Impfempfehlungen bei Immunsuppression

07.07.2019

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Titel der Präsentation ODER des Vortragenden

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Impfempfehlungen bei Immunsuppression

Univ. Prof. Dr. Ursula Wiedermann

Leiterin des Instituts f. Spezifische Prophylaxe u. Tropenmedizin &

Spezialambulanz f. Impfungen der MedUniWien

Kinderspitalgasse 15, 1090 Wien

www.meduniwien.ac.at/tropenmedizin


Institut für Spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin

Giftiger Samstag, 6.7.2019

[x] Es bestehen KEINE potentiellen Interessenskonflikte bzgl. der Inhalte meines

Vortrags.

Zusatzinformation über letzte 5 Jahre:

Finanzielle Unterstützung/wirtschaftliche Interessen:

(a) Finanzierung von Klinische Studien (Phase I-IV) der

MedUniWien durch folgenden Sponsoren: Pfizer, GSK, Themis

Bioscience; UW ist PI in diesen Studien

(b) Univ. Prof. Dr. Wiedermann-Schmidt: CSO (2015-bis 2018)

von Biotech Immugene Australia zur Entwicklung einer Krebsvakzine

Mitglied des Advisory Boards von Imugene (kein Honorar)

(c) Keine Firmenhonorare für Vorträge, Advisory Boards etc

Offenlegung potentieller Interessenskonflikte

6.7.2019

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Problembereiche bei Risikopatienten

• Erhöhtes Infektionsrisiko

• Arten der Impfstoffe: Lebendimpfstoffe versus inaktivierte Impfstoffe

• Sicherheit von Impfstoffen

• Impfen als Trigger für chronisch-entzündliche Prozesse? (MS, LE, RA etc)

• Impferfolg bei Immunsuppression?

• Überprüfung der Wirksamkeit

• Umgebungsprophylaxe als Teil der Impfversorgung



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Infektionsrisiko bei Personen mit chron. Erkrankungen und Immunsuppression

• Generell erhöhtes Infektionsrisiko bei älteren Patienten mit rheumatoiden Erkrankungen

oder anderen chron. Erkrankungen für

• Influenza - Pneumonie und erhöhte Mortalität

• RA, SLE, MS (unter Therapie): Erhöhtes Risiko für Herpes Zoster

• Asplenie: stark erhöhtes Risiko für Pneumokokken-, Meningokokken- Hämophilus

influenzae Infektionen (“overwhelming post-splenectomy infection” – 50%ige Letalität)

• Bei SZT, SLE, HIV: erhöhtes Risiko für HPV assoziierte Erkrankungen (Condylome,

Präkanzerosen, Ca)

• RA-Patienten und TNF-Blocker-Therapie (Infliximab) : 2-10fach höheres Risiko für

Tuberkulose; bei SLE höhere Inzidenz auch für extrapulmonale TB



Sicherheit von Impfstoffen bei Immunsupprimierten

• Inaktivierte Impfstoffe haben in etwa das gleiche

Sicherheitsprofil in immunsupprimierten und

immunkompetenten Personen

• Lebendimpfstoffe gelten primär immer bei

Immundefizienten als kontraindiziert (Attenuierung ist

relativ – angepasst an die Abwehr des Gesunden!), einzelne

Ausnahmen sind möglich (HIV-Kinder und MMR, VAR) in

Abhängigkeit vom Suppressionsgrad



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Impfungen als Trigger für chronisch-entzündliche Prozesse?

• Evidenz ist prinzipiell gering, um für jeden einzelnen Impfstoff klar

einen Zusammenhang zu verifizieren oder zu negieren

• Vorliegende Metaanalysen bei Multipler Sklerose, Lupus

erythematodes, rheumatoide Arthritis zeigen, dass (inakt.)

Impfungen keinen Trigger darstellen und sollten darum gegeben

werden

• Bei bestimmten Lebendimpfstoffen soll man aber Vorsicht walten

lassen (z.B. Gelbfieber und MS) – Reaktivierung!

Individuelle Nutzen-Risikoabschätzung



Wirksamkeit von Impfungen

• Unterscheidung zwischen:

• Immunogenicity: Fähigkeit, Antikörperantwort hervorzurufen

• Efficacy: Fähigkeit, den betreffenden vor Erkrankung zu schützen

• Immunogenicity ≠ Efficacy!

• Antikörperantwort bedeutet nicht zwangsläufig Schutz, wird aber oft als Surrogat v.a.

in kommerziellen Tests verwendet



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Beurteilung des Impferfolgs: Titerkontrolle

/ ELISA prä vs post Immunisierung

(pos)

(pos)

FSME ELISA, NT NT > 1:10 ELISA nicht aussagekräftig, variabel je nach Labor

**

*

*

*

*

*

* rountinemäßig

Hepatitis A

RKI EpiBull Nov. 2005, update in Wiedermann et al, 2016

(*)

*

Diagnostische Impfung:DiTet –Titer vor und 1 Monat

nach Impfung - Maß für Immunkompetenz!

Kriterien für die Impfentscheidung

• Patientenspezifisch

• Allgemeinzustand

• Alter

• Laufende Therapie

• Therapiedauer

• Indexerkrankung

• Weitere Grundkrankheiten

• Impfstoffspezifisch

– Lebