Hauptvorlesung SD Tx WS 2011 2012 - uni-rostock.de · Indikationen (nach Leitlinie ´99,...

Nuklearmedizinische Therapie

Struktur der Vorlesung

– Radiojodtherapie bei Schilddrüsenrekrankungen• Prinzip

• Benigne SD-Erkrankungen

• Maligne SD-Erkrankungen

– Meta-(131J9-Idobenzyguanidin-(MIBG)-Therapieneuroendokriner Tumoren

– Palliative Therapie von Skelettmetastasen

Tracer-Prinzip

• Verwendung einer „Spürdosis“, die am Stoffwechsel teilnimmt, ohne diesen zu beeinflussen

• Vorteil: keine Allergie, keine Toxizität, keine pharmakologische Wirkung

• Direkte Darstellung physiologischer Vorgänge (regionale Durchblutung und Funktion) von außen ohne Beeinflussung des Organismus

Therapie von Schilddrüsenerkrankungen

Gutartige Schilddrüsenerkrankungen

Bösartige Schilddrüsenerkrankungen

Therapeutische Prinzipien in der Nuklearmedizin

Mechanismus

• Aktiver Transport

• NorepinephrinanalogonBenzylguanidin wirddurch aktiven Transportaufgenommen

• Absorption an Hydroxylappatit

Beispiel

• Jodaufnahme in die Schilddrüse

• Therapie neuroendokrinderTumoren

• Therapie osteoblastischer Skelettmetastasen

Systemische Applikation von Iod-131als Natrium-Iodid in Kapselform

Iod ???

Allergie ?

0,000.000.001 g

= 1 Nanogramm

MilliMilli--CurieCurie

????

MegaMega--Bequerel

Bequerel ????

10 10 mCimCi = 370 MBq= 370 MBq

Iod-131

Schilddrüse – Radiojodtherapie I

SD-Zelle

131131

II

127

131131

II

131131

IISD-Zelle

SD-Zelle

SD-Zelle

Radiojodtherapie -Abklinganlage

Nuklearmedizinische Messgeräte

Messgerät• Bohrlochzähler• Einzelsonde• Scanner• Ganzkörperzähler• Gammakamera• SPECT-Kamera• PET-Kamera

Ergebnis• Zahl (Impulse/Zeit)• Zahlenreihe, Kurve• Bild• Aktivitätsprofil• Bild, ggf. Kurve mittels ROI• Schnittbild• Schnittbild, ggf. Kurve

Gammakamera – Prinzip I

Gammakamera – Prinzip II

SPECT/CT neuester Generation

Therapie gutartiger Schilddrüsenerkrankungen

Unifokale Schilddrüsenautonomie

Multifokale Schilddrüsenautonomie

M. Basedow

Dosierung:

(Drei-Phasen) Radiojodtest (ggf. Kurztest)

Individuelle Berechnung der Therapieaktivität auf d er Basis des Radiojodtests

Dosis auf autonomes Gewebe abhängig von der Grunderkrankung

Radioiodtherapie - Prinzip

Radionuklid:Iod-131

Halbwertzeit Tage 8,02 Tage

Iod-131 Xenon-131ββββ- , γγγγ

Radiojodtherapie bei unifokalerSD-Autonomie

vor Therapie nach Therapie

Radiojodtherapie: M. Basedow


Unifokale Autonomie in teilsupprimierter SDvor und nach exogener TSH-Suppression,

nach Therapie


Nativszintigramm Suppressionsszintigramm

Nebenwirkungen und Risiken - Radiojodtherapie

Strahlenthyreoiditis: Dosisunabhängig in ca. 5% der Fälle, Beginn 1-2 Tage nach RJT, hält einige Tage an, lokale Beschwerden, Therapie Eis, Antiphlogistika

