„Frühzeitige Hepatitis C-Therapiebei Suchtpatienten“

…time to change the rules?

Fakten zur Hepatitis C (HCV)

• Weltweit ca. 170 Mio. Menschen infiziert, in Europa ca. 4 Mio.

• HCV für die meisten Non-A-Non-B-Hepatitiden verantwortlich

• Mögliche Folgen: Dekompensation, Leberzellkarzinom

• Bei i.v. Drogengebrauchern heutzutage Todesursache Nr. 2

(nach Überdosis)

HCV-Inzidenz

Blutspender 0,4 – 0,5%

Medizinisches Personal

Dialysepatienten

Haemophile

i.v.-Drogenabhängige

1,0%

10 – 25%

60%

70 – 90%

in verschiedenen Gruppen

hoch moderat niedrigsehr niedrig>3% 2-2,9% 1-1,9% <1%

Nordafrika Osteuropa Westeuropa Nordeuropa(Ägypten) Asien N/S-Amerika GB

unsaubere therapeutische Illegaler Drogen-Injektionen missbrauch

HCV-Prävalenz weltweit 2,2 %

Epidemiologie

• Allgemeinbevölkerung: 0.4% - 0.63% (Palitzsch et al. 1999, Thierfelder et al. 2001)

• Heroinabhängige: 62% - 98% (Backmund et al. 2001, Backmund et al. 2003, Reimer et al. 2005)

• 500 000 – 600 000 Opioidabhängige in Europa sind HCV- infiziert (Nalpas et al. 1998)

Prävalenz

HCV-Prävalenz bei Heroinabhängigen

Reimer et al. CID 2005; 40 (suppl5):S373-378

Risikofaktoren im ivDU-Bereich

• Gemeinsames Benutzen von Nadeln („needle sharing“; Stark et al. 1997, Hagan et al. 1999, Manson et al. 2000, Cook et al. 2001)

• Gemeinsames Benutzen von dem gesamten Equipment (Bertisch-Möllenhoff et al. 2000, Haltmayer et al. 2000, Hagan et al. 2001, Hahn et al. 2002, Thorpe et al. 2002)

• Spritzenaustauschprogramme schützen vor HCV nicht so effektiv wie vor HIV (Hagan et al. 1999, Manson et al. 2000)

Krankheitsverlauf

20 – 25 %

restitutio ad integrum

75 – 80 %

ChronischerVerlauf

Entwicklung einer Leberzirrhose

25 %

Zweithäufigste* Todesursache bei Opiatabhängigen * Nach Tod durch Überdosis

Mögliche Folgen

• Dekompensation• Leberzellkarzinom

Therapieziele

• Maximale dauerhafte Virussuppression/-elimination

• Verminderung von Leber-Folgeerkrankungen

• Minimierung extrahepatischer Manifestationen

• Einschränkung der Ausbreitung

• Verbesserung der Lebensqualität

HCV-Therapie

vor Therapiebeginn

Basisdiagnostik

Nach Berg „ Hepatitis C. Diagnostikund Therapieverlaufskontrolle“

Laborkontrollen während der Therapie

Diagnostik

Nach Zeuzem et al. 2004, Leitlinien DGVS

Diagnostik - Leberbiopsie

Grading (Entzündungsaktivität)Score

Periportale oder periseptale

Mottenfraßnekrose 0-4

Nekrose 0-6

Lytische Nekrose, Apoptose 0-4

Portale Entzündung 0-4

Diagnostik - Leberbiopsie

Metavir-Score

Staging (Fibrosegrad)Score

• Keine Fibrose 0• Portale Fibrose, ohne Septen 1• Portale Fibrose, einige Septen 2• Portale Fibrose, viele Septen 3• Zirrhose 4

Nur aussagekräftig, wenn die Gewebeprobe mindestens 2 cm lang ist und mindestens 11 komplette Portalfelder enthält.

Diagnostik - Leberbiopsie

Reale Häufigkeit der Durchführung

Diagnostik - Leberbiopsie

88,3

100,0

4,9

11,3

58,9

0 20 40 60 80 100 120

Viruslastbestimmung

Genotypisierung

Augenuntersuchung

Sonographie

Histologie

Patienten (%)

Daten aus online-AWB, N = 326

Evolution der Hepatitis C-Therapie

0

10

20

30

40

50

60

70

IFN IFN + RBV Peg-IFN + RBV

Pro

zen

t

1990 2004

Heilungschancen früher und heute

Indikationsstellung

HCV-Therapie allgemein

Eine Hepatitis C-Therapie mit PEG-IFN-α-2a ist indiziert bei

erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis C, deren Serum

HCV-RNA-positiv ist, einschließlich Patienten mit

- normalen Transaminasen

- kompensierter Leberzirrhose

- eingeschränkter Nierenfunktion

- stabiler HIV-Begleitinfektion

Fachinformation Pegasys Juni 2007

Aktueller Stand der Therapie

Pegyliertes Interferon-α

1x/Woche

Ribavirin

Genotyp- und gewichtsadaptiert

800 – 1200 mg / die

Vom „Natur“ IFN zum pegylierten IFN

Zeuzem S. et al., Seminars in Liver Disease / Volume 23, Supplement 1, 2003

PegInterferon alfa 2a PegInterferon alfa 2b

Mittlere PegIntron-Konzentration inWoche 1 (solide) und Woche 4 (gestrichelt)

Mittlere Pegasys-Konzentration inWoche 1 (solide) und Woche 4 (gestrichelt)

[n

g/m

L]

[p

g/m

L]

Wirkspiegel

Ribavirin

Wirkungen

• Virustatikum, Antimetabolit

• Guanin-Nukleosidanalogon

• Hemmt virale Polymerase und führt während der Nukleinsäuresynthese zum Kettenabbruch

• Beeinflusst das Cytokinprofil und damit die Aktivität der Killerzellen

• Nur in Kombination mit Interferon wirksam !!!

Grundsätzliches zur Hepatitis C Standardtherapie

Therapiestart Peg IFN + RBV

Ausgangs - HCV RNA Bestimmung

Woche 12: HCV RNA Bestimmung < 2 log Stufennegativ =EVR (early virological response) Stopp

Woche 24: HCV RNA Bestimmung

Woche 48: HCV RNA Bestimmung

Woche 4: HCV RNA Bestimmungnegativ =RVR (rapid virological response)

Erfolgskontrolle: HCV RNA Bestimmung Woche 24 nach EOT: negativ = SVR (sustained virologicalresponse)

Therapie Ende Genotyp 2 (3)

Therapie Ende Genotyp 1 (4)

negativ =EOT (end oftreatmant)

Erfolgskontrollen während der Therapie

NIDDK. Chronic hepatitis C: current disease management.

Diagnostik

Responseverhalten

Therapierfolgsaussicht

Je rascher und länger die HCV RNA- Negativität im Behandlungsverlauf erreicht ist, desto sicherer ist der Therapieerfolg !

Therapieerfolg

0

1

2

3

4

5

6

7

0 4 12 24 36 48 60 72

Wochen

log

HC

V R

NA

Nachweisgrenze < 10 IU/ml

Virusfreie Zeit

Virusfreie Zeit

Virusfreie Zeit

Prädiktor: Virusfreie Zeit unter Therapie

Therapieoptimierung Genotyp 1

60%Standard

30%Verlängerung

10%Verkürzung

Viruslast bei Therapiestart < 800.000 IU/ml

Zirrhose diagnostisch ausgeschlossen

Keine Ribavirin-Dosisreduktion

HCV-RNA < 10-30 IU/ml nach Woche 4 (TaqMan, TMA)

Voraussetzungen:

Berg, Roche Hepatitis Tag 2006

Standard: 48 Wochen

Jensen D, et al., Hepatology, Vol. 43, No.5, 2006

Therapieverkürzung

0

20

40

60

SV

R (

%)

Schnell-Ansprecher*

88% 91%

80

23%

44%

100

Nicht Schnell-Ansprecher

Therapiedauer 24 Wochen

Therapiedauer 48 Wochen

* Schnell-Ansprecher = HCV-RNA < 50 IU/ml nach Woche 4 Baseline HCV-RNA < 800,000 IU/ml fixe Dosis PEGInf = 180 μg / Woche

Heilungsraten bei Schnell-Ansprechern nach Woche 24 und

48 vergleichbar.

GT1 Schnell-Ansprecher*

Extended Treatment Duration for Hepatitis C Virus Type 1:Comparing 48 versus 72 Weeks of Peginterferon-Alfa-2 plusRibavirin

Berg et al.; Gastroenterology, Volume 130, No.4, Pages 1086-1097 (2006)

Zur Erzielung hoher SVR- und geringst möglicher Relapsraten bietensich für Patienten ohne RVR verlängerte Therapiezyklen an:Multizentrische prospektive offene randomisierte Studie zur Überprüfung des Einflusses einerTherapieverlängerung auf SVR,Relapsrate und Verträglichkeit bei GT-1 Patienten

Was ist mit Patienten ohne RVR?

nach Expertenmeinung ca. 30% ???

Wie sind die Erfahrungen mit Suchtpatienten ?

• Bisher wenige Daten aus klinischen Studien

• Häufig Ausschluss aus Studien

• Warum ?

Besonderheiten bei Drogenabhängigen

• Hohe Komorbidität• „Suchtpersönlichkeiten“• Fragliche Therapietreue• Zusätzliche Schädigungen

(Alkohol, illegale Drogen, Medikamente)• Koinfektion mit z.B. HIV• Re-Infektionsgefahr

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Jowett et al. 2001 Backmund et al.2001

Sylvestre et al. 2004 van Thiel et al. 2003

%

Therapiestudien mit ivDU (SVR)

18/50 18/50

21/76 40/120

29

54

29

66

0102030405060708090

100

sustained virologicalresponse (SVR)

Genotyp 1

sustained virologicalresponse (SVR)Genotyp non-1

% P

ati

en

ten

Kontrolle (n=308) ivDU (n=98)

Therapieerfolg bei Patienten mit iv-Drogengebrauch

Robaeys et al. Europ. J Gastroenterology & Hepatlogy 2006, 18:159-166 Robaeys et al. Europ. J Gastroenterology & Hepatlogy 2006, 18:159-166

Therapieerfolg bei methadonsubstituierten Patienten

Mauss et al. Hepatology 2004;40(1):120- 4Mauss et al. Hepatology 2004;40(1):120- 4

HCV-Therapie bei opiatsubstituierten Patienten

• Große Chance auf Virusfreiheit• Vermeidung von Folgeerkrankungen wie Leberzirrhose und

Leberkrebs • Verbesserung des persönlichen Gesundheitsempfinden• Reduktion des Transmissionsrisikos• Enges Arzt-Patient-Verhältnis unter Subsitutionstherapie fördert die

Compliance und ermöglicht ein optimales Nebenwirkungs-management.

• Erfolgreiche Hepatitis C-Therapie führt zu Steigerung der Patientenmotivation die Drogensucht zu überwinden.

Gründe

Welche Patienten?

• Patienten mit stabilem Verhältnis zu Arzt und Drogenberater

• Patienten mit Eigenmotivation nach Aufklärung

• Patienten mit stabiler HIV-Begleitinfektion

• Auch Patienten mit Angststörung, Depression und schizophrenen Psychosen

Therapieentscheidung

Therapieentscheidung

• Während Substitution oder stationär während der frühen

Entwöhnung

• Frühestens 6 Monate nach Abstinenzbeginn

• Nach sozialer Stabilisierung

• Nach Sistieren des Beikonsums und stabiler Betreuungssituation

• Nach psychopharmakologischer Einstellung der psychiatrischen

Komorbidität

Wann?

Historie der Empfehlungen

• Suchtkranke sind von der Behandlung ausgeschlossen (NIH 1997; EASL 1999)

• Drogenabhängige sollen therapiert werden (NIH 2002)

• Therapie während Substitution empfohlen (Expertenrunde RKI & BMGS 9/2003)

• Therapie nach 6 Monaten Karenz als „kann“-Empfehlung (DGVS 2004)

• i.v.-Drogenabusus ist keine absolute Kontraindikation (EASL 2005)

• 2006: Neuer Konsens der DGS wird im Rahmen des 7. Interdisziplinären Kongresses für Suchtmedizin verabschiedet

• Heroinabhängige sind Hochrisikogruppe– Höchste Neuinfektionsrate– Hauptinfektionsquelle– Sehr hohe Prävalenz

• Hepatitis C – die größte Bedrohung für Heroinabhängige- kann behandelt werden, am besten im Setting der Substitution

Gewinnung von Daten sehr wichtig !!!

Take home

HCV und Sucht