Häufigkeit, Risikoverteilung und Therapie bei Patienten ... · VI MRT Magnetresonanztomographie...

Aus der Klinik für Innere Medizin A (Direktor: Prof. Dr. med. Markus M. Lerch)

der Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald

Häufigkeit, Risikoverteilung und Therapie bei Patienten

mit gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) in

Vorpommern

Inaugural-Dissertation

zur

Erlangung des akademischen Grades

Doktor der Medizin

(Dr. med.)

der Universitätsmedizin der

Ernst-Moritz-Arndt-Universität

Greifswald

2015

vorgelegt von: Agnes Christoph, geb. Brandt geb. am: 06.05.1986 in: Görlitz

II

Dekan: Herr Prof. Dr. rer. nat. Max P. Baur

1. Gutachter: Herr Prof. Dr. W. v. Bernstorff

2. Gutachter: Herr Prof. Dr. R. Jaster

Prüfungsausschuss:

Vorsitzender: Herr Prof. Dr. W. Hoffmann

Mitglieder: Frau Prof. Dr. J. Mayerle

Herr PD Dr. I. Partecke

Disputation: Mo, 26.09.2016 in Greifswald, Klinik für Innere Medizin A, Sauerbruchstr.

III

Inhaltsverzeichnis

INHALTSVERZEICHNIS ...................................................................................................................................... III

ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS .............................................................................................................................. V

EINLEITUNG ...................................................................................................................................................... 1

DEFINITION ............................................................................................................................................................ 1

EPIDEMIOLOGIE ...................................................................................................................................................... 1

PATHOGENESE ........................................................................................................................................................ 1

RISIKOKLASSIFIZIERUNG ............................................................................................................................................ 2

IMMUNHISTOCHEMIE ............................................................................................................................................... 5

Marker zur Diagnose und Abgrenzung der GIST ............................................................................................ 5

Weitere Marker und Färbungen zur Abgrenzung von Differentialdiagnosen ................................................ 6

MUTATIONSANALYSE ............................................................................................................................................... 7

HISTOLOGIE ........................................................................................................................................................... 9

TUMORGRÖßE ...................................................................................................................................................... 10

SYMPTOME .......................................................................................................................................................... 10

DIAGNOSTIK ......................................................................................................................................................... 11

LOKALISATION ...................................................................................................................................................... 13

THERAPIE ............................................................................................................................................................. 13

NACHSORGE ......................................................................................................................................................... 16

ÜBERLEBENSZEIT ................................................................................................................................................... 16

METASTASEN UND REZIDIVE .................................................................................................................................... 16

SEKUNDÄRNEOPLASIEN ........................................................................................................................................... 17

HEREDITÄRE GIST ................................................................................................................................................. 17

FRAGESTELLUNG ................................................................................................................................................... 18

METHODIK ..................................................................................................................................................... 19

PATIENTENKOLLEKTIV ............................................................................................................................................. 19

STUDIENDESIGN .................................................................................................................................................... 19

STATISTISCHE ANALYSEN ......................................................................................................................................... 20

ERGEBNISSE ................................................................................................................................................... 21

PATIENTENKOLLEKTIV UND EPIDEMIOLOGIE ................................................................................................................ 21

LOKALISATION ...................................................................................................................................................... 23

SYMPTOME .......................................................................................................................................................... 24

Zusammenhang zwischen Symptomatik und Risikoklassifikation ............................................................... 26

Zusammenhang zwischen Symptomatik und Lokalisation .......................................................................... 27

BILDGEBENDE DIAGNOSTIK ...................................................................................................................................... 28



THERAPIE ............................................................................................................................................................. 34

Operative Therapie ...................................................................................................................................... 34

Medikamentöse Therapie ............................................................................................................................ 36

PATHOLOGISCHER BEFUND ...................................................................................................................................... 39

Tumorgröße ................................................................................................................................................. 39

Histologie ..................................................................................................................................................... 40

Immunhistochemie ...................................................................................................................................... 40

Mutationsanalyse ........................................................................................................................................ 42

Risikoklassifizierung ..................................................................................................................................... 43

NACHSORGE ......................................................................................................................................................... 44

IV

ÜBERLEBENSZEITANALYSE ....................................................................................................................................... 46

HEREDITÄRE GIST ................................................................................................................................................. 49

DISKUSSION ................................................................................................................................................... 50

PATIENTENKOLLEKTIV UND EPIDEMIOLOGIE ................................................................................................................ 50

SYMPTOME .......................................................................................................................................................... 50

Zusammenhang zwischen Symptomatik und Risikoklassifikation ............................................................... 51

Zusammenhang zwischen Symptomatik und Lokalisation .......................................................................... 51

BILDGEBENDE DIAGNOSTIK ...................................................................................................................................... 52

LOKALISATION ...................................................................................................................................................... 53

PATHOLOGISCHER BEFUND ...................................................................................................................................... 53

Tumorgröße ................................................................................................................................................. 53

Histologie ..................................................................................................................................................... 54

Immunhistochemie ...................................................................................................................................... 54

Mutationsanalyse ........................................................................................................................................ 55

Risikoklassifizierung ..................................................................................................................................... 55



THERAPIE ............................................................................................................................................................. 59

Operative Therapie ...................................................................................................................................... 59

Medikamentöse Therapie ............................................................................................................................ 61

NACHSORGE ......................................................................................................................................................... 62

ÜBERLEBENSZEITANALYSE ....................................................................................................................................... 63

HEREDITÄRE GIST ................................................................................................................................................. 64

ZUSAMMENFASSUNG .................................................................................................................................... 65

ABBILDUNGS- UND TABELLENVERZEICHNIS ................................................................................................... 67

ANHANG ........................................................................................................................................................ 69

LITERATURVERZEICHNIS ................................................................................................................................. 71

EIDESSTATTLICHE ERKLÄRUNG .......................................................................................................................... I

LEBENSLAUF .................................................................................................................................................... III

PERSÖNLICHE ANGABEN ........................................................................................ FEHLER! TEXTMARKE NICHT DEFINIERT.

SCHULAUSBILDUNG ............................................................................................... FEHLER! TEXTMARKE NICHT DEFINIERT.

AKADEMISCHE AUSBILDUNG ................................................................................... FEHLER! TEXTMARKE NICHT DEFINIERT.

BERUFLICHE TÄTIGKEIT .......................................................................................... FEHLER! TEXTMARKE NICHT DEFINIERT.

POSTER .............................................................................................................. FEHLER! TEXTMARKE NICHT DEFINIERT.

DANKSAGUNG .................................................................................................................................................. V

V

Abkürzungsverzeichnis

AFIP Armed Forces Institute of Pathology

AML akute myeloische Leukämie

Bcl-2 B-cell lymphoma 2

bzgl. bezüglich

bzw. beziehungsweise

ca. circa

CD cluster of differentiation

CgA Chromogranin A

cm Zentimeter

CML chronische myeloische Leukämie

CT Computertomographie

DOG discovered on GIST

ESMO European society for medical oncology

EW Einwohner

FDG Fluorodeoxyglucose

GIB gastrointestinale Blutung

HMB 45 human melanoma black 45

HPF high power fields

IGF Insulin growth factor

i.w.S. im weitesten Sinne

k.A. keine Angabe

Max. Maximum

MIB Molecular Immunology Borstel

Min. Minimum

mm Millimeter

VI

MRT Magnetresonanztomographie

NET Neuroendokriner Tumor

NF-1 Neurofibromatose Typ 1

NIH National Institutes of Health

NSE Neuronen-spezifische Enolase

o.g. oben genannte/r/s

ÖGD Ösophago-Gastro-Duodenoskopie

OS overall-survival: absolute Überlebensrate

PDGFRα platelet-derived growth factor receptor alpha

PET Positronen-Emissions-Tomographie

R0 -Resektion: histopathologisch kein Tumorgewebe im Resektionsrand

nachweisbar

R1 -Resektion: makroskopische Entfernung des Tumors, histopathologisch kleine

Tumoranteile im Resektionsrand nachweisbar

R2 -Resektion: makroskopisch sichtbare Teile des Tumors wurden nicht reseziert

RTK Rezeptortyrosinkinase

S. Seite

s.a. siehe auch

SDH Succinat-Dehydrogenase

s.u. siehe unten

TTP time to progression = Zeit bis zur Progression

vs. versus

WT Wildtyp

z.B. zum Beispiel

1

Einleitung

Definition

Gastrointestinale Stromatumoren stellen die häufigste mesenchymale Tumorart im

Gastrointestinaltrakt dar. Sie sind charakterisiert durch eine positive immunhistochemische

Reaktion mit Antikörpern gegen CD117 (c-KIT) oder PDGFRα, zwei transmembranäre,

homologe Tyrosinkinasen. Erst seit 1998 gelten sie als eigene Tumorentität. In der

Vergangenheit wurden sie als gastrointestinale Leiomyome, Leiomyoblastome,

Leiomyosarkome oder auch als Neurofibrome oder Schwannome fehldiagnostiziert.

Histologisch unterscheidet man drei Typen: spindelzellig (70%), epitheloidzellig (20%) oder

gemischtzellig (10%). GIST gelten als nicht benigne Tumorerkrankungen. (1)(2)(3)

Epidemiologie

Die jährliche Inzidenz klinisch relevanter Fälle von GIST beträgt etwa 1-2/100.000, wobei sie

in verschiedenen Ländern und Studien variiert. So beträgt sie in Island 11/1.000.000 (4), in

Schweden 14,5/1.000.000 und wird in Finnland mit 10-20/1.000.000 angegeben. (5)

Mikroskopische Läsionen mit einem Tumordurchmesser von maximal 10 mm sind

pathologisch weitaus häufiger auffindbar. Sie wurden in Autopsien im Magen bei über 23%

der Erwachsenen über 50 Jahre gefunden.

GIST treten besonders häufig bei über 50jährigen auf mit einem medianen Erkrankungsalter

von 55-65 Jahren. 5-20% der Betroffenen sind jünger als 40 Jahre. Sehr selten (<1%), mit

wahrscheinlich anderer Pathogenese ohne KIT- oder PDGFRα-Mutation, sind diese Tumoren

bei Kindern zu finden. Beide Geschlechter sind ungefähr gleich häufig betroffen

(m:f=59%:41%), wobei maligne GIST etwas häufiger bei Männern anzutreffen sind. (2) (6) (7)

(8)

Gastrointestinale Stromatumoren gehören mit 0,1-3,0% aller gastrointestinalen Neoplasien

zu den selteneren Tumoren des Magen-Darm-Traktes. Sie stellen aber den häufigsten

mesenchymalen gastrointestinalen Tumor dar.(9) (10)

Pathogenese

GIST stammen von den interstitiellen Cajal-Zellen des Magen-Darm-Traktes oder deren

stammzellähnlichen Vorläuferzellen ab, wobei es aufgrund der Multipotenz der Stammzellen

verschiedene histologische Typen gibt. Reguläre Cajal-Zellen sind CD117-positiv, wie auch

2

ein Großteil der GIST. Die Interaktion von der Typ III Rezeptortyrosinkinase KIT und ihrem

Liganden, dem Stammzellfaktor, ist nicht nur für die Entwicklung von interstitiellen Cajal-

Zellen, sondern auch für die von Melanozyten, Erythrozyten, Keimzellen und Mastzellen

wichtig. Von KIT-Mutationen in GIST wurde 1998 von Kitamura und Hirota (11) berichtet. In

über 80% kommen in GIST sich gegenseitig ausschließende Mutationen in KIT oder seltener

in PDGFRα vor, welche zu einer permanenten Tyrosinkinaseaktivierung führen, was ein

beschleunigtes Zellwachstum und eine Apoptoseresistenz zur Folge hat. Dabei handelt es

sich um somatische Mutationen, wobei auch familiäre GIST mit vererbbaren

konstitutionellen Mutationen in allen Körperzellen beschrieben wurden. (1) (2) (11)

Es wird diskutiert, ob es sich bei GIST um eine einzige Entität oder nicht vielmehr um vier

Subgruppen mit folgenden Merkmalen handelt: 1. GIST mit KIT-Mutationen, den Großteil

der beschriebenen Fälle ausmachend (12), 2. GIST mit PDGFRα-Mutationen als gastrische,

epitheloidzellige GIST (13), 3. pädiatrische GIST (14) und 4. NF-1 assoziierte GIST ohne

Tyrosinkinase-Mutationen (15). (16)

Risikoklassifizierung

Es existieren verschiedene Risikoeinteilungen für GIST. Eine früher weit verbreitete,

mittlerweile weiterentwickelte und damit überholte Einteilung, ist die nach Fletcher et al.,

anerkannt als NIH Konsensus-Klassifikation. In dieser Einteilung wird aus der Tumorgröße

und der Mitosenanzahl pro 50 hochauflösender Gesichtsfelder (high power fields, HPFs) ein

prognostischer Wert ermittelt und nach der Rezidivwahrscheinlichkeit in Gruppen mit einem

hohen Risiko, einem intermediären Risiko und einem niedrigen bzw. sehr niedrigem Risiko

eingeteilt. Patienten der Hochrisiko-Gruppe haben ein schlechteres Überleben als Patienten

der intermediären Gruppe, wohingegen Patienten der beiden niedrigen Risikogruppen fast

kein verringertes Überleben im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung haben. Die

Häufigkeitsangaben variieren in unterschiedlichen Studien. (7) (17)

GIST werden generell nicht als benigne angesehen, da auch sehr kleine GIST metastasieren

können und malignes Potential haben. Die Gutartigkeit mikroskopischer GIST mit einem

Tumordurchmesser von maximal 10 mm wird diskutiert, wobei nicht ausgeschlossen werden

kann, dass es sich bei diesen um präneoplastische Läsionen handelt, die in klinische GIST

übergehen können. (17) Nach den AFIP-Kriterien (s.u.) wird propagiert, dass mitotisch

3

inaktive kleine Tumoren (<2cm) unabhängig von ihrer anatomischen Lokalisation kein Risiko

für eine Progression zeigen und damit gutartig genannt werden könnten.(12)

Weiterführende Klassifikationen nach Miettinen/Lasota 2006 (= AFIP Kriterien) (12) und die

modifizierten NIH-Kriterien nach Joensuu 2008 (7) beziehen auch die Tumorlokalisation bzw.

die Integrität des Tumors mit ein. (1) So haben gastrische GIST ein geringeres Risiko für ein

Rezidiv als extragastrische Organlokalisationen der gleichen Größe und Mitosenanzahl. Auch

eine Tumorruptur oder Nicht-R0-Resektion geht mit einem erhöhten Rezidivrisiko

einher.(18) Diese modifizierten Kriterien nach Joensuu wurden zwischenzeitlich weiter

evaluiert und für valide befunden, um vor allem Patienten mit einem hohen Rezidivrisiko zu

identifizieren mit dem Ziel, sie nach einer Operation einer adjuvanten Therapie zuzuführen.

(19) Gold et al. (20) entwickelten ein Nomogramm zur Vorhersage des rezidivfreien

Überlebens nach chirurgischer Resektion lokalisierter GIST, um die Selektion der Patienten

mit einem hohen Rezidivrisiko, die einer adjuvanten Therapie zugeführt werden sollten,

besser realisieren zu können. Sie fanden ihr Nomogramm den beiden NIH-Klassifikationen

überlegen und äquivalent zu den AFIP-Kriterien. Die verschiedenen Klassifikationen sind

untenstehend tabellarisch dargestellt.

Von den aktuellen ESMO-Guidelines wird die Verwendung der AFIP Kriterien nahegelegt,

wobei nach Reichardt et al. (21) für die Risikoklassifizierung der Patienten vor Einleitung

einer adjuvanten Therapie entweder die AFIP Miettinen-Kriterien, die modifizierten NIH

Joensuu-Kriterien oder das Gold Nomogramm oder aber auch die NIH Konsensus Kriterien

nach Fletcher, welche die Tumorlokalisation unberücksichtigt lassen, verwendet werden

können. Für die Klassifikation des Tumors eines Patienten sollte zur besseren

Vergleichbarkeit bei wiederholten Bestimmungen ein und dieselbe Risikoeinteilung

angewendet werden. (22)

Seit 2010 existiert ebenfalls eine TNM-Klassifikation für GIST, die sich an den vorher

genannten Einteilungen orientiert. Dies sollte eine standardisierte Behandlung und vor allem

eine einheitliche Beurteilung des Tumorstadiums im follow-up erleichtern. Wie gut sie GISTs

beschreiben kann, bleibt abzuwarten(23)(16) , wobei die aktuellen Leitlinien der ESMO von

2014 den Gebrauch der TNM-Klassifikation nicht empfehlen. (22)

4

Rezidivrisiko nach Fletcher Tumorgröße Mitotischer Index (pro 50 HPF)

Sehr niedriges Risiko < 2 cm < 5

Niedriges Risiko 2-5 cm < 5

Mittleres Risiko < 5 cm 6-10

5-10 < 5

Hohes Risiko > 5 cm > 5

> 10 cm Jede Mitoserate

Jede Größe > 10 Tabelle 1: NIH-Risiko-Klassifikation nach Fletcher et al. (17)

Rezidivrisiko nach Miettinen (AFIP)

Lokalisation Tumorgröße Mitotischer Index (pro 50 HPF)

Sehr niedriges Risiko, wenn überhaupt vorhanden

Jede Lokalisation ≤ 2 cm ≤ 5

Niedriges Risiko Magen > 2 ≤ 10 cm ≤ 5

≤ 2 cm > 5 geringe Fallzahl

Intestinal > 2 ≤ 5 cm ≤ 5

Mittleres Risiko Magen > 10 cm ≤ 5

> 2 ≤ 5 cm > 5

Intestinal > 5 ≤ 10 cm ≤ 5

Hohes Risiko Magen > 5 cm > 5

Intestinal > 10 cm Jede Mitoserate

Jede Größe > 5 Tabelle 2: AFIP-Risikoklassifikation nach Miettinen und Lasota (2)

Rezidivrisiko nach Joensuu

Lokalisation Tumorgröße Mitotischer Index (pro 50 HPF)

Sehr niedriges Risiko Jede Lokalisation ≤ 2cm ≤ 5

Niedriges Risiko Jede Lokalisation > 2 ≤ 5 cm ≤ 5

Mittleres Risiko Magen > 2 ≤ 5 cm > 5

Jede Lokalisation < 5 cm 6-10

Magen > 5 ≤ 10 cm ≤ 5

Hohes Risiko Tumorruptur Jede Größe Jede Mitoserate

Jede Lokalisation > 10 cm Jede Mitoserate

Jede Lokalisation Jede Größe > 10

Jede Lokalisation > 5 cm > 5

Alle nicht-gastrischen

> 2 ≤ 5 cm > 5

Alle nicht-gastrischen

> 5 ≤ 10 cm ≤ 5

Tabelle 3: Modifizierte NIH-Konsensus-Kriterien nach Joensuu (7)

5

Immunhistochemie

Für die Diagnostik und Therapie der GIST spielt die immunhistochemische Bestimmung die

entscheidende Rolle.

Marker zur Diagnose und Abgrenzung der GIST

CD117: Die Tyrosinkinase KIT, auch CD117 oder c-KIT genannt, ist ein Standardmarker für

GIST. Er ist in 90-95% positiv. (1) CD117 ist auch zur Prognoseabschätzung wichtig, da sich

gezeigt hat, dass Patienten mit CD117-positiven GISTs ein signifikant besseres

Gesamtüberleben im Vergleich zu Patienten mit CD117-negativen GISTs haben. (10) CD117

findet sich auch regulär (z.B. in Mastzellen, Seminomen oder kleinzelligen

Lungenkarzinomen) oder in variabler Expression (z.B. in metastatischen Melanomen, Ewing-

oder Angiosarkomen) in anderen Geweben und Tumoren. (2) Nahezu ausschließlich in GIST

lassen sich aber aktivierende Mutationen von CD117 oder auch PDGFRα (s.u.) finden. (24)

DOG-1: DOG-1 ist ein sehr sensitiver, mit CD117 vergleichbarer, Marker. Alle

konventionellen KIT-positiven GISTs, alle NF1-assoziierten GISTs und etwa 87% der

pädiatrischen GISTs sind positiv für DOG-1 sowie 36% der KIT-negativen Tumoren. Seit 2010

ist seine Bestimmung neben CD117 Bestandteil der Leitlinien. (1) (25)(26)

CD34: Die Expression ist niedriger als CD117 und unterschiedlich in verschiedenen Organen

(80%-85% der GIST in Magen, 50% in Dünndarm und jeweils 95% in Ösophagus und Rektum

sind positiv für CD34). Da CD34 auch von anderen mesenchymalen Tumoren exprimiert wird,

ist es für die alleinige Diagnose nicht ausreichend. (25) (1)

PDGF-Rezeptor-α: Etwa 35% der GIST ohne KIT-Mutation zeigen aktivierende Mutationen

der Tyrosinkinase PDGFRα. Die Datenlage ist allerdings, vor allem für epitheloidzellige GIST

im Magen, nicht eindeutig. CD117- und PDGFRα-Mutationen schließen sich gegenseitig aus,

haben jedoch ähnliche biologische Konsequenzen in Bezug auf die weitere

Signaltransduktion. (1) (2) (13)

SMA: Dieser Marker für glatte Muskelzellen findet sich in 20-30% der GIST, vor allem im

Dünndarm, seltener im Magen. Auch er ist mit einer besseren Prognose verbunden im

Vergleich zu GIST mit SMA-Negativität. (2)(27)

6

Desmin: Desmin wird in allen GIST selten exprimiert (<5%); wenn, dann aber häufiger in GIST

von Ösophagus und vor allem epitheloidzelligen Magen-GIST. Möglicherweise kann eine

Behandlung mit Imatinib die Expression von Desmin induzieren. (2)

Vimentin: Das Intermediärfilament Vimentin wird in GIST regelhaft exprimiert.(2)

S-100: Dieser Marker für neuronales Gewebe ist in GIST relativ selten anzutreffen; wenn,

dann vor allem in GIST des Dünndarms (14-50%). Möglicherweise handelt es sich bei

Expression im Magen um einen negativ-prognostischen Wert. (1) (2)(28)(27)

H-Caldesmon: Dieses Protein spielt eine wichtige Rolle in der Regulation der Kontraktion von

glatter Muskulatur und ist ein immunhistochemischer Marker für selbige. In GIST ist es in bis

zu 80% positiv. (2)

Keratin: In GIST kann es zur Expression von Keratin 18, seltener 8, kommen. Keratin 7, 13,

14, 17, 19 und 20 werden nicht exprimiert. (2) Einen Marker für Panzytokeratin stellen

AE1/3 sowie MNF 116 dar. (29) Möglicherweise werden Zytokeratine ausschließlich in Hoch-

Risiko-GIST als Zeichen der Tumorprogression exprimiert. (30)

Weitere Marker und Färbungen zur Abgrenzung von Differentialdiagnosen

Bcl-2: Dieses antiapoptotische Protoonkogen kann zur Prognoseabschätzung herangezogen

werden. Eine erhöhte Expression von Bcl-2 geht mit einem höheren Rezidivrisiko einher. (31)

Synaptophysin: Dieses Protein findet sich in von neuroendokrinen Zellen abgeleiteten

Tumoren. (32)

Chromogranin A: CgA als saures Sekretogranin ist ein sensitiver Tumormarker für NETs und

Phäochromozytome sowie weitere Peptidhormon-synthetisierende Tumoren. (33)

NSE: Die NSE als Enzym des Glucosestoffwechsels ist bei verschiedenen bösartigen

Erkrankungen (u.a. bei kleinzelligem Bronchialkarzinom, NET, Seminomen) und gutartigen

Erkrankungen (u.a. Lungenerkrankungen, Erkrankungen von Gehirn oder Nervenzellen)

erhöht. (34)

HMB 45 und Melan A: Der Antikörperklon HMB 45 sowie Antikörper gegen Melan A dienen

vor allem der Diagnose von malignen Melanomen. (35)

7

Kongorot: Die Färbung mit diesem Azofarbstoff dient in der Pathologie dem Nachweis von

Amyloidablagerungen. (36)

MIB-1: MIB-1 ist ein monoklonaler Antikörper, der zur immunhistochemischen Anfärbung

des KI-67 Proteins Verwendung findet. KI-67 wird in allen aktiven Phasen des Zellzykluses

(G1, S, G2, Mitose) exprimiert und ist in ruhenden Zellen (G0) nicht nachweisbar. Dies macht

MIB-1 zu einem guten Proliferationsmarker. (37)

SDHB: Die Unterform B der SDH wird seit 2014 in KIT/PDGFRα-WT zur Diagnose von mit

Carney-Stratakis- und Carney´s-Triade-Syndrom-assoziierten GIST bestimmt. Diese Syndrome

zeigen sich negativ für SDHB im Gegensatz zu lediglich 2-3% der sporadischen GIST. (22) (38)

Mutationsanalyse

In 85-90% aller GIST lässt sich eine Mutation im KIT- oder PDGFRα-Gen finden. Die

Mutationen in den von diesen Genen kodierten transmembranären Tyrosin-Rezeptor-

Kinasen führen zur ligandenunabhängigen Rezeptoraktivierung, wodurch die

Proliferationsbereitschaft steigt. Lassen sich weder in KIT noch in PDGFRα Mutationen

nachweisen, so spricht man vom „Wildtyp-GIST“, welcher in rund 12-15% der Fälle auftritt.

Dazu zählen vor allem kindliche GIST, GIST bei Neurofibromatose Typ 1 sowie GIST im

Rahmen der Carney Triade (1). In 75-85% aller GIST findet sich eine Mutation im KIT-Gen, in

5-7% im PDGFRα-Gen, wobei sich KIT- und PDGFRα-Mutationen gegenseitig ausschließen.

(10) (13)

Im KIT-Gen sind, in absteigender Häufigkeit, vor allem die Exone 11, 9, 13 und 17 mutiert. Im

PDGFRα-Gen betreffen die Mutationen, ebenfalls in absteigender Häufigkeit, vor allem die

Exone 18, 12 und 14. Die Häufigkeiten sind Abbildung 1 zu entnehmen. Es können „in-frame“

Deletionen, Punktmutationen, Duplikationen, Insertionen sowie komplexe Mutationen (z.B.

Deletion-Insertion) auftreten. (2) PDGFRα-Mutationen können über einen vergleichbaren

Signaltransduktionsweg wie KIT selbst zu einer Proliferationssteigerung führen. (39)

8

Abbildung 1: Schematische Darstellung der RTK KIT und PDGFRa mit Verteilung und Häufigkeit der Mutationen bei GIST; EZ: Extrazelluläre Domäne, JM: Juxtamembranäre Domäne, TK1: Tyrosin-Kinase-1-Domäne, TK2: Tyrosin-Kinase-2-

Domäne, modifiziert nach (2) und (40)

Dem Mutationsstatus kommt eine prognostische Bedeutung zu. So hat sich z.B. gezeigt, dass

bei Patienten mit einer KIT Exon 11-Mutation ein besserer medikamentöser

Behandlungserfolg mit Imatinib erzielt wird verglichen mit einer KIT Exon 9-Mutation oder

dem Wild-Typ. (10) So beträgt die mittlere Überlebensdauer nach einer Studie von Blanke et

al. 63 Monate (Exon 11-Mutation) im Vergleich zu 44 Monaten (Exon 9-Mutation) bzw. 26

Monaten (andere KIT Mutationen oder Wild-Typ). (41) Mutationen im KIT Exon 17 zeigen

eine primäre Resistenz gegen Imatinib. (2) Auch die häufige PDGFRα Exon 18-Mutation

D842V weist eine geringe Sensitivität gegen Imatinib auf. Die anderen PDGFRα-Mutationen

zeigen sich aber Imatinib sensitiv. (42)

Die Mutationsanalyse für KIT- und PDGFRα-Gene sollte zur Diagnosebestätigung in

Zweifelsfällen, gerade bei CD117/DOG1-negativen, GIST-verdächtigen Tumoren

durchgeführt werden. Aufgrund des zusätzlichen prognostischen und prädiktiven Wertes für

die Therapie wird die Mutationsanalyse bei allen GIST stark empfohlen, mit Ausnahme nicht-

rektaler GIST mit einer Größe kleiner 2 cm, da bei diesen kaum medizinischer

Handlungsbedarf besteht. (22)

9

Histologie

Histologisch gesehen lassen sich GIST in drei große Gruppen unterteilen (siehe Abbildung 2,

Abbildung 3 und Abbildung 4): mit etwa 70% finden sich spindelzellige GIST am häufigsten

vor epitheloidzelligen Formen (20%). Gemischtzellige GIST machen ungefähr 10% aus.

Verschiedene von der Histologie abhängige Subklassifizierungen, die auch die

Organlokalisation berücksichtigen, sind möglich, haben sich aber nicht durchgesetzt. So ist

nach Miettinen und Lasota z.B. ein epitheloidzelliger Dünndarm-GIST mit einem signifikant

höheren Rezidivrisiko assoziiert. (2) Die mitotische Aktivität in GIST ist generell eher gering.

Bis 2012 wurden Mitosen auf 50 HPFs (entspricht 10 mm2) bestimmt, seit 2012 auf 5 mm2.

Die Mitosenanzahl kann zu Aussagen über das Progressionsrisiko und zur

Dignitätsabschätzung für Risikoklassifikationen herangezogen werden. (1) (6)(22) (43)

Abbildung 2: spindelzelliger GIST (mit freundlicher Überlassung aus dem Institut für Pathologie, Universitätsmedizin Greifswald)

10

Abbildung 3: epitheloidzelliger GIST (Pathologie Universitätsmedizin Greifswald)

Abbildung 4: gemischtzelliger GIST (Pathologie Universitätsmedizin Greifswald)

Tumorgröße

Auch die Tumorgröße spielt für die Einteilung in Risikogruppen eine wichtige Rolle. Nach

Joensuu (7) haben ca. 60% der GIST bei Erstdiagnose einen Durchmesser von 5 cm oder

mehr.

Symptome

GIST bleiben im Frühstadium meist asymptomatisch und sind in bis zu einem Viertel der Fälle

Zufallsbefunde bei chirurgischen Eingriffen, bildgebender Diagnostik oder Endoskopien. Oft

verursachen erst größere Tumoren Symptome, wobei die gastrointestinale Blutung mit rund

50% (20-70%) zu den häufigsten gehört: akut als Melena oder Hämatemesis sowie chronisch

11

bis zur Anämie. Bei etwa einem Drittel der Patienten liegt eine tastbare Raumforderung vor.

Etwa genauso häufig kommt es zu abdominellen Schmerzen (33%). Weitere Symptome

können ein akutes Abdomen bei Tumorruptur, gastrointestinale Obstruktionen mit

Schluckstörungen oder auch Appendizitis-ähnliche Schmerzen sein. (2)(44)(45) Das mittlere

Diagnoseintervall von Beginn der Symptome bis zur Diagnosestellung liegt bei 5-6 Monaten.

(44) (46) In Tabelle 4 (siehe Kapitel Lokalisation, S. 13 ) sind die Symptome in Abhängigkeit

von ihrer Lokalisation aufgelistet.

Diagnostik

Zur endgültigen Diagnosestellung eines GIST ist eine immunhistochemische Untersuchung

sowie, in Zweifelsfällen, eine Mutationsanalyse nötig (siehe hierfür die entsprechenden

vorangehenden Abschnitte Immunhistochemie sowie Mutationsanalyse). Die Verfahren für

die hierfür nötige Probengewinnung sind abhängig von der Größe des Tumors. (6) (22)(47)

In der Endoskopie zeigen sich GIST häufig als submuköse Raumforderung mit verschiebbarer

Schleimhaut, größere Tumoren können eine zentrale Einsenkung mit Ulzerationen

aufweisen. Biopsien zeigen sich oft nicht erfolgreich, da nur die Mukosa getroffen wird, bei

Ulzerationen ist das Ergebnis besser. Eine Schlingenabtragung wird wegen einer möglichen

Kapseleröffnung nicht empfohlen. (43) (48) (49) (50)

Da sich bei kleinen Knoten kleiner 2 cm die endoskopische Biopsie oft als schwierig erweist,

stellt in diesen Fällen die Laparoskopie/Laparotomie den einzigen Weg zur Gewinnung einer

Histologie dar. Bei so kleinen Tumoren ist die klinische Signifikanz oft unklar, bzw., wenn es

sich um GIST handelt, werden sie häufig als Niedrig-Risiko-GIST klassifiziert. So hat sich als

Standard für Knoten kleiner 2 cm die endosonographische Beurteilung mit jährlichem follow-

up und der ersten Kontrolle nach drei Monaten sowie Exzision des Tumors bei

Größenprogredienz etabliert. (6) (22)(47) Endosonographisch lassen sich GIST gut abgrenzen

und stellen sich echoarm dar. Allerdings ist eine Abgrenzung von z.B. Leiomyomen schlecht

möglich. (48) (50) Alternativ zum follow-up kann in Einvernehmen mit dem Patienten die

Entscheidung für die Gewinnung einer Histologie getroffen werden.

Als Standard-Therapie für histologisch gesicherte GIST gilt die Exzision, wovon bei zu großer

Morbidität des Patienten auch abgesehen werden kann. Bei GIST der beiden niedrigen

Risikogruppen kann auch gemeinsam mit dem Patienten die Entscheidung für ein follow-up

getroffen werden.

12

Bei Knoten rektal oder rekto-vaginal ist aufgrund der wahrscheinlich höheren Risikogruppe

die Biopsie/Exzision Standard, unabhängig von der Größe. Mit Einverständnis des Patienten

ist aber auch hier eine follow-up Strategie bei kleinen Läsionen möglich.

Knoten, die größer als 2 cm sind, werden aufgrund des wahrscheinlich höheren

Rezidivrisikos standardmäßig biopsiert/exzidiert. Bei abdominellen Knoten, die sich nicht

zugänglich für endoskopische Verfahren zeigen, ist die laparoskopische/laparotomische

Exzision Standard. Bei großen Tumormassen, die eine multiviszerale Resektion benötigen,

erfolgt eine mehrfache Stanzbiopsie bzw. die sofortige laparoskopische/laparotomische

Exzision als individuelle Alternative. Bei Metastasen ist die Biopsie der Metastase

ausreichend.

Die Biopsien sollten in Formalin fixiert und für eventuelle spätere Untersuchungen am

besten auch gefroren aufbewahrt werden.

Die pathologische Diagnostik schließt schließlich die Morphologie, Immunhistochemie und

gegebenenfalls Mutationsanalyse ein (siehe die jeweiligen Kapitel). Die pathologische GIST-

Diagnose sollte idealerweise in einem Referenzzentrum gestellt bzw. bestätig werden. (6)

(22)(47)

Die Aufgabe der bildgebenden Diagnostik besteht vor allem im Staging, also in der

Feststellung der Tumorausdehnung, dem Überprüfen des Vorhandenseins von Metastasen,

sowie teilweise auch im Auffinden von GIST, vor allem im Dünndarm. Da mit Imatinib auch

bei fortgeschrittenen GIST eine Therapie möglich ist und keine verlässlichen Tumormarker

existieren, kommt der Bildgebung in der Verlaufskontrolle eine besondere Bedeutung zu.

(48)

Die Staginguntersuchungen berücksichtigen, dass die meisten Rezidive im Peritoneum und

der Leber auftreten. So stellt die CT-Abdomen und -Becken mit Kontrastmittel die

Untersuchung der Wahl für Staging und follow-up dar, mit einer MRT-Untersuchung als

Alternative. Die MRT erbringt bei rektalen GIST bessere präoperative Staging-Infos. CT-

Thorax oder Röntgen-Thorax sowie Routinelabor dienen der Vervollständigung des Stagings.

Ist die frühe Beurteilung der Tumorantwort auf eine Imatinib-Therapie wichtig, so empfiehlt

sich eine FDG-PET-CT/MRT. (6) (22)(47)

13

Zur Beurteilung der Tumorantwort wurden die unidimensionalen RECIST-Kriterien oder

bidimensionalen WHO-Kriterien von den Choi-Kriterien abgelöst. Bei diesen gilt eine

Größenabnahme >10% sowie eine Dichteabnahme um >= 15% als Therapieansprechen. (51)

Lokalisation

Im gesamten Magen-Darm-Trakt vom unteren Ösophagus bis zum Anus ist das Auftreten von

GIST möglich. Besonders häufig sind sie jedoch im Magen (39-70%), gefolgt vom Dünndarm

(20-35%), anzutreffen. Zu insgesamt 5-15% befinden sie sich in Kolon, Rektum und sehr

selten in der Appendix und mit 2-3% im Ösophagus. Selten ist der Tumor als sogenannter

extraintestinaler GIST (eGIST) im Omentum, Mesenterium oder Retroperitoneum zu finden,

wobei jedoch dessen Existenz zunehmend diskutiert wird, da es sich in diesen Fällen oft um

Metastasen handele. Die Häufigkeitsangaben variieren in der Literatur. (2)(44) (49) (50)

Tabelle 4 gibt die Lokalisation und entsprechende klinische Symptomatik wieder.

Lokalisation Häufigkeit Symptomatik

Magen 39-70% Schmerzen (50-70%) GI-Blutung (20-50%) Völlegefühl, Übelkeit

Dünndarm 20-35% Schmerzen, Blutung, Obstruktion

Colorectum 5-15% Blutung, Obstruktion

Omentum/Mesenterium < 9% Keine, Zufallsbefunde

Ösophagus < 5% Dysphagie Tabelle 4: Verteilung und klinische Symptomatik von GIST nach(50)

Therapie

Mit sehr gutem Ansprechen untersuchten Joensuu et al. (52) 2001 die Therapie eines

fortgeschrittenen GIST mit Imatinib, einem Tyrosin-Kinase-Hemmer, der ursprünglich zur

Therapie von CML eingesetzt wird. Seitdem wurden zahlreiche Studien durchgeführt, die die

Therapie der GIST wandelten: weg von einem rein operativen, hin zu einem operativen und

medikamentösen Vorgehen in einem multidisziplinären Team mit Pathologen, Radiologen,

Chirurgen und Onkologen.

Für lokalisierte GIST ist weiterhin die komplette chirurgische Exzision ohne

Lymphknotendissektion von klinisch negativen Lymphknoten die Standard-Therapie mit dem

Ziel einer R0-Resektion. Diese kann laparoskopisch oder, gerade bei großen Tumormassen

um eine Tumorruptur zu vermeiden, offen erfolgen. Bei einer R1-Situation ist eine Re-

Exzision möglich, sofern die Originallokalisation wiedergefunden wird. Sollte eine R0-

14

Situation nicht erreichbar sein, kann mit dem Patienten, gerade bei niedrigem Rezidivrisiko,

auch von vornherein eine R1-Situation erwogen werden, da es keine Belege gibt, dass diese

mit einem schlechteren Überleben assoziiert wäre.

In den vergangenen Jahren durchgeführte Studien(53)(54) wiesen den Erfolg von Imatinib, in

Europa für die adjuvante Therapie bei GIST zugelassen seit 2009 (55), auch bei lokalisierten

GIST nach, sodass die aktuelle Standard-Therapie bei Patienten mit einem GIST mit

mindestens hohem Rezidivrisiko eine dreijährige Imatinib-Behandlung ist. Bei einem

mittleren Rezidivrisiko kann die Entscheidung für oder gegen eine adjuvante Therapie mit

dem Patienten getroffen werden, bei einem niedrigen Rezidivrisiko besteht keine Indikation

für eine adjuvante Therapie. Für die Abwägung einer adjuvanten Therapie ist der

Mutationsstatus entscheidend, da einige Mutationen weniger sensibel sind (z.B. KIT-

Mutation Exon 9) und höhere Imatinib-Dosis erfordern oder sich resistent (z.B. PDGFRα-

Mutation D842V) gegen Imatinib zeigen. Auch Neurofibromatose Typ 1-assoziierte GIST sind

resistent gegen Imatinib. Für andere GIST-Subgruppen, wie Wild Typ-SDH-negative oder

pädiatrische GIST werden weitere Studien benötigt, um valide Aussagen bzgl. einer

adjuvanten Therapie treffen zu können. Findet eine Tumorruptur während der Operation

statt, unterliegen die Patienten einem sehr hohen Rezidivrisiko und sollten mit Imatinib

behandelt werden.

Ist eine R0-Situation nicht erreichbar oder nach Zytoreduktion besser durchführbar, so ist die

neoadjuvante Therapie mit Imatinib Standard mit anschließender Operation nach 6-12

Monaten, wobei es sich allerdings um einen „off-label-use“ von Imatinib handelt (55). Aus

den im vorherigen Abschnitt genannten Gründen ist auch hier eine Mutationsanalyse

äußerst wichtig, ebenso wie die Überprüfung der Tumorantwort, um Non-responder rasch

operieren zu können. (22)

Bei lokal fortgeschrittenen inoperablen Tumoren oder Metastasen stellt eine Therapie mit

Imatinib in einer Dosis von 400mg/d den Standard dar. Eine höhere Dosis bringt keine

Vorteile bzgl. des OS oder der TTP mit sich (41), mit Ausnahme spezieller Fälle wie bei KIT

Exon 9-Mutationen, wo gleich eine höhere Dosis von 800mg/d gegeben wird.

Pharmakokinetisch besteht eine schnelle und fast vollständige orale Bioverfügbarkeit (98%)

und eine Halbwertzeit von T1/2=20h, sodass eine einmalige Gabe pro Tag ausreichend ist.

(56) Die Therapie sollte auf unbestimmte Zeit erfolgen, da bei Absetzen von Imatinib eine

15

schnelle Tumorprogression die Folge ist. Zwischenzeitliches Pausieren der Medikation führte

in einer Untersuchung von Blay et al. (3) zu keiner Änderung der Lebensqualität der

Patienten. Eigene Erfahrungen der Klinik für Innere Medizin A der Ernst-Moritz-Arndt-

Universität Greifswald weisen dagegen auf eine Verbesserung der Lebensqualität aufgrund

der Milderung von Nebenwirkungen, wie z.B. dem Abheilen einer Stomatitis, hin. Ein

kontinuierliches follow-up gewährleistet das Entdecken einer möglichen sekundären

Progression. Eine Prognoseverbesserung nach Exzision verbliebener Metastasen wird

diskutiert. Bei eingeschränktem Fortschreiten der Erkrankung stellt die Exzision eine

individuelle, palliative Möglichkeit dar. Eine weitere Möglichkeit ist die Erhöhung der

täglichen Imatinibdosis auf 800mg. Bei weiterer Progression oder Intoleranz von Imatinib hat

sich die Gabe von Sunitinib als second-line Therapie in einer Dosis von 50mg/d über vier

Wochen gefolgt von einer zweiwöchigen Therapiepause etabliert. Alternativ zeigte sich auch

eine kontinuierliche Gabe von 37,5mg/d effektiv. Sunitinib wirkt besser bei Patienten mit

primärer KIT Exon 9-Mutation oder Wildtyp als bei Exon 11-Mutation, was einen möglichen

Grund in sekundären Mutationen hat, die eher bei Exon 11-Mutationen nach langer

Imatinib-Therapie auftreten. (57) Als third-line Therapie bei Progression auch unter Sunitinib

wurde 2014 in der EU Regorafenib, ebenfalls ein Hemmer verschiedener Tyrosinkinasen,

darunter KIT und PDGFR, zugelassen. Das Therapieregime sieht eine dreiwöchige Gabe von

160mg/d gefolgt von einer Woche Therapiepause vor, was zu einer signifikanten

Verlängerung des progressionsfreien Überlebens im Vergleich mit Placebo führt, wie

Demetri et al. 2013 (58) zeigten. Erfolgt eine weitere Progression, sollten die

Tyrosinkinasehemmer trotzdem nicht vollständig abgesetzt werden, da sie den Verlauf der

Erkrankung verlangsamen können. Weitere Tyrosinkinase-Inhibitoren wie z.B. Masitinib

befinden sich derzeit in der klinischen Testung.

Für die Beurteilung der Tumorantwort spielen u.a. die Tumorgröße und die Dichteänderung

in der CT eine entscheidende Rolle. Es kann hier bei Ansprechen der Therapie sowohl zu

einer Größenabnahme, in selteneren Fällen auch zu einer –zunahme kommen, weshalb die

Beurteilung möglicher Dichteänderungen in der CT essentiell ist. Die hoch sensitive FDG-PET-

Untersuchung kann in Zweifelsfällen hinzugezogen werden. Als typisches

Progressionszeichen gilt der „Knoten im Knoten“, d. h., ein Teil einer ansprechenden Läsion

wird hyperdens. (22)

16

Nachsorge

Es existieren keine publizierten Daten für eine optimale Nachsorge bei Patienten mit

lokalisierter GIST-Erkrankung, sodass die Nachsorge sich in verschiedenen Institutionen stark

unterscheiden kann. Zieht man in Betracht, dass Rezidive bei Patienten der

Hochrisikogruppe innerhalb von zwei bis drei Jahren, bzw. ein bis drei Jahre nach Absetzen

einer adjuvanten Therapie auftreten, und bei Patienten der niedrigeren Risikogruppen

später und unwahrscheinlicher vorkommen, könnte nach Vorschlag der aktuellen ESMO-

Leitlinien eine Routine-Nachsorge folgendermaßen aussehen: Patienten der Hochrisiko-

Gruppe erhalten eine CT- oder MRT-Abdomen alle drei bis sechs Monate für die Dauer der

adjuvanten Therapie, für gewöhnlich drei Jahre. Nach Beendigung der adjuvanten Therapie

alle drei Monate für zwei Jahre, dann alle sechs Monate für weitere drei Jahre und

schließlich für weitere fünf Jahre jährlich. Patienten der Niedrigrisikogruppe könnten alle

sechs bis zwölf Monate über einen Zeitraum von fünf Jahren eine Nachsorge mit CT/MRT

Abdomen erhalten. Patienten der niedrigsten Risikogruppe benötigten eventuell gar keine

Nachsorge, wobei beachtet werden muss, dass auch bei diesen ein, wenn auch sehr geringes

Rezidivrisiko besteht. (6) (22) Zu weiteren Informationen über die verwendeten

bildgebenden Diagnoseverfahren sei auf den entsprechenden Abschnitt unter Diagnostik S.

11 verwiesen.

Überlebenszeit

Nach der Einführung von Imatinib werden auch in metastasierter Situation mediane

Überlebenszeiten von bis zu 5 Jahren erreicht, die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei ca. 45%.

Für Patienten, die ausschließlich an einem GIST leiden, liegt die 5-Jahres-Gesamt-

Überlebensrate aktuell bei ca. 58% und ist damit höher als bei Patienten, die zusätzlich an

anderen soliden malignen Tumoren erkrankt sind. (8) (9)(55)

Metastasen und Rezidive

Unabhängig davon, ob sie bereits bei der Primärdiagnose vorhanden sind oder erst im

Verlaufe eines Rezidives auftreten, entstehen Metastasen vor allem in der Leber und im

Peritoneum, selten in Knochen, Weichgewebe, Haut oder in der Lunge. In einer Studie von

2004 mit PET/CT zeigte sich, dass auch bei Erstdiagnose in mehr als 50% der Fälle bereits

Lymphknotenmetastasen gefunden werden können. (59) Bei Patienten, deren GIST der

hohen Risikogruppe zugeordnet wurde, treten Rezidive gewöhnlich nach zwei bis drei Jahren

17

auf. Auch finden sich Rezidive bei lokalisierten GIST, die sich häufig ein bis drei Jahre nach

Beendigung einer adjuvanten Therapie manifestieren. Bei Patienten der niedrigeren

Risikogruppen sind sie später und unwahrscheinlicher. Sie können allerdings auch noch nach

10-15 Jahren auftreten, weshalb eine lange Nachsorgezeit nötig ist. (2) (6) (22) (48) (59)

Sekundärneoplasien

Verschiedene Studien beschäftigten sich mit dem Auftreten von malignen Tumoren in Ko-

Inzidenz zu GIST. Pandurengan et al. (9) fanden bei etwa 20% von Patienten mit GIST

mindestens einen zusätzlichen malignen Tumor. Andere Studien beschrieben, dass 14-16%

(60)(61) der GIST-Patienten von weiteren Tumoren betroffen seien, wobei sie sich nicht auf

alle malignen Tumoren, sondern vor allem auf gastrische Neoplasien bzw. das

Adenokarzinom der Prostata konzentrierten. Wolf (62) untersuchte Patienten in und um Ulm

und fand bei 31,9% aller Patienten bzw. 42% der Ulmer GIST-Patienten maligne

Zweittumoren. Patienten mit malignen Zweittumoren sind etwas häufiger Männer und bei

Erstdiagnose des GIST meist älter. Tumoren zusätzlich zu GIST traten häufiger vor der GIST-

Diagnose (v.a. in Prostata, Brust, Ösophagus, Niere sowie Melanome) als danach auf (v.a. in

Lunge und Niere). Bei zwei oder mehr weiteren malignen Tumoren wurde eine gesunkene 5-

Jahres-Überlebensrate beobachtet. (9) Agaimy et al. beschrieben Magenkarzinom (47%),

Prostatakarzinom (9%), Lymphome/Leukämie (7%) und Mammakarzinom (7%) als häufigste

Begleittumoren von GIST, gefolgt von Karzinomen der Niere (6%), Lunge (5%) und des

weiblichen Genitaltraktes (5%). (63) Weitere Studien zeigen Assoziationen zwischen GIST

und papillärem Nierenkarzinom sowie AML und CML (7).