Hyperthyreose: Exazerbation vorbestandenerGrenzwerthyperthyreose oder Immunhyperthyreose (< 1%, Exazerbation von vorbestehenden Immunthyreopathien, meist bei therapierter disseminierter Autonomie) (Mulizenterstudie Weiss1999)

Verschlechterung Endokrine Orbitopathie: Kontrovers beurteilt, Cortisonschutz

Sialoadenitis: Saure Bonbons, Kaugummi, Zitronensaft, Therpaiemit Antiphlogistika, Eis

Gastritis-ähnliche Symptomatik: AntazidaSchilddrüsenkarzinomrisiko: Angusti 2000: Beobachtung über 27

Jahre 150/100.00 nach RJT, 124,9/100.000 Normalbevölkerung, kein signifikanter Unterschied. Hohn 1991: 10.552 Pat., kein erhöhtes Risiko. Ron 1998: 35.593 Pat. diskret erhöhtes Risiko für SD-Ca, erhöhte Mortalität jedoch bei medikamentöser Therapie

Genetisches Risiko: Auch bei hohen Dosen (Therapie SD-Ca) nicht beobachtet - Sarkar (1976)

Spätkarzinomrisiko / Leukämie: Nicht erhöht (Ron 1998 (35.593 Pat.), Saenger 1968, Holm 1991, Hall und Holm 1997, Holm 1994)

Restkörperdosis: Größenordnung röntgendiagnostischer Maßnahmen 10-60mSv (z.B. CT Abdomen, MDP, Kontrasteinlauf), bei größeren Strumen auch geringfügig höher, Minderung der Strahlenexposition durch Flüssigkeitszufuhr, Laxantien

Kontrazeption: 4-6 Monate nach RJT empfohlen

Dauer: Einige Monate bis volle Wirkung erreicht

Nebenwirkungen und Risiken - Radiojodtherapie

Therapie desdifferenzierten Schilddrüsenkarzinoms

Voraussetzungen und ZieleI-131-Erstablation und -therapie

I-131-Nachsorgeuntersuchungen

Problematik der Entdifferenzierung

� Indikationen (nach Leitlinie ´99, www.awmfwww.awmf--online.deonline.de )

• Ablation von Restschilddrüsengewebe nach Thyreoidektomie

• Therapie von Lokalrezidiven, Lymphknoten-, Fernmetastasen,

inoperablen sowie nicht vollständig operablen Tumoren (nur, wenn op.

Tumorbeseitigung nicht oder nicht vollständig möglich und Radioiod-Speicherung gegeben).

• Keine (primäre) Indikationen: Papilläres Mikrokarzinom (pT1a, N0, M0;

Durchmesser < gleich 1,0 cm) nach eingeschränkter radikaler Operation

Radioiodtherapie beim SD-Karzinom

� Systemische Applikation von Iod-131als Natrium-Iodidzur selektiven StrahlungbehandlungiodspeicherndenSchilddrüsen- und Schilddrüsenkarzinom-Gewebes

Radioiodtherapie beim SD-Karzinom

Histologie der SchilddrüsenmalignomeEpitheliale Malignome

Medulläres SchilddrüsenkarzinomAnaplastisches Schilddrüsenkarzinom

Papilläres Schilddrüsenkarzinom

Follikuläres Schilddrüsenkarzinom

Seltene Subtypen: Oxyphile Variantediffus-sklerosierende Formgroßzellige Variantezylinderzellige Variante

Seltene Subtypen: Oxyphile VarianteKlarzelltyp

Nicht-epitheliale Malignome

Maligne Lymphome

Sarkome

I-131-Therapiemöglich

Voraussetzungen I

Voraussetzungen :

In endogen induzierter Hypothyreose mit TSH >30mU/l (Regelfall)

Unter externer Stimulation mit rekombinantem TSH (Ausnahme)

Nach Ausschluss einer Iodkontamination (Anamnese, Iod im Urin)

Bei Erstablation nach Ausschluss großer Schilddrüsenreste

Dosierung :

