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FoBi Klinische Onkologie │St. Gallen

Ralf Bartenschlager

Universität Heidelberg / Deutsches Krebsforschungszentrum

Virale Infekte und Krebs


Schnell-transformierende Tumorviren• überwiegend Retroviren• nur bei Tieren• schnelle Tumorinduktion• eigenes Onkogen (v-onc)

Langsame-transformierende Tumorviren• verschiedene Virusarten• beim Menschen• lange Latenzperiode (Jahrzehnte)• kein klassisches Onkogen

Tumor-assoziierte Viren

jede sechste Krebserkrankung

assoziiert mit Infektion

Viren >> Bakterien >> Parasiten


Tumor-assoziierte Viren: Infektion trägt zur Tumorgenese bei, ist aber alleine nicht hinreichend

Humane Papillomviren: Cervix-Karzinom, Karzinome im Anal- und Genitalbereich, Head and neck cancer

Hepatitis C und Hepatitis B Virus: Hepatozelluläres Karzinom

Epstein-Barr Virus: Burkitt Lymphom, Nasopharynx-Karzinom, Hodgkin Lymphom, Magenkarzinom, T- und NK-Zell Lymphome

Humanes Herpesvirus Typ 8: Kaposi-Sarkom

Humanes T-Zell Leukämie Virus: T-Zell Leukämie/Lymphom

Merkel cell Polyomavirus: Merkel-Zell Karzinom

Viren und Krebs


Papillomviren: Struktur und Genom

100nm100nm

7857/1

1000

2000

30004000

5000

6000

7000

URR E 6

E 1

E 7

E 2

E 4

E 5

L 2

L 1

HPV 18

Courtesy Lutz Gissmann

E = earlyL = late


HPV Proteine: Direkte Interferenz mit dem Zellzyklus

Rb

p53

Rb: Retinoblastom ProteinZellzyklusarrest

p53: Apoptose

HPV E7: Inaktivierung von Rb

HPV E6: Abbau von p53


infizieren Haut und Schleimhäute

Vermehrungszyklus von Papillomviren

Basal (Stamm)Zellen

ParabasalZellen

Stratum granulosum

Stratum corneum

Nach Frazer IH. Nat Rev Immunol 2004; 4:46–54.

Schuppung von Virus‐haltigen Zellen

Virus Assemblierung

virale DNA

Infektion von Basalzellen

virale Kapsidproteine



Transformation

Akute Infektion

Virusproduktion

HPV Infektion: Vermehrung und Transformation

Persistente Infektion

Nac

h D

oorb

arC

linS

ci20

06


HPV-bedingter Krebs: High-risk Typen

• anogenital (Zervix, HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51,Penis, Vulva, Perianum) 52, 56, 58, 59, 66, 68, 73

• HNO HPV 16, 33

• Ösophagus?, Lunge? HPV 16

• EV HPV 5, 8, 12

• Haut? HPV 20, 38, novel types


Auch andere menschliche Tumoren sind mit HPV assoziiert

Papillomviren und Krebs


500,000 Fälle von Gebärmutterhalskrebs pro Jahr:80% davon in armen Ländern

Park

in&

Bra

y Va

ccin

e 20

06, 2

4 S3

:11

Inzidenz/100,000 (Alters-standardisiert)


Zusammengefasst: Koutsky LA. Am J Med 1997; 102: 3‐8; Feoli‐Fonseca JC et al. J Med Virol 2001; 63: 284‐292; Clifford GM et al. Int. Papillomavirus Conference 2004; Globocan 2002 (EU + Norway, Switzerland + Iceland).

Häufigkeit

60‐80%aller Frauen

weltweit

Monate Jahre Jahrzehnte

akute HPV‐Infektion

chronischeInfektion (≥ 12 Monate) LSIL KrebsHSIL

Krebsvorstufen

0.2‐2% allerFrauen weltweit

Erkennen und Behandeln von Krebsvorstufen

Verhinderung von Gebärmutterhalskrebs



0

20

40

60

80

100

120

0- 5- 10- 15- 20- 25- 30- 35- 40- 45- 50- 55- 60- 65- 70- 75- 80- 85+

Brazil UK

Verhinderung von Gebärmutterhalskrebs:

Pap Screening

Bosch, Gynecol Oncol. 2006

Inzi

denz

Zer

vixt

umor


Zusammengefasst: Koutsky LA. Am J Med 1997; 102: 3‐8; Feoli‐Fonseca JC et al. J Med Virol 2001; 63: 284‐292; Clifford GM et al. Int. Papillomavirus Conference 2004; Globocan 2002 (EU + Norway, Switzerland + Iceland).