Hereditäre GIST

In den überwiegenden Fällen von GIST (ca. 95%) handelt es sich um sporadische Tumoren,

hereditäre GIST stellen die Ausnahme dar.

Familiäre GIST mit Keimbahnmutationen des KIT- oder PDGFRα-Gens werden autosomal

dominant vererbt und zeigen sich im histologischen und klinischen Verhalten ähnlich den

sporadischen GIST. Die Patienten sind meist jünger (medianes Alter 40-50 Jahre). (8) (38)

Auch die von Carney´s Triade oder dem Carney-Stratakis-Syndrom betroffenen Patienten

sind meist jünger (<35 bzw. <25 Jahre). Die Carney´s Triade zeichnet sich durch

Paragangliome und pulmonale Chondrome neben GIST aus, wohingegen beim Carney-

18

Stratakis-Syndrom die pulmonalen Chondrome fehlen. Diese beiden Syndrome zeigen sich

immunhistochemisch negativ für SDHB, was diagnostisch genutzt wird. Für das Carney-

Stratakis-Syndrom wurden auch Mutationen für die Unterformen B, C und D der SDH

beschrieben. Bei diesen Tumoren handelt es sich fast ausschließlich um epitheloidzellige

Magen-GIST. (8) (38)

Ebenso treten im Zusammenhang mit Neurofibromatose Typ 1 vermehrt GIST auf. Dieses

autosomal dominant vererbte Syndrom betrifft v.a. Menschen mit einem medianen Alter

von rund 50 Jahren mit spindelzelligen GIST im Dünndarm. (8)

Weniger als 1% der GIST, die dann meist multifokal im Magen auftreten, finden sich bei

Kindern. Mädchen sind häufiger betroffen. Mutationen in den Genen von KIT oder PDGFRα

finden sich nicht. Es werden Keimbahnmutationen der SDH-Isoenzyme beschrieben sowie

auch eine Überexpression/Amplifikation des IGF-1-Rezeptors. (2) (8) (55)

Fragestellung

Für Vorpommern gibt es bislang kaum Informationen darüber, wie die von der ESMO in

regelmäßigen Abständen veröffentlichten Leitlinien zur Diagnose, Therapie und

Nachbehandlung von GIST umgesetzt werden. Aufgrund des ländlich geprägten

Vorpommerns ist zu vermuten, dass nur eine teilweise Umsetzung stattfindet, v.a. was die

dezentral stattfindende Nachsorge betrifft.

Die vorliegende Arbeit untersucht die in Vorpommern aufgetretenen GIST-Erkrankungen

bzgl. der Merkmale des Patientenkollektives, des Tumors und der Behandlung.

Herangezogen werden dazu die in Vorpommern in einem Zeitraum von über 15 Jahren

diagnostizierten und dokumentierten Fälle von an GIST erkrankten Patienten. Als zentrale

Fragen sollen epidemiologische Daten, des Weiteren Vorgänge der Klinik, wie die

verwendete Diagnostik und Therapie und das Befinden der Patienten, sowie Merkmale des

Tumors, wie Lokalisation und Einteilung in verschiedene Risikoklassen, untersucht und mit

den in der Literatur beschriebenen Gegebenheiten verglichen werden. Besonderes

Augenmerk liegt bei raschem Wechsel der diagnostischen Kriterien und der therapeutischen

Möglichkeiten auf der Frage, wie schnell in der Praxis darauf reagiert werden kann, wie die

ESMO-Leitlinien umgesetzt werden und welche Diagnostik und Therapie nach heutigem

Standard leitliniengerecht gewesen wäre.

19

Methodik

Patientenkollektiv

Zurückgehend bis zum Jahre 1993 wurden über das klinikinterne Suchsystem im Institut für

Pathologie der Universitätsmedizin Greifswald diagnostizierte Patienten mit

gastrointestinalem Stromatumor identifiziert. Bis Januar 2011 wurden auf diese Weise 104

Patienten gefunden. Die Patienten stammen aus den Landkreisen Vorpommern-Greifswald,

Vorpommern-Rügen und Mecklenburgische Seenplatte.

Studiendesign

Soweit möglich wurde von den Patienten dieses Kollektivs die aktuelle Anschrift ermittelt

und eine Aufklärung über die Studie, eine Einverständniserklärung sowie eine

Datenschutzerklärung zugesandt.

Die für die Arbeit erforderlichen Informationen wurden aus den digitalisierten Befunden des

pathologischen Institutes und mittels Aktenrecherche aus dem Greifswalder Archiv und,

nach Digitalisierung derselben, aus dem Klinikinformationssystem ermittelt.

Für die Auswertung wurden die Daten - anonymisiert und mit einer Identifikationsnummer

versehen - in einer eigens dafür erstellten Microsoft Access Datenbank retrospektiv

zusammengetragen. Die Datenerfassung erfolgte in fünf Blöcken:

I Patientendaten mit Geburtsdatum und Geschlecht

II Präoperativer Befund und Diagnose mit Datum der Erstdiagnose, Symptomen,

Untersuchungsverfahren, präoperativer GIST-Diagnose, Lokalisation, Metastasen und

Zweittumoren

III Operation des GIST mit neoadjuvanter Therapie, Operationsdatum, -verfahren und -

ergebnis, postoperativer Versorgung und adjuvanter Therapie

IV Pathologischer Befund mit Tumorgröße, Mitoseindex, Histologie, Immunhistochemie,

Mutationsanalyse und Rezidivrisiko

V Nachsorge des GIST

20

Fehlende Informationen wurden, soweit dies möglich war, telefonisch nachgefragt. Fehlte

eine Einteilung des Rezidivrisikos, so wurde es nach Fletcher mithilfe der Angaben zu

Tumorgröße und Mitoseindex nachbestimmt.

Statistische Analysen

Die Überlebenszeitanalysen wurden mit der Methode nach Kaplan und Meier berechnet. Bei

Existenz mehrerer Subgruppen wurde zur Bestimmung eines signifikanten Unterschiedes der

Log-Rank-Test durchgeführt, mit einem Signifikanzniveau von α=0,05.

Es wurde jeweils das krankheitsspezifische Überleben betrachtet, also nur der GIST-bedingte

Tod als statistisches Ereignis im Sinne von Todeseintritt definiert. Als Überlebenszeit galt

damit die Zeit zwischen Datum der Erstdiagnose und dem krankheitsbedingten Tod bzw.

dem letzten bekannten Arztkontakt. Patienten, deren GIST bei einer Autopsie entdeckt

wurde und deren Nachbeobachtungszeit damit 0 Monate beträgt, wurden aus den Analysen

bzgl. der Überlebenszeit ausgeschlossen.

Die Erstellung der Kaplan-Meier-Kurven erfolgte mit dem Programm tranSMART (64).

21

Ergebnisse

Die Auswertung der Ergebnisse erfolgt blockweise analog zur Datenerhebung mit der

jeweiligen Anzahl der Patienten, für die Daten für den entsprechenden Block vorliegen.

Patientenkollektiv und Epidemiologie

Von den 104 untersuchten Patienten waren 50 weiblich (48,1%) und 54 männlich (51,9 %).

Abbildung 5: Geschlechtsverteilung, mit absoluten und prozentualen Werten beschriftet

Für die Ermittlung des Erkrankungsalters wurde das Datum der Erstdiagnose des Tumors,

auch wenn dieser noch nicht als GIST klassifiziert wurde, herangezogen. Lag dieses nicht vor,

so wurde das Erkrankungsalter mittels des Datums des Pathologiebefundes berechnet. Im

Falle eines Autopsiebefundes wurde das Sterbedatum mit dem Datum der Erstdiagnose

gleichgesetzt.

Das mittlere Erkrankungsalter lag bei 66,86 Jahren mit einem Median von 70 und einer

Standardabweichung von 11,85 Jahren. Der jüngste Patient war bei Diagnosestellung 30, der

älteste 88 Jahre alt. 8,65% (n=9) der Patienten waren bei Diagnosestellung jünger als 50

Jahre, 91,35% (n=95) waren älter oder gleich 50 Jahre.

50; 48%Weiblich54; 52%

Männlich

22

Abbildung 6: Erkrankungsalter der Patienten, nach Lebensjahrzehnten aufgeteilt

Für die Berechnung der Inzidenz wurden die aktuellen Bevölkerungszahlen von 2013 der

Landkreise Mecklenburgische-Seenplatte, Vorpommern-Rügen und Vorpommern-Greifswald

des Statistischen Amtes Mecklenburg-Vorpommern auf Grundlage des Zensus von 2011

herangezogen (65). Zum Stichtag des 01.01.2013 wohnten in diesem Gebiet 727.270

Einwohner. Da GIST erst seit 1998 als eigenständige Tumorentität gilt, wurden für die

Berechnung der Gesamtinzidenz über den beobachteten Zeitraum hinweg nur die Fälle ab

1999 eingeschlossen, da erst von diesem Jahr an von einer realistischen Inzidenz auszugehen

ist. Über den Zeitraum von 1999-2010 ergibt sich auf diese Weise eine Inzidenz von

durchschnittlich 1,1/100.000/Jahr. Die Häufigkeit der GIST-Fälle, absolut und pro 100.000

Einwohner, ist für die einzelnen Jahre in Tabelle 5 angegeben. Sie schwankt ab 1999

zwischen 0,4 und 2,6/100.000. Die 4 GIST-Fälle von 1993 bis 1998 und teilweise auch Fälle

von 1999 wurden retrospektiv nach Etablierung der Diagnose als GIST klassifiziert.

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

3 4 5 6 7 8

Pat

ien

ten

anza

hl

Lebensjahrzehnt

Anzahl

23

Diagnosejahr Absolute Anzahl Anzahl pro 100 000 EW

1993 1 0,1

1994 1 0,1

1998 2 0,3

1999 7 1,0

2000 7 1,0

2001 5 0,7

2002 3 0,4

2003 9 1,2

2004 8 1,1

2005 7 1,0

2006 7 1,0

2007 4 0,6

2008 17 2,3

2009 19 2,6

2010 7 1,0 Tabelle 5: Häufigkeit von GIST pro Jahr absolut und pro 100 000 Einwohner

Lokalisation

Bei 2 Patienten ließen sich keine Angaben zur Lokalisation der Primärtumoren machen.

Dafür traten bei einem Patienten multiple GIST auf, weshalb insgesamt 103 Lokalisationen

ausgewertet werden konnten.

Davon befanden sich 68,9% im Magen, 16,5% im Dünndarm, 4,9% im Ösophagus, 2,9% im

Kolon und Rektum. 6,8% wurden als extragastrale GIST klassifiziert. Eine Übersicht über die

absoluten und prozentualen Werte gibt Tabelle 6.

Die als eGIST klassifizierten Tumoren fanden sich jeweils einmal im Mesenterium des

Dünndarms, im Mesocolon transversum, im Pankreas, im rechten Unterbauch, zwischen

Magen und linkem Leberlappen, zwischen Ösophagus und Aorta sowie im Zwerchfell.

Von den GIST im Dünndarm fanden sich 23,5% (n=4) im Duodenum, 11,8% (n=2) im Ileum

und 29,4% (n=5) im Jejunum. Ein GIST, 5,9% der Dünndarm-GIST, wurde im Meckel-

Divertikel diagnostiziert. 5 GIST, 29,4%, wurden nicht genauer zugeordnet.

24

Lokalisation Anzahl Anzahl in Prozent

Magen 71 68,9%

Dünndarm 17 16,5%

eGIST 7 6,8%

Ösophagus 5 4,9%

Kolon & Rektum 3 2,9%

Summe 103 100,0% Tabelle 6: Lokalisation der GIST mit absoluten und prozentualen Werten

Symptome

Von den 104 Patienten konnten bei 76 grundsätzlich Angaben zu den Symptomen erhoben

werden. Bei den restlichen n=28 Patienten ohne jegliche Angabe zu Symptomen waren keine

Daten diesbezüglich mehr auffindbar bzw. erfragbar. Zum großen Teil lag dies an einer

Erstdiagnose im Jahre 2000 und früher, sodass die Akten bereits vernichtet waren, an

außerhalb durchgeführter Diagnostik ohne Nachverfolgungsmöglichkeit oder an

Praxisaufgabe der behandelnden Ärzte.

Von den Patienten mit Angaben zeigten n=52 (68,4%) Beschwerden. Die restlichen n=24

Patienten (31,6%) zeigten sich bei Diagnosestellung aus folgenden unterschiedlichen

Gründen (zusammengefasst in Abbildung 7) beschwerdefrei: Bei n=6 (7,9%) wurde die

Diagnose, bzw. der Verdacht auf einen Tumor bei Routineuntersuchungen gestellt. Bei n=14

(18,4%) Patienten handelte es sich um einen Zufallsbefund im Rahmen von Diagnostik oder

Operationen bezüglich eines anderen Tumors. Bei n=4 (5,3%) wurde der Befund bei der

Autopsie gestellt.

Abbildung 7: Häufigkeit der Symptome i.w.S, mit absoluten und prozentualen Werten beschriftet

52; 68,4%4; 5,3%

6; 7,9%

14; 18,4%Beschwerden

Autopsiebefund

Routineuntersuchung

Zufallsbefund bei Zweittumor

25

Betrachtet werden im Folgenden nur die 52 Patienten mit Beschwerden. Pro Patient traten

im Durchschnitt 2,1 Symptome auf. 55,8% der Patienten (n=29) hatten Symptome einer

gastrointestinalen Blutung. Diese wurde weiter unterteilt in Zeichen einer overten Blutung

(Hämatemesis, Meläna, Hämatochezie) und einer occulten Blutung (positiver Test auf Blut

im Stuhl, Anämie). Hier konnten mehrere Zeichen der gastrointestinalen Blutung

nebeneinander auftreten. In 7 Fällen konnte die Blutung nicht weiter spezifiziert werden, in

einem Fall wurde sie unspezifisch zusätzlich zu einer Anämie dokumentiert. 44,8% (n=13) der

Patienten mit gastrointestinaler Blutung wiesen Zeichen einer overten Blutung auf, 62,1%

(n=18) Zeichen einer occulten Blutung. Auch hier waren Mehrfachnennungen möglich. So

traten in 31,0% (n=9) Fällen sowohl Zeichen einer overten als auch einer occulten Blutung

auf. Am häufigsten waren Anämie (58,6%, n=17) und Meläna (41,4%, n=12) als Zeichen einer

gastrointestinalen Blutung bei den 29 Patienten vertreten. Die Aufteilung der

gastrointestinalen Blutung ist auch Tabelle 7 zu entnehmen.

Untergruppe der Gastrointestinalen Blutung Anzahl

Anzahl in %

Anämie 17 58,6%

Hämoccult positiv 1 3,4%

GIB, nicht näher bezeichnet 8 27,6%

Hämatemesis 3 10,3%

Hämatochezie 1 3,4%

Teerstuhl 12 41,4%

Anzahl betroffener Patienten 29 Tabelle 7: Aufteilung der gastrointestinalen Blutung, mit absoluten und prozentualen Werten

Nach der gastrointestinalen Blutung traten als Symptome abdominelle Schmerzen (38,5%,

n=20), Gewichtsverlust (13,5%, n=7), Übelkeit/Erbrechen und Sodbrennen (jeweils 9,6%,

n=5) sowie Schwindel (7,7%, n=4) häufig auf. Weitere Symptome sind aus Tabelle 8

ersichtlich.

26

Symptome Anzahl Anzahl in %

Gastrointestinale Blutung zusammengefasst 29 55,8%

Abdominelle Schmerzen 20 38,5%

Appetitverlust 2 3,8%

Blähungen 1 1,9%

Druckgefühl in der Magengegend 1 1,9%

Durchfall 1 1,9%

Dyspnoe 2 3,8%

Essstörung 1 1,9%

Fieber 1 1,9%

Gewichtsverlust 7 13,5%

Gürtelförmige Schmerzausstrahlung in den Rücken 1 1,9%

Ileus 2 3,8%

Nachtschweiß 1 1,9%

Regurgitation 1 1,9%

Rückenschmerzen 1 1,9%

Schluckbeschwerden 1 1,9%

Schwäche 3 5,8%

Schweißausbrüche 1 1,9%

Schwindel 4 7,7%

Sodbrennen 5 9,6%

Tastbarer Tumor 1 1,9%

Übelkeit/Erbrechen 5 9,6%

Völlegefühl 2 3,8%

Anzahl untersuchter Patienten 52 Tabelle 8: Häufigkeit der Symptome, mit absoluten und prozentualen Werten beschriftet

Zusammenhang zwischen Symptomatik und Risikoklassifikation

24 Patienten zeigten sich bei Diagnosestellung beschwerdefrei. Bei 18 dieser Patienten

konnte das Rezidivrisiko nach Fletcher bestimmt werden, welches sich wie folgt aufteilte: In

n=8 (44,4%) Fällen gab es ein sehr niedriges, in n=7 (38,9%) Fällen ein niedriges, zweimal

(11,1%) ein intermediäres und in einem Fall (5,6%) ein hohes Rezidivrisiko. Bei den übrigen 6

Patienten ohne Rezidivrisikobestimmung handelt es sich viermal um einen Autopsiebefund,

bei denen generell nicht die hierfür nötigen Angaben erhoben wurden. Zweimal ist lediglich

die Größe (jeweils 1 cm) und ein Kommentar („kein Anhalt für Malignität“ bzw. „benigner

fusiformer mesenchymaler Tumor“) vermerkt, was auf ein niedriges Rezidivrisiko schließen

lässt.

27

Zusammenhang zwischen Symptomatik und Lokalisation

Die Symptomatik wurde noch in Abhängigkeit von der Lokalisation untersucht. Dabei wurden

die Patienten, bei denen zwar die Lokalisation des GIST bekannt ist, aber zu deren

Symptomatik es keine Daten gibt, unberücksichtigt gelassen. 64,0% (n=32) der Patienten mit

einem Magen-GIST zeigten Zeichen einer gastrointestinalen Blutung. 28,0% (n=14) klagten

über abdominelle Schmerzen und noch einmal genau so viele Patienten zeigten keinerlei

Beschwerden. Ihr Tumor wurde bei Autopsien, als Zufallsbefund bei anderen Operationen

oder im Rahmen von Routineuntersuchungen entdeckt. Auch bei einer Lokalisation im

Dünndarm waren die Zeichen einer gastrointestinalen Blutung die häufigsten Beschwerden

(46,7%, n=7), gefolgt von keinen Beschwerden (40,0%, n=6) und abdominellen Schmerzen

sowie Gewichtsverlust (jeweils 20,0%, n=3). Bei einem Patienten (6,7%) mit einem

Dünndarm-GIST trat ein Ileus auf. Ebenso dominierten bei den eGIST mit einer Anämie die

Zeichen einer Blutung und abdominelle Schmerzen (jeweils 50,0%, n=2) das Beschwerdebild,

gefolgt von Dyspnoe, Übelkeit und Erbrechen sowie Nachtschweiß mit jeweils einer Angabe

(25,0%). 50,0% der Patienten mit einem GIST im Ösophagus (n=2) zeigten keine

Beschwerden, es handelte sich um einen Zufallsbefund. Im Übrigen traten jeweils einmal

(25,0%) abdominelle Schmerzen, Schluckbeschwerden und Appetitverlust auf. Von den

Patienten mit einem GIST im kolorektalen Bereich zeigten 66,7% (n=2) keine Beschwerden

bzgl. des GIST und ein Patient (33,3%) Zeichen einer gastrointestinalen Blutung.

Die Symptome mit Häufigkeitsangaben in Abhängigkeit von der Lokalisation lassen sich auch

aus Tabelle 9 entnehmen, wobei bei GIST in Magen und Dünndarm nur die häufigeren

Beschwerden angegeben wurden. Mehrfachnennungen sind möglich.

28

Lokalisation Symptome Anzahl Anzahl in Prozent pro Gruppe

Magen GIB 32 64,0%


keine Beschwerden 14 28,0%

Schwäche/Schwindel 6 12,0%

Völle-/Druckgefühl, Übelkeit/Erbrechen 6 12,0%


Sodbrennen 4 8,0%

Dünndarm GIB 7 46,7%

keine Beschwerden 6 40,0%



Ileus 1 6,7%

eGIST Anämie 2 50,0%


Dyspnoe 1 25,0%

Übelkeit/Erbrechen 1 25,0%

Nachtschweiß 1 25,0%

Ösophagus keine Beschwerden 2 50,0%


Schluckbeschwerden 1 25,0%

Appetitverlust 1 25,0%

Kolon & Rektum keine Beschwerden 2 66,7%

GIB 1 33,3% Tabelle 9: Häufigkeit der Symptome in Abhängigkeit von der Lokalisation des GIST, mit absoluten und prozentualen

Werten

Bildgebende Diagnostik

Von den 104 Patienten waren in 27 Fällen keine Daten bzgl. bildgebender Diagnoseverfahren

auffindbar. Von den übrigen 77 Patienten handelte es sich bei 10 Patienten um

Zufallsbefunde im Rahmen anderer Operationen, in 4 Fällen wurde der GIST im Rahmen

einer Autopsie entdeckt, so dass letztlich für 63 Patienten Angaben zur bildgebenden

Diagnostik gemacht wurden.

Pro Patient wurden im Durchschnitt 3,1 Diagnoseverfahren angewendet. Am häufigsten

kamen Gastroskopie (bei 84,1% der Patienten), CT (bei 73,0%), Sonographie (bei 50,8%),

Endosonographie (bei 44,4%) und Koloskopie (bei 34,9%) zum Einsatz. Seltener, bei jeweils

weniger als 10% der Patienten, wurden MRT, Röntgen-Thorax, Bronchoskopie, und Röntgen-

Abdomen angewandt. Diese Zahlen sowie der Anteil des jeweiligen Untersuchungs-

verfahrens an allen Untersuchungen sind auch in Tabelle 10 dargestellt.

29

Diagnoseverfahren Anzahl Anzahl in Prozent/Patient

Anzahl in Prozent/gesamte Verfahren

Gastroskopie 53 84,1% 27,5%

CT 46 73,0% 23,8%

Sonographie 32 50,8% 16,6%

Endosonographie 28 44,4% 14,5%

Koloskopie 22 34,9% 11,4%

MRT 5 7,9% 2,6%

Röntgen-Thorax 4 6,3% 2,1%

Bronchoskopie 2 3,2% 1,0%

Röntgen-Abdomen 1 1,6% 0,5%

Anzahl untersuchter Patienten 63

Tabelle 10: Bildgebende Diagnoseverfahren mit absoluter und prozentualer Häufigkeit bezogen auf Patienten und gesamte Verfahren

Von den durchgeführten Gastroskopien waren 77,4% (n=41), von CT-Untersuchungen 87,0%

(n=40), von den Sonographien 62,5% (n=20), von der Endosonographie 85,7% (n=24) und

von den Röntgen-Thorax-Untersuchungen und den Bronchoskopien jeweils 50% (n=2 bzw.

n=1) positiv für den Primärtumor. 100% der durchgeführten Untersuchungen zeigten sich

positiv bei der MRT (n=5). Von den durchgeführten Koloskopien zeigte keine einzige eine

Primärlokalisation ebenso wie das durchgeführte Röntgen-Abdomen. Siehe auch Tabelle 11.