Erstablation: 3700 MBq I-131-NaI

Bei grösserem Schilddrüsenrest zunächst 1850 MBqund in zweiter Sitzung 3700 MBq I-131-NaI

Bei Therapie von Metastasen zwischen 3700 und 11100 MBq I-131

Voraussetzungen II und Dosierung

• Erst durch eine adjuvante Ablation postoperativ verbliebenen Restschilddrüsen- bzw. Tumorgewebes ergeben sich optimale Voraussetzungen zur Nachsorge mit Radioiod und Thyreoglobulin

• Häufig sind bisher unbekannte Fernmetastasen erst nach erfolgreicher Ablation des Schilddrüsenrestes nachweisbar

Ziele

• Nachweis bzw. Ausschluss von Iod-speichernden Metastasen

• Therapie von Iod-speichernden Metastasen• Optimierung der weiteren Nachsorge mit • Iod-131-Kontrollen und Thyreoglobulin-Bestimmungen

TNM Klassifikation5. Auflage: Nach UICC 1997

Tumor (T) T1 – intrathyreoidaler Tumor <= 1cm

6. Auflage: Nach UICC 2002

T2 – intrathyreoidaler Tumor > 1cm und <= 4cm

T3 – intrathyreoidaler Tumor > 4cm

T4 – extrathyreoidaler Tumor jeder Größe

a = solitär, b = multifokal

T1 – intrathyreoidaler Tumor <= 2cm

T2 – intrathyreoidaler Tumor > 2cm und <= 4cm

T3 – intrathyreoidaler Tumor > 4cm oderminimale extrathyreoidale Ausdehnung(M.sternocleidom., perithyreoidales Weichgewebe)

T4a – extrathyreoidaler Tumor mit Infiltration von subkuta nemWeichgewebe, Larnyx,Trachea, Ösophagus, N.rucurrens

Tumor (T)

T4b – extrathyreoidaler Tumor mit Infiltration von mediast inalen Gefäßen,der prävertebralen Faszie oder Umschließung der A.ca rotis

m = multifokal

Nuklearmedizinische Therapie desDifferenzierten Schilddrüsenkarzinom

Voraussetzungen und Ziele

I-131-Erstablation und -therapieI-131-Nachsorgeuntersuchungen


Dosierung :

Erstablation: 3700 MBq I-131-NaI

Bei grösserem Schilddrüsenrest zunächst 1850 MBqund in zweiter Sitzung 3700 MBq I-131-NaI

Bei Therapie von Metastasen zwischen 3700 und 11100 MBq I-131

Radioiodtherapie I

Radionuklid :Iod-131

Halbwertzeit Tage 8,02 Tage

Iod-131 Xenon-131ββββ- , γγγγ

♂, 57 Jahre, pap. SD-Karzinom pT1a Nx Mx,Z. n. totaler Thyreoidektomie 4 Wochen vor Erstablation

TSH 33,6mU/lThyreoglobulin 34,5ng/ml (WF 95%)

Erstablation mit 3700 MBq I-131-NaI

TSH 103,86mU/lThyreoglobulin 0,72ng/ml (94%)

Erste Kontrolle 4 Monate spätermit 370 MBq I-131-NaI

Teilkörperbereich Hals: Planare Aufnahme ventral Teilkörperbereich Hals: Planare Aufnahme ventral

Radioiodtherapie II Erstablation

Kinn

Narbe

Jugulum

• Kurative oder palliative Therapie von radioiodspeicherndenTumorresten, Rezidiven, Lymphknoten- und Fernmetastasen

Radioiodtherapie III - Metastasen

♀, 60 Jahre, foll. SD-Karzinom pT2 N1 M1(pulm)

Z.n. totaler Thyreoidektomie 5 Wochen vor Erstablation

TSH 54,01mU/lThyreoglobulin 12,2ng/ml(WF 95%)

Erstablation mit 3700 MBq I-131-NaI

Radioiodtherapie VI - Metastasen

Teilkörperbereich Thorax:Planare Aufnahme von dorsal

Teilkörperbereich Thorax:Planare Aufnahme von dorsal

Metastase

Magen

Magen

Metastase

Leber

Tc-99m-DPD I-131-NaI

Aufnahme thorako-abdominaler Übergangvon dorsal in Dopperltracertechnik

Überlagerung beider Tracer

Therapie mit 7400 MBqI-131-NaI 4 Monate später



Therapie mit 7400 MBqI-131-NaI 6 Monate später

Thyreoglobulin4412ng/ml (WF 102%)

Erstablation mit1850 MBq I-131-NaI

GanzkörperaufnahmePlanare Aufnahme dorsal

♀, 22 Jahre, pap. SD-Karzinom pT3 N1 M1(pulm)insg. Z.n. 11 x Radioiodtherapie (Gesamtdosis von 84200 MBq I-131-NaI)





Therapie mit11100 MBq I-131-NaI





Radioiodtherapie V - Metastasen

Früh:Lokale schmerzhafte Schwellung der Restschilddrüse,des Tumors oder der Metastase

Spät (fast ausschließlich bei hohen kumulativen Dosierun gen):

Passagere Gastritis

Passagere Knochenmarksveränderungenmit Thrombo-/Leukopenie bei sehr hohen DosierungenRadiogene Sialadenitis

Sicca-SyndromKnochenmarksdepression (Dosisabhängig, selten)

Entstehung anderer Tumorerkrankungen (somatisches Risiko) oder Veränderungen der Keimdrüsen von RI-behandelten Patienten bzw. Missbildungen bei deren Kindern (genetisches Risiko)

Lungenfibrose bei speichernden Lungenmetastasen (ca. 1%)

Radioiodtherapie - Nebenwirkungen I

• Spermiogenese kann geschädigt werden

• vorübergehende Azoospermie bei erhöhtem FSH und

• kompensierter Insuffizienz der Leydig-Zellen;

• Kryokonservierung

• Spermiogenese kann geschädigt werden

• vorübergehende Azoospermie bei erhöhtem FSH und

• kompensierter Insuffizienz der Leydig-Zellen;

• Kryokonservierung

RITh - unerwünschte Wirkungen -Fertilität beim Mann

Radioiodtherapie - Nebenwirkungen II

• Keine permanenten Schäden der Ovarien

• vorübergehende Blutungsunregelmäßigkeiten

• Bei Kindern von Patienten nach RITh wg. SD-Karzinom kein erhöhtes Risiko einer angeborenen Fehlbildung (Ehrenheim ´97)

• Keine permanenten Schäden der Ovarien

• vorübergehende Blutungsunregelmäßigkeiten

• Bei Kindern von Patienten nach RITh wg. SD-Karzinom kein erhöhtes Risiko einer angeborenen Fehlbildung (Ehrenheim ´97)

RITh - unerwünschte Wirkungen - Fertilität der Frau

Radioiodtherapie - Nebenwirkungen III



I-131-Erstablation und -therapie

I-131-NachsorgeuntersuchungenProblematik der Entdifferenzierung

Weitere Nachsorge I

Risikoorientiert und lebenslang

Risikoabschätzung in niedriges und hohes Rezidivrisiko:

Bei papillärer Histologie nach dem AGES-Score (Hay et al.,Surgery 1987)

Bei follikulärer Histologie nach dem Müller-Gärtner -Score(Müller-Gärtner et al.,Cancer 1991)

Lebensalter bei Erstdiagnose

Grad der Differenzierung

Tumorgröße

Ausdehnung intra- / extrathyreoidal

A

S

E

Lebensalter bei Erstdiagnose

Neck dissection ja / neinExterne Radiatio ja / nein

Tumorkapsel

Grad der DifferenzierungG

Weitere Nachsorge II

Niedriges Rezidivrisiko:

Alle 2 Jahre Röntgen-Thorax

Bis 5 Jahre nach ED 6-monatige Kontrollen, danach j ährliche

Sonographie

Thyreoglobulin-Bestimmung

Anamnese, körperlicher Befund

Hohes Rezidivrisiko:

TSH-suppressive L-Thyroxin-SubstitutionBeweis der vollständigen Ablation durch I-131-Szint igraphie

Frequenz der stationären Nachsorgen in Hypothyreoseeinschließlich I-131-Szintigraphie mit 370 MBq

5-Jahreskontrolle10-Jahreskontrolle

1-Jahreskontrolle2-Jahreskontrolle3-Jahreskontrolle5-Jahreskontrolle10-Jahreskontrolle

Weitere Nachsorge IIINotwendigkeit von Langzeitnachsorgen in Hypothyreos e

Einschluss von 146 Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinommit in Hypothyreose absolvierter 5- und 10-Jahreskontrolle61 Patienten davon mit hohem Risiko (hR)Gruppe A (n= 130 / 52 hR) : unauffällige 5-JahreskontrolleGruppe B (n= 16 / 8 hR) : auffällige 5-Jahreskontrolle (Thyreoglobulin-Erhöhung

oder suspekte I-131-Speicherung)

Unauffällige10-Jahreskontrolle

n=129

n=1

Rezidivlokalisationbei 10-Jahreskontrolle

n=9

Rezidivlokalisationbei 10-Jahreskontrolle

Rezidivlokalisationvor 10-Jahreskontrolle

n=3

Weiterhin Tg-Erhöhungin 10-Jahreskontrolle

n=4

Rekombinantes TSH

Zugelassen für I-131-Diagnostik unter Einschlußder Bestimmung von Thyreoglobulin

Zugelassen für I-131-Ablation bei primäremSchilddrüsenkarzinom

Aktuell keine Zulassung für die ausschließlicheBestimmung von Thyreoglobulin ohne I-131-Diagnostik

Nachteil: Hohe Kosten

Aktuell keine Zulassung für I-131-Therapie in der Rezidivsituation

Weitere Nachsorge IV



I-131-Erstablation und -therapie

I-131-Nachsorgeuntersuchungen


Entdifferenzierung I

„Flipflop“- Phänomen (Feine et al., Nuklearmedizin, 1995)

Verlust der Iodspeicherung Hochregulation des Glukosemetabolismus

Bei initial iodspeichernden Schilddrüsenkarzinomen

♀, 74 Jahre, pap. SD-Ca pT2 N1 M1(pulmonal), Tg 539 ng/ml

131I negativ18FDG positiv

Beim oxyphilen SchilddrüsenkarzinomVerlust der Iodspeicherung bei hohem Glukoseumsatz

♂, 72 Jahre, oxy. Schilddrüsenkarzinom pT4 N1 M1,Tg 5052 ng/ml, 131I-Ganzkörperszintigraphie negativ

18FDG Thorax anterior 131I Thorax anterior

Pulmonale Metastasierung

Entdifferenzierung II

Plotkin et al., Thyroid, 2002

Einschluß von 17 Patienten mit oxyphilem SchilddrüsenkarzinomGruppe A (n=13): Erhöhter Tumormarker Thyreoglobulin (> 2 ng/ml)Gruppe B (n= 4): Tumorsuspekte morphologische Veränderungen (CT, US etc.)

bei unauffälligem Thyreoglobulin

Richtig positiv

N=10

Richtig negativ

N=3

Falsch positiv

N=2

Falsch negativ

N=0

Zum Studienendenoch nicht beurteilbar

N=2

Wertigkeit der Nachsorge mit F-18-FDGbei Rezidiv-/Metastasenverdacht

Entdifferenzierung III

Experimentelle Therapieansätze

Retinoid-Therapie

Redifferenzierung (am Menschen in Erprobung)

Gentherapeutische Ansätze (Zellkulturen, Tiermodel)Gentransfer des Na/I-Symporter Gens

Exprimierung eines intaktenTSH RezeptorsExprimierung eines intakten Na/I-Symporters

„Suicide-Gen“ Therapie Exprimierung eines sensibilisierenden EnzymsHierdurch Aktivierung einer Vorstufeeines Chemotherapeutikums

Immuntherapie mit Interleukin-2Transfer des Interleukin-2 Gens in Tumorzellen

Induzierte Stimulation des Immunsystems

Entdifferenzierung IV

Interdiziplinärer Therapieansatz♂, 70 Jahre, onk. Schilddrüsen-Karzinom pT4 N1 M0, 1 31I-negativin FDG-PET Nachweis einer lokalen Lymphknotenmetast ase

FDG-PET: anteriore SichtFDG-PET: anteriore Sicht

Thyreoglobulin 32,3ng/ml(WF 95%) bei TSH 159,6mU/l

Thyreoglobulin 2,0ng/ml(WF 86%) bei TSH 168,2mU/l

Prä-operativ 4 Monate post-operativ

Entdifferenzierung IV

Zusammenfassung diff. SD-Karzinom

Iod-131-Therapie beim differenziertenSchilddrüsenkarzinom indiziert

Nebenwirkungsarm

Nachsorge unter Einschluß der Iod-131-Szintigraphiebis 5 Jahre nach ED, danach risikoadaptierter Einsa tz

Bei Entdifferenzierung mit Verlust der Iodspeicheru ngintensivierte Diagnostik mit der FDG-PET und interdisziplinärer Therapieansatz


Mechanismus


• Norepinephrinanalogon Benzylguanidin wirddurch aktiven Transportaufgenommen


Beispiel




Meta-(131J)-Iodobenzylguanidin-(MIBG)-Therapie neuroendokriner Tumoren

Phäochromozytom

Neuroblastom

Karzinoide

10-jähriger Junge mit einem J-131/123-speichernden NeuroblastomUnd erheblicher skelettaler Metastasierung

J-131-MIBG J-123-MIBG J-123-MIBG

Therapie vor Therapie nach Therapie

Neuroblastom

Somatostatin-RezeptorSomatostatin-Rezeptor

PeptidPeptid

RadionuklidRadionuklid

Radiopeptidtherapie(PRRT = Peptide Receptor Radionuclide Therapy)

Radiopeptidtherapie(PRRT = Peptide Receptor Radionuclide Therapy)

Tumorzelle

Neuroendokrine Tumoren: Therapie

6868GaGa--DOTATOC PET/CTDOTATOC PET/CTTherapiekontrolle NETTherapiekontrolle NET

05/2008 03/2009

Vor 177Lu-DOTATATE Therapie Therapiekontrolle nach 4 Zyklen


Mechanismus


• Norepinephrinanalogon Benzylguanidin wirddurch aktiven Transportaufgenommen


Beispiel




Palliative Therapie von Skelettmetastasen

Re-186-HEDPSm153-EDTMP

Prostatakarzinom

Mammakarzinom

153153SmSm--EDTMPEDTMP und und 99m99mTcTc--HMDP HMDP (Vergleich der Anreicherung)(Vergleich der Anreicherung)

ProstataProstata --Ca, 53 J.Ca, 53 J.

99mTc 153Sm

Zusammenfassung

Iod-131-Therapie beim differenziertenSchilddrüsenkarzinom indiziert

Nebenwirkungsarm

Nachsorge unter Einschluß der Iod-131-Szintigraphiebis 5 Jahre nach ED, danach risikoadaptierter Einsa tz

MIBG Therapie neuroendokriner Tumoren

Radiopeptidtherapie bei neuroendokrinen Tumoren

EDTMP Schmerztherapie bei Knochenmetastasen

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