Häufigkeit

60‐80%aller Frauen

weltweit

Monate Jahre Jahrzehnte

akute HPV‐Infektion

chronischeInfektion (≥ 12 Monate) LSIL KrebsHSIL

Krebsvorstufen

0.2‐2% allerFrauen weltweit

Erkennen und Behandeln von Krebsvorstufen

Verhinderung von Gebärmutterhalskrebs

Verhindern der Infektion und der Konsequenzen



Virus-spezifische Antikörper kontrollieren Papillomvirus Infektionen

• Schutz vor Infektionen mit Papillomviren bei Tieren wird durch neutralisierende Antikörper vermittelt

• HPV Genotypen sind Serotypen

• Sero-positive Frauen sind (partiell) gegen Reinfektionen geschützt

Poppe et al., EUROGIN 2010; Safaeian et al. Abstract IPVC 2010


Antigen (VLPs) HPV 6/11/16/18 HPV 16/18

Adjuvant AAHS1 AS042

Schema i.m. 0,2,6 Monate i.m. 0,1,6 Monate

erhältlich seit Juni 2006 Oktober 2007

zugelassen ab 9 Jahre ab 9 Jahre

Cervarix (GSK)“bivalent“

HPV Impfstoffe

1AAHS: Amorphous Aluminum Hydroxyphosphate2ASO4: Aluminum hydroxide + 3-deacetylated monophosphoryl Lipid A (MPL): detoxified

lipopolysaccharide prepared from Salmonella minnesota

Gardasil (MSD) “quadrivalent“


L1


Neutralisierende Antikörper nach Impfungsind höher als nach Infektion

* 1 Monat nach 3. Impfung

nach Pastrana et al. Virology 2004


Wirksamkeit unter nicht‐Studien Bedingungen:Australien und Schottland

Wirksamkeit unter nicht‐Studien Bedingungen:Australien und Schottland

Australien

• seit 2007 Schulprogramm für Mädchen 12‐13 Jahre (Gardasil) • > 70% Impfrate

Schottland

• seit 2008 Schulprogramm für Mädchen 12‐13 Jahre (Cervarix)• > 90% Impfrate


Schnelle Effekte bei hoher Impfrate (Australien: >70%) Schnelle Effekte bei hoher Impfrate (Australien: >70%)

Keine Änderung bei Frauen > 30 Jahre; Nicht‐Australier Courtesy Lutz Gissmann



Humane Papillomviren: Cervix-Karzinom (90%), Karzinome im Anal-und Genitalbereich, Head and neck cancer

HCV und HBV: Hepatozelluläres Karzinom





Viren und Krebs


Inzidenz Leberkrebs (2002)

• 6. häufigste Tumorentität weltweit

• ~85% bedingt durch HCC

• ~750,000 neue Diagnosen pro Jahr

• 3. häufigste Krebs-bedingte Todesursache

• steigende Inzidenz in Industrieländern(1.75% pro Jahr in den USA)

• hohe Mortalität (~600,000 Tote pro Jahr)

• 75% assoziiert mit HBV oder HCV50% mit HBV; 25% mit HCV


Leberschädigung bedingt durch chronische Virushepatitis

cirrhosis

healthy liver inflammation; steatosis, fibrosis

HCC


kleines DNA Virus; ~3,200 bp (Hepadnaviridae)

~2/5 der menschl. Bevölkerung infiziert (~300 Mio chronisch)

Replikation über DNA Intermediat (reverse Transkriptase)

stabiles nukleäres Episom

Hepatitis B Virus


Cellularreactions

Genetic

Epigentic

Chronic inflammationOxidative stressRegeneration

Fibrosis

Genome integration

Viral proteins

miRNADNA methylation

Histone modification

Cis‐activationMutagenesis

Genome instability

Trans‐activationReplication/ ER stress

Altered signalling

Nach Yoon et al

Molekulare Mechanismender HBV-assoziierten Hepatokarzinogenese

Genome integration


Integration von HBV Genomsequenzen bei HCCs

HBV Integration bei ~70% aller HBV-assoziierten HCCs

Buendia & Neuveut, CSH Perspect Med 2015


Replikationszyklus des Hepatitis B Virus


PEG‐IFN über 48 Wochen Virostatika: Nukleotid‐ und Nukleosidanaloga (Lamivudin, Entecavir,

Telbivudin, Adefovir, Tenofovir)

Entscheidung über geeignetes Therapieregime im Einzelfall

Ursprünglich rasche Resistenzentwicklung(Lamivudin)

Neuere Virostatika (Entecavir, Tenofovir) deutlich geringere bzw. fehlende Resistenzentwicklung

Therapie der chronischen Hepatitis B


Replikationszyklus des Hepatitis B Virus


Hosaka et al., Hepatology 2013

Einfluss der virostatischen Therapie auf die HCC Inzidenz bei chronischen Hepatitis B Patienten


Empfohlene Routineimpfung aller Säuglinge seit 1995

Nachträglich Impfung in Hochrisikogruppen, z.B. Dialyse-Patienten und med. Personal

Rekombinante Protein-Vakzine: HBsAg aus Hefe

HBV Impfung


0.52

0.13

0

0.2

0.4

0.6

1974-84 1984-86Year of birth

Inci

denc

e (1

0-5 )

* Mass HBV immunization since 1984.