Diagnoseverfahren Gesamtanzahl Für Primärtumor positiv

Anzahl in Prozent

Gastroskopie 53 41 77,4%

CT 46 40 87,0%

Sonographie 32 20 62,5%

Endosonographie 28 24 85,7%

Koloskopie 22 0 0,0%

MRT 5 5 100,0%

Röntgen-Thorax 4 2 50,0%

Bronchoskopie 2 1 50,0%

Röntgen-Abdomen 1 0 0,0% Tabelle 11: Für Primärtumor positive Diagnoseverfahren in absoluter und prozentualer Häufigkeit

Einige Diagnoseverfahren (Gastroskopie, Röntgen-Untersuchungen, Koloskopie) wurden

noch in Abhängigkeit von der Primärlokalisation auf ihre positive Darstellung des

Primärtumors hin untersucht. Dabei zeigte sich, dass kein einziger der mit einer Koloskopie

untersuchten Patienten einen Tumor in Kolon oder Rektum hatte, sodass diese

Untersuchungsmethode in den angewandten Fällen nicht zu einem positiven Ergebnis

bezüglich GIST führen konnte. Von den 53 durchgeführten Gastroskopien fanden 48 bei

Patienten mit Tumor im Ösophago-Gastro-Duodenalbereich statt. Davon wurden n=41

30

(85,4%) entdeckt, in 7 Fällen konnte der Tumor mittels ÖGD nicht detektiert werden. Keine

der Untersuchungen war falsch-positiv für einen Tumor. Das Röntgen-Abdomen zeigte einen

falsch-negativen Befund für einen Dünndarm-GIST. Im Röntgen-Thorax wurden zwei Magen-

GIST falsch-negativ bewertet. Positiv zeigte sich diese Untersuchung für einen Dünndarm-

GIST sowie einen eGIST zwischen Ösophagus und Aorta.


Insgesamt kam es bei 15 Patienten initial oder im Verlauf zu Metastasierungen bzw.

Rezidiven. Davon wiesen 33,3% (n=5) der Patienten bei Diagnosestellung bereits Metastasen

auf. Diese befanden sich bei 3 Patienten nur in der Leber, bei einem Patienten zusätzlich zur

Leber auch in den Lymphknoten und bei einem Patienten in Leber, Lunge, Lymphknoten und

Milzgefäßen.

Die durchschnittliche Zeit von der Erstdiagnose bis zum Auftreten von Metastasen oder

einem Rezidiv bei den davon betroffenen 11 Patienten betrug 3,6 Jahre (Min. 1 Jahr, Max. 15

Jahre, Median 1 Jahr). Die Lokalisationen sind Tabelle 12 zu entnehmen. Da es bei einigen

Patienten sowohl zeitlich als auch räumlich zu mehreren Befunden von

Metastasen/Rezidiven kam, existieren mehr als 11 Lokalisationsangaben.

Lokalisation des Progresses Anzahl Anzahl in Prozent

Leber 4 36,4%

Peritoneal 2 18,2%

Lokal 2 18,2%

Lokal mit Lebermetastasen 3 27,3%

Peritoneal mit Lebermetastasen 2 18,2%

Brustwand 1 9,1%

Pankreas 1 9,1%

Kolon 1 9,1%

Skelett 1 9,1%

Wirbelsäule 1 9,1%

Anzahl betroffener Patienten 11 Tabelle 12: Lokalisation von Metastasen/Rezidiven im Verlauf, mit absoluten und prozentualen Werten

Betrachtet man das Auftreten von Metastasen in Abhängigkeit von der Risikoklassifizierung

nach Fletcher, so wurden von den Gegebenheiten des Primärtumors alle GIST, die bereits bei

Erstdiagnose metastasiert waren, der Hochrisiko-Gruppe zugeordnet. Von den Patienten, bei

denen im Verlauf Metastasen auftraten, gehörte einer der Gruppe mit sehr niedrigem

31

Rezidivrisiko, zwei der Niedrigrisiko-Gruppe, einer der Gruppe mit mittlerem Risiko und die

restlichen 7 der Hochrisiko-Gruppe an. Insgesamt wurden damit die GIST der Patienten, bei

denen irgendwann Metastasen/Rezidive auftraten, in 73,3% der Fälle (n=11) der Hochrisiko-

Gruppe, in jeweils 6,7% der Fälle (n=1) der mittleren bzw. sehr niedrigen Risikogruppe, und

in 13,3% der Fälle (n=2) der Niedrigrisiko-Gruppe zugeordnet, wie auch Abbildung 8 zu

entnehmen ist. Von den 22 GIST-Patienten, die der Hochrisiko-Gruppe nach Fletcher

zugeordnet werden konnten, traten damit bei 50,0% (n=11) der Patienten irgendwann im

Verlauf der Erkrankung Metastasen oder ein Rezidiv auf.

Abbildung 8: Rezidivrisiko von Patienten mit Progress, mit absoluten und prozentualen Werten

Sekundärneoplasien

Bei 42,3% (n=44) der von uns untersuchten GIST-Patienten wurden Zweittumoren jedweder

Art dokumentiert, darunter 38 maligne bei 32 Patienten (30,8% der Patienten), 15 benigne

bei 14 Patienten und 3 semimaligne Tumoren bei 3 Patienten. Von den Patienten mit

malignen Tumoren litten 26 (25%) an genau einem und 6 Patienten (5,8%) an 2 malignen

Tumoren zusätzlich zum GIST.

Bei n=2 (1,9%) Patienten trat ein gut- und ein bösartiger Zweittumor auf, und bei jeweils

einem Patienten (1,0%) zwei gut- und ein bösartiger, ein semimaligner und ein gutartiger,

bzw. ein semimaligner und zwei bösartige Tumoren. Bei n=10 (9,6 %) Patienten trat

zusätzlich zum GIST ein gutartiger Tumor auf. Die genaue Lokalisation der hier aufgetretenen

Polypen ist in 3 Fällen nicht mehr nachzuvollziehen, in zwei Fällen handelt es sich um

Magenpolypen, in einem um einen Polypen des Dickdarmes.

1; 7%

2; 13%

1; 7%

11; 73%

Progress und Rezidivrisiko

Sehr niedrig

Niedrig

Mittel

Hoch

32

Die Häufigkeit und Art der malignen sowie der gutartigen und semimalignen Tumoren sind

Tabelle 13 bzw. Tabelle 14 zu entnehmen. Die Aufteilung maligner Zweittumoren ist auch in

Abbildung 9 bildlich dargestellt.

Tumorart Anzahl

Anteil in Prozent an malignen Gesamttumoren

Kolorektales Karzinom 10 26,3%

Mammakarzinom 7 18,4%

Magenkarzinom 6 15,8%

Prostatakarzinom 6 15,8%

Pankreaskarzinom 3 7,9%

Lymphom 2 5,3%

Gallenblasenkarzinom 1 2,6%

Nervenscheidentumor 1 2,6%

Nierenzellkarzinom 1 2,6%

Urothelkarzinom 1 2,6%

Summe 38 100,0% Tabelle 13: Art und Häufigkeit der malignen Zweittumoren, mit absoluten und prozentualen Werten

Tumorart Anzahl absolut und in Prozent Tumorentität

Fibroadenom der Mamma 1 / 5,6% benigne

Hypophysentumor 1 / 5,6% benigne

Leiomyom 2 / 11,1% benigne

Meningeom 1 / 5,6% benigne

neuroendokrine Neoplasien 1 / 5,6% benigne

Ovarialfibrom 1 / 5,6% benigne

Polypen 6 / 33,3% benigne

Prostataadenom 1 / 5,6% benigne

Vorderwandmyom Uterus 1 / 5,6% benigne

Basalzellkarzinom 3 / 16,7% semimaligne

Summe 18 Tabelle 14: Art und Häufigkeit der benignen und semimalignen Zweittumoren, mit absoluten und prozentualen Werten

33

Abbildung 9: Aufteilung maligner Zweittumoren, mit absoluten und prozentualen Werten

Für die zeitliche Einteilung der weiteren Tumoren im Vergleich zur GIST-Diagnose wurde

zwischen synchronen Zweittumoren, die innerhalb der Zeitspanne von einem Jahr zu GIST

entdeckt wurden und damit etwa zur gleichen Zeit, und metachronen Tumoren

unterschieden. Letztere wurden definiert als Tumoren, die mit einem Zeitintervall von mehr

als einem Jahr zur GIST-Diagnose auftraten. Da in 2 Fällen das Datum der Diagnose des

zusätzlichen Tumors nicht vorlag, wurde die zeitliche Korrelation des Auftretens von GIST

und weiteren malignen Tumoren für 31 Patienten und 36 Tumoren mit folgendem Ergebnis

ausgewertet:

Bei unseren Patienten, die nur einen weiteren malignen Tumor hatten, trat in 8 Fällen (7,7%

aller Patienten) ein weiterer Tumor nach der GIST-Diagnose auf, in 6 Fällen (5,8%) vor der

GIST-Diagnose und in 12 Fällen (11,5%) synchron. Von den 5 Patienten (4,8%), bei denen sich

zwei zusätzliche Tumoren zeigten, fanden sich diese bei jeweils einem Patienten beide vor

GIST, beide synchron bzw. einmal synchron und einmal nach GIST. In 2 Fällen wurde ein

Tumor vor GIST und einer synchron entdeckt.

Art, Häufigkeit und zeitliche Verteilung der Zweittumoren sind Tabelle 15 zu entnehmen.

10; 26%

7; 18%

6; 16%

6; 16%

3; 8%

2; 5%

1; 2%1; 3%

1; 3%

1; 3%

Aufteilung maligner Zweittumoren

Kolorektales Karzinom

Mammakarzinom

Magenkarzinom

Prostatakarzinom

Pankreaskarzinom

Lymphom

Gallenblasenkarzinom

Nervenscheidentumor

Nierenzellkarzinom

Urothelkarzinom

34

Tumorart Zeitlich vor GIST

Zeitlich synchron mit GIST

Zeitlich nach GIST

Anzahl absolut und in Prozent

Karzinome des Urogenitaltraktes

Prostatakarzinom 2 0 4 6 / 16,7%

Nierenkarzinom 0 1 0 1 / 2,8%

Urothelkarzinom 1 0 0 1 / 2,8%

Karzinome des Gastrointestinaltraktes

Kolorektales Karzinom 3 5 0 8 / 22,2%

Pankreaskarzinom 1 1 1 3 / 8,3%

Magenkarzinom 0 6 0 6 / 16,7%

Gallenblasenkarzinom 0 1 0 1 / 2,8%

Mammakarzinom Mammakarzinom 2 2 3 7 / 19,4%

Hämatologisches System

Lymphom 1 1 0 2 / 5,6%

Nervenscheidentumor Nervenscheidentumor 0 0 1 1 / 2,8% Tabelle 15: Art, Häufigkeit und zeitliche Verteilung der Zweittumoren, mit absoluten und prozentualen Werten

53,1% (n=17) der von uns diagnostizierten Patienten mit malignen Sekundärneoplasien

waren männlich, 46,9% (n=15) weiblich. Das entspricht einem Verhältnis von 1:1,13.

Das Durchschnittsalter bei Auftreten eines malignen Zweittumors betrug 70,1 Jahre, der

jüngste Patient war 41 Jahre, der älteste 87 Jahre alt. Der Median lag bei 71,5 Jahren.

Therapie

Operative Therapie

Die Therapie der Wahl für lokalisierte GIST ist die chirurgische Exzision. Für 8 Patienten

existieren keine Daten bzgl. einer Operation. Von den übrigen 96 Patienten wurden 85

operiert (88,5%). Von den verbliebenen 11 Patienten lehnten 5 eine Operation aufgrund von

Multimorbidität ab, bei einem Patienten handelte es sich um ein fortgeschrittenes Stadium

ohne OP-Indikation und in einem Fall fiel ein kleiner GIST nebenbefundlich bei einem

Magenkarzinom auf, der nicht weiter therapiert wurde. In 4 Fällen handelt es sich um

Autopsiebefunde. 88,2% der Patienten (n=75) wurden einmal operiert, 9,4% (n=8) zweimal

und 2,4% (n=2) dreimal. Bei allen 85 operierten Patienten erfolgte eine OP am Primärtumor.

Von diesen erhielten 4 Patienten einen zweimaligen Eingriff am Primärtumor, weshalb 89

Operationen bezüglich des Primärtumors ausgewertet wurden. 9 Patienten wurden sowohl

am Primärtumor als auch an Metastasen operiert, 3 davon beim ersten operativen Eingriff.

85,4% der Operationen (n=76) erzielten ein R0-Ergebnis (wobei hier 3 Nachresektionen nach

R1-Resektion sind, siehe unten). 6,7% der Tumoren (n=6) wurden R1 reseziert. Eine R2-

35

Situation wurde in 2,2% (n=2) der Fälle erreicht. Bei 3,4% (n=3) fand eine Tumorruptur statt

und in 2,2% (n=2) war das Ergebnis unbekannt.

Ergebnis Primärtumor Anzahl Anzahl in Prozent

R0 76 85,4%

R1 6 6,7%

R2 2 2,2%

Tumorruptur 3 3,4%

Unbekannt 2 2,2%

Summe 89 100% Tabelle 16: Ergebnisse der OP des Primärtumors, mit absoluten und prozentualen Werten

3 Patienten mit einer R1-Resektion erhielten einen zweiten Eingriff am Primärtumor.

Bezüglich des Primärtumors wurde nach der zweiten Operation eine R0-Situation erreicht.

Die Nachresektionen fanden weniger als einen Monat nach der ersten Operation statt. Ein

vierter Patient wurde 15 Jahre nach Erst-OP mit unbekanntem Ergebnis nach der

Entwicklung eines Lokalrezidivs nochmals am Primärtumor operiert.

5 der 6 R1-Resektionen (83,3%) fanden bei Patienten mit Magen-GIST statt, eine bei einem

Dünndarm-GIST (16,7%). Die R2-Resektionen betrafen einmal einen Patienten mit Magen-

GIST, einmal einen Patienten mit einem GIST des Pankreas. Eine Tumorruptur fand jeweils

einmal bei der Operation eines GIST des Magens, des Ileums und eines Tumors im

Mesocolon transversum statt. Nicht-R0-Resektionen betrafen damit in 63,6% GIST des

Magens, in 18,2% GIST des Dünndarms und in ebenfalls 18,2% eGIST, wobei Magen und

Dünndarm allerdings auch die häufigsten Lokalisationen von GIST darstellten.

Betrachtet man den R-Status in Abhängigkeit vom gewählten Operationsverfahren, so ergibt

sich folgendes Bild: Bei 26 durchgeführten laparoskopischen Operationen kam es zu 3 R1-

Resektionen und einer Tumorruptur (15,4%). Bei den insgesamt 2 dokumentierten

Schlingenabtragungen kam es zu je einer R1- bzw. R2-Resektion (100%). Von 58

konventionell durchgeführten Operationen wurden 2 R1 reseziert, einmal kam es zu einer

R2-Resektion und zweimal zu einer Tumorruptur. Bei den konventionellen Operationen

betrug die Nicht-R0-Resektionsrate damit 8,6%. In 3 Fällen war das genaue

Operationsverfahren unbekannt.

Von den Patienten mit einer R1-Resektion des Primärtumors erhielt keiner eine

medikamentöse Nachsorge mit Imatinib. 3 dieser Patienten (50%) wurden zeitnah R0

nachreseziert. Die Patienten mit R2-Resektion erhielten ebenfalls keine medikamentöse

36

Nachsorge. 2 der 3 Patienten mit einer Tumorruptur erhielten eine adjuvante Therapie mit

Imatinib.

10 Patienten wurden in insgesamt 12 Eingriffen mit folgenden Ergebnissen an Metastasen

operiert (siehe auch Tabelle 17): 50,0% (n=6) konnten komplett entfernt werden. Bei 16,7%

(n=2) lag eine R2-Situation vor. In 33,3% (n=4) der Fälle wurde keine Aussage über den R-

Status der Metastase getroffen.

Ergebnis Metastasen Anzahl Anzahl in Prozent

R0 6 50,0%

R2 2 16,7%

Unbekannt 4 33,3%

Summe 12 100,0% Tabelle 17: Ergebnisse der OP der Metastasen, mit absoluten und prozentualen Werten

Von den 5 Patienten, die bereits bei Erstdiagnose eine metastasierte Erkrankung aufwiesen,

wurden 3 einer operativen Therapie zugeführt, wobei das OP-Ergebnis der Metastasen bei

allen 3 Patienten unbekannt ist.

Medikamentöse Therapie

Die medikamentöse Therapie stellt den Standard für Patienten mit einem GIST mit hohem

Rezidivrisiko nach OP dar sowie für Patienten mit lokal fortgeschrittenen inoperablen

Tumoren oder Metastasen. 17 der von uns untersuchten Patienten wurden medikamentös

therapiert. Von diesen konnten 16 bzgl. des Zusammenhangs zwischen medikamentöser

Therapie und der Einteilung in eine Risikogruppe untersucht werden.

Nicht von allen medikamentös behandelten Patienten konnten weitere Informationen zur

genauen Therapie erhoben werden. Für 3 Patienten existieren keine weiteren Angaben. In

allen anderen Fällen (n=14, 100%) wurde die Therapie mit Imatinib begonnen. In 90% (n=9)

der Fälle, zu denen Angaben zur Dosierung vorliegen (dies ist für 10 Patienten der Fall),

wurde die Standarddosierung von 400mg/d verschrieben. In einem Fall (10%) wurde gleich

mit 800mg/d begonnen. Eine Mutationsanalyse lag in diesem Fall nicht vor, allerdings war es

bereits zum ersten Progress gekommen. Die durchschnittliche Dauer bis zur Einleitung einer

medikamentösen Therapie betrug 30,1 Monate (Min. 1 Monat, Max. 182 Monate, Median 4

Monate). Bei 3 der in diese Berechnung einbezogenen Patienten lag die Erstdiagnose des

GIST 8, 7 bzw. 3 Jahre vor der Studie von Joensuu et al. im Jahre 2001(52), die die

Wirksamkeit von Imatinib bei GIST belegte. Die adjuvante Therapie wurde entsprechend erst

37

2001/2002 bzw. nach dem ersten Progress 2010 begonnen. Nimmt man diese 3 Fälle mit

Erstdiagnose vor bekannter Wirksamkeit von Imatinib aus den Berechnungen heraus, ergibt

sich für die durchschnittliche Dauer von der Erstdiagnose bis zur Einleitung einer adjuvanten

Therapie eine Zeit von 7 Monaten (Min. 1 Monat, Max. 30 Monate, Median 2 Monate). Für 8

Patienten liegen sowohl Anfangs- als auch Enddatum der medikamentösen Therapie vor. Die

durchschnittliche Therapiedauer betrug 18 Monate (Min. 2 Monate, Max. 68 Monate,

Median 12 Monate).

In 5 Fällen erfolgte mindestens einmal eine Änderung des Therapieregimes. In 40% (n=2)

beinhaltete dies eine Erhöhung auf 800mg Imatinib pro Tag, einmal nach dem ersten

Progress, einmal konnte der Grund nicht eruiert werden. In letzterem Fall erfolgte nach 4

Monaten wieder die Umstellung auf die Standarddosierung von 400mg/d. In weiteren 40%

(n=2) wurde Imatinib abgesetzt, jeweils nach 2 Monaten, aufgrund von kardiopulmonaler

Dekompensation bzw. nach festgestellter Imatinib-Resistenz nach Mutationsanalyse. In

ebenfalls 40% der Fälle erfolgte eine Umstellung auf Sunitinib nach dem zweiten bzw. dritten

Rezidiv. In einem Fall war bereits vorher nach dem ersten Progress die Imatinibdosis erhöht

worden, hier wurde Sunitinib 50mg/d gegeben. Im zweiten Fall erhielt der Patient bereits

von Beginn an Imatinib 800mg/d, hier erfolgte eine Sunitinibgabe von 37,5mg/d.

Medikamentöse Therapie in Abhängigkeit von Metastasen und Rezidiven

5 der von uns untersuchten Patienten zeigten bereits bei Erstdiagnose eine metastasierte

Erkrankung. 2 dieser Patienten (40%) erhielten eine medikamentöse Therapie mit Imatinib,

einer von ihnen im Anschluss an die Diagnose, der andere zusätzlich zu einer Operation,

ohne dass das genaue Anfangsdatum der Medikation bekannt war. 2 weiteren Patienten

wurde eine medikamentöse Therapie empfohlen. Einer von ihnen verstarb kurz nach einer

durchgeführten Tumoroperation vor Einleitung derselben, der andere lehnte sie ab. Der 5.

Patient lehnte ebenfalls jedwede Therapie ab. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass den

Patienten mit einer metastasierten GIST-Erkrankung bei Erstdiagnose in 100% eine

medikamentöse Therapie empfohlen wurde. In 40% der Fälle (n=2) wurde diese auch

durchgeführt, in weiteren 40% abgelehnt und in 20% (n=1) verstarb der Patient vorher.

Bei n=7 (63,6%) der übrigen 11 Patienten, die im Verlauf Metastasen oder ein Rezidiv

erlitten, erfolgte eine medikamentöse Therapie. Einer dieser Patienten erhielt bereits

Imatinib, da er schon bei Erstdiagnose Metastasen aufwies, hier erfolgte zunächst eine

38

Erhöhung der Medikation auf 800mg/d nach dem ersten Progress und im weiteren Verlauf

nach dem nächsten Progress die Umstellung auf Sunitinib bis zum Tode. Bei den übrigen 6

Patienten erfolgte der Beginn nach dem 1., bzw. in einem Fall nach dem 2. Progress und

einmal ohne ersichtlichen Grund. Die durchschnittliche Dauer bei diesen 6 Patienten bis

Therapiebeginn betrug 63 Monate (Min. 12 Monate, Max. 182 Monate, Median 36,5

Monate). Für die Dauer der Medikation liegen keine Daten vor.

Medikamentöse Therapie in Abhängigkeit von der Risikoklassifikation

Von 89 Patienten, von denen das Rezidivrisiko nach Fletcher ermittelt werden konnte, lagen

für 85 Patienten Informationen zu einer medikamentösen Therapie vor. In 4 Fällen war für

Patienten der Hochrisiko-Gruppe nicht bekannt, ob sie ein Medikament erhielten. 18,8%

(n=16) der Patienten wurden medikamentös behandelt. Davon stammten 68,8% (n=11) aus

der Hochrisiko-Gruppe, 12,5% (n=2) aus der Gruppe mit einem mittleren und 18,8% (n=3)

aus der Gruppe mit einem niedrigen Rezidivrisiko. Von den Patienten mit einem als sehr

niedrig eingestuften Rezidivrisiko wurde niemand medikamentös behandelt.

Abbildung 10: Anzahl der medikamentösen Therapie in Abhängigkeit von der Risikoklassifikation nach Fletcher, mit absoluten und prozentualen Werten beschriftet

Bezogen auf die einzelnen Risikogruppen wurden 0% der Gruppe mit einem sehr niedrigen

Rezidivrisiko, 10,0% der Niedrigrisiko-Gruppe, 8,7% der mittleren und 61,1% der Patienten

der Hochrisiko-Gruppe medikamentös behandelt, wie in Tabelle 18 dargestellt.

0; 0%

3; 19%

2; 12%11; 69%

medikamentöse Therapie-Anzahl

Sehr niedrig

Niedrig

Mittel

Hoch

39

Rezidivrisiko nach Fletcher

medikamentöse Therapie-Anzahl

medikamentöse Therapie-Anzahl in Prozent

keine medikamentöse Therapie-Anzahl

keine medikamentöse Therapie-Anzahl in Prozent

Sehr niedrig 0 0,0% 14 100,0%

Niedrig 3 10,0% 27 90,0%

Mittel 2 8,7% 21 91,3%

Hoch 11 61,1% 7 38,9%

Summe 16 18,8% 69 81,2% Tabelle 18: Medikamentöse Therapie der GIST in den einzelnen Risikogruppen, mit absoluten und prozentualen Werten

Bei einem der medikamentös therapierten Patienten in der Niedrigrisiko-Gruppe wurde die

Therapie nicht direkt nach Operation des Tumors, sondern erst nach Auftreten von

Metastasen eingeleitet.

Pathologischer Befund

Tumorgröße

Bei 94 Patienten konnte der Durchmesser des Primärtumors bestimmt werden. Bei den

übrigen handelte es sich in einem Fall um einen Autopsiebefund mit unvollständigem

Pathologiebefund. In einem Fall wurde die weitere Diagnostik abgelehnt, auch hier war der

bisher erhobene pathologische Befund unvollständig. Für die restlichen acht Fälle existierten

aus unterschiedlichen Gründen (Erstdiagnose vor 2000 mit Vernichtung der Akten,

unvollständige Befunde ohne Nachverfolgungsmöglichkeit) keine Daten bzgl. der

Tumorgröße mehr.

Die durchschnittliche Tumorgröße betrug 4,96 cm im maximalen Durchmesser. Der kleinste

Tumor war 2 mm groß, der größte 20 cm. Der Median lag bei 4 cm. Die Standardabweichung

betrug sst= 3,85 cm. 57,4% (n=54) der Tumoren hatten einen Durchmesser kleiner als 5 cm,

42,6% (n=40) waren gleich oder größer als 5 cm. Abbildung 11 gibt die Häufigkeitsverteilung

an.

40

Abbildung 11: Tumorgröße in cm mit absoluter Häufigkeit

Histologie

In 93 Fällen wurde der histologische Typ bestimmt. Bei den übrigen Patienten liegen dazu

keine Daten vor. Bei dem Großteil der untersuchten Tumoren (77,4%, n=72) lag ein

Spindelzelltyp vor. Ein Epitheloidzelltyp trat in 12,9% der Fälle (n=12) auf, dicht gefolgt vom

gemischtzelligen Typ mit 9,7% (n=9). Die Daten sind noch einmal in Tabelle 19 und Abbildung

12 dargestellt.

Histologischer Typ Anzahl Anzahl in Prozent

Spindelzelltyp 72 77,4%

Epitheloidzelltyp 12 12,9%

Gemischtzelliger Typ 9 9,7%

Summe 93 100,0% Tabelle 19: Anzahl der histologischen Typen mit absoluten und prozentualen Werten

Abbildung 12: Anzahl der histologischen Typen mit absoluten und prozentualen Werten

Immunhistochemie

Von den 104 Patienten fehlten zehnmal die Daten bezüglich der Immunhistochemie. Viermal

handelte es sich um Autopsiebefunde, bei den übrigen 6 waren die Daten nicht auffindbar.

Somit konnten 94 Datensätze hinsichtlich der Immunhistochemie ausgewertet werden.

0

5

10

15

0 1 2 8 11 30 56 62 74 114 119 123 140 165 0 3 19 40 52Ab

solu

te A

nza

hl

Tumorgröße in cm

Absolute Anzahl der Tumorgröße

72; 77%

12; 13%

9; 10%

Anzahl der histologischen Typen

Spindelzelltyp

Epitheloidzelltyp

Gemischtzelliger Typ

41

CD117 als wichtiger immunhistochemischer Marker wurde bei 86 Patienten (91,5%)

bestimmt. Von diesen waren n=79 (91,9%) positiv für CD117 und n=7 negativ (8,1%). Bei 4

Patienten, 3 davon ebenfalls negativ für CD 117, wurde PDGFRα bestimmt, welches sich

positiv zeigte (siehe hierzu auch unter Mutationsanalyse). Bei insgesamt 3 Patienten, von

denen ebenfalls 2 negativ für CD117 waren, wurde DOG-1 als neuerer Marker bestimmt und

positiv gefunden. Bei den restlichen 4 CD117 negativen Patienten wurde weder DOG-1

bestimmt noch eine Mutationsanalyse zur Diagnosesicherung durchgeführt. Zur

Veranschaulichung sind die CD117-negativen GIST sowie die GIST mit Bestimmung des

PDGFRα-Status nochmals in Tabelle 20 zusammengefasst. Bei 8 weiteren Patienten wurde

weder CD117 oder DOG-1 noch der Mutationsstatus bestimmt.

Patienten-ID CD117 DOG 1 Mutationsanalyse

1 CD117 negativ k.A. nein




5 CD117 negativ k.A. PDGFR

6 CD117 negativ positiv PDGFR

7 CD117 negativ positiv PDGFR

8 CD117 positiv k.A. PDGFR Tabelle 20: CD117-negative GIST und PDGFRα-positive GIST mit Angabe zu DOG-1

Die Expression der häufigsten nebenbefundlich erhobenen immunhistochemischen Marker

zeigte sich folgendermaßen: Für n=65 (92,9%) Patienten zeigte sich eine Positivität für CD34,

n=5 (7,1%) Patienten exprimierten dies nicht (Σ=70). S-100 ließ sich in n=9 (14,5%) Fällen

nachweisen. n=53 (85,5%) Patienten zeigten sich negativ für S-100 (Σ=62). Bei n=20 (33,3%)

Patienten konnte SMA nachgewiesen werden, wohingegen sich n=40 (66,7%) Fälle negativ

zeigten (Σ=60). Von Σ=39 untersuchten Patienten zeigten sich n=7 (17,9%) positiv für

Desmin, und n=32 (82,1%) negativ. Vimentin wurde in allen untersuchten Fällen exprimiert

(n=29).

In Abbildung 13 sind die genannten immunhistochemischen Marker mit absoluter und

prozentualer Anzahl ihrer für positiv gefundenen Fälle dargestellt.

42

Abbildung 13: Häufigste immunhistochemische Marker mit absoluten und prozentualen Werten ihrer Positivität

Zahlreiche weitere Parameter wurden zur Differenzierung und Abgrenzung erhoben. Eine

vollständige Tabelle sämtlicher bestimmter immunhistochemischer Marker und ihrer Anzahl

befindet sich im Anhang (Tabelle 31, S.69).

Bezüglich des Proliferationsmarkers Mib-1 wurden 61 Patienten untersucht. In Abhängigkeit

von der Proliferationsrate wurden 5 Subgruppen gebildet. Die Subgruppe mit der niedrigsten

Proliferationsrate von Mib-1 <5% war mit n=36 Patienten (59,0%) am größten, gefolgt von

der nächsthöheren Proliferationsrate von 5 - <10% mit n=13 Patienten (21,3%). Die weiteren

genauen Werte lassen sich unten stehender Tabelle entnehmen. Für den Zusammenhang

zwischen krankheitsspezifischem Überleben und Mib-1 sei auf den Abschnitt

Überlebenszeitanalyse auf Seite 46 verwiesen.

Mib-1 Fraktion Anzahl Anzahl in %

Mib-1 <5% 36 59,0

Mib-1 5-<10% 13 21,3

Mib-1 10-<15% 5 8,2

Mib-1 15-<20% 3 4,9

Mib-1 >=20% 4 6,6

Summe 61 100,0 Tabelle 21: Proliferationsmarker Mib-1, eingeteilt in fünf Subgruppen mit absoluter und relativer Häufigkeit

Mutationsanalyse

Bei insgesamt 6 Patienten wurde eine Mutationsanalyse durchgeführt. Von diesen zeigten

n=4 (66,7%) eine Mutation im PDGFRα-Gen, wobei in 2 Fällen das genaue Ergebnis vorlag:

0

20

40

60

80

100

120

An

zah

l ab

solu

t b

zw. i

n P

roze

nt Positivität der häufigsten immunhistochemischen Marker

Anzahl absolut

Anzahl in Prozent

43

beide zeigten Mutationen in Exon 18, einmal die Exon-18-Mutation D842V, einmal eine

„aktivierende Punktmutation“. Bei 2 Patienten lagen keine genaueren Ergebnisse hinsichtlich

des Mutationsstatus im PDGFRα-Gen vor. Die übrigen 2 Patienten (33,3%) zeigten beide

aktivierende Mutationen in Exon 11 des KIT-Gens. Die Ergebnisse der Mutationsanalyse sind

in Tabelle 22 zusammengefasst.

Patienten-ID Mutationsstatus Kommentar

9 KIT Exon 11 aktivierende Mutation (Deletion) in Exon 11

10 KIT Exon 11 cKIT-Mutation Exon 11 V560D

5 PDGFR keine Daten vorliegend

6 PDGFR keine Daten vorliegend

7 PDGFR

Mutation PDGFRa Exon 18 (D842V, Imatinib-resistent)

8 PDGFR

aktivierende Punktmutation in Exon 18 von PDGFRα

Tabelle 22: Ergebnisse der durchgeführten Mutationsanalysen

Bei einem Patienten mit negativem CD117-Status und ohne Bestimmung von DOG-1 diente

die Mutationsanalyse der Diagnosesicherung (s.a. Tabelle 20).


Von 89 Patienten konnte das Rezidivrisiko nach der Klassifikation von Fletcher et al. von

2002 bestimmt werden. Bei den fehlenden 15 Befunden handelte es sich in 4 Fällen um

Autopsieberichte mit unvollständigen pathologischen Befunden. Einmal wurde eine weitere

Diagnostik abgelehnt, in weiteren 2 Fällen fand aufgrund eines Zufallsbefundes bei malignem

Haupttumor und sehr kleinem GIST keine weitere Diagnostik statt. In den übrigen 8 Fällen

existieren nur unvollständige Daten bzgl. des pathologischen Befundes. Eine

Risikoklassifizierung nach Miettinen fand in 3 Fällen statt, nach Joensuu wurde das

Rezidivrisiko in keinem Fall eingeteilt. Für 2 Patienten existierte zwar die Einteilung nach

Fletcher, allerdings ohne Angabe des Mitoseindexes, so dass nur für insgesamt 87 Patienten

das Rezidivrisiko nach Miettinen und Joensuu nachbestimmt werden konnte.

Die unterschiedlichen absoluten und prozentualen Häufigkeiten der verschiedenen

Risikoeinteilungen sind Tabelle 23 zu entnehmen.

44

Rezidivrisiko nach Fletcher nach Miettinen nach Joensuu

Sehr niedrig 14 / 15,7% 17 / 19,5% 17 / 19,5%

Niedrig 30 / 33,7% 43 / 49,4% 28 / 32,2%

Mittel 23 / 25,8% 6 / 6,9% 18 / 20,7%

Hoch 22 / 24,7% 21 / 24,1% 24 / 27,6% Tabelle 23: Rezidivrisiko nach Fletcher, Miettinen und Joensuu, mit absoluter und prozentualer Häufigkeit

Nachsorge

Von unseren Patienten liegen für 33 Informationen zu bildgebender Diagnostik im weiteren

Verlauf der Erkrankung vor. Die Risikogruppeneinteilung nach Fletcher, die für 31 dieser

Patienten mit Nachsorge vorlag, ist in Tabelle 24 dargestellt. 25,8% (n=8) der Fälle gehörten

der Hochrisikogruppe an. Das heißt im Umkehrschluss, dass für 36,4% der Patienten, die

nach Fletcher einem hohen Rezidivrisiko zugeordnet wurden, bekannt ist, dass sie eine

Nachsorge erhielten.

Rezidivrisiko (Fletcher) Anzahl Anzahl in Prozent

Sehr niedrig 4 12,9%

Niedrig 10 32,3%

Mittel 9 29,0%

Hoch 8 25,8%

Summe 31 100,0% Tabelle 24: Zuordnung zu Risikogruppen (nach Fletcher) der Patienten mit Nachsorge

Im Schnitt wurden 2,5 Nachsorgen zu unterschiedlichen Zeiten pro Patient dokumentiert

(Min. 1, Max. 7, Median 2 Nachsorgetermine). Für die zeitliche Bestimmung, wann der erste

Nachsorgetermin stattfand, wurde die Zeit von der Operation, die bei 30 der 33 Patienten

durchgeführt wurde, bis zum ersten Nachsorgetermin herangezogen. Lag kein OP-Datum

vor, so wurde stattdessen das Datum der Erstdiagnose verwendet. Die durchschnittliche

Dauer bis zum ersten Nachsorgetermin betrug 30,9 Monate (Min. 0 Monate, Max. 180

Monate, Median 18,0 Monate). Die analog berechnete durchschnittliche Dauer bis zum

letzten dokumentierten Nachsorgetermin betrug 47,1 Monate (Min. 1 Monat, Max. 180

Monate, Median 30,0 Monate).

Für die 8 Patienten der Hochrisikogruppe nach Fletcher wurde die Nachsorge genauer

analysiert: Die Patienten dieser Gruppe erhielten im Durchschnitt 3,5 Nachsorgetermine

(Min. 2, Max. 7, Median 2,5). Im Durchschnitt vergingen bis zur ersten Untersuchung 28,4

Monate (Min. 8 Monate, Max. 98 Monate, Median 19,5 Monate). Die letzte

45

Nachsorgeuntersuchung fand im Schnitt nach 60,5 Monaten statt (Min. 11 Monate, Max.

165 Monate, Median 36,5 Monate). Die Zeit bis zu den Folgeuntersuchungen gestaltete sich

sehr unterschiedlich. Im Schnitt betrug die Dauer zwischen erster und zweiter Untersuchung,

die in 4 Fällen (50%) auch die letzte Untersuchung war, 8,4 Monate (Min. 3 Monate, Max. 25

Monate, Median 6 Monate). Zwischen zweiter und dritter Untersuchung betrug der Abstand

im Durchschnitt 13,8 Monate (Min. 1 Monat, Max. 39 Monate, Median 7,5 Monate),

zwischen dritter und vierter 28,7 Monate (Min. 2 Monate, Max. 73 Monate, Median 11

Monate) und zwischen vierter und fünfter 6 Monate (Min. 1 Monat, Max. 16 Monate,

Median 8,5 Monate). Ein Patient erhielt nach 18 bzw. 12 Monaten eine weitere

Nachsorgeuntersuchung.

Ähnlich der präoperativen Diagnostik wurde auch in der Nachsorge die Gastroskopie als

häufigstes Untersuchungsverfahren in 36,2% aller durchgeführter Untersuchungen

eingesetzt (n=47), gefolgt von Sonographie (in 24,6%, n=32) und CT (in 16,9%, n=22). Die

übrigen Untersuchungsverfahren wurden in weniger als 10% aller Untersuchungen

angewendet und sind Tabelle 25 zu entnehmen.

Untersuchungsverfahren Anzahl Anteil in Prozent an gesamten Verfahren

Gastroskopie 47 36,2%

Sonographie 32 24,6%

CT 22 16,9%

Koloskopie 9 6,9%

Endosonographie 8 6,2%

MRT 6 4,6%

Röntgen-Thorax 5 3,8%

Szintigraphie 1 0,8%

Summe 130 100,0% Tabelle 25: Postoperative Untersuchungsverfahren mit absoluter und prozentualer Häufigkeit, bezogen auf alle

Verfahren

Die Ergebnisse der Untersuchungsverfahren bzgl. Rezidiven des Primärtumors oder

Metastasen sind untenstehender Tabelle 26 zu entnehmen.

46

Untersuchungs-verfahren

Gesamt-anzahl

Für Primärtumor positiv - absolut

Für Primärtumor positiv - in Prozent

Für Metastase positiv - absolut

Für Metastase positiv - in Prozent

Gastroskopie 47 5 10,6% 1 2,1%

Sonographie 32 2 6,3% 6 18,8%

CT 22 3 13,6% 7 31,8%

Koloskopie 9 0 0,0% 0 0,0%

Endosonographie 8 3 37,5% 1 12,5%

MRT 6 0 0,0% 5 83,3%

Röntgen-Thorax 5 0 0,0% 1 20,0%

Szintigraphie 1 0 0,0% 1 100,0% Tabelle 26: Ergebnisse der Untersuchungsverfahren in der Nachsorge bzgl. Rezidiv des Primärtumors und Metastasen,

mit absoluten und prozentualen Werten

Überlebenszeitanalyse

Für 16 der von uns untersuchten 104 Patienten ist das Sterbedatum bekannt, wobei es sich

in 4 Fällen um Autopsiebefunde des GIST handelt. Für 5 der Patienten mit bekanntem

Sterbedatum war der GIST die Todesursache. Für weitere 27 Patienten gibt es einen letzten,

bekannten Arztkontakt, von einem dieser Patienten ist bekannt, dass er ursächlich an GIST

verstorben ist, aber nicht wann. So konnte für insgesamt 39 Patienten, lässt man die

Autopsiebefunde für die Überlebenszeitanalyse unberücksichtigt, das Überleben nach der

GIST-Diagnose untersucht werden. Die mittlere Zeit bis zum Tod/letzten Arztkontakt betrug

57 Monate (Min. 0, Max. 182, Median 40 Monate). Für 38,5% konnte eine 5-Jahres-

Überlebensrate gesichert bestimmt werden.

Der Tumor der an GIST verstorbenen Patienten wurde in allen 6 Fällen der Hochrisikogruppe

nach Fletcher, aber auch nach Miettinen und Joensuu, zugeordnet. Die mittlere

Überlebenszeit betrug hier 17,7 Monate (Min. 0, Max. 56, Median 9,5 Monate).

Betrachtet man die sichere Überlebenszeit und die Einteilung in Risikogruppen nach Fletcher

für alle Patienten, von denen ein sicheres Überlebensintervall vorliegt, so ergibt sich

folgendes Bild: Von den 39 Patienten lag bei 36 eine Einteilung in die Risikoklassifikation

nach Fletcher vor. Eine Übersicht über die jeweilige Anzahl der Patienten in den

verschiedenen Risikogruppen, deren Überlebenszeit im Durchschnitt mit minimaler,

maximaler und medianer Zeitangabe sowie der 5-Jahres-Überlebensrate gibt Tabelle 27

wieder. Auf den scheinbaren Widerspruch einer längeren 5-Jahres-Überlebensrate bei

höherer Risikogruppe wird in der Diskussion (S. 63) näher eingegangen.

47

Rezidivrisiko (Fletcher)

Anzahl Überlebenszeit Durchschnitt

Überlebenszeit Minimum

Überlebenszeit Maximum

Überlebenszeit Median

5-Jahres-Überlebensrate

Sehr niedrig 5 33,8 Monate 13 Monate 71 Monate 27 Monate 20,0%

Niedrig 12 55,0 Monate 2 Monate 182 Monate 34 Monate 33,3%

Mittel 6 51,3 Monate 3 Monate 138 Monate 46 Monate 16,7%

Hoch 13 69,5 Monate 0 Monate 165 Monate 62 Monate 53,8% Tabelle 27: Überlebenszeit in Abhängigkeit von der Risikoklassifikation

Für 4 der 5 bei Erstdiagnose bereits metastasierten Patienten lag ein Sterbedatum vor. Sie

alle verstarben ursächlich an GIST. Die durchschnittliche Überlebenszeit betrug 10,5 Monate

(Min. 0, Max. 30, Median 6 Monate).

Betrachtet man das krankheitsspezifische Überleben der verschiedenen Risikogruppen nach

Fletcher, in Abbildung 14 dargestellt als Kaplan-Meier-Kurve, so ergibt sich ein signifikant

schlechteres Überleben (p=0,033 im Log-Rank-Test) in der Hochrisikogruppe im Vergleich mit

den anderen Risikogruppen.

48

Abbildung 14: Kaplan-Meier-Schätzer des krankheitsspezifischen Überlebens der Risikogruppen nach Fletcher, zensierte Fälle als Kreuze dargestellt

Das Überleben wurde auch in Abhängigkeit von dem Proliferationsmarker Mib-1 betrachtet.

Hierfür konnten 21 Patienten, von denen die immunhistochemischen Angaben ebenso wie

ein Sterbedatum (GIST-spezifischer Tod in 3 Fällen) oder das Datum eines letzten

Arztkontaktes vorlagen, einbezogen werden. Die Patienten wurden hierfür in 2 Gruppen

eingeteilt – in solche mit einer Proliferationsrate < 10% und >= 10%. Die Kaplan-Meier-Kurve

ist in Abbildung 15 dargestellt. Es zeigte sich ein signifikant schlechteres Überleben (p<0,002

im Log-Rank-Test) für die Gruppe mit Mib-1 >= 10%.

49

Abbildung 15: Kaplan-Meier-Schätzer des krankheitsspezifischen Überlebens in Abhängigkeit von der Proliferationsrate, zensierte Fälle als Kreuze dargestellt

Hereditäre GIST

Von unseren Patienten zeigten n=2 (1,9%) eine Assoziation mit Neurofibromatose Typ 1. Das

durchschnittliche Erkrankungsalter betrug 46,5 Jahre, es waren eine Frau und ein Mann

betroffen. Beide Tumoren befanden sich im Dünndarm. Histologisch handelte es sich einmal

um einen epitheloidzelligen und einmal um einen spindelzelligen Tumor.

50

Diskussion

Die Diskussion befasst sich mit dem Vergleich der ausgewerteten Daten mit den in der

Literatur beschriebenen sowie möglichen Erklärungen für Abweichungen. Anschließend

werden Diskrepanzen bezüglich der durch Leitlinien empfohlenen und tatsächlich

durchgeführten Therapie aufgezeigt.

Patientenkollektiv und Epidemiologie

Im von uns untersuchten Patientenkollektiv fand sich eine nahezu ausgeglichene

Geschlechterverteilung mit m:f = 52%:48%. In der Literatur wird ebenso eine etwa gleiche

Häufigkeit der Geschlechter beschrieben (m:f = 59%:41%). (8) Auch bzgl. des mittleren

Erkrankungsalters von rund 67 Jahren und über 90% der Patienten über 50 Jahre zeigten sich

die Patienten unseres Kollektives repräsentativ. Die von uns gefundene Inzidenz von

durchschnittlich 1,1/100.000/Jahr, schwankend von 0,4-2,6/100.000, liegt in den

beschriebenen Referenzwerten von 1-2/100.000/Jahr. Da in den Jahren 1993 und 1994

jeweils nur ein GIST auftrat – die Diagnosen wurden beide nachträglich im Jahre 2004

gestellt – und 1998, als GIST erstmalig als eigenständige Tumorentität beschrieben wurde,

nur zwei Fälle, ebenfalls retrospektiv, diagnostiziert wurden, sind diese Jahre nicht in die

Inzidenzberechnung eingeflossen in der Annahme, dass aufgrund der noch nicht bzw. gerade

erst erfolgten Beschreibung von GIST noch nicht alle Fälle erfasst wurden. Dies spiegelt sich

in der geringen Anzahl von 0,1-0,3/100.000 in diesen Jahren wieder.

Symptome

Von den Patienten, bei denen entsprechende Befunde erhoben werden konnten, zeigten

68,4% Beschwerden. 31,6% der Patienten gaben keine Symptome an; bei ihnen wurde der

GIST im Rahmen von anderen Untersuchungen, Operationen oder bei der Autopsie entdeckt.

Dies deckt sich mit den Angaben in der Literatur, dass viele GIST, etwa 25-30%, im

Frühstadium asymptomatisch sind. Bei 38,2% unserer Patienten wurden Zeichen einer

gastrointestinalen Blutung beobachtet, was auch in sonst beschriebenen Kollektiven zu den

häufigsten Symptomen gehört. Es überwogen die Zeichen einer occulten Blutung im

Gegensatz zu einer overten (62,1% vs. 44,8% der von einer GIB betroffenen Patienten). Als

nächsthäufiges Symptom zeigten sich abdominelle Beschwerden bei 26,3% aller

einbezogenen Patienten bzw. 38,5% der Patienten mit Symptomen. In der Literatur werden

abdominelle Schmerzen mit einer vergleichbaren Häufigkeit von etwa einem Drittel

51

angegeben, ebenso wie eine tastbare Raumforderung, die bei unseren Patienten weitaus

seltener, nämlich lediglich einmal dokumentiert wurde (1,9% der Patienten mit

Beschwerden). Es folgten, mit relativ großem Abstand, unspezifische Beschwerden wie

Appetit- und Gewichtsverlust, Übelkeit und Erbrechen, Völlegefühl, oder auch Schwäche,

Schwindel und Dyspnoe in einer Häufigkeit von 2,6%-9,2% aller Patienten bzw. 3,8%-13,5%

der Patienten mit Beschwerden. Weitere Symptome, in Tabelle 8, S. 26 einzusehen, betrafen

lediglich 1,3% der betrachteten Patienten bzw. 1,9% der Patienten mit Symptomen. (2) (8)

(44) (45) Es lässt sich zusammenfassend feststellen, dass bzgl. der Symptome und

Beschwerdefreiheit unsere Patienten ein repräsentatives Kollektiv darstellen bzw. sich in

Einklang mit der Literatur befanden.

Zusammenhang zwischen Symptomatik und Risikoklassifikation

Erwartungsgemäß ließen sich die Tumoren der Patienten mit Beschwerdefreiheit in 83,3%

den beiden niedrigen, und in 16,7% den beiden hohen Risikogruppen nach Fletcher

zuordnen. Die häufige Zuordnung zu den niedrigen Risikoklassen korreliert mit einer

geringeren Größe der GIST und damit eher einem Frühstadium, in dem GIST oft

asymptomatisch imponieren.

Zusammenhang zwischen Symptomatik und Lokalisation

Laut Häfner (50), der Angaben zur Symptomatik in Abhängigkeit von der Lokalisation

zusammenfasste, imponieren 50-70% der Magen-GIST mit Schmerzen, gefolgt von

gastrointestinaler Blutung mit 20-50% sowie Übelkeit und Völlegefühl. Über die Hälfte der

von uns untersuchten Patienten mit einem Magen-GIST (64,0%) zeigten Zeichen einer

gastrointestinalen Blutung, gefolgt von abdominellen Schmerzen (28,0%). Völlegefühl und

Übelkeit machten 12,0% der geäußerten Beschwerden, ebenso wie Schwäche und

Schwindel, aus. Die festgestellten Symptome sind damit sehr vergleichbar. Von unseren

Patienten zeigten sich 28,0% beschwerdefrei, was angesichts dessen, dass kleine GIST oft

asymptomatisch sind, nicht verwundert.

Für Dünndarmtumoren finden sich bei Häfner et al. (50) Schmerzen, Blutung und

Obstruktion als häufigste Beschwerden. In unserem Kollektiv traten neben einer hohen

Anzahl beschwerdefreier Patienten (40,0%) ebenfalls Zeichen einer gastrointestinalen

Blutung und abdominelle Schmerzen (46,7% bzw. 20,0%) als häufigste Symptome auf,

gefolgt von Gewichtsverlust (20,0%). Lediglich bei einem Patienten (6,7%) wurde ein Ileus

52

diagnostiziert, was damit, im Gegensatz zu der Angabe bei Häfner, zu den selteneren

Symptomen gehörte.

Für die eGIST, wobei in der oben genannten Studie von Häfner nur Tumoren im Omentum

und Mesenterium berücksichtigt werden, geben die Autoren größtenteils

Beschwerdefreiheit an (50), was sich mit den von uns gefundenen Symptomen nicht deckt.

Kein einziger unserer Patienten mit einem eGIST war beschwerdefrei. Am häufigsten zeigten

sich hier mit einer Anämie Zeichen der Blutung sowie abdominelle Schmerzen in jeweils

50,0%, gefolgt von Dyspnoe, Übelkeit und Erbrechen sowie Nachtschweiß in jeweils 25,0%

der Fälle. Bei den von uns hinsichtlich der Symptomatik untersuchten eGIST handelte es sich

jeweils einmal um ein hohes, mittleres und geringes Rezidivrisiko nach Fletcher. In einem Fall

wurde das Rezidivrisiko zwar nicht bestimmt, es handelte sich aber nachweislich um eine

fortgeschrittene, metastasierte GIST-Erkrankung. Diese fortgeschrittenen Stadien erklären,

warum in unserem Kollektiv nicht die Beschwerdefreiheit die Symptomatik der eGIST

dominierte. Einschränkend muss allerdings an dieser Stelle erwähnt werden, dass in unserer

Untersuchung lediglich 7 Patienten mit extraintestinalen GIST diagnostiziert wurden. Diese

relativ kleine Patientenzahl kann die Repräsentativität der Symptome beeinträchtigen.

Bildgebende Diagnostik

Zu den durchgeführten bildgebenden Verfahren finden sich in der aktuellen Literatur wenige

Angaben. Bei den von uns untersuchten Fällen erfolgte, passend zur häufigsten

Primärlokalisation der GIST im Magen, bei 84,1% der untersuchten Patienten eine ÖGD, die

in 77,4% positiv ausfiel und eine Sensitivität von 85,4% aufwies. In der Literatur wird die

Biopsie und teilweise auch das Auffinden von GIST mittels ÖGD als schwierig beschrieben, da

die Tumoren, vor allem kleinere, häufig submukös intramural liegen und damit bei Biopsien

oft nur die Mukosa getroffen wird bzw. die Tumoren leicht übersehen werden können. (43)

(49) Als zweithäufigstes bildgebendes Verfahren wurde bei unseren Patienten in 73,0% eine

CT durchgeführt (Angaben zu Kontrastmittelgabe liegen nicht vor), die eine

Standarduntersuchung für das Tumorstaging darstellt. In einer Studie von Medina-Franco et

al. (46) ergab die Abdomen-CT in 87,5% bei GIST einen Diagnosehinweis. Dies deckt sich sehr

gut mit unseren Ergebnissen, bei der 87,0% der durchgeführten CTs den Primärtumor

zeigten. Eine MRT, in der Literatur als Alternative zur CT angegeben (22) (49), erhielten 7,9%

der Patienten mit dem Ergebnis einer Sensitivität von 100%. 4 der 5 durchgeführten MRT-

53

Untersuchungen erhielten Patienten, die ebenfalls eine für den Primär-Tumor positive CT-

Untersuchung erhielten. Die Endosonographie, die vor allem zur Feststellung der

intramuralen Tumorausdehnung sowie bei kleinen Tumoren als follow-up empfohlen wird

(22), wurde bei unseren Patienten in 52,9% der Fälle in der primären Diagnostik

angewendet. Eine Koloskopie wird in der Literatur, ähnlich der Gastroskopie, als selten

zielführend aufgrund der submukösen, intramuralen Lage der GIST beschrieben (49). Die bei

unseren Patienten durchgeführten Koloskopien zeigten eine Spezifität von 100%. Über die

Sensitivität lässt sich keine Aussage treffen, da sie nur bei Patienten mit GIST außerhalb des

kolorektalen Bereiches durchgeführt wurden.

Die übrigen, in unserem Patientengut seltener durchgeführten Untersuchungen (Röntgen-

Thorax in 6,3%, Bronchoskopie in 3,2%, Röntgen-Abdomen in 1,6% der Fälle) werden in der

Literatur teilweise zur Vervollständigung des Stagings genannt (Röntgen-Thorax (22)),

teilweise richteten sie sich nach der Symptomatik der Patienten.

Lokalisation

In Übereinstimmung mit der Literatur wurden auch bei unseren Patienten mit 68,9% die

meisten GIST im Magen gefunden. Als zweithäufigste Lokalisation zeigte sich, wenn auch

mit 16,5% etwas seltener als die in der Literatur angegebenen 20-35%, der Dünndarm.

Ösophagustumoren fanden sich in unserem Patientenkollektiv mit 4,9% ähnlich häufig wie in

anderen Untersuchungen mit <5%. GIST im Kolon und Rektum fanden sich lediglich bei 2,9%

der Patienten, im Gegensatz zu 5-15% in den meisten Studien, was in Anbetracht der Größe

des von uns untersuchten Patientenkollektivs keine große Diskrepanz darstellt. Die

extragastralen GIST ließen sich, ähnlich den Literaturangaben, in 6,8% finden. (2) (44)

(49)(66)

In Bezug auf die Lokalisation zeigen sich in dem von uns untersuchten Kollektiv

repräsentative Werte. In 11 zum Vergleich herangezogenen Studien lag die Anzahl der

untersuchten Patienten zwischen 9 und 292, im Durchschnitt bei 99,5 Patienten. (49)

Pathologischer Befund

Tumorgröße

Der Tumorgröße kommt als Bestandteil der Kriterien für die Einteilung in Risikogruppen eine

wichtige Bedeutung bei der Dignitätsbestimmung zu. Laut Joensuu (7) sind etwa 60% der

54

GIST bei Erstdiagnose gleich oder größer als 5 cm im größten Durchmesser. In unserem

Patientenklientel zeigten sich lediglich 42,6% der GIST in dieser Größenordnung. Dies

korreliert auch mit einem höheren Anteil an GIST der niedrigeren Risikogruppen und weniger

Hochrisiko-GIST bei den von uns untersuchten Patienten im Vergleich mit anderen großen

Studien.

Histologie

Wie in der Literatur beschrieben(1) (2)(43) lag auch bei den von uns untersuchten Tumoren

hauptsächlich (77,4%) ein Spindelzelltyp vor, gefolgt vom Epitheloidzelltyp (12,9%). Dicht

darauf folgte der gemischtzellige Typ mit der niedrigsten Häufigkeit (9,7%). Bzgl. des

histologischen Typs stellt unser Patientenklientel damit ein repräsentatives Kollektiv dar.

Immunhistochemie

In den von uns untersuchten Fällen zeigten sich 91,9% der GIST positiv für CD117. Dies steht

in Übereinstimmung mit der Literatur, in der Positivität für CD117 in 90-95% der Fälle

gefunden wird. (2). In 4 Fällen wurde PDGFRα bestimmt und positiv befunden (s.a. unter

Mutationsanalyse), 3 Tumoren davon exprimierten kein CD117. Da allerdings in den übrigen

Fällen mit CD117-Negativität keine PDGFRα-Bestimmung stattfand, lässt sich über deren

Expressionshäufigkeit, die in der Literatur mit 35% der CD117-negativen GIST angegeben

wird, in unserem Patientengut keine sichere Aussage treffen.

Das von uns vorgefundene Auftreten einer aktivierenden Mutation in PDGFRα bei

gleichzeitiger CD117-Positivität scheint ungewöhnlich. Jedoch liegt nach Rubin et al.(67) der

in den meisten GIST anzutreffenden KIT-Aktivierung nicht zwangsläufig eine Mutation zu

Grunde und nach (13) schließen sich lediglich PDGFRα- und KIT-Mutationen gegenseitig aus.

DOG-1, dessen Bestimmung seit 2010 Bestandteil der GIST-Diagnosestellung ist, wurde bei

unseren Patienten in 3 Fällen positiv bestimmt. Die Diagnose dieser drei Patienten fand in

den Jahren 2009 und zweimal 2010 statt. Bei 2 dieser Patienten, Diagnosedatum 2009 und

2010, wurde CD117 nicht exprimiert, und die Diagnose somit mittels DOG-1 gesichert. Es ist

auffällig, dass DOG-1 von den 9 im Jahre 2010 diagnostizierten GIST-Fällen nur in 2 Fällen

bestimmt wurde (22,2%). Für die leitliniengerechte Diagnostik ist neben der CD117-

Bestimmung auch die Bestimmung von DOG-1 erforderlich. Allerdings fanden sich in den

Jahren 2009 und 2010 nur eben diese 2 genannten Tumoren negativ für CD117, bei welchen

letztlich die Diagnosesicherung mittels DOG-1 erfolgte.

55

Bei insgesamt 13 immunhistochemisch untersuchten Patienten, deren Tumordiagnose sich

über die Jahre von 1999 bis 2006 erstreckte, lag entweder Negativität für CD117 ohne

weitere PDGFRα-Bestimmung (in 5 Fällen) oder gar keine Bestimmung dieser beiden Marker

vor (in 8 Fällen). Der Mutationsstatus wurde in keinem dieser Fälle untersucht. Aus diesen

Ergebnissen lässt sich auf eine gewisse Unsicherheit in der Diagnose der zu dieser Zeit noch

recht neu klassifizierten Tumorart schließen.

CD34 wurde im vorliegenden Patientengut in 92,9% der Fälle positiv bestimmt. In der

Literatur werden Werte um 80% angegeben. (2) Somit liegt unser Ergebnis nur geringfügig

höher. Bei einem Drittel der untersuchten Fälle zeigte sich SMA positiv, was sich mit den

Angaben in der Literatur von 20-30% deckt. (2) Desmin wurde in unserer Untersuchung in

17,9% der untersuchten Fälle exprimiert, was höher als die in der Literatur beschriebenen

maximal 5% Positivität ist. (2) Vimentin zeigte sich, wie in der Literatur beschrieben (2), zu

100% positiv.

Mutationsanalyse

Im uns vorliegenden Patientengut wurden nur wenige Mutationsanalysen durchgeführt.

Auch in den aktuellen ESMO Leitlinien von 2014 wird die Mutationsanalyse vor allem zur

Diagnosesicherung in CD117/DOG-1-negativen GIST-verdächtigen Tumoren genannt. Als

Standardbestimmung wird sie aufgrund des Wertes für Therapie und Prognose lediglich

empfohlen. Nur in einem der uns vorliegenden Fälle diente die Mutationsanalyse bei

negativem CD117-Status und ohne Angabe zu DOG-1 der Diagnosesicherung.

Die Ergebnisse der Mutationsanalysen, dargestellt in Tabelle 22 (S.43), stimmen insofern mit

der Literatur überein, als dass bei den beiden aufgefundenen KIT-Mutationen das am

häufigsten betroffene Exon 11 mutiert ist und bei den zwei genaueren Angaben der PDGFRα-

Mutation ebenfalls das am häufigsten betroffene Exon 18 mutiert ist.


Bei unseren Patienten wurde in 89 Fällen das Rezidivrisiko nach Fletcher und in jeweils 87

Fällen zusätzlich nach Miettinen sowie nach Joensuu bestimmt. Die größten

Häufigkeitsunterschiede zwischen den verschiedenen Klassifikationen ergaben sich bei der

Einteilung nach Miettinen in ein niedriges bzw. mittleres Risiko, welches mit 49,4%

respektive 6,9 % deutlich höher bzw. niedriger lag als bei den Einteilungen nach Fletcher

56

(33,7% und 25,8%) bzw. Joensuu (32,2% und 21,8%). Die übrigen Häufigkeitsangaben zeigten

sich vergleichbar. Die genauen Werte sind Tabelle 23 auf Seite 44 zu entnehmen

In 6 größeren Studien bis 2006 mit zusammen 1430 Patienten gehörten 32,4% (23,3%-

50,9%) der Gruppe mit sehr niedrigem/niedrigem Risiko nach Fletcher an, 23,6% (17,5%-

30,4%) der mittleren und 44,0% (26,1%-54,8%) der hohen Risikogruppe. (7) Im Vergleich mit

diesen Häufigkeiten findet sich bei uns nach der NIH Konsensus Klassifikation ein größerer

Anteil an GIST in der sehr niedrig/niedrig-Risikogruppe (32,4% vs. 49,4% bei uns) und ein

geringerer Anteil an Hochrisiko-GIST (44,0% vs. 24,7% bei uns). Unsere Werte ähneln denen

einer der 6 Studien, die aus West-Schweden kommt (5), und ihre Patientendaten aus einem

definierten geographischen Gebiet rekrutierte. Sie zeigt ebenso einen hohen Anteil der

beiden niedrigen Risikogruppen (50,9%) gegenüber wenigen Hochrisiko-GIST (26,1%). Auch

bei unseren Patienten handelt es sich vergleichbar um alle Patienten eines bestimmten

geographischen Gebietes mit vielen Niedrigrisiko-GIST. Zur besseren Veranschaulichung sind

in Tabelle 28 nochmals die prozentualen Häufigkeiten der genannten, zusammengefassten 6

größeren Studien inklusive der Westschwedischen Studie, der Westschwedischen Studie

allein sowie unserer Patienten dargestellt; eingeteilt in die Risikogruppen nach der NIH

Konsensus Klassifikation.

Sehr niedriges/niedriges Risiko Mittleres Risiko Hohes Risiko

6 größere Studien 32,4% 23,6% 44,0%

Westschwedische Studie 50,9% 23,0% 26,1%

Unsere Patienten 49,4% 25,8% 24,7% Tabelle 28: Prozentuale Häufigkeiten der Risikoeinteilung nach Fletcher im Vergleich mit der Literatur


Wie in der Literatur beschrieben, kam es auch in unserem Patientenkollektiv zu Metastasen,

die sich überwiegend in Leber und Peritoneum fanden. Von den bei Erstdiagnose bereits

metastasierten Patienten zeigten 100% Lebermetastasen. Bei 40% traten zusätzlich

Lymphknotenmetastasen auf. Diese wurden früher selten beobachtet. Mit genauer

Bildgebung können sie aber in bis zu 50% der Patienten bereits bei Erstdiagnose

nachgewiesen werden. (48)

Bei den im Verlauf aufgetretenen Rezidiven und Metastasen zeigte ein gutes Drittel der

Patienten (36,4%) Lebermetastasen und ein knappes Drittel (27,3%) ein Lokalrezidiv mit

gleichzeitiger Lebermetastasierung. In weiterer absteigender Häufigkeit traten in jeweils

57

18,2% Metastasen im Peritoneum alleine, Metastasen in Peritoneum und zusätzlich in der

Leber oder ein Lokalrezidiv auf. Alle weiteren Metastasierungsorte zeigten sich in nur 9,1%

der Fälle, welches sich mit den Literaturangaben deckt.

Die bislang publizierten Studien (2) (6) (22) berichten über ein Auftreten von Metastasen

und Rezidiven nach einem Zeitraum von 2 bis 3 Jahren ohne vorherige adjuvante Therapie.

Selbst nach 10 bis 15 Jahren wird über metachrone Metastasierungen berichtet. Nach

Beendigung einer adjuvanten Therapie treten sie für gewöhnlich nach 1 bis 3 Jahren auf,

wobei es sich hier überwiegend um GIST der hohen Risikogruppe handelt. (22) Bei unseren

Patienten kam es im Schnitt nach 3,6 Jahren zu einem erstmaligen oder weiteren Progress,

wobei auch hier die meisten Patienten der Hochrisikogruppe angehörten. Bei 2 dieser

Patienten trat dieser unter laufender Imatinib-Therapie 16 bzw. 41 Monate nach Beginn der

medikamentösen Therapie auf. Der späteste Progress trat 15 Jahre nach Erstdiagnose auf.

Auch diese Ergebnisse ähneln den in der Literatur gefundenen Angaben.

Der Großteil der GIST, bei denen im Verlauf der Erkrankung Metastasen oder Rezidive

auftraten, wurde der Hochrisikogruppe nach Fletcher zugeordnet (73,3%). 20% gehörten den

beiden niedrigen Risikogruppen an. Interessanterweise ergab sich, betrachtet man die

Risikoeinteilung nach Miettinen bzw. Joensuu, eine geringfügig schlechtere Korrelation. Hier

gehörten jeweils 71,4% der Hochrisikogruppe an und 28,6% (Miettinen) bzw. 21,4%

(Joensuu) den beiden niedrigsten Gruppen. Alle Werte im Vergleich sind Tabelle 29 zu

entnehmen. Von den in die Hochrisikogruppe eingeteilten Patienten erlitten 50,0%

(Fletcher), 47,6% (Miettinen) bzw. 41,6% (Joensuu) ein Rezidiv bzw. Metastasen.

Rezidivrisiko nach Hohes Risiko Mittleres Risiko Niedriges Risiko

Sehr niedriges Risiko

Fletcher (2002) 11 / 73,3% 1 / 6,6% 2 / 13,3% 1 / 6,6%

Miettinen (2006) 10 / 71,4% 0 / 0% 3 / 21,4% 1 / 7,1%

Joensuu (2008) 10 / 71,4% 1 / 7,1% 2 / 14,2% 1 / 7,1% Tabelle 29: Anteil der Metastasen/Rezidive an den einzelnen Risikogruppen, mit absoluten und prozentualen Werten

Sekundärneoplasien

Von den 44 unserer Patienten, bei denen weiterer Tumor zusätzlich zum GIST entdeckt

wurde, trat bei 32 Patienten mindestens ein weiterer maligner und bei den übrigen 12

Patienten ein benigner Tumor auf. In folgender Auswertung soll nur auf die malignen

Tumoren eingegangen werden, da sich in der Literatur hauptsächlich Untersuchungen zu

58

GIST und malignen Zweittumoren finden, da bei benignen Tumoren davon ausgegangen

wird, dass sie die Überlebenszeit der Patienten nicht negativ beeinflussen. Aus dem gleichen

Grund wurden semimaligne Tumoren wie z.B. das Basalzellkarzinom nicht intensiver

betrachtet (9). Des Weiteren muss betont werden, dass in unserer Studie ein Patient mit

malignem Nervenscheidentumor einbezogen wurde. Agaimy et al. schließen diese Tumorart

explizit wegen der bekannten Assoziation von Neurofibromatose Typ 1 und GIST aus. (63)

Von den 104 Patienten wurde bei 30,8% mindestens ein weiterer maligner Tumor

dokumentiert, wobei sich diese Zahl am oberen Ende der in der Literatur beschriebenen

Häufigkeit von 4,5-42% befindet (9) (60) (61) (62) (63). Mögliche Gründe könnten die in

unserer Untersuchung teilweise langen Beobachtungszeiten sein, wodurch Tumoren bis 11

Jahre nach GIST-Diagnose erfasst wurden oder auch einfach unterschiedliche Patienten-

Populationen, die bei uns vor allem aus Kaukasiern bestand. Ähnlich hohe Anteile an GIST

mit malignen Zweittumoren zeigte die Untersuchung von Wolf an 1021 vorwiegend

kaukasischen Patienten. Wolf fand bei 31,9% der Patienten einen malignen Zweittumor. (62)

Die häufigsten von uns gefundenen Assoziationen mit GIST betrafen, in absteigender

Häufigkeit, das kolorektale Karzinom (26,3%), Mammakarzinom (18,4%), Magen- und

Prostatakarzinom (jeweils 15,8%), sowie das Pankreaskarzinom (7,9%). Unter den in den

publizierten Studien aufgetretenen häufigsten zusätzlichen Tumoren finden sich am

häufigsten Tumoren des Gastrointestinaltraktes, insbesondere Magen- und kolorektales

Karzinom, aber auch Ösophagus- und Pankreaskarzinom, Karzinome des Urogenitaltraktes

wie Prostata-, Nieren- und Blasenkarzinom, das Mammakarzinom sowie

Lymphome/Leukämie. In diese Untersuchungen fügen sich die von uns gefundenen

Ergebnisse gut ein. Zur besseren Übersicht sind in Tabelle 30 unsere Ergebnisse im Vergleich

mit zwei anderen Studien dargestellt.

59

Pandurengan et al (9)

Agaimy et al (63)

Unsere Patienten

Karzinome des Urogenitaltraktes

gesamt 33% 21,1%

Prostatakarzinom 15% 9% 15,8%

Nierenkarzinom 6,5% 6% 2,6%

Urothelkarzinom 3,2% 2,6%

Karzinome des Gastrointestinaltraktes

gesamt 26% 47% 52,6%

Kolorektales Karzinom

9,7% 26,3%

Pankreaskarzinom 2,7% 7,9%

Magenkazinom 2,7% 15,8%

Gallenblasenkarzinom 0,5% 2,6%

Mammakarzinom Mammakarzinom 8% 7% 18,4%

Hämatologisches System

Lymphom/Leukämie 6% 7% 5,3%

Tabelle 30: Prozentuale Häufigkeiten maligner Zweittumoren im Vergleich

Patienten mit malignen zusätzlichen Tumoren waren geringfügig öfter Männer (m:f 1,13 mit

Zweittumor vs. 1,06 ohne Zweittumor) und sie waren älter (im Durschnitt 70,01 vs. 65,4

Jahre). Dies deckt sich mit den Ergebnissen von Pandurengan et al. (9), der ein

Geschlechtsverhältnis von m:f 1,5 vs. 1,3 und eine Altersverteilung von im Durschnitt 66 vs.

53 Jahren beschrieb.

Therapie

Operative Therapie

Bei 96 Patienten lagen Informationen zur Therapie vor, wobei 85 (88,5%) operiert wurden.

Bei den übrigen Patienten bestand entweder keine Indikation (fortgeschrittenes Stadium,

maligne Grunderkrankung mit kleinem GIST, Autopsiebefunde) oder eine Operation wurde

abgelehnt. Damit lässt sich feststellen, dass alle dafür in Frage kommenden Patienten der

Möglichkeit einer OP zugeführt wurden. Darunter waren auch drei Patienten mit

metastasierter Grunderkrankung bei Erstdiagnose, deren Standardtherapie den ESMO-

Leitlinien nach primär medikamentös gewesen wäre.

Von den 89 durchgeführten Operationen erzielten 85,4% ein R0-Ergebnis. Da sich darunter 3

Nachresektionen nach R1-Resektion befanden sowie eine R0-Nachresektion 15 Jahre nach

Erstdiagnose und Operation mit unbekanntem Ergebnis, liegt die Gesamtrate an R0-

Resektionen bezogen auf die Patienten bei insgesamt 89,4%. Von den verbliebenen 3

Patienten mit R1-Resektion wurde niemand adjuvant behandelt, was nach den ESMO-

60

Leitlinien auch nicht unbedingt erforderlich sei, da eine R1-Situation nicht mit einem

schlechteren Überleben assoziiert ist. Allerdings erhielt auch keiner der Patienten mit einem

makroskopischen Tumorrest eine adjuvante Therapie, wie es den Leitlinien entsprechend

hätte erfolgen sollen. Ebenfalls wurden nur 66,7% (n=2) der Patienten, die eine Tumorruptur

erlitten, medikamentös behandelt. Dies sollte für alle diese Patienten zutreffen, da bei

Tumorruptur ein sehr hohes Rezidivrisiko besteht.

Eine Assoziation zwischen Lokalisation und Nicht-R0-Resektionen ließ sich nicht finden.

Magen- und Dünndarmtumoren waren im gesamten untersuchten Patientengut mit 68,9%

und 16,5% etwa so häufig vertreten wie bei den Nicht-R0-resezierten Tumoren (63,6% bzw.

18,2%). Lediglich eGIST waren mit 18,2% der Nicht-R0-resezierten Tumoren

überproportional häufig vertreten (bei 6,8% Häufigkeit in unserem Patientengut). Allerdings

lässt sich aufgrund der geringen Anzahl keine genaue Aussage treffen. Auch die hohen

Risikogruppen, der diese beiden Tumoren zugeordnet wurden (einmal hohes und einmal

mittleres Rezidivrisiko nach Fletcher), können eine Rolle für die Nicht-R0-Resektion spielen.

Vielmehr zeigte sich ein Zusammenhang zwischen gewähltem Operationsverfahren und R-

Status: Laparoskopisch durchgeführte Operationen zeigten eine mit 15,4% fast doppelt so

hohe Rate an Nicht-R0-Resektionen wie konventionell durchgeführte Operationen (8,6%).

Bei den nicht empfohlenen Schlingenabtragungen führten sogar 100% zu Nicht-R0-

Resektionen.

Schlingenabtragungen sollten, den Leitlinien folgend, gar nicht durchgeführt werden. Die

Aussage für laparoskopische Operationen lässt sich diskutieren. Betrachtet man lediglich

R0/Nicht-R0-Ergebnisse, so ergibt sich eine eindeutige Überlegenheit der konventionellen

Operation. Allerdings ist eine R1-Situation nicht mit einem schlechteren Überleben

assoziiert. Betrachtet man nur die Ergebnisse R2-Resektion und Tumorruptur, so ergibt sich

eine Komplikationsrate von 3,8% für laparoskopische und 5,2% für konventionelle

Operationen. Somit wird die Empfehlung der Leitlinien (22) gestützt, dass laparoskopisch

oder, gerade bei großen Tumormassen, konventionell operiert werden sollte.

Von den 15 Patienten, die Metastasen/Rezidive zeigten, wurden 66,7% (n=10) daran

operiert, wobei in 50% eine R0-Situation bzgl. der Metastasen erzielt werden konnte. Die

Metastasenchirurgie stellt eine individuelle, palliative Therapieoption dar, die auf jeden Fall

mit einer medikamentösen Therapie kombiniert werden sollte. Von unseren Patienten

61

wurden 7 auch medikamentös behandelt. Bei zwei weiteren wurde eine medikamentöse

Therapie empfohlen, aber aufgrund von Tod bzw. Ablehnung nicht durchgeführt. Bei

lediglich einem der operierten, metastasierten Patienten wurde dies offensichtlich nicht in

Betracht gezogen.

Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass bzgl. der operativen Therapie ein gutes,

leitliniengerechtes Therapieregime durchgeführt wurde. Die Indikation zur zusätzlichen

medikamentösen Therapie hätte allerdings – den aktuellen Empfehlungen entsprechend –

großzügiger gestellt werden sollen.

Medikamentöse Therapie

Die durchschnittliche Dauer bis zur Einleitung einer medikamentösen Therapie lag mit 7

Monaten und einem Median von 2 Monaten zeitlich nahe bei der Erstdiagnose und

entspricht damit den Empfehlungen einer unmittelbaren medikamentösen

Therapieeinleitung bei hohem Rezidivrisiko bzw. metastasierter Erkrankung. Betrachtet man

nur die medikamentös behandelten und nach 2005 diagnostizierten GIST-Patienten, so wird

eine unmittelbare Therapieeinleitung noch deutlicher bei einer durchschnittlichen

Zeitspanne von 1,9 Monaten (Min. 1 Monat, Max. 4 Monate, Median 2 Monate). Das von

uns vorgefundene, durchgeführte Therapieregime bzgl. eines Therapiewechsels bei

weiterem Progress im Sinne einer Dosiserhöhung bzw. Umstellung auf Sunitinib entspricht

den Empfehlung der ESMO. Bei einem unserer Patienten wurde Imatinib aufgrund

kardiopulmonaler Dekompensation abgesetzt. Hier hätte bei Imatinibunverträglichkeit ein

Therapieversuch mit Sunitinib diskutiert werden können. Einer third-line Therapie mit

Regorafenib wurde keiner unserer Patienten zugeführt, da dieses Medikament erst 2014

zugelassen wurde. Bzgl. einer durchschnittlichen Dauer der Medikamentengabe von 18

Monaten kann festgehalten werden, dass dies nach den aktuellen Leitlinien deutlich

ausgedehnt werden sollte – für lokalisierte Hochrisiko-GIST auf 3 Jahre und bei

metastasierten Erkrankungen bzw. Progress sogar auf unbestimmte Zeit.

Alle GIST unseres Patientenkollektives wurden bis 2010 diagnostiziert. Zum damaligen

Zeitpunkt herrschte, anders als heute, kein Konsens bzgl. einer adjuvanten Therapie bei

lokalisierten GIST. Erst seit 2012 gilt auch für Hoch-Risiko-Patienten mit lokalisierter

Erkrankung eine dreijährige Imatinib-Therapie als Standard. (22) (68) Dabei ist zu bemerken,

dass das österreichische GIST-Panel bereits 2009 für KIT-positive GIST-Patienten mit

62

mittlerem und hohem Rezidivrisiko nach Joensuu nach kompletter Resektion eine adjuvante

Therapie mit Imatinib 400mg/d für ein Jahr empfiehlt. (43)

Die damals nicht eindeutigen Empfehlungen spiegeln sich auch in der durchgeführten

medikamentösen Therapie wieder. Betrachtet man ausschließlich die Einteilung in die

verschiedenen Risikogruppen nach Fletcher, so wurden lediglich 61,1% der Patienten der

Hochrisiko-Gruppe medikamentös behandelt. Nach aktuellem Standard würden diese

Patienten, unabhängig davon, ob es sich um eine lokalisierte oder metastasierte Erkrankung

handelt, alle mit einem Tyrosinkinasehemmer behandelt werden. In den beiden niedrigsten

Risikogruppen zusammen wurden 10,0% der Patienten medikamentös behandelt, ein Patient

(2,3%) erst nach Auftreten von Metastasen. Damit lässt sich die Behandlung dieser Patienten

der niedrigen Risikogruppen gut mit den Therapieempfehlungen vereinbaren.

Allen Patienten mit einer metastasierten GIST-Erkrankung bei Erstdiagnose wurde

leitlinienkonform eine medikamentöse Therapie angeraten. Von den Patienten, die im

Verlauf einen Progress entwickelten, wurden allerdings nur 63,6% medikamentös behandelt.

Hier besteht eindeutig Nachbesserungsbedarf, um alle Patienten mit einem

Rezidiv/Metastasen einer medikamentösen Therapie zuzuführen.

Die bei insgesamt 5 Patienten durchgeführten Mutationsanalysen hatten in einem Fall eine

Therapiekonsequenz. Dabei handelte es sich um eine Imatinib-resistente Mutation, die zu

einem Abbruch der Imatinibtherapie nach zweimonatiger Gabe führte. In den restlichen

Fällen sind keine genauen Auswirkungen nachvollziehbar.

Nachsorge

Uns lagen Informationen zur Nachsorge von 33 Patienten vor. Von diesen gehörten 25,8%

der Hochrisikogruppe (nach Fletcher) an, was 36,4% aller Patienten mit einem hohen

Rezidivrisiko ausmachte. Den beiden hohen Risikogruppen gehörten 54,8% der Patienten mit

Nachsorge an. Es ist aber davon auszugehen, dass mehr Patienten als die 33 von uns

beschriebenen, vor allem aus der Hochrisikogruppe, eine spezifische Nachsorge erhielten. Zu

betonen ist allerdings, dass sich die Erfassung der Daten aufgrund einer oftmals dezentral

erfolgten Nachsorge, in Ruhestand getretener Ärzte, verstorbener Patienten oder

vernichteter Akten nicht selten als schwierig gestaltete.

63

Aufgrund spärlicher Datenlage ist die optimale Nachsorge für chirurgisch behandelte

Patienten ungewiss. Ein Vorschlag der ESMO-Leitlinien sieht für die hohen Risikogruppen

eine CT/MRT-Untersuchung alle 3-6 Monate in den ersten 3 Jahren und für 2 Jahre im

Anschluss an eine adjuvante Therapie alle 3 Monate, dann halbjährlich für weitere 3 Jahre

und jährlich für nochmals 5 Jahre vor. (6) (22)

Verglichen mit diesen Empfehlungen lässt sich bei unseren Patienten kein einheitliches,

suffizientes Nachsorgeregime feststellen. Sowohl die Anzahl der dokumentierten

Nachsorgetermine (im Durchschnitt 2,5, Min. 1, Max. 7), die Zeit bis zur ersten Untersuchung

(im Schnitt 30,9 Monate, Min. 0, Max. 180 Monate), als auch die Dauer zwischen den

einzelnen Untersuchungen (in der Hochrisiko-Gruppe im Schnitt 8,4 Monate, 13,8 Monate,

28,7 Monate und 6 Monate zwischen 1. und 2., 2. und 3. usw. Untersuchung) lagen in der

Anzahl weit unter und im zeitlichen Abstand weit über den Empfehlungen. Die erhobene

zeitliche Ausdehnung der Nachsorge ist mit der im Durchschnitt nach 47,1 Monaten letzten

dokumentierten Nachsorge nicht endgültig zu bewerten, da die Sammlung unserer Daten

nicht für alle Patienten das Ende der empfohlenen Nachsorgezeit abwartete. Wie oben

beschrieben ist in diesem Punkt der Nachsorge zu hoffen, dass die Patienten engmaschiger

und in größerer Anzahl betreut wurden, und nur aufgrund schwieriger Datenakquirierung

uns diese Ergebnisse nicht vorliegen. Ansonsten wäre die Nachsorge, was den zeitlichen

Aspekt und die einbezogenen Patienten betrifft, als unzureichend anzusehen.

Von den durchgeführten Untersuchungsverfahren dominierten die Gastroskopie,

Sonographie und CT mit zusammen 77,7% aller durchgeführten Untersuchungen. Dies deckt

sich nicht mit den Empfehlungen der ESMO-Leitlinien, die eine CT-/MRT-Untersuchung

empfehlen, führte aber offensichtlich zur ausreichenden Entdeckung von Rezidiven und

Metastasen und zog entsprechende Therapiekonsequenzen nach sich (siehe dazu

Medikamentöse Therapie auf Seite 36 und 61).

Überlebenszeitanalyse

Für 39 unserer Patienten lag der Sterbezeitpunkt bzw. das Datum des letzten bekannten

Arztkontaktes vor, sodass für diese eine Überlebenszeitanalyse erstellt werden konnte. Die

dabei ermittelte 5 Jahres-Gesamt-Überlebensrate betrug 38,5% und liegt damit unter den in

der Literatur zu findenden Angaben von rund 50%. Interessanterweise zeigen unsere

Analysen, dass die 5-Jahres-Überlebensrate und auch die Überlebenszeit im Durchschnitt

64

und der Median paradoxerweise mit steigendem Rezidivrisiko steigen. Eine mögliche

Erklärung für die allgemein geringe Überlebensrate, die mit zunehmender Risikogruppe

steigt, könnte darin liegen, dass für die Mehrheit der Patienten kein definitiver Endpunkt im

Sinne eines Todes zu finden war, sondern stattdessen lediglich ein letzter bekannter

Arztkontakt. Hierbei wurden offensichtlich die Patienten mit einem höheren Rezidivrisiko

länger nachuntersucht, wodurch sich scheinbar längere „Überlebenszeiten“ ergeben. Die

Nachverfolgung der meisten Patienten gestaltete sich aufgrund von Wegzug, Praxisaufgabe,

Aktenvernichtung u.a. als schwierig.

Betrachtet man die sicher an GIST verstorbenen Patienten hinsichtlich ihres Überlebens, so

zeigen diese mit einer durchschnittlichen Überlebenszeit von 17,7 Monaten ein im Vergleich

mit dem übrigen Kollektiv eindeutig verkürztes Überleben. Sie wurden alle der

Hochrisikogruppe nach Fletcher zugeordnet. 4 der 5 Patienten, bei denen das Sterbedatum

bekannt war, zeigten sich bereits in der Primärdiagnostik metastasiert. Die mittlere

Überlebenszeit lag mit 10,5 Monaten und einem Maximum von 30 Monaten deutlich unter

der seit Einführung der Imatinib-Therapie berichteten Überlebenszeit von bis zu 5 Jahren (8).

Aus der Überlebenszeitanalyse nach Kaplan und Meier ist, wie man auch erwartet, ein

signifikant schlechteres Überleben von Patienten der Hochrisikogruppe nach Fletcher

ersichtlich. Auch die Untersuchung des Zusammenhangs zwischen krankheitsspezifischem

Überleben und dem Proliferationsmarker Mib-1 zeigte ein signifikant schlechteres Überleben

für Patienten mit einer Proliferationsfraktion >= 10%, wie es auch in der Literatur

beschrieben ist. (28)

Hereditäre GIST

Die 2 in unserem Kollektiv aufgetretenen hereditären GIST, assoziiert mit Neurofibromatose

Typ 1, bestätigen die Dominanz der sporadischen GIST. Die Tumoren traten in

Übereinstimmung mit der Literatur bei jüngeren Patienten auf (<50 Jahre im Durchschnitt),

ohne Geschlechtspräferenz. Beide waren im Dünndarm lokalisiert, der präferierten Stelle für

mit NF-1 assoziierten GIST. In der Literatur werden diese GIST als v.a. spindelzellig

beschrieben. Bei uns trat ein spindelzelliger und ein epitheloidzelliger GIST auf. Bei der

geringen Fallzahl von 2 Patienten kann nicht darauf geschlossen werden, dass diese

Verteilung bei größeren Fallzahlen ähnlich wäre.

65

Zusammenfassung

In Europa veröffentlicht die ESMO (European Society for Medical Oncology) in regelmäßigen

Abständen, zuletzt 2014, Leitlinien zur Diagnose, Behandlung und Nachbeobachtung von

Patienten mit GIST. Bislang gibt es nur wenige Untersuchungen darüber, wie und in welchem

Umfang diese Empfehlungen in der alltäglichen Versorgungssituation von Patienten

umgesetzt werden. Aufgrund des ländlichen Charakters und der dezentralen

Versorgungsstruktur in Vorpommern ist zu vermuten, dass die Leitlinien, vor allem die

dezentral stattfindende Nachsorge betreffend, nur partiell umgesetzt werden.

Ziel der Arbeit war daher einerseits eine Charakterisierung des Patientenkollektives mit GIST

in einem Krankenhaus der Maximalversorgung in Vorpommern, andererseits der Erwerb

eingehenderer Erkenntnisse in der leitliniengerechten Umsetzung zu Diagnostik und

Therapie der Patienten.

Hierzu wurde ein Kollektiv von 104 Patienten (51,9% Männer, Durchschnittsalter: 66,7±11,9

Jahre) mit histopathologisch gesichertem GIST retrospektiv untersucht. Der Zeitraum

erstreckte sich von 1993 bis Januar 2011.

Im Vergleich mit der aktuellen Literatur zeigte sich unser Patientenkollektiv vergleichbar

sowohl bzgl. Inzidenz, Geschlechtsverteilung, Erkrankungsalter, Symptomen und

Lokalisation, histopathologischen Merkmalen des Tumors und Verteilung der Risikogruppen

sowie dem Auftreten von weiteren malignen Tumoren. Die GIST-Inzidenz in Vorpommern

betrug 1,1/100 000 Einwohner. 32% der Patienten hatten keine Beschwerden aufgrund des

GIST. Bei den symptomatischen Patienten dominierte die gastrointestinale Blutung mit

55,8% betroffener Patienten. Die häufigsten Tumorlokalisationen waren mit 68,9% der

Magen, mit 16,5% der Dünndarm und mit 4,9% der Ösophagus. Extragastrale GIST traten in

6,8% der Fälle auf. Die durchschnittliche Tumorgröße betrug 5,0±3,9 cm. 91,9% der GIST

zeigten sich CD117 positiv. DOG-1 als neuerer Diagnosemarker wurde bei nur 3 Patienten

bestimmt. Eine Mutationsanalyse wurde bei 5,8% der Patienten durchgeführt; 66,7% zeigten

eine Mutation im PDGFRα-Gen, 33,3% im KIT-Gen Exon 11. Die GIST wurden den

Risikogruppen nach Fletcher zugeteilt. Die Häufigkeit betrug 12,9% in der Niedrigst-, 32,3%

in der Niedrig-, 29,0% in der Intermediär- und 25,8% in der Hochrisikogruppe. 85 Patienten

wurden am Primärtumor operiert (85,4% R0-Resektion, 6,7% R1-Resektion, 2,2% R2-

Resektion, 3,4% Tumorruptur). Bei 3 Patienten lagen bei Erstdiagnose bereits Metastasen in

66

der Leber und bei 2 Patienten multiple Metastasen vor. Allen dieser Patienten wurde eine

adjuvante Therapie empfohlen. Von Metastasen oder Rezidiven im Verlauf waren 11

Patienten betroffen. Diese traten nach durchschnittlich 3,6 Jahren vor allem in der Leber

(36,4%) oder lokal mit Lebermetastasen (27,3%) auf. 63,6% dieser Patienten wurden

adjuvant behandelt. Eine adjuvante Therapie mit Imatinib wurde bei 11 von 18 Patienten

(61,1%) aus der Hoch- und bei 2 von 23 Patienten (8,7%) aus der Intermediärrisikogruppe

durchgeführt. 36,4% der Patienten der Hochrisikogruppen erhielten eine Nachsorge. Der

erste Nachsorgetermin fand im Durchschnitt nach 30,9 Monaten, der letzte nach 47,1

Monaten statt. 30,8% der Patienten hatten mindestens einen malignen weiteren Tumor

(26,3% kolorektales Karzinom, 18,4% Mammakarzinom, 15,8% Magenkarzinom, 15,8%

Prostatakarzinom). Die 5-Jahres-Gesamt-Überlebensrate lag bei 38,5%.

Es lässt sich feststellen, dass für eine leitliniengerechte Diagnostik mehr Bestimmungen von

DOG-1 und PDGFRα bei CD117-Negativität nötig sowie die häufigere Durchführung von

Mutationsanalysen empfehlenswert sind. Bei Patienten mit GIST höherer Risikogruppen

besteht der Datenlage nach Verbesserungsbedarf bzgl. der Einleitung einer adjuvanten

Therapie und v.a. der Nachsorge in Bezug auf die Dauer und zeitlichen Abstände.

67

Abbildungs- und Tabellenverzeichnis

Abbildung 1: Schematische Darstellung der RTK KIT und PDGFRa mit Verteilung und

Häufigkeit der Mutationen bei GIST; EZ: Extrazelluläre Domäne, JM: Juxtamembranäre

Domäne, TK1: Tyrosin-Kinase-1-Domäne, TK2: Tyrosin-Kinase-2-Domäne, modifiziert nach (2)

und (40) ...................................................................................................................................... 8

Abbildung 2: spindelzelliger GIST (mit freundlicher Überlassung aus dem Institut für

Pathologie, Universitätsmedizin Greifswald) ............................................................................. 9

Abbildung 3: epitheloidzelliger GIST (Pathologie Universitätsmedizin Greifswald) ................ 10

Abbildung 4: gemischtzelliger GIST (Pathologie Universitätsmedizin Greifswald) .................. 10

Abbildung 5: Geschlechtsverteilung, mit absoluten und prozentualen Werten beschriftet ... 21

Abbildung 6: Erkrankungsalter der Patienten, nach Lebensjahrzehnten aufgeteilt ................ 22

Abbildung 7: Häufigkeit der Symptome i.w.S, mit absoluten und prozentualen Werten

beschriftet ................................................................................................................................ 24

Abbildung 8: Rezidivrisiko von Patienten mit Progress, mit absoluten und prozentualen

Werten ...................................................................................................................................... 31

Abbildung 9: Aufteilung maligner Zweittumoren, mit absoluten und prozentualen Werten . 33

Abbildung 10: Anzahl der medikamentösen Therapie in Abhängigkeit von der

Risikoklassifikation nach Fletcher, mit absoluten und prozentualen Werten beschriftet ...... 38

Abbildung 11: Tumorgröße in cm mit absoluter Häufigkeit .................................................... 40

Abbildung 12: Anzahl der histologischen Typen mit absoluten und prozentualen Werten .... 40

Abbildung 13: Häufigste immunhistochemische Marker mit absoluten und prozentualen

Werten ihrer Positivität ............................................................................................................ 42

Abbildung 14: Kaplan-Meier-Schätzer des krankheitsspezifischen Überlebens der

Risikogruppen nach Fletcher, zensierte Fälle als Kreuze dargestellt ....................................... 48

Abbildung 15: Kaplan-Meier-Schätzer des krankheitsspezifischen Überlebens in Abhängigkeit

von der Proliferationsrate, zensierte Fälle als Kreuze dargestellt ........................................... 49

Tabelle 1: NIH-Risiko-Klassifikation nach Fletcher et al. (17) ..................................................... 4

Tabelle 2: AFIP-Risikoklassifikation nach Miettinen und Lasota (2) .......................................... 4

Tabelle 3: Modifizierte NIH-Konsensus-Kriteren nach Joensuu (7) .......................................... 4

Tabelle 4: Verteilung und klinische Symptomatik von GIST nach(50) ..................................... 13

Tabelle 5: Häufigkeit von GIST pro Jahr absolut und pro 100 000 Einwohner ........................ 23

Tabelle 6: Lokalisation der GIST mit absoluten und prozentualen Werten ............................. 24

Tabelle 7: Aufteilung der gastrointestinalen Blutung, mit absoluten und prozentualen

Werten ...................................................................................................................................... 25

Tabelle 8: Häufigkeit der Symptome, mit absoluten und prozentualen Werten beschriftet .. 26

Tabelle 9: Häufigkeit der Symptome in Abhängigkeit von der Lokalisation des GIST, mit

absoluten und prozentualen Werten ....................................................................................... 28

Tabelle 10: Bildgebende Diagnoseverfahren mit absoluter und prozentualer Häufigkeit

bezogen auf Patienten und gesamte Verfahren ...................................................................... 29

68

Tabelle 11: Für Primärtumor positive Diagnoseverfahren in absoluter und prozentualer

Häufigkeit ................................................................................................................................. 29

Tabelle 12: Lokalisation von Metastasen/Rezidiven im Verlauf, mit absoluten und

prozentualen Werten ............................................................................................................... 30

Tabelle 13: Art und Häufigkeit der malignen Zweittumoren, mit absoluten und prozentualen

Werten ...................................................................................................................................... 32

Tabelle 14: Art und Häufigkeit der benignen und semimalignen Zweittumoren, mit absoluten

und prozentualen Werten ........................................................................................................ 32

Tabelle 15: Art, Häufigkeit und zeitliche Verteilung der Zweittumoren, mit absoluten und

prozentualen Werten ............................................................................................................... 34

Tabelle 16: Ergebnisse der OP des Primärtumors, mit absoluten und prozentualen Werten 35

Tabelle 17: Ergebnisse der OP der Metastasen, mit absoluten und prozentualen Werten .... 36

Tabelle 18: Medikamentöse Therapie der GIST in den einzelnen Risikogruppen, mit absoluten


Tabelle 19: Anzahl der histologischen Typen mit absoluten und prozentualen Werten ........ 40

Tabelle 20: CD117-negative GIST und PDGFRα-positive GIST mit Angabe zu DOG-1 .............. 41

Tabelle 21: Proliferationsmarker Mib-1, eingeteilt in fünf Subgruppen mit absoluter und

relativer Häufigkeit ................................................................................................................... 42

Tabelle 22: Ergebnisse der durchgeführten Mutationsanalysen ............................................. 43

Tabelle 23: Rezidivrisiko nach Fletcher, Miettinen und Joensuu, mit absoluter und

prozentualer Häufigkeit ........................................................................................................... 44

Tabelle 24: Zuordnung zu Risikogruppen (nach Fletcher) der Patienten mit Nachsorge ........ 44

Tabelle 25: Postoperative Untersuchungsverfahren mit absoluter und prozentualer

Häufigkeit, bezogen auf alle Verfahren .................................................................................... 45

Tabelle 26: Ergebnisse der Untersuchungsverfahren in der Nachsorge bzgl. Rezidiv des

Primärtumors und Metastasen, mit absoluten und prozentualen Werten ............................. 46

Tabelle 27: Überlebenszeit in Abhängigkeit von der Risikoklassifikation ................................ 47

Tabelle 28: Prozentuale Häufigkeiten der Risikoeinteilung nach Fletcher im Vergleich mit der

Literatur .................................................................................................................................... 56

Tabelle 29: Anteil der Metastasen/Rezidive an den einzelnen Risikogruppen, mit absoluten


Tabelle 30: Prozentuale Häufigkeiten maligner Zweittumoren im Vergleich .......................... 59

Tabelle 31: Sämtliche untersuchte immunhistochemische Marker und die Häufigkeiten der

Untersuchungen ....................................................................................................................... 69

69

Anhang Immunhistochemische Marker Anzahl

AE1/3 negativ 1

bcl2 positiv 3

Caldesmon positiv 1

CD1a negativ 1

CD31 negativ 1

CD34 negativ 5

CD34 positiv 65

CD68 positiv 1

CD117 negativ 7

CD117 positiv 79

ChromograninA negativ 4

CK negativ 3

CK18/CK19 negativ 1

CK7 negativ 1

CK8 negativ 1

Desmin negativ 32

Desmin positiv 7

DOG-1 positiv 3

HMB45 negativ 3

Kongorot negativ 1

Melan A negativ 1

MNF-116 negativ 10

Neurofilament negativ 2

NSE negativ 2

NSE positiv 4

Östrogen- und Progesteronrezeptoren negativ 1

PDGFRa positiv 1

Reduktion von p16 1

S-100 negativ 53

S-100 positiv 9

Sarcomeric-Actin positiv 1

SMA negativ 40

SMA positiv 20

Synaptophysin negativ 5

Vimentin positiv 29 Tabelle 31: Sämtliche untersuchte immunhistochemische Marker und die Häufigkeiten der Untersuchungen

71

Literaturverzeichnis 1. Wrba, F. Gastrointestinale Stromatumoren, Pathomorphologie und Molekularpathologie.

Wiener Medizinische Wochenschrift. 2009, Bd. 159, S. 383-388.

2. Miettinen, M und Lasota, J. Gastrointestinal stromal tumors: review on morphology,

molecular pathology, prognosis, and differential diagnosis. Arch Pathol Lab Med. 2006, Bd.

130, S. 1466-1478.

3. Blay, JY, Le Cesne, A, Ray-Coquard, I, Bui, B, Duffaud, F, Delbaldo, C, Adenis, A, Viens, P,

Rios, M, Bompas, E, Cupissol, D, Guillemet, C, Kerbrat, P, Fayette, J, Chabaud, S, Berthaud,

P und Perol, D. Prospective multicentric randomized phase III study of imatinib in patients

with advanced gastrointestinal stromal tumors comparing interruption versus continuation

of treatment beyond 1 year: The French Sarcoma Group. J Clin Oncol. 2007, Bd. 25, S. 1107-

1113.

4. Tryggvason, G, Gislason, HG, Magnusson, MK und Jonasson, JG. Gastrointestinal stromal

tumors in Iceland, 1990-2003: the iclandic GIST study, a population-based incidence and

pathologic risk stratification study. Int J Cancer. 2005, Bd. 117, S. 289-293.

5. Nilsson, B, Bümming, P, Meis-Kindblom, JM, Oden, A, Dortok, A, Gustavsson, B,

Sablinska, K und Kindblom, LG. Gastrointestinal stromal tumors: the incidence, prevalence,

clinical course, and prognostication in the preimatinib mesylate era - a population-based

study in western sweden. Cancer. 2005, Bd. 103, S. 821-829.

6. Casali, PG und Blay, JY. Gastrointestinal stromal tumours: ESMO Clinical Practice

Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2010, Bd. 21, S. v98-

v102.

7. Joensuu, H. Risk stratification of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor.

Hum Pathol. 2008, Bd. 39, S. 1411-1419.

8. Reichardt, P und Schütte, J. onkopedia leitlinien. [Online] [Zitat vom: 17. 03 2015.]

https://www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/leitlinien/gastrointestinale-stromatumore-

gist.

9. Pandurengan, RK, Dumont, A.G., Araujo, D.M., Ludwig, J.A., Ravi, V., Patel, S., Garber, J.,

Benjamin, R.S., Strom, S.S. und Trent, J.C. Survival of patients with multiple primary

malignancies: a study of 783 patients with gastrointestinal stromal tumor. Ann Oncol. 2010,

Bd. 21.

10. Heinrich, MC, Owzar, Kouros, Corless, Christopher L., Hollis, Donna, Borden, Ernest C.,

Fletcher, Christopher D.M., Ryan, Christopher W., von Mehren, Margeret, Blanke, Charles

D., Rankin, Cathryn, Benjamin, Robert S., Bramwell, Vivien H., Demetri, George D.,

Bertagnoll, Monica M. und Fletcher, Jonathan A. Correlation of kinase genotype and clinical

outcome in the North American intergroup phase III trial of imatinib mesylate for treatment

72

of advanced gastrointestinal stromal tumor: CALGB 150105 study bei Cancer and Leukemia

Group B and Southwest Oncology. J Clin Oncol. 2008, Bd. 26, S. 5360-5367.

11. Hirota, S, Isozaki, K, Y, Moriyama, Hashimotot, K, Nishida, T, Ishiguro, S, Kawano, K,

Hanada, M, Kurata, A, Takeda, M, Muhammad Tunio, G, Matsuzawa, Y, Kanakura, Y,

Shinomura, Y und Kitamura, Y. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal

stromal tumors. Science. 1998, Bd. 279, S. 577-580.

12. Miettinen, M und Lasota, J. Gastrointestinal stromal tumors: pathology and prognosis at

different sites. Semin Diagn Pathol. 2006, Bd. 23, S. 70-83.

13. Heinrich, CM, Corless, CL, Duensing, A, McGreevey, L, Chen, C-J, Joseph, N, Singer, S,

Griffith, DJ, Haley, A, Town, A, Demetri, GD, Fletcher, CDM und Fletcher, JA. PDGFRA

activating mutations in gastrointestinal stromal tumors. Science. 2003, Bd. 299, S. 708-710.

14. Zhang, L, Smyrk, TC, Young, WF Jr, Stratakis, CA und Carney, JA. Gastric stromal tumors

in Carney triad are different clinically, pathologically, and behaviorally from sporadic gastric

gastrointestial tumors: findings in 104 cases. Am J Surg Pathol. 2010, Bd. 34, S. 53-64.

15. Miettinen, M, Fetsch, JF, Sobin, LH und Lasota, J. Gastrointestinal stromal tumors in

patients with neurofibromatosis 1: a clinicopathologic and molecular genetic study of 45

cases. Am J Surg Pathol. 2006, Bd. 30, S. 90-96.

16. Agaimy, Abbas. Gastrointestinal stromal tumors (GIST) from risk stratification systems to

the new TNM proposal: more questions than answers? A review emphasizing the need for a

standardized GIST reporting. Int J Clin Exp Pathol. 2010, Bd. 3, S. 461-471.

17. Fletcher, CD, Berman, JJ, Corless, C, Gorstein, F, Lasota, J, Longley, BJ, Miettinen, M,

O´Leary, TJ, Remotti, H, Rubin, BP, Shmookler, B, Sobin, LH und Weiss, SW. Diagnosis of

gastrointestinal stromal tumors: A consensus approach. Hum Pathol. 2002, Bd. 33, S. 459-

465.

18. Rutkowski, P, Nowecki, Zl, Michej, W, Debiec-Rychter, M, Wozniak, A, Limon, J,

Siedlecki, J, Grzesiakowska, U, Kakol, M, osuch, C, Polkowski, M, Gluszek, S, Zurawski, Z

und Ruka, W. Risk criteria and prognostic factors for predicting recurrences after resection

of primary gastrointestinal stromal tumor. Ann Surg Oncol. 2007, Bd. 14, S. 2018-2027.

19. Rutkowski, P, Bylina, E, Wozniak, A, Nowecki, ZI, Osuch, C, Matlok, M, Switaj, T,

Michej, W, Wronski, M, Gluszek, S, Kroc, J, Nasierowska-Guttmejer, A und Joensuu, H.

Validation of the Joensuu risk criteria for primary resectable gastrointestinal stromal tumour

- the impact of tumour rupture on patient outcomes. EJSO. 2011, Bd. 37, S. 890-896.

20. Gold, JS, Gönen, M, Gutierrez, A, Broto, JM, García-del-Muro, X, Smyrk, TC, maki, RG,

Singer, S, Brennan, MF, Antonescu, CR, Donohue, JH und DeMatteo, RP. Development and

validation of a prognostic nomogram for recurrence-free survival after complete surgical

73

resection of localized, primary gastrointestinal stromal tumor (GIST): a retrospective

analysis. Lancet oncol. 2009, Bd. 10, S. 1045-1052.

21. Reichardt, P, Blay, JY, Boukovinas, I, Brodowicz, T, Broto, JM, Casali, PG, Decatris, M,

Eriksson, M, Gelderblom, H, Kosmidis, P, Le Cesne, A, Schlemmer, M, Verweij, J und

Joensuu, H. Adjuvant therapy in primary GIST: state-of-the-art. Ann Oncol. 2012, Bd. 00, S. 1-

6.

22. Casali, PG, et al. Gastrointestinal stromal tumours: ESMO clinical practice guidelines for

diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2014, Bd. 25, S. iii21-iii26.

23. International union against cancer (UICC): Sobin, LH, Gospodarowicz, MK und

Wittekind, CH. TNM classification of malignant tumours. 7th ed. Wiley-Blackwell : s.n., 2009.

24. Burger, H, den Bakker, Michael A., Kros, Johan M., van Tol, Hans, de Bruin, Alex M.,

Oosterhuis, Wolter, van den Ingh, Harry F.G.M., van der Harst, Erwin, de Schipper, Hans P.,

Wiemer, Erik A.C. und Nooter, Kees. Activating mutations in c-KIT and PDGFRα are

exclusively found in gastrointestinal stromal tumors and not in other tumors overexpressing

these imatinib mesylate target genes. Cancer Biology & Therapy. 2005, Bd. 4, S. 1270-1274.

25. Liegl, B, Hornick, Jason L., Corless, Christopher L. und Fletcher, Christopher D.M.

Monoclonal antibody DOG1.1 shows higher sensitivity than KIT in the diagnosis of

gastrointestinal stromal tumors, including unusual subtypes. Am J Surg Pathol. 03. 2009, S.

437-446.

26. West, RB., Corless, Christopher L., Chen, Xin, Rubin, Brian P., Subramanian, Subbaya,

Montgomery, Kelli, Zhu, Shirley, Ball, Catherine A., Nielsen, Torsten O., Patel, Rajiv,

Goldblum, John R., Brown, Patrick O., Heinrich, Michael C. und van de Rijn, Mat. The novel

marker, DOG1, is expressed ubiquitously in gastrointestinal stromal tumors irrespective of

KIT or PDGFRA mutation status. Am J Pathol. 2004, Bd. 165, S. 107-113.

27. Miettinen, M., Makhlouf, H., Sobin, L.H. und Lasota, J. Gastrointestinal stromal tumors

of the jejunum and ileum: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic

study of 906 cases before imatinib with long-term follow-up. Ame J Surg Pathol. 2006, Bd.

30, S. 477-489.

28. Schmieder, M. Expression und prognostische Bedeutung verschiedener Proteine bei

Gastrointestinalen Stromatumoren. Universität Ulm. 2008. Dissertation.

29. Büttner R, Thomas C. Allgemeine Pathologie. Stuttgart : Schattauer, 2003. S. 13.

30. Sing, Y, Ramdial, PK, Ramburan, A und Sewram, V. Cytokeratin expression in

gastrointestinal stromal tumors: morphology, meaning and mimicry. Indian J Pathol

Microbiol. 2014, Bd. 57, S. 209-216.

31. Wang, Q und Kou, YW. Study of expression of p53 and bcl-2 genes, the telomerase

activity and apoptosis in GIST patients. World J Gastrenterology. 2007, Bd. 13, S. 2626-2628.

74

32. Kasprzak, A, Zabel, M und Biczysko, W. Selected markers (chromogranin A, neuron-

specific enolase, synaptophysin, protein gene product 9.5) in diagnosis and prognosis of

neuroendocrine pulmonary tumours. Pol J Pathol. 2007, Bd. 58, S. 23-33.

33. Kuttner, AJ. Untersuchung zur Sensitivität des Tumormarkers Chromogranin A im Serum

bei Patienten mit neuroendokrinen Tumoren des GastroEnteroPankreatischen Systems. LMU

München. 2011. Dissertation.

34. Lamerz, R. NSE, gamma-Enolase. [Buchverf.] L Thomas. Labor und Diagnose. Frankfurt :

Th-Books, 2005, Bd. 6. deutsche Auflage, S. 1334-1338.

35. Mahmood, MN, Lee, MW, Linden, MD, Nathanson, SD, Hornyak, TJ und Zarbo, RJ.

Diagnostic value of HMB-45 and anti-Melan A staining of sentinel lymph nodes with isolated

positive cells. Modern Pathology. 2002, Bd. 15, S. 1288-1293.

36. [Buchverf.] C Thomas, E Alexandrakis, HD Foß, M Hagedorn, R Moll, KM Müller, W

Pankow, A Ramaswamy, J Rüschoff und K Salfelder. Histopathologie: Lehrbuch und Atlas zur

Befunderhebung und Differenzialdiagnostik. Stuttgart : Schattauer, 2006, S. 18; 158; 194.

37. Scholzen, T und Gerdes, J. The Ki-67 protein: From the known and the unknown. J Cell

Physiol. 2000, Bd. 182, S. 311-322.

38. Gaal, J, Stratakis, CA, Carney, JA, Ball, ER, Korpershoek, E, Lodish, MB, Levy, I, Xekouki,

P, van Nederveen, FH, den Bakker, MA, O´Sullivan, M, Dinjens, WNM und de Krijger, RR.

SDHB immunohistochemistry: a useful tool in the diagnosis of Carney-Stratakis and Carney

triad gastrointestinal stromal tumors. Mod Pathol. 2011, Bd. 24, S. 147-151.

39. Hirota, S, Ohashi, A, Nishida, T, Isozaki, K, Kinoshita, K, Shinomura, Y und Kitamura, Y.

Gain-of-function mutations of platelet-derived growth factor receptor a gene in

gastrointestinal stromal tumors. Gastroenterology. 2003, Bd. 125, S. 660-667.

40. Woldeyesus, MT. Genetische Analyse des Tyrosinkinase-Rezeptors ErB2. Humboldt

Universität zu Berlin. 2001. Dissertation.

41. Blanke, CD., Demetri, George D., von Mehren, Margaret, Heinrich, Michael C.,

Eisenberg, Burton, Fletcher, Jonathan A., Corless, Christopher L., Fletcher, Christopher

D.M., Roberts, Peter J., Heinz, Daniela, Wehre, Elisabeth, Nikolova, Zariana und Joensuu,

Heikki. Long-term results from a randomized phase II trial of standard- versus higher-dose

imatinib mesylate for patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal

tumors expressing KIT. J Clin Oncol. 2008, Bd. 26, S. 620-625.

42. Weisbverg, E, Wright, RD, Jiang, J, Ray, A, Moreno, D, Manley, PW, Fabbro, D, Hall-

Meyers, E, Catley, L, Podar, K, Kung, AL und Griffin, JD. Effects of PKC412, nilotinib, and

imatinib against GIST-associated PDGFRA mutants with differential imatinib sensitivity.

Gastroenterology. 2006, Bd. 131, 6, S. 1734-1742.

75

43. Ploner, F, Zacherl, J, Wrba, F, Längle, F, Bareck, E, Weisterer, W, Kühr, T, W, Schima,

Häfner, M und Brodowicz, T. Klinische Empfehlungen: Gastrointestinale Stromatumore:

Empfehlungen zu Diagnose, Behandlung und Nachsorge in Österreich. Wiener medizinische

Wochenschrift. 2009, Bd. 159, S. 370-382.

44. Yao, KA, Talamonti, MS, Langella, RL, Schindler, NM, Rao, S, Small, W JR und Joehl, RJ.

Primary gastrointestinal sarcomas: analysis of prognostic factors and results of surgical

management. Surgery. 2000, Bd. 128, S. 604-612.

45. Pross, M, Manger, Th, Schulz, H-U, Lippert, H, Roessner, A und Günther, Th.

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) - Probleme in Diagnostik und Therapie. Chirurg.

1999, Bd. 70, S. 807-812.

46. Medina-Franco, H, Eltoum, IE, Urist, MM und Heslin, MJ. Primary gastrointestinal

sarcomas. Am Surg. 2000, Bd. 66, S. 1171-1175.

47. Casali, PG, Jost, L., Reichardt, P., Schlemmer, M. und Blay, J.-Y. Gastrointestinal stromal

tumours: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann

Oncol. 2009, Bd. 20, S. 64-67.

48. Schima, W und Kurtaran, A. Bildgebende Diagnostik bei GIST. Wiener Medizinische

Wochenschrift. 2009, Bd. 159, S. 408-413.

49. Läer, AE. Gastrointestinale Stromatumoren - Eigene Beobachtungen an fünfzehn Fällen

mit Literaturstudie zu Risikostratifizierung und aktuellen Therapieprinzipien. Westfälische

Wilhelms-Universität Münster. 2005. Dissertation.

50. Häfner, M. Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) aus Sicht des Gastroenterologen.

Wiener Medizinische Wochenschrift. 2009, Bd. 159, S. 389-392.

51. Choi, H, Charnsangavej, C, Faria, SC, Macapinlac, HA, Burgess, MA, Patel, SR, Chen, LL,

Podoloff, DA und Benjamin, RS. Correlation of computed tomography and positron emission

tomography in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor treated at a single

institution with imatinib mesylate: proposal of new computed tomography response criteria.

Journal of Clinical Oncology. 2007, Bd. 25, S. 1753-1759.

52. Joensuu, H, Roberts, PJ, Sarlomo-Rikala, M, Andersson, LC, Tervahartiala, P, Tuveson,

D, Silberman, S, Capdeville, R, Dimitrijevic, S, Druker, B und Demetri, GD. Effect of the

tyrosine kinase inhibitor STI571 in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumor.

N Engl J Med. 2001, Bd. 344, S. 1052-1056.

53. Dematteo, RP, Ballmann, KV, Antonescu, CR, Maki, RG, Risters, PW, Demetri, GD,

Blackstein, ME, Blanke, CD, von Mehren, M, Brennan, MF, Patel, S, McCarter, MD, Polikoff,

JA, Tan, R und Owzar, K. Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised, primary

gastrointestinal stromal tumour: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial.

Lancet. 2009, Bd. 374, S. 1097-1104.

76

54. Joensuu, H, . One vs three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal

stromal tumor: a randomised trial. JAMA. 2012, Bd. 307, S. 1265-1272.

55. Heißner, K, Hinterleitner, C, Kreißelmeier, KP, Bakos, G und Kopp, HG. Gastrointestinale

Stromatumoren: Diagnostik und Therapie. Trillium Krebsmedizin. 2014, Bd. 23, S. 214-218.

56. Yoo, C, Ryu, Min-Hee, Kang, Byung Woog, Yoon, Shin-Kyo, Ryoo, Baek-Yeol, Chang,

Heung-Moon, Lee, Jae-Lyun, Beck, Mo Youl, Kim, Tae Won und Kang, Yoon-Koo. Cross-

sectional study of Imatinib plasma trough levels in patients with advanced gastrointestinal

stromal tumors: Impact of gastrointestinal resection on exposure to Imatinib. J Clin Oncol.

2010, Bd. 28, S. 1554-1559.

57. Judson, IR. Prognosis, imatinib dose, and benefit of sunitinib in GIST: knowing the

genotype. J Clin Oncol. 2008, Bd. 26, S. 5322-5325.

58. Demetri, GD, . Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal

tumours after failure of imatinib and sunitinib (GRID): an international, multicentre,

randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2013, Bd. 381, S. 295-302.

59. Antoch, G, Kanja, J, Bauer, S, Kuehl, H, Renzing.Koehler, K, Schuette, J, Bockisch, A,

Debatin, JF und Freudenberg, L. Comparison of PET, CT, and dual-modality PET/CT imaging

for monitoring of Imatinib (STI571) therapy in patients with gastrointestinal stromal tumors.

J Nucl Med. 2004, Bd. 45, S. 357-365.

60. Wronski, M, Ziarkiewicz-Wroblewska, B, Gornicka, B, Cebulski, W, Slodkowski, M,

Wasiutynski, A und Kransodebski, IW. Synchronous occurence of gastrointestinal stromal

tumors and other primary gastrointestinal neoplasms. World J Gastroenterology. 2006, Bd.

12, S. 5360-5362.

61. Kalender, ME, Sevinc, A, Kucukdurmaz, Z, Balik, A und Camci, C. Gastric and prostate

adenocarcinoma in a patient with metastatic gastrointestinal stromal tumor. 2007, Bd. 30, S.

568-570.

62. Wolf, S. Klinik und Outcome Gastrointestinaler Stromatumoren (GIST) mit Fokus auf

begleitende Neoplasien. Universität Ulm. 2012. Dissertation.

63. Agaimy, A, Wünsch, PH, Sobin, LH, Lasota, J und Miettinen, M. Occurence of other

malignancies in patients with gastrointestinal stromal tumors. Semin Diagn Pathol. 2006, Bd.

23, S. 120-129.

64. Scheufele, E, et al. tranSMART: An Open Source Knowledge Management and High

Content Data Analytics Platform. AMIA Summits on Translational Science Proceedings 2014.

2014, Bd. 96.

65. Mecklenburg-Vorpommern, Statistisches Amt. Veröffentlichungen - Statistisches Amt

Mecklenburg-Vorpommern. [Online] [Zitat vom: 20. März 2015.] http://www.statistik-

77

mv.de/cms2/STAM_prod/STAM/de/bhf/Veroeffentlichungen/?para=e-

BiboInterTh01&linkid=010102&head=0101.

66. Miettinen, M und Lasota, J. Gastrointestinal stromal tumors (GISTs): definition,

occurence, pathology,differential diagnosis and molecular genetics. Pol J Pathol. 2003, Bd.

54, S. 3-24.

67. Rubin, BP, Singer, S, C, Tsao, A, Duensing, ML, Lux, R, Ruiz, MK, Hibbard, C-J, Chen, S,

Xiao, DA, Tuveson, GD, Demetri, CDM, Fletcher und JA, Fletcher. KIT activation is a

ubiquitous feature of gastrointestinal stromal tumors. Cancer Res. 2001, Bd. 61, S. 8118-

8121.

68. Blay, JY, . Gastrointestinal stromal tumors: ESMO clinical practice guidelines for

diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012, Bd. 23, S. vii49-vii55.

i

Eidesstattliche Erklärung

Hiermit erkläre ich, dass ich die vorliegende Dissertation selbstständig verfasst und keine

anderen als die angegebenen Hilfsmittel benutzt habe.

Die Dissertation ist bisher keiner anderen Fakultät, keiner anderen wissenschaftlichen

Einrichtung vorgelegt worden.

Ich erkläre, dass ich bisher kein Promotionsverfahren erfolglos beendet habe und dass eine

Aberkennung eines bereits erworbenen Doktorgrades nicht vorliegt.

Datum Unterschrift

iii

Lebenslauf

Promotionsordnung der Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität

Greifswald vom 3. Februar 2011

§ 16 (2) […] Die vier Pflichtexemplare und die elektronische Version brauchen keinen

Lebenslauf zu enthalten.

v

Danksagung

Ich danke Herrn Prof. Dr. Lerch für das zur Verfügung gestellte Thema, die unkomplizierte

Betreuung und die zu jeder Zeit konstruktiven, positiven und motivierenden Rückmeldungen

sowie Dr. Ali Aghdassi für seine genaue Durchsicht der Arbeit.

Den Mitarbeitern des pathologischen Institutes sowie des Zentralarchives in Greifswald

danke ich für die freundliche Unterstützung beim Zusammentragen der Akten und Befunde.

Schließlich danke ich meiner Familie, allen voran meinen Kindern und meinem Mann, für die

Zeit, die sie mir für diese Arbeit schenkten.

Häufigkeit, Risikoverteilung und Therapie bei Patienten ... · VI MRT Magnetresonanztomographie...

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