Grundlagen des Immunsystems- zwischen Immunität und Autoimmunität -

Hans Ulrich Scherer, MD PhD

Department of Rheumatology

LEIDEN, THE NETHERLANDS

Interessenkonflikte

Honorar von Pfizer Pharma GmbH für die Erstellung und Präsentation des Vortrags

Die Welt (noch stets) im Bann von Corona

https://phil.cdc.gov/Details.aspx?pid=2871

…vor einem Jahr (Mai 2020)

Rückblick im COVID Jahr 2020/2021

Quelle: RKI COVID-19-Dashboard, 25.05.2021

87,456 Todesfälle

COVID-19: Die Entwicklung (protektiver) Immunität

New York Times, May 28th, 2020https://www.nytimes.com/interactive/2020/05/28/upshot/coronavirus-herd-immunity.html

Forbes Magazine, May 25th, 2021

Themenübersicht

• Grundlagen der adaptiven Immunantwort

• Wie entstehen Antikörper und Autoantikörper

• Toleranz: ist Autoimmunität pathologisch oder normal?

• Impfung und die protektive Immunantwort

• Corona, COVID und die Antikörper

Antikörper, Autoantikörper, und die adaptive Immunantwort- zwischen Schutz und pathogener Autoimmunität -

Immunität und Autoimmunität

Angeborenes versus adaptives Immunsystem

Slide: courtesy Barbara M. Bröker, Greifswald

humoral

zellulär

humoral

zellulär

Adaptive Immunität ist spezifisch und induzierbar

Edward Jenner, 1749-1823

1796: Inokulation mit Kuhpocken -> Immunität gegen Pocken

Ernest Board

1798

bereits 1717: Berichte über ‚Pockenimpfungen‘ in der Türkei

Serumtherapie – Schutz durch Antikörper

erlernte, spezifische Immunitäthttps://de.wikipedia.org/wiki/Diphtherie-AntitoxinHistory of Immunology Part 3: START OF IMMUNOLOGY Hans-Martin Jäck (https://slideplayer.com/slide/646861/)

Diphterie und Tetanus ‚Antitoxin‘

Antikörper: Diversität, Spezifität und Immunregulation

• Immunaktivierung/-regulation:KomplementaktivierungFc-Rezeptorbindung

• Diversität: theoretisch >1013

verschiedene Spezifitäten durch Rekombination von Gensegmenten

• Affinität: Isotypen, Reifung

• Spezifität: Reifung durch Mutation

https://www.dianova.com

Antikörper – nicht ausschliesslich protektiv

Karl Landsteiner

1868-1943

Nobel prize 1930

Antitoxins cannot

only be generated

against pathogens

bus also against

erythrocytes and

chemically

synthesized

substances

„one can go into the laboratory and

synthesize almost any compound, conjugate

it to a carrier protein, and get antibodies

against it,….“

1904: Julius Donath und Karl Landsteiner

Hemolysine, ‘Donath-Landsteiner-Antikörper’

paroxysmaleKältehämoglobinurie

‘pathogene Antikörper’

Klassifikation (auto-)immunologischer Erkrankungen

Autoimmunität Autoinflammation

monogenetisch monogenetischpolygenetisch polygenetisch

NLR network

ALPSIPEX

APECED

RAZoeliakie

PBCPemphigus

Myasthenia gravisMyositis

ANCA vasculitisTyp 1 Diabetes

Systemische SkleroseSLE...

PsoriasisSpondyloarthritisReactive Arthritis

Behcet...

CrohnGicht/Pseudogicht

Colitis ulcerosaTakayasu/

RiesenzellarteriitisSarcoidose

...

CAPSFMF

TRAPSPAPA

...

Defekte der adaptiven Immunität

Defekte der angeborenen

Immunität

McGonagle & McDermott, PlosOne 2006

HLA class I assoc.HLA class II assoc.

Was haben diese Erkrankungen gemeinsam?

Autoimmunität Autoinflammation

monogenetisch monogenetischpolygenetisch polygenetisch

HLA class I assoc.HLA class II assoc. NLR network

RAZoeliakie

PBCPemphigus

Myasthenia gravisMyositis

ANCA vasculitisTyp 1 Diabetes

Systemische SkleroseSLE...

Defekte der adaptiven Immunität

Defekte der angeborenen

Immunität

• Autoantikörper• B-Zelldepletion (oft) therapeutisch effektiv• HLA-Klasse II Assoziation

McGonagle & McDermott, PlosOne 2006

Der Lebenszyklus von B Zellen

maturenaive B cell

pre B cell(precursors)

adapted from Radbruch et al, Nat Rev Immunol 2006

pluripotentprogenitor pro-B cell pre-B cell immature

B cell

IgMIgD

plasmablasts

migration/differentiation

plasma cell plasmablast/plasma cell

migration/differentiation

antigen encounter in germinal centers

affinity maturation/

somatic hypermutation/

class switch recombination

T cell help

antigen

germinal center memory B cell

bone marrow secondary lymphoid organ

inflamed tissue

(long-lived)plasma cell

(long-lived)plasma cell

short lived

plasmacells,

mainly IgM

GC independent,

extrafollicular

pathway

Dynamik spezifischer, protektiver Immunreaktionen

Murphy, Travers, Walport, Janeway Immunologie, 7. Aufl. © Spektrum Akademischer Verlag 2010