Chang et al, N Engl J Med 1997; 336: 1855-9

Inzidenz HCC bei Kindern in Taiwan

Kinder die vor oder nach 1984* geboren wurden


kleines RNA Virus; ~10,000 Nte (Hepacivirus)

~170 Mio Menschen chronisch infiziert

Replikation über RNA Intermediat (RNA-abhängige RNA Polymerase)

kein stabiles Persistenzreservoir (dauerhafte Replikation)

Hepatitis C Virus

Bartenschlager et al., 2011Catanese et al., PNAS 2013


Natürlicher Verlauf der Hepatitis C

acute infection persistent infection

asymptomatic(~80%)

chronic hepatitis C(~20%)

steatosis;cirrhosis(4-20%)

HCC(1-6%/year)

1 – 3 decades; cofactor-dependentalcohol, obesity, age, sex ……..


Pathogenese der chronischen Hepatitis C

• Korrelation der Stärke der I‘antwort mit Symptomatik und Viruselimination

• Keine Korrelation zwischen Virämie und Krankheitsverlauf

• Ribavirin Monotherapie: Kein Effekt auf Virämie, aber Normalisierung Leberhistologie

• Immunosuppression nach LTx

Zerstörung der Leberzellen durch die Immunantwort


HCV

ChronicInflammation

Bühler & Bartenschlager, 2012

Pathogenese der chronischen Hepatitis C:Implikationen für die HCC Entstehung

Lemon & McGivern, Gastroenterology 2012

DNA damage(Aflatoxin)

Cirrhosis(EtOH)

Steatosis(Diabetes)H

OST


Evidenz für eine direkte Rolle von HCV in der Karzinogenese

• Inzidenz von HCC ist höher bei HCV-assoziierter Zirrhose als beiautoimmun-vermittelter Zirrhose

(Degos et al., Gut 2000; Lok et al., Gastroenterology 2009)

• HCV-assoziiertes HCC kann in Abwesenheit von Zirrhose entstehen(Bralet et al., Hepatology 2000; Yeh et al., Mod Pathol 2010)

• HCV Protein Expression ist direkt onkogen in best. Mausstämmen(e.g. Moriya et al., Nat Med 1998; Lerat et al., Gastroenterology 2002)

Moriya et al., Nat Med 1998


HCV

ChronicInflammation

HCV RNA (miR122)Core (DDX3)NS5B (Rb)

Induction of lipid synthesisReduced lipid secretion

Oxidative stressER stress

Enhanced TGF-β synthesis

VIR

US

Bühler & Bartenschlager, 2012 Lemon & McGivern, Gastroenterology 2012


Cirrhosis(EtOH)


OST



HCV

ChronicInflammation

HCV RNA (miR122)Core (DDX3)NS5B (Rb)

Induction of lipid synthesisReduced lipid secretion

Oxidative stressER stress

Enhanced TGF-β synthesis

VIR

US

Bühler & Bartenschlager, 2012 Lemon & McGivern, Gastroenterology 2012


Cirrhosis(EtOH)


OST


Keine prophylaktische Vakzine in Sicht

Enorme Verbesserung der antiviralen Therapie


HCV ReplikationszyklusLDLrEGFRNPC1L1……

membranousweb

• Primär persistent (~80%)• Keine Integration• Keine zytolytische Replikation

Bar

tens

chla

gere

t al.,

Nat

Rev

Mic

robi

ol20

13


Revolution der Hepatitis C Therapie


Erfolgsrate der Behandlung der CHC

Adapted from Heim MH. Nat Rev Immunol 2013;13:535-542

0

100

50

SVR

[%]

NewDAA

combi-nations

(IFN-free)1st-gen

PI-basedtriple

PEG-IFN- + RBVIFN-

+RBV

IFN-

1989 1998 2001 2011 2014and beyond

60 – 80 K€ pro Behandlung (12 Wochen)


Globale Kontrolle der chronischen Hepatitis C

Thomas DL. Lancet 2010;376:1441-1442; Nat Med 2013;19:850-858; Mohd Hanafiah K et al. Hepatology 2013;57:1333-1342.

Progress ineradication of CHC

from individuals

Progress ineradication of CHC

from the world

Indi

vidu

al S

VR (%

)

Popu

latio

n SV

R (%

)



Humane Papillomviren: Cervix-Karzinom, Karzinome im Anal- und Genitalbereich, Head and neck cancer

Hepatitis C und Hepatitis B Virus: Hepatozelluläres Karzinom





Viren und Krebs


Angewandte Tumorvirologie

Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg

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