Fertilitätsprotektion vor Chemo- /Radiotherapie

Dr. med. Cornelia Urech-RuhPh. .D. M. Fahy-DesheKinderwunschzentrum Baden 8.4.2013

Fertilitätsprotektion: Warum ?

• 8% aller Krebspatienten sind jünger als 40• Sinkende Sterblichkeit an Krebs• Verschiebung des Kinderwunsches

ins 4. Lebensjahrzehnt

Kinderwunschzentrum Baden: Spermabank seit 1993 Erste Kryokonservierung Ovargewebe 2004

76% der Patienten vor Krebstherapie äusserten einen zukünftigen Kinderwunsch Tschudin at al Human Reprod 2009 Update

FertiSave ist eine Kommission der Schweizerischen Gesellschaft für Reproduktionsmedizin

Ziele:

- Qualitätskontrolle (nationales Register)Prognose (Schwangerschaft, Langzeitrisiko)

- Multidisziplinarität

- Dokumentation, Einverständniserklärung Pat.

- Information für Ärzte und Pat.

- Weiterbildungsveranstaltungen

- Publikation von Empfehlungen

Fertilitätsprotektion beim Mann

Häufigste Diagnosen:

Hodentumoren 40%

Lymphome 15%

Leukämien 8%

Knochentumoren 7%

Andere Malignome 17%

Benigne Erkrankungen 13%

Hodenfunktion

• Stammzellen = Spermatogonien

= regenerative Reserve des Hodenepithels

• Ad (A-dark) Spermatogonien produzieren täglich bis 100 Mio Spermien

• Reifungsprozess von Spermatogonie bis zum motilen Spermium: 70-80 Tage

Samenqualität bei Diagnosestellung !

• Hodentumoren: 63% Oligozoospermie14% Azoospermie

• Lymphome: 45% Oligozoospermie

Persistierende Azoospermie abhängig von Cytostatikum/Radiotherapie:

• Adriamycin Vincristin,Methothrexat 16%

• Cisplatin 33%• Cyclophosphamid 68%• „total body irradiation“

vor Knochenmarkstransplantation>80%

Kryokonservierung von männlichen Keimzellen

• Ejakulierte Spermien

• Testikuläres Gewebe– Azoospermie– Präpubertät

(Stammzelltransplantation)

High Security Straw für Kryopreservation von Zygoten oder

Spermien

KSB Installations

Samen Kryopreservation

• Samenanalyse

• Mischen mit KryopreservationLösung (SpermCryo allround)

• Einfrieren in Stickstoff Vapour

• Lagerung in Flüssigstickstoff

Präparation von Hodengewebe für Kryopreservation

Therapie mit aufgetauten Spermien

Abhängig von Qualität ⇒ Insemination⇒ IVF⇒ ICSI

Therapie mit aufgetautem testikulärem Gewebe:• ICSI

Fertilitätsprotektion bei der Frau

• Indikationen

• Chancen

• Risiken

• Methoden

• Kosten

• Psychologische Aspekte

Fertilitätsprotektion bei der Frau

Die ovarielle Reserve als wichtigster Faktor !

Beurteilungskriterien: Alter

AMH

(FSH, AFC=antral follicle count zu Zyklusbeginn)

Überleben nach Krebs im fertilen Alter(Deutsches Krebsregister)

Neudiagnosen / Jahr:

• 1‘800 Kinder < 15 J74% überleben 5 J

• 10‘000 ♀+ ♂ 16 - 35 J

• 20‘000 ♀+ ♂ 36 - 45 J

Überlebenswahrscheinlichkeit aller Altersgruppen: ca. 50%

pro Jahr: 1‘300 überlebende Kinder 5‘000 Überlebende < 35 J10‘000 Überlebende < 45 J

Häufigste Krebsdiagnosen

Kinder < 15 J 34% Leukämien21% ZNS-Tumoren13% Lymphome

Frauen im fertilen Alter: 26% Mamma-Ca~ 15% Lymphome

Autoimmunerkrankungen, rheumatologische Erkrankungen:- Systemischer Lupus erythematodes- Sjögren Syndrom- Chronische Polyarthritis

Chemotherapie und Gonadotoxizität

Risiko einer prämaturen Ovarialinsuffizienz abhängig von: • Chemotherapeutischer Substanz• Dosis• Therapiedauer• ovarieller Reserve vor Therapie

Bei Radiotherapie:• Dosis• Lokalisation• Dauer

Ovarielle Funktion nach Chemotherapie(Meiron 1999)