Reifung der Immunantwort

CD4+ T Zelle

wichtig: T-Helfer-Zellen

B Zelle

• somatische Hypermutation• Isotypenwechsel

Immunologisches Langzeitgedächtnis

Amanna et al., N Engl J Med 2007; 357:1903-1915

pre B cell(precursors)

bone marrow

(long-lived)plasma cell

Langlebende Plasmazellen:- proliferieren nicht- überleben in spezialisierten Nischen- benötigen den Kontakt mit Stromazellen und

lösliche Überlebenssignale

Stabilität persistierender Antikörpertiter am Beispiel der Immunantwort gegen Masern Viren

Entscheidende Fähigkeiten des adaptiven Immunsystems

1. Diversität

2. Fähigkeit, sich anzupassen und zu verbessern (Affinität / Spezifität)

3. Lebenslanges Gedächtnis

4. Auswahl / Selektion

Warum entsteht Autoimmunität?

>1013 verschiedene Spezifitäten

Wie geht das Abwehrsystem

mit der Gefahr der Autoreaktivität um?

?

Toleranz mit „Tight control“

selektive klonale Deletion & Anergie(checkpoints)

„Null Toleranz“

klonale Deletion

Autoreaktivität im Repertoir und Toleranz-‚checkpoints‘

mature, naive B cell

antigen recognition

pre-B cells(precursors)

memoryB cellsomatic hypermutation/

affinity maturation

T cell help

repeatedcontact with

antigen

germinal center

plasma cell(short/long-lived)

Autoreaktivität Autoreaktivität

ca. 5% !ca. 55-75% ! ?

Wardemann et al, Science 2003; Samuels et al, JEM 2005

maximale Diversität << tight control >> maximaler Schutz

zentrale Toleranz

periphere Toleranz

- Rezeptor Editing- Klonale Deletion- Anergie

- Anergie- Apoptose

Autoimmunität versus Autoimmunerkrankung

ACPA in der Bevölkerung ohne (!) RA

Dutch Lifeline cohort (n=40.136): 0.8% (van Zanten et al, ARD 2017)

Japanese cohort (n=9575): 1.7% (Terao et al, ArthCareRes 2014)

Turkish cohort (n=941): 1.0% (Tasliyurt et al, Rheumatol Int 2013)

Swedish cohort (n=12590): 2.8% (Hensvold et al, ARD 2016)

Conclusion: „…a large proportion of autoantibody positive individuals do not developinflammatory arthritis and revert back to an autoantibody negative state.“

transiente (physiologische) versus persistierende (pathologische) Autoimmunität

Likelihoed to revert to seronegativity after 5 years:

ACPA+/RF- 71%

ACPA-/RF+ 68%

ACPA+/RF+ 39%

Langzeit Follow-up über 12 Jahre (Tanner et al, Arthritis & Rheumatol 2019)

Dynamik der ACPA Immunantwort in der Entstehung der RA

healthy “at-risk” phase onset/early RA established RA

HLA risk effect

clinically suspect arthralgia

B B B B

T

B

B BB

somatic hypermutationclass switching

Scherer et al, Nat Rev Rheumatol. 2018

evolution(epitope spreading, titers, isotypes, glycosylation)ACPA

chronicity

Ansätze zur therapeutischen Modulation der B Zell Immunantwort

PCB B B PB/PC

mature naive memory plasmablast/-cellimmaturetissue-

resident PC

therapeutische Modulation/Depletion

z.B. anti-CD20 (Rituximab)anti-CD22 (Epratuzumab)anti-BAFF (Belimumab)

CD20-positives Kompartment

Knochenmark Peripheres Blut / (Lymph-) Gewebe Gewebe/Knochenmark

Antikörper-sezernierendes Kompartment

therapeutische Modulation/Depletion

z.B. anti-CD38 (Daratumumab)Proteasom Inhibitoren (Bortezomib)anti-APRIL (Atacicept)anti-Thymocyten Globulin (ATG)

… aber zurück zu COVID, SARS-Cov-2 und den Antikörpern …

New York Times, May 28th, 2020https://www.nytimes.com/interactive/2020/05/28/upshot/coronavirus-herd-immunity.html

Forbes Magazine, May 25th, 2020

SARS-Cov-2 – RNA Virus

Int. J. Biol. Sci. 2021; 17(1): 97-106.. doi: 10.7150/ijbs.47827PNAS May 26, 2020 117 (21) 11727-11734

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554776/

Single-stranded RNA genome of SARS-CoV2

Spike Protein -Schlüssel für die Infektion der Zielzelle

Reifung und Persistenz von Gedächtnis B-Zellen gegen SARS-Cov-2

anti-spike proteinserum IgG und

memory B Zellen

Impfstrategien gegen SARS-Cov-2

Die Immunantwort nach natürlicher Infektion schützt vor Erkrankung.

… und die Impfantworten?

