Zukunft eine Interferon-freie Therapie erlauben.

Zu empfehlende Literatur

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Literatur

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Literatur

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23 Lawitz E, Lalezari JP, Hassanein T, Kowdley KV, Poordad FF, Sheikh AM, et al. Once-daily PSI-7977 plus Peg/RRB in treatment-naïve patients with HCV GT1: robust end of treatment response rates are sustained posttreatment [Abstract No. 225]. Hepatology 2011; 54: 472A.

24 Kowdlev KV, Läwitz E, Crespo I, Hassanein T, Davis M, DeMicco M, et al. ATOMIC: 97% RVR for PSI-7977 + PEG/RBV × 12 week regimen in HCV GT1: an end to response-guided therapy? [Abstract No. 1] J Hepatol 2012; 56: S1.

25 Chayama K, Takahashi S, Toyota J, Karino Y, Ikeda K, Ishikawa H, et al. Dual therapy with the nonstructural protein 5A inhibitor, daclatasvir, and the nonstructural protein 3 protease inhibitor, asunaprevir, in hepatitis C virus genotype 1b-infected null responders. Hepatology 2012; 55: 742–748.

26 Lok AS, Gardiner DF, Lawitz E, Martorell C, Everson GT, Ghalib R, et al. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C genotype 1. N Engl J Med 2012; 366: 216–224.

27 Pawlotsky JM, Flisiak R, Rasenack J, Sarin SK, Piratvisuth T, Chuang WL, et al. Once daily alisporivir interferon (IFN)-free regimens achieve high rates of early HCV clearance in previously untreated patients with HCV genotype (G) 2 or 3 [Abstract No. LB-11]. Hepatology 2011; 54: 1433A.

28 Janssen HL, Reesink HW, Zeuzem S, Lawitz E, Rodriguez-Torres M, Chen A, et al. A randomized, double-blind, placebo (PLB) controlled safety and anti-viral proof of concept study of miravirsen (MIR), an oligonucleotide targeting miR-122, in treatment naïve patients with genotype 1 (GT1) chronic HCV infection [Abstract No. LB-6]. Hepatology 2011; 54: 1430A.

Literatur

28

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Leber und Gallenwege

Fragen zur Therapie der chronischen Hepatitis C

Frage 1:Welche Aussage ist richtig? Eine HCV-Infektion ist eine häufige Infektion, mit der weltweit ca.

EE 800 MillionenEE 400 MillionenEE 200 MillionenEE 20 MillionenEE 2 Millionen Menschen infiziert sind

Frage 2:Welche der folgenden Aussagen ist richtig?

EE Eine HCV-Infektion führt bei allen akut infizierten Patienten zu einer chronischen Infektion

EE HCV ist ein RNA-Virus aus der Familie der HerpesvirenEE Die Diagnose einer HCV-Infektion wird über den Antigennachweis gestelltEE Die höchste Inzidenz findet sich bei Männern im Alter von 20–29 JahrenEE Die akute Infektion verläuft zumeist ikterisch

Frage 3:Die folgenden Faktoren sind mit einem guten Therapieansprechen bei der HCV-Infektion assoziiert. Welche Antwort ist falsch?

EE Junges AlterEE HCV-Genotyp 2 oder 3 EE Niedrige ViruslastEE IL28B-Polymorphismus CCEE Fortgeschrittene Fibrose

Frage :Welche Aussage zur Therapie der HCV-Infektion stimmt nicht?

EE Typische Nebenwirkungen von Telaprevir sind u. a. Juckreiz und AnämieEE Zu den Nebenwirkungen von Boceprevir zählt die DysgeusieEE Interferon ist in der Schwangerschaft kontraindiziertEE Die Triple-Therapie mit Telaprevir ist auch Standardtherapie der HCV-Genotyp-3-

InfektionEE Ribavirin kann zur Hämolyse führen

Frage 5:Welche Antwort ist richtig? Ein dauerhaftes virologisches Ansprechen (SVR) ist definiert als nicht mehr nachweisbare HCV-RNA zu Woche

EE 12 nach TherapieeinleitungEE 24 nach TherapieeinleitungEE 12 nach TherapieendeEE 24 nach TherapieendeEE 48 nach Therapieende

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Leber und Gallenwege

Frage 6:Welche Aussage zur Therapie mit Telaprevir und Boceprevir stimmt nicht?

EE Beide Substanzen müssen dreimal täglich eingenommen werdenEE Beide hemmen die HCV-PolymeraseEE Sie werden gemeinsam mit PegIFN und Ribavirin eingenommenEE Es müssen bei beiden klare Stoppregeln beachtet werdenEE Es besteht eine Kreuzresistenz zwischen den beiden Päparaten

Frage 7:Welche Aussage über Boceprevir trifft zu?

EE Boceprevir hat keine direkt antivirale WirkungEE Boceprevir muss zusammen mit PegIFN und Ribavirin eingenommen werdenEE Die SVR-Rate der Boceprevir-Triple-Therapie liegt bei 90%EE Boceprevir wird in der Regel über einen Zeitraum von 12 Wochen eingenommenEE Typische Nebenwirkung ist die Hämolyse

Frage 8:Welche Aussage trifft zu?

EE Mit der kürzlich zugelassenen Interferon-freien Therapie wurde eine SVR-Rate von 100% erreicht

EE Boceprevir wird nicht verstoffwechselt und primär über die Niere ausgeschiedenEE Telaprevir kann zu anorektalem Juckreiz führenEE Die Kombination von Telaprevir und Ribavirin sollte aufgrund der starken Anämie-

gefahr vermieden werdenEE Bei positiven HCV-RNA-Werten nach 12 Wochen Triple-Therapie sollte die Therapie

intensiviert werden

Frage 9:Welche Aussage zur akuten HCV-Infektion trifft zu?

EE Eine akute Infektion zeigt sich immer durch die Trias Ikterus, Hepatitis und positive HCV-RNA

EE Eine akute ikterische Hepatitis heilt immer ausEE Bei hohen Viruslasten sollte eine akute Hepatitis immer antiviral behandelt werdenEE Bei der akuten Infektion besteht die Standardtherapie aus einer 24-wöchigen

Triple-TherapieEE Bei symptomatischem Verlauf kann eine spontane Elimination abgewartet werden

Frage 10:Welche Aussage trifft zu?

EE Bei Nebenwirkungen wie Juckreiz und Anämie sollte die Therapie mit Protease-inhibitoren halbiert werden

EE Eine Therapie mit Proteaseinhibitoren kann zu einer 70-fachen Spiegelerhöhung von Tacrolimus führen

EE Boceprevir ist deutlich stärker antiviral wirksam als TelaprevirEE Eine Kombination beider Präparate ist bei Patienten mit Leberzirrhose indiziertEE Bei Negativierung der HCV-RNA zu Woche 4 kann die Therapie mit Protease-

inhibitoren beendet werden