Diagnose Ovarialinsuffizienz

Akute myeloische Leukämie 15%

Hodgkin 32%

Non Hodgkin 44%

Mamma-Ca 50%

Hochdosisradiotherapie vor Stammzelltransplantation

80-90%

Risikoabschätzung für die Gonadentoxizitätverschiedener Chemothrapeutika

Sonmezer et al Hum Reprod 2004

Risiko

Hoch Mittel Niedrig Unklar

Cyclophosphamid

Chlorambucil

Melphalan

Busulfan

Procarbazin

Nitrourea

Stickstoff-Lost

Mustin

Cytosinarabinosid

Ifosophamid

Cisplatin

Adriamycin

Epirubicin

Methotrexat

5-Fluoruracil

Vincristin

Vinblastin

Bleomycin

Actinomycin

Taxane

Oxaliplatin

Irinotecan

Monoklonale

Antikörper

Tirosinkinase-

Inhibitoren

Beratungsgespräch rasch an spezialisiertem Zentrum

Evaluation der Gesamtsituation interdisziplinär:

• Carcinomtyp, Stadium• AZ der Patientin• Risiko einer Infertilität nach onkologischer Therapie• Geplanter Therapiebeginn

Reproduktionsmedizinische Therapie

darf in keinem Fall die Prognose

der Patientin gefährden !Kinderwunschzentrum Baden Tel. 056 486 36 50 / 51 kinderwunsch@ksb.ch

Beratungsgespräch (w.m. mit Partner, Eltern)

• Dringlichkeit Kinderwunsch• Partnerschaft• Anamnese gyn. und allgemein• Antikonzeption• Alternativen (Eizellspende, Adoption)• Risikoabschätzung Ovarialinsuffizienz• Risiko Tumorbefall Ovar• Erfolgschancen je nach Methode• Risiko Hormontherapie, LSC• Kombination operativer Eingriffe

(Tumorchirurgie, Port-à-Cath, Ovarfreezing)• Kosten (keine Pflichtleistung!)• Psychologische Unterstützung

Beratungsgespräch

Klinische Untersuchung: • Ovargrösse, AFC• Pathologie im kleinen Becken

Labor: Hep. B, C, HIV, AMH ev. FSH

Einverständniserklärungen: • Kryokonservierung• FertiSave Register

Fertilitätsprotektion bei der Frau

Vor Menarche: Kryokonservierung Ovargewebe(OTB = Ovarian Tissue Banking)

Nach Menarche: • Vitrifikation Oozyten• Kryokonservierung Zygoten / Embryonen• OBT Kryokonservierung Ovargewebe• GnRh – Analoge• (Transposition der Ovarien vor Radiotherapie in

Kombination mit OTB)

Kryokonservierung von Zygoten (Embryonen)

• Ovarielle Stimulation braucht Zeitfenster von mind. zwei Wochen

• Feste Partnerschaft nötig

• Risiken der hormonellen Stimulation

• Begrenzte Anzahl Zygoten

• Ev. Kombination mit OTB

Vitrifikation unbefruchteter Eizellen

• Zeitfenster mind. zwei Wochenfür Stimulation

• Kein Partner nötig

• Tumorwachstum durch Stimulation?(HR-pos. Mamma-Ca)

• Begrenzte Anzahl reifer Eizellen(In-vitro-Maturation IVM experimentell)

• Ev. Kombination mit OTB

Eizelle Vitrification(ultraschnelles Einfrieren)

Kryokonservierung von Ovargewebe

• Ovar öffnen

• Stroma wegschneiden

• Kortex in Streifen schneiden (10x 5x 2mm)

• Slow-freezing

Prepared ovarian cortex

Antagonist 0.25 mg/Tag

150 – 300 E Gonadotropine / Tag

* 5 mg Letrozol /Tag - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -- - - - -- - - - - -

36 h

Follikelpunktion

0.2 mg Triptorelin10‘000 E HCG

Tag 2/3

• Beginn bei Zyklusbeginn

Hormonelle Stimulation

Antagonist 0.25 mg/Tag

150 – 300 E Gonadotropine / Tag

* 5 mg Letrozol /Tag - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -- - - - -- - - - - -

36 h

Follikelpunktion

0.2 mg Triptorelin10‘000 E HCG

• Beginn irgendwo im Zyklus

Hormonelle Stimulation

• Chemotherapie Beginn: 1-2 Tage nach Follikelpunktion

• Kombination OTB + Kryo Eizellen / Zygoten

Beginn mit hormoneller Stimulation sofort nach Ovarbiopsie möglich

Effizienz Kryokonservierung Zygoten

Beispiel:

• Reife Eizellen 10

• Kryokonservierte Zygoten 7

(70% Fertilisierungsrate)

• Anzahl Embryonen 4nach Auftau (~ 60%)

• Implantationsrate ~ 10%

• Kumulative SS-Rate ~ 40%

Effizienz Vitrifikation Eizellen

Beispiel:

• Reife Eizellen 10

• Aufgetaute Eizellen 8

(80%)

• Implantationsrate / aufgetaute Eizelle ~ 6%

• Kumulative SS-Rate 40-50%

Erfolgschancen sind abhängig von:

Alter, ovarieller Reserve, AMH (ev. FSH, AFC)

Medikamentöse Therapie mit GnRh-Analog

Idee: Down-Regulation Hypophyse soll Teilungsaktivität der Keimzellen und damit Sensibilität gegen Zytostatika senken

Metaanalyse Bedaiwy et al Fertil. Steril 2011Tendenziell weniger Ovarinsuffizienz !

Kritische Punkte: • Aktivierung der Primordialfollikel unabhängig von Gonadotropinen• Atresierate relativ konstant

(auch während Schwangerschaft und Stillzeit)

Medikamentöse Therapie mit GnRh-Analog

Cave:

• Nebenwirkungen

• Könnte die hypophysäre Down-Regulation beim Hormonrezeptor-positivem Mamma-Cadie Ansprechbarkeit für Chemo senken?

Geburt nach Autotransplantation von kryokonserviertem Ovargewebe

Onkologisches Bild (August 2005)

• Non-Hodgkin-Lymphom, Stadium IV

• Infiltration von • Knochenmark• Schädelkalotte• Dura• Epidura

• Therapie: Operation und Chemotherapie

Gynäkologische Interventionen (30.08.2005)

• Schwangerschaftsabbruch

• Kryokonservierung des linken Ovar

Chemotherapie

• 6 Zyklen Chemotherapie (Sept-Dez 2005)

Inklusive: – Cyclophosphamid – Isofamid

• Stammzell-Transplantation (31.01.2006)

• Komplette Remission

Patientin: 2008

• Anovulation• FSH 18.3 mU/ml• AMH 0.2 g/L

• 10 Stimulationen• 0 Schwangerschaft

• IVF• 1 Eizelle ( atretisches Zytoplasma), 1 Embryo,

keine Schwangerschaft

Ovargewebe Reimplantation (23.03.2010)

• Auftau von 6 Gewebestücken

• Equilibration in 3 Stufen

• Patientin schon vorbereitet im OPS

Operation: Ovargewebe Reimplantation

Drei V-förmig Inzisionen wurden an der antimesenterialen Grenze

des rechten Ovars angebracht.

Operation: Ovargewebe Reimplantation

Die Inzisionen wurden unter dem Operationsmikroskop verschlossen.

Operation: Ovargewebe Reimplantation

Die Gewebestreifen waren sorgfältig in die Öffnungen eingesetzt, wobei der Kortex in die Ovaroberfläche präzise eingeebnet wurde.

Nachkontrolle

• Vier Wochen später• Ein Follikel von 16 mm im Ultraschall• Geschlechtsverkehr empfohlen

• Nach zwei Wochen HCG 295 U/L

Nachkontrollen……..

Normaler Schwangerschaftsverlauf

15.01.2011 Geburt eines gesunden Knaben (2930 g)

Postpartal

Drei Monate postpartal

– Ovulatorischer Zyklus

– FSH 9.7 mU/ml

– AMH 0.2 g/L

• 2012:– Spontan schwanger– Abort

Überlebensrate der Primordialfollikel

• Nach Kryokonservierung von Ovargewebe: 50-80%

• Nach Retransplantation: 5-50%

• Dauer der Ovarialfunktion nach Retranspl.: 9-36 Monate

Rezidivrisiko nach Retransplantation

• Theoretische Möglichkeit der Retransplantation von Tumorzellen

• Bisher kein Fall bekannt

• Vorsicht bei: - Leukämien

- Borderlinetumor Ovar

- Tumor mit hohem Risiko für ovarielle Metastasierung

Kosten Kryokonservierung(geschätzt 2013)

Spermien:

• ~ CHF 220.- / Probe

• Lagerpauschale CHF 600.- / 10 J

Eizellen:

• Hormonelle Stimulation 2’900.-

• Follikelpunktion ~ 1’000.-

• Vitrifikation ~ 800.-

• Lagerpauschale / 10 J ~ 600.-

Zygoten - zusätzlich:

• Laborpauschale IVF/ICSI ~ 900.-

• Spermaaufbereitung ~ 280.-

Kosten Kryokonservierung(geschätzt 2013)

Ovargewebe: • LSC mit Histo ~ CHF 2’400.-

(falls nicht als Pflichtleistung deklarierbar)

• Laborpauschale intern CHF 800.-• Laborpauschale extern CHF 1’000.-• Lagerpauschale 10 J CHF 600.-

Fertilitätsprotektion: Psychologische Aspekte Krebs:

Fruchtbarkeit:

Lebensgefahr

Todesangst

Verlust

Schmerz, Leiden

Trauer

Wut

Zukunft

Hoffnung

Lebenssinn

Weiterleben

Freude