Koff et al., Sci. Transl. Med. 13, eabd1525 (2021)

mRNA Vakzinierung

Castells M.C., N Engl J Med 2021; 384:643-649

… übrigens auch für Autoimmunerkrankungen

mRNA Impfstoff

Impfschutz durch mRNA Vakzin

Polack FP et al., N Engl J Med 2020; 383:2603-2615

Rekombinante Adenovirus-basierte Vektorimpfstoffe

Peter Abbink et al. J. Virol. 2007; doi:10.1128/JVI.02696-06

Seroprevalence of antibody responses against several Adenovirus serotypes

Boosting with another

serotype vector

e.g. Ad35virus

Induction of CD8-responses

Vektorimpfstoffe können Immunität gegen den Vektor induzieren

Stehen wir nun am Anfang vom Ende oder am Ende vom Anfang?

18-Jun-2132

• Antibody-Dependent Enhancement

• Mutational escape variants

Potentielle Herausforderungen:

Antibody-dependent enhancement

18-Jun-2133Masserberg 2018

Potentielles Problem: Antikörper, die binden aber nicht neutralisieren

Nature Reviews Microbiology 5, 518–528 (2007)

Monozyten/Makrophagen

• sekundäre Infektion mit anderem Serotyp (Beispiel: Dengue)• ‘waning’ der primären Immunantwort• Virus immune escape Mutationen

Primärinfektion/Vakzinierung

Antibody dependent enhancement nach Flavivirusinfektionen

Murray Valley encephalitis virus R A HAWKES . 1964 Aug;42:465-82. doi: 10.1038/icb.1964.44. ENHANCEMENT OF THE INFECTIVITY OF ARBOVIRUSES BY SPECIFIC ANTISERA PRODUCED IN DOMESTIC FOWLS

Beobachtung: Passive Immunisierung führt zuschwerem Verlauf bei Infektion

Halstead SB, Nimmannitya S, Yamarat C, Russell PK. Hemorrhagic fever in Thailand; recent knowledge regardingetiology. Jpn J Med Sci Biol. 1967;20:96–103.‘… sequential infections with dengue viruses resulted in dengue haemorrhagic fever…’

Beobachtung: Re-Infektion verläuft schwerer alsErstinfektion

J Exp Med. 1977 Jul 1;146(1):201-17. doi: 10.1084/jem.146.1.201.

Antibody-dependent enhancement

SARS-CoV-2 ist ein mutierendes Virus

Dtsch Arztebl 2021; 118(9): A-460 / B-388

SARS-CoV-2 ist ein mutierendes Virus

Mutationenselektiert durch

die Natur

vs.

Mutationenselektiert durch

Vakzinierung

Escape Mutationen entziehen sich neutralisierenden Antikörpern

‚Sera from COVID-19 vaccine recipients cross-neutralizesome but not all SARS-CoV-2 variants of concern‘

‚South African variant‘(multiple strains)

Ist dies ein realesProblem?

Highlights

• Weltweit sind zahlreiche SARS-CoV-2 Varianten entstanden mit Mutationen im Spike Protein

• mRNA Vakzine induzieren neutralisierendeAntikörper gegen homologe Pseudoviren

• Cross-Neutralisierung von Varianten mitMutationen in der receptor binding domain (RBD)ist schwach

• Sowohl RBD als auch non-RBD Mutationenverursachen ‘escape’ von der ImpfantikörperImmunität

Escape Mutationen entziehen sich neutralisierenden Antikörpern

Sinds Mutationen ein Problem für den Impfschutz?

Daniel M. Altmann et al. Science 2021;371:1103-1104

Brauchen wir weitere / weiterentwickelte Impfstoffe?

Mutationenselektiert durch

die Natur

vs.

Mutationenselektiert durch

Vakzinierung

Impfschutz unter Immunsuppression

https://ard.bmj.com/content/early/2021/05/05/annrheumdis-2021-220461.long

Zusammenfassung / Take home messages

• Adaptive Immunität zeichnet sich aus durch Diversität, Anpassungsfähigkeit (Reifung) und Gedächtnis

• Autoreaktivität/Autoimmunität wird in gewissen Grenzen ‘akzeptiert’ zum Erhalt maximaler Diversität

• es bedarf eines (externen?) Triggers, wodurch Autoimmunität zur Erkrankung führt

• B Gedächtniszellen stehen im Fokus therapeutischer Immunmodulation

• Adaptive Immunität ist induzierbar (aktive Immunisierung) und übertragbar(passieve Immunisierung)

• SARS-Cov-2 ist ein anpassungsfähiges RNA-Virus (‘environmental challenges’)

• natürliche Infektion kann langanhaltenden Schutz induzieren (Gedächtnis)

• SARS-Cov-2 spezifische Antikörper sind protektiv, aber auch CD8+ T Zellentragen zum Schutz bei.

• mRNA und Vektor-basierte Impfstoffe zeigen gute Effizienz

• Immune escape Varianten können ein ernsthaftes Problem darstellen

Transparenzinformation

Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!

Diese Fortbildung wird Ihnen auf cme.medlearning.de mit freundlicher Unterstützung von Pfizer Pharma GmbH angeboten (€ 9.155,00).