Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung

Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 1

Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung

Daniela Reins


FORMALPHARMAZIE und QUALITÄT

• Formale und rechtliche Aspekte in Bezug auf das Arzneimittelgesetz und die GCP-Verordnung

• Beurteilung von Qualität und Herstellung der in der klinischen

Studie eingesetzten Prüfpräparate


Definition Prüfpräparat (GCP-V)

• Pharmazeutische Form eines Wirkstoffs

• Placebo • Marktpräparat

auch in abweichender Formulierung oder Verpackung, in anderer Indikation und • wird in einer klinischen Prüfung am Menschen getestet

• oder als Vergleichspräparate verwendet • oder zum Erzeugen bestimmter Reaktionen am Menschen eingesetzt


Formalpharmazeutische Aspekte

• Abgrenzungsfragen: 1. Handelt es sich bei den in der klinischen Studie eingesetzten Produkten um

Arzneimittel? Arzneimittel <-> Medizinprodukte Arzneimittel <-> Nahrungsergänzungsmittel

2. Ist das BfArM zuständig?

BfArM <-> PEI

PEI: Sera, Impfstoffe, Blutzubereitungen, Knochenmarkzubereitungen, Gewebezubereitungen, Allergene, Testsera, Testantigene, Gentransfer-Arzneimittel, somatische Zelltherapeutika, xenogene Zelltherapeutika und gentechnisch hergestellte Blutbestandteile

BfArM: chem. definierte Substanzen, auch biotechnologisch hergestellte

Wirkstoffe sofern nicht Zuständigkeitsbereich PEI



• Welche Arzneimittel werden in der klinischen Studie eingesetzt (EudraCt-Antragsformular)?: • verwendete Prüfpräparate? • Wirkstoffmenge / -konzentration? • Darreichungsform?


Prüfpräparate in einer Musterstudie zur Blutdrucksenkung

Doppelblinde Studie mit Double-Dummy-Design Entwicklungskandidat BDS123 (Wirkstoff): Prüfpräparat 1: BDS123, 10 mg, Kapsel Prüfpräparat 2: BDS123, 50 mg, Kapsel Prüfpräparat 3: Enalapril, 10 mg, Tabletten, Enala-XY-Pharm (Zulassungsnr.: xxx [UK]), studienspezifisch gekennzeichnet Placebo 1: Placebo zu PR1 und PR2, Kapsel Placebo 2: Placebo zu PR3, Tablette



• Überprüfung der Herstellungskette der Prüfpräparate Haben alle beteiligten Hersteller eine Herstellungserlaubnis?

Liegt für den Import/ die Einfuhr von Prüfpräparaten aus Drittstaaten eine Importerlaubnis vor • Prüfung von Studienbesonderheiten: Betäubungsmittel, Biotechnologika,

Radiologika da hier zusätzliche Anforderungen gelten

• Überprüfen der korrekten Kennzeichnung (Etikettierung) der Prüfpräparate

Hersteller Verpacker (Importeur) Endfreigeber


Besonderheiten bei der Kennzeichnung klinischer Prüfpräparate

Prüfpräparate müssen in deutscher Sprache entsprechend den Anforderungen des §5 der GCP-Verordnung gekennzeichnet sein. • Beschriftungsvorgaben sind abhängig von der Art des Behältnisses • Bestimmte Angaben können in die Patientenkarte/

-information ausgelagert werden (hierzu gehören z.B. Angaben wie die Telefonnummer des Sponsors, EudraCt-Nummer)


Besonderheiten bei der Kennzeichnung klinischer Prüfpräparate • Bezeichnung des Arzneimittels kann bei verblindeten Studien entfallen

(nicht für Betäubungsmittel) • Problem der Chargennummer bei verblindeten Studien • Best of labels: Weight Band = Gewichtsgruppe Bandbreite der Molekulargewichte Important for administration = Wichtig für die Anwendung (des Prüfpräparates) Importiert für die Verwaltung


Genehmigung durch das BfArM QUALITÄT

• Inhalt eines IMPDs (Dossier zum Prüfpräparat)

• Anforderungen des BfArMs:

vollständiges IMPD

vereinfachtes IMPD


Inhalt eines IMPDs

Investigational Medicinal Product Dossier (§ 7 Abs. 4 GCP-V)

• Angaben zu Qualität und Herstellung des Prüfpräparates • Unterlagen über die toxikologischen und pharmakologischen

Untersuchungen • Daten aus früheren klinischen Prüfungen bzw. der

Verwendung als Marktpräparat,

• zusammenfassende Nutzen-Risikobewertung

• Herstellungserlaubnisse

• Einfuhrerlaubnis/ Importerlaubnis

• vorgesehene Kennzeichnung


Inhalt eines IMPDs Qualität • Unterlagen zu Qualität und Herstellung: für jedes Prüfpräparat erforderlich • Anforderungen festgelegt in der “Guideline on the requirements to the

chemical and pharmaceutical quality documentation concerning investigational medicinal products in clinical trials (CHMP/QWP/185401/2004 final)” [von März 2006]

• separates Kapitel für: Wirkstoff (Drug Substance 2.1.S.1-7) pharmazeutische Darreichungsform (Drug Product 2.1.P.1-8)


Anforderungen an die Qualität vollständiges IMPD S Wirkstoff Allgemeine Angaben • Nomenklatur • Struktur • Allgemeine Eigenschaften:

relevante physikochemische Eigenschaften, z.B. pH, Schmelzpunkt, Löslichkeit…


Anforderungen an die Qualität

Synthese • Beschreibung des Syntheseverfahrens :

Zusammenfassende Beschreibung und Fließschema des Syntheseverfahrens unter Angabe von Ausgangsstoffen,

Lösungsmitteln, Reagenzien, ggf. In-Prozess-Kontrollen → Ableitung möglicher Verunreinigungen an Hand der

Synthesebeschreibung



Charakterisierung • Strukturaufklärung und andere Charakteristika:

Ergebnisse der Strukturaufklärungsuntersuchungen (z.B. NMR, MS, UV- und IR-Spektren), Angaben zur Stereochemie

• Verunreinigungen:

Angabe von Verunreinigungen und Restlösemitteln aus der für die klinischen Prüfung relevanten Synthese, mögl. Zersetzungsprodukte; Vergleich der Verunreinigungsprofile der nicht-klinischen und klinischen Studien zum Nachweis der Qualität verwendeter Chargen



Kontrolle der Wirkstoffqualität • Wirkstoffspezifikation: Sammlung von Akzeptanzkriterien


Musterspezifikation für Wirkstoff BDS123

Test Akzeptanzkriterien*

Aussehen weißes bis grau-weißes Pulver

Identität (IR) entspricht dem Referenz-spektrum

Gehalt (HPLC): 98-102 %

Reinheit (HPLC): Verunreinigung Z jede unbekannte Verunreinigung Summe der Verunreinigungen

< 1,0 % max. 0,15% < 2 %

Lösungsmittel (GC): Ethanol Aceton

< 3% < 410 ppm

Palladium (ICP) max. 10 ppm

*In Anlehnung an ICH Q Guidelines



Kontrolle des Wirkstoffs

• Prüfmethoden: Beschreibung und Nachweis der Eignung= Validierung • Ergebnisse der Chargenprüfung Stabilität (des Wirkstoffs) • Vorlage von Stabilitätsuntersuchungen z.B. Stressdaten, Langzeitstabilität



P Produkt Beschreibung und Zusammensetzung des Prüfpräparates • Angabe der vollständigen quantitativen

Zusammensetzung des Arzneimittels ? Herstellung • alle Hersteller (Herstellungskette) • kurze Beschreibung des Herstellungsverfahrens und der Inprozess-

Kontrollen, Vorlage eines Fließschemas



Kontrolle der Hilfsstoffe • falls Hilfsstoff in einem Arzneibuch beschrieben ist : (Ph.Eur.,

USP), Arzneibuchbezug ausreichend • für nicht in einem Arzneibuch monographierte Stoffe: Vorlage einer

Spezifikation erforderlich

Kontrolle des Produktes • Spezifikation:

zusätzlich Prüfung darreichungsform spezifischer Parameter Reinheitsprüfung: Schwerpunkt liegt bei den Abbauprodukten


Musterspezifikation für BDS123 Kapsel 10 mg Test Akzeptanzkriterien

Aussehen rot-orange Kapsel gefüllt mit weißem Pulver

Identität (HPLC) Wirkstoff entspricht dem Referenzspektrum

Gehalt (HPLC) Wirkstoff BDS123 95% - 105 % 9,5 mg -10,5 mg

Abbauprodukte (HPLC): Verunreinigung Z jede unbekannte Verunreinigung Summe der Verunreinigungen

< 2,0% < 0,2% < 3,0 %

Gleichförmigkeit einzeldosierter Arzneiformen (Ph.Eur. 2.9.40)

L1 < 15

Freisetzung (Ph.Eur. 2.9.3) Nicht weniger als 80% in 30 Minuten

Mikrobielle Reinheit (Ph.Eur. 5.1.4) entspricht Anforderung an nicht wässrige Zubereitungen zum Einnehmen



Kontrolle des Prüfpräparates • Chargenprüfung:

Prüfergebnisse oder Analysenzertifikate von repräsentativen Chargen

Behältnis- / Verschluss-System • Beschreibung des Behältnisses und Angabe der eingesetzten

Verpackungsmaterialien (PVC-Blister, HDPE- Flasche)



Stabilität • Zusammenfassung der Stabilitätsdaten insbesondere zur

Langzeitstabilität ggf. studienbegleitende Stabilitätsuntersuchungen

• Festlegung einer Verwendbarkeitsfrist und von Lagerbedingungen

• evt. Anbruchstabilität (z.B. Mehrfachapplikation)


Anforderung an die Qualität Vereinfachtes IMPD Modifizierte Prüfpräparate (veränderte, zugelassene Arzneimittel): • Verkapseln (zum Zweck der Verblindung) • Geänderte Filmüberzüge (z.B. Farbgleichheit zur Verblindung) • Schaffung neuer Darreichungsformen und Stärken aus bestehenden Arzneimitteln z.B. 25 mg Kapseln aus 100 mg Tabletten Suspension zum Einnehmen aus Tabletten

• Bewertung der Veränderungen in Bezug auf qualitätsrelevante Aspekte z.B.

Stabilität des Arzneimittels • ggf. Vorlage entsprechender eigener Daten erforderlich

(z.B. zu Zersetzungsprodukten und zur Stabilität des Wirkstoffes /Präparates)


Anforderung an die Qualität Vereinfachtes IMPD das Prüfpräparat ist in einem EU-Mitgliedsstaat oder der EU bzw. EWR, ICH-Region (EU, USA, Japan) oder in einem der MRA-Staaten (Australien, Kanada, Neuseeland, Schweiz) zugelassen • aus Deutschland (kann ggf. unverändert eingesetzt werden) • aus anderen Staaten (Kennzeichnung erforderlich)

pharmazeutische Qualität durch die Zulassung gewährleistet


Anforderungen an die Qualität Zusammenfassung

Pharmazeutische/ Qualitätsunterlagen

Prüfpräparat mit Zulassung • unter Zulassungsbedingungen

• modifiziertes Präparat, Modifikation betrifft Qualität

• andere Darreichungsform oder neue Stärke

SmPC betroffene Kapitel des P-Teils

P-Teil

Prüfpräparate ohne Zulassung

fast immer vollständiges IMPD mit S+P-Teil


Prüfpräparate für Kinder und Jugendliche

Warum klinische Studien an Kindern und Jugendlichen?

Kinder sind keine „kleinen Erwachsenen“: Andere Pharmakokinetik/-dynamik Andere Erkrankungen oder andere Krankheitsverläufe Andere Darreichungsformen erforderlich


Arzneimittel für Kinder und Jugendliche bis 2007 Viele Fertigarzneimittel wurden nur für Erwachsene geprüft und zugelassen → für Anwendung bei Kindern und Jugendlichen keine Erfahrung, da nicht geprüft (Wirksamkeit?, Dosierung?) → Haftungsfragen? → Kostenübernahme durch die gesetzlichen Krankenkassen?


Prüfpräparate für Kinder und Jugendliche rechtlicher Hintergrund Verordnung über Kinderarzneimittel (Verordnung (EG) Nr. 1901/2006) seit 01.01.2007 in Kraft: • Für Neuzulassungen: bereits während der klinischen Entwicklung muss ein

Entwicklungsprogramm für die Anwendung an Kindern und Jugendlichen vorgelegt werden (Paediatric Investigational Plan=PIP)

• Für bereits zugelassene Arzneimittel: Beantragung einer zusätzlichen Zulassung für Kinder und Jugendliche möglich (Paediatric use marketing authorisation = PUMA)

• Marktwirtschaftliche Anreize für Unternehmer



Altersgruppen: • Frühgeborene: Geburt vor der 37. Schwangerschaftswoche • Neugeborene: 0 bis 28 Tage • Kleinkinder: 1 Monat bis 2 Jahre • Kinder 2 bis 11 Jahre: - Vorschulkinder (2 bis 5 Jahre) - Schulkinder (6 bis 11 Jahre ) • Jugendliche: 12 bis 18 Jahre → jede Altersgruppe stellt unterschiedliche Anforderungen an die pharmazeutische Darreichungsform.


Prüfpräparate für Kinder und Jugendliche In frühen klinischen Entwicklungsphasen: Häufig Verwendung der Erwachsenenformulierung, zeitnahe Überführung dieser Formulierung in eine für Kinder geeignete Form: Öffnen einer Kapsel → Auflösen des Kapselinhaltes in einem geeigneten Lösungsmittel (Wasser, Pufferlösung, Lösung mit Geschmackskorrigentien) → Entnahme der erforderlichen Dosismenge Späte Entwicklungsphasen: Entwicklung einer eigenen geeigneten kindgerechten Darreichungsform: je nach Alter: → (Infusions-/Injektions-)Lösungen, Säfte, Granulat, Schmelztablette, Kautablette



• Darreichungsformen für angestrebte Altersgruppe verwendbar? „normale“ Tabletten ab dem Schulalter,

Minitabletten schon ab zwei Jahre möglich • Insbesondere bei Zubereitungen für frühe Entwicklungsphasen: Herstellung

geeignet und Stabilität gewährleistet? • Applikationsart und Dosierungshilfe passend: z.B. Messspritze, Messlöffel,

Nasensonde


Prüfpräparate für Kinder und Jugendliche • verwendete Hilfsstoffe adäquat für die gewählte Altersgruppe? Beispiele für problematische Hilfsstoffe bei Kindern: • Benzylalkohol (z.B. als Konservierungsmittel in Injektionen) kann von

Früh-/Neugeborenen und Kleinkindern nicht ausreichend schnell metabolisiert werden. Folge: Krampfanfällen bis hin zum Tod

• Benzoesäure und Benzoate in Injektionen führen zu einem erhöhten Auftreten der Neugeborenengelbsucht

• Propylenglykol und Ethanol: bei Früh-/ Neugeborenen und Kleinkindern ist der Abbau verlangsamt → verstärkte „Alkoholeffekte“

• Parabene = potenzielle Allergene • Farbstoffe?? Je jünger die Kinder sind, um so problematischer ist die Auswahl geeigneter Hilfsstoffe


Prüfpräparate für Kinder und Jugendliche „Trends“ bei Kinderarzneimitteln: Weniger flüssige Formulierungen: • Probleme mit chemischer und mikrobiologischer Stabilität • Löslichkeit • Geschmack Verstärkt auch feste Formulierungen in kindgerechter Form: Tabletten zur Herstellung einer Lösung, Granulate (Möglichkeit einzelne Partikel mit Filmüberzügen zu versehen → sehr effektive Geschmacksmaskierung), Schmelztabletten

Foto: pixabay


Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

Kontakt Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abteilung 6 Fachgebiet Klinische Prüfung Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 53175 Bonn Ansprechpartner Daniela Reins [email protected] www.bfarm.de Tel. +49 (0)228 99 307-5698 Fax +49 (0)228 99 307-4355


Quellen

•GCP-V Juris – Gesetze im Internet http://www.gesetze-im-internet.de

• EU Guideline zur Qualität von Prüfpräparaten CHMP/QWP/185401/2004 final)

EudraLex Vol. 10 http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-10/18540104en_en.pdf

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