Hormonelle Regulation des Kohlenhydratstoffwechsels

InsulinGlucagon

Schematische Darstellung eines Querschnitts durch einetypische Langerhanssche Insel des Pankreas

Die Ausschüttung von Insulin aus den Beta-Zellen der Langerhans-Inseln im

Pankreas wird stimuliert durch• Substrate: Glucose, Aminosäuren (Valin,

Isoleucin, Leucin), Ketonkörper (Acetacetat, Hydroxybutyrat), freie Fettsäuren (insbes. kurzkettige FS, z.B. im Milchfett)

• Hormone: Glucagon, gastrointestinaleHormone wie Sekretin und GIP (Gastro-Inhibitorisches Peptid)

• Neurotransmitter: Acetylcholin(Parasympathikotonus)

Kontrolle der Insulinsekretion

Stimulation Hemmung

Glucose ↑ Sympathikus(Adrenalin)ß-ZelleAminosäurenSomatostatin

GastrointestinaleHormone (GIP, Sekretin)

Parasympathikus

Glucagon

Die Ausschüttung von Insulin aus den Beta-Zellen der Langerhans-Inseln im Pankreas

wird gehemmt durch• einen erhöhten Sympathikotonus:

Adrenalin, Noradrenalin• Somatostatin

Insulin

Sezerniertes Insulin besitzt im Blut nur eine sehr kurze Halbwertszeit von ca. 20 Minuten. Es wird in der Leber proteolytisch inaktiviert. Insulin ist ein relativ stabiles Peptidhormon und enthält keine freien SH-Seitengruppen, die durch Glutathion vor Oxidation geschützt werden müssen.

Insulin Like Growth Factor - IGF• Insulin like growth factors (IGF) sind

einkettige Peptide von 67 (IGF I) bzw. 70 (IGF II) Aminosäuren, die eine 50 % Sequenzhomologie zum Insulin zeigen.

• Die Peptide werden unter dem Einfluß des Wachstumshormons (Somatotropin – einem Hypophysenhormon) in der Leber gebildet und von dort in die Blutbahn freigesetzt.

• Sie vermitteln am Knochen- und Knorpelgewebe, der Muskulatur und dem Fettgewebe die anabolen Effekte des Wachstumshormons.

Biosynthese des Insulins

A|F1 KTRR|E33 KR|G66

Am rauen ER wird Präproinsulin synthetisiert

Ausbildung von stabilisierenden Disulfidbrücken im Golgi Apparat

110aa

Ins B-chain Ins A-ChainC-peptide

Abspaltung des Signalpeptids im Lumen des endoplasmatischen Retikulums

Abspaltung desC-Peptids in den Sekretionsvesikeln

Schematische Struktur von Proinsulin

Das C-Peptid wird zusammen mit dem reifen Insulin in die Blutbahn sezerniert. Es besitzt diagnostische Relevanz für die Bestimmung der Restaktivität der ß-Zellen bei einem diabetischen Patienten unter Insulinbehandlung.

Proteolytische Spaltung durch Endoproteasen

InsulinwirkungRezeptor

Autophosphorylierung von Tyrosinseitenketten durch eine Kinaseaktivität der ß-Rezeptoruntereinheit

Insulin steigert die Glucoseaufnahme in Muskulatur und Fettgewebe (nicht Leber!) durch Translokation von GLUT4-Glucosetransporter-Membranvesikeln in die Plasmamembran

InsulinwirkungSignalwege

Insulinwirkung Signalwege• Insulin bindet an den Insulinrezeptor, einem tetrameren

Plasmamembranrezeptor aus 2 α-Untereinheiten und 2 ß-Untereinheiten.

• Der Insulinrezeptor ist in hoher Dichte in der Leber, der Muskulatur und dem Fettgewebe vorhanden = insulinempfindliche Gewebe.

• Die Bindung des Insulins an die extrazelluläre Domäne des rezeptors löst über eine Konformationsänderung eine Autophosphorylierung an den Tyrosinresten der zytoplasmatischen Anteile der ß-Untereinheiten aus, die ATP verbraucht.

• Das autophosphorylierte Rezeptorprotein bewirkt die Phosphorylierungweiterer Proteinkinasen, wobei die Phosphorylierung des Insulin Receptor Substrate 1 (IRS-1) eine wichtige Rolle spielt.

• Die Signalwege des Insulins wie z.B. die Autophosphorylierung sind bei der Insulinresistenz gestört. Zielgewebe wie die Leber, die Muskulatur und das Fettgewebe sind dann unempfindlich gegenüber Insulin.

Komplexität der Insulinsignalwege

Was sollten Sie über die Insulinwirkungen wissen ?

• Zielgewebe: Leber, Muskel, Fettgewebe= Gewebe, die Nähstoffe in Form von Glykogen, Protein und Triglyzeriden speichern (anaboles Prinzip der Insulinwirkung).

• Insulinrezeptor: Autophosphorylierung durch Tyrosinkinasen, Auslösung von komplexen Phosphorylierungskaskaden durch Proteinkinasen in den Zielzellen.

• Effekte:Kurzfristig (Minuten):- Erhöhung der Glucosetransportkapazität (GLUT4 Vesikel werden in die Plasmamembran transloziert)- Phosphorylierung und Dephosphorylierung der Schlüsselenzyme des Kohlenhydrat und Fettstoffwechsels (Glykolyse, Glykogensynthese, Fettsäuresynthese)Langfristig (Stunden/Tage):- Induktion/Repression von Genen der Schlüsselenzyme des Kohlenhydrat und Fettstoffwechsels.

Induktion und Repression von Enzymen des Kohlenhydratstoffwechsels

• Es wird durch Regulation der Genexpression die Menge an Enzymprotein in der Zelle verändert.

• Die kinetischen Eigenschaften werden durch Induktion und Repression der Enzymproteinmenge nicht verändert. Dies geschieht durch allosterische Regulatoren und Enzymkonversion (Phosphorylierung/Dephosphorylierung)

Es werden 2 verschiedene Arten des Glucosetransports vom Extrazellulärraum in die Zelle unterschieden

1. Erleichterte Diffusion (GLUT-Transporter)- Erythrozyten, Gehirn, Muskel, Fettgewebe- verbraucht keine Energie- wird vom Konzentrationsgradienten getrieben (sowohl Extra-Intrazellulär als auch Intra-Extrazellulär, d.h. der Transport kann in beide Richtungen erfolgen!)

2. Sekundär aktiver Transport (SGLT-Transporter)- in Darm und Niere- Glucose wird zusammen mit einem Natrium-Ion in die Zelle transportiert- Natrium wird an der Gefäßseite energieabhängig unter ATP Verbrauch aus der Zelle transportiert. Hierdurch wird ein Gradient zum Extrazellulärraum aufgebaut, der den Na-Glucose Co-Transport erlaubt. Da der Aufbau des Na-Gradienten Energie erfordert und nicht der Glucosetransport selbst, wird er als sekundär aktivbezeichnet.

Glucosetransportproteine

Na-Glucose Cotransportsekundär-aktiver Transport (Na-Gradient)

4 mMDarmNiere

SGLTEnergie-verbrauch!

Glucosetransporterdichte wird durch Insulin reguliert

2-4 mMMuskulaturFettgewebeinsulinabhängige Gewebe!

GLUT4erleichterteDiffusion

Glucosetransport im millimolaren physiologischen Bereich

20 mMLeberß-Zellen des PankreasNiere

GLUT2erleichterteDiffusion

Grundversorgung der Zellen mit Glucose

1-2 mMUbiquitärbesonders in Erythrozyten, Gehirn

GLUT1erleichterteDiffusion

BesonderheitenKmGewebeNomenklatur

SGLT = Sodium (Natrium) – GLucose-TransporterMerke: ATP wird zur Aufrechterhaltung des Natriumgradienten verbraucht

Biosynthese des GlucagonsPräproglucagon

180ASQ|R1 KR|H33

KR|N64

KR|H72

R|H78

RGRR|D111

GRR|H125

RK160

Glicentin Glucagon

Oxyntomodulin GLP-1 GLP-2

GLP-1 (7-37amide)

1. Wo ? In den Alpha-Zellen der Pankreasinsel.2. Wie ? Abspaltung des linearen Peptidhormons Glucagon (29

Aminosäuren) durch spezifische Endoproteasen aus dem Vorläuferprotein Präproglucagon (180 Aminosäuren).

3. Präproglucagon enthält auch andere Peptidhormone, die durch spezifische Endoproteasen in endokrinen Zellen z.B. im Darm aus diesem Vorläuferprotein freigesetzt werden (GLP Hormone).

Kontrolle der Glucagonsekretion

Stimulation Hemmung

Glucose ↓ Insulinα-ZelleAminosäuren Somatostatin

Parasympathikus

GlucagonAdrenalin

Bindung an Rezeptoren der Zielzelle

Erhöhung der cAMP Konzentration (Adenylatcylase)

Erhöhung der cAMP Konzentration

cAMP aktiviert die Proteinkinase A

Die Proteinkinase A phosphoryliert spezifische Proteine, die Veränderungen

von Enzymaktivitäten im Glucosemetabolismus zur Folge haben

Glucagon und Adrenalin bewirken über die Aktivierung der Proteinkinase A die

Phosphorylierung von Schlüsselenzymen des Kohlenhydrat und Lipidstoffwechsels

• Phosphorylasekinase (Glykogen)• Glykogenphosphorylase und –synthase

(Glykogen)• Phosphofructokinase Typ 2

(Glykolyse/Gluconeogenese)• Triacylglycerin-Lipase in Fettzellen

(Mobilisierung der Energiereserven im Fettgewebe)

Der Stoffwechsel von Glucose, Lipiden und Proteinen wird durch das Verhältnis der Hormone Insulin und Glucagon bestimmt

INSULIN

GLUCAGON

GLUCOSEAUFNAHME (MUSKEL, FETTGEWEBE)GLYKOGENSYNTHESELIPOGENESEPROTEINSYNTHESE

EXOGENESUBSTRATZUFUHR„Nahrungsaufnahme“

INSULIN

GLUCAGON

GLYKOGENOLYSEGLUCONEOGENESELIPOLYSEKETOGENESE

ENDOGENESUBSTRAT-PRODUKTIONSUBSTRATMANGEL

„Fasten“

Insulinmangel beimDiabetes mellitus

Der Stoffwechsel wird durch Glucagon dominiert !

Fakten zum Diabetes mellitus• Häufigste Stoffwechselerkrankung in den

westlichen Industrieländern von der 3 – 5 % der Bevölkerung betroffen sind.

• 90 % Typ 2 Diabetes (NIDDM) = zumeist nicht insulinpflichtig.

• 10 % Typ 1 Diabetes (IDDM) = absolut abhängig von einer Insulinsubstitution.

• Chronischer Verlauf über Jahrzehnte.• Trotz effizienter Therapie mit Insulin sind

Spätschäden durch die chronische Hyperglykämie unausweichlich: Nierenversagen, Erblindung, Diabetische Fuß, Neuropathie, Myokardinfarkt und Schlaganfall.

Diabetes mellitus Typ IÄtiologie:• Selektive Zerstörung der

insulinproduzierenden β-Zellen des Pankreas durch Autoimmunprozesse

Diabetes mellitus Typ IIÄtiologie: • Insulinresistenz in Folge von genetischer

Prädisposition und Übergewicht• keine Beteiligung von Autoimmunprozessen• Insulinsekretionsdefekte der ß-Zellen

Diabetes Klassifikation

100 % Konkordanz50 % KonkordanzEineiige Zwillinge

30 %10 %Häufung in Familien

NeinJaInselzellantikörper

Ausreichende ß-Zellmasse vorhandenKompletter Verlustß-Zellen

Ausreichend zur Therapie von 30 – 50 % d. FälleIm Kombination mit InsulingabeDiät

Substitution in < 30 % der FälleSubstitution erforderlichInsulin

SeltenHäufigKetoazidose

übergewichtigschlank bis unterernährtErnährungszustand

Schleichend(Monate – Jahre)

Abrupt (Tage – Wochen)Beginn

> 35 Jahre< 35 JahreAlter

In der frühen Phase häufig asymptomatisch, im späteren Stadium identisch mit Typ I DM

Polyurie, Plydipsie, Müdigkeit, Gewichtsverlust

Symptome

Typ II (NIDDM)Typ I (IDDM)Charakteristika

Diagnostische Kriterien des Diabetes mellitus

1. Diabetessymptome + Serumglucosespiegel>180 mg/dl zu einem beliebigen Zeitpunkt des Tages(ohne Rücksicht auf den Zeitpunkt der letzten Mahlzeiteinnahme).

2. Nüchtern Serumglucose >110 mg/dl. Nüchtern bedeutet:Keine Kalorienzufuhr für wenigstens acht Stunden oder

3. Serumglucose nach 2 Stunden im Glucosebelastungstest>180 mg/dl. Testdurchführungen nach WHO-Richtlinien mit 75 g Glukose, aufgelöst in Wasser.

Klinische Symptome des Diabetes mellitus

• Hyperglykämie

• Gewichtsverlust

• Polyurie

• Polydipsie

• Glucosurie

• Ketonurie

Stoffwechselvorgänge beim Diabetes mellitus

HyperglykämiePolyurie, Polydipsie

KetoazidoseMuskelabbau

Die Ketonämie und Ketoazidose ist eine gefürchtete Symptomatik des Diabetes mellitus

• Ketonkörper werden in den Mitochondrien der Leber aus Abbauprodukten von Fettsäuren(Acetyl-CoA, Acetacetyl-CoA) gebildet.

• Hieraus entstehen die Ketonkörper (C4 Carbongerüst) Acetoacetat, ß-Hydroxybutyrat und Aceton (flüchtig, daher aromatischer Atemgeruch).

• Ketonkörper werden von der Muskulatur und dem Gehirn als Energielieferant verwertet (nicht von der Leber!)

• Die Leber kann Ketonkörper nicht verwerten, da ihr das Enzym ß-Ketoacyl-CoA-Transferase fehlt, das für die Aktivierung von Acetoacetatverantwortlich ist.

• Ketonkörper werden auch physiologisch bei nicht ausreichender Kalorienzufuhr gebildet. Sie sind ein diagnostisches Kriterium für die Einhaltung einer Nulldiät (Urinstix).

• Beim Diabetes mellitus verursacht die pathologische Ketonkörperbildung eine schwere metabolische (Keto)Azidose.

KetonkörperverwertungOxidativer Abbau in peripheren Geweben (Muskel, ZNS) mit Ausnahme der Leber. Unter Hungerbedingungen kann das ZNS durch Ketonkörperoxidation Glucose einsparen.

ß-Ketoacyl-CoA-Transferase

Citrat-ZyklusATP

Atmungskette

Immunpathogenese des Typ 1 Diabetes mellitus

ß-Zell Toxine(Viren, Umweltgifte) 2.

Autoimmunitätdurch

Beta-Zell AntigeneBeta-ZellzerstörungInsulinabhängiger

DiabetesMellitus

Zytokinefreigesetzt durchunspezifische

Infektionen 1.Autoimmunität

(MHC)

Umwelteinflüsse GenetischePrädisposition

Umweltfaktoren in der Pathogenesedes Typ 1 Diabetes mellitus

• Viren: Coxsackie B und Retroviren• Chemische Gifte (Streptozotocin,

Vacor)• Nahrungsbestandteile (Kuhmilch)• Stress• Geschlechtshormone (Pubertät)

Es müssen mehr als 80 % der ß-Zellmasse zerstört sein, bevor der Nüchtern Blutzuckerspiegel ansteigt. Zu diesem Zeitpunkt werden die meisten Patienten mit einem Typ 1 Diabetes mellitus in der Klinik diagnostiziert.

BCM = ß-ZellmasseFBG = Nüchtern BlutzuckerOGT = Oraler GlucosetoleranztestICA/IAA = Autoantikörpergegen ß-Zell Proteine

Selektive Zerstörung der ß-Zellen im Pankreas eines Patienten mit Typ 1 Diabetes mellitus (IDDM)

Normal Typ 1 DiabetesIn den Pankreasinseln von Typ 1 Diabetikern sind die ß-Zellen vollständig zerstört. Die glucagonsezernierenden α-Zellen bleiben jedoch intakt. Dies erklärt die Störung des hormonellen Gleichgewichts zugunsten des Glucagons.

Typ 2 Diabetes mellitus

Diabetische KomplikationenSpätschäden (10 – 30 Jahre

nach Krankheitsbeginn• Nephropathie• Retinopathie• Neuropathie• Diabetische Fuß• Erhöhtes Risiko für

- Myokardinfarkt- Schlaganfall

• Potenzstörungen

Unter der Therapie:• Diabetisches Koma

- ketoazidotisch- hyperosmolar

• Hypoglykämie(Überdosierung von Insulin!)

• Schädigung des ZNS

Nichtenzymatische Glykosylierung von Proteinen durch Glucose

Diabetische SpätschädenGlykosylierte Proteine

Advanced Glycosylated End Products AGE

Der HbA1c Wert ist ein Maß für den Langzeitverlauf der Blutglucose und somit für den Therapieerfolg einer Diabetesbehandlung

• Glucose glykiert nichtenzymatisch das Hämoglobin zum HbA1c. Dieses kann chromatographisch bestimmt werden und sollte bei einem gut eingestellten Diabetiker 7 % (bezogen auf das Gesamthämoglobin) nicht überschreiten.

• Die grünen Kurven geben den Blutzuckerverlauf (in mmol/l) wieder, die rote Linie den HbA1c Wert nach 10 Wochen (in %). Der HbA1c Wert ist bei Blutzuckerwerten, die nicht wesentlich höher als 7 mmol/l sind, mit 7 % deutlich niedriger als bei einer schlechteren Stoffwechseleinstellung.

• Der Normalwert des HbA1c beträgt beim Stoffwechselgesunden 4 – 6 %.

SchlechteDiabetestherapie

GuteDiabetestherapie

5 Wo 10 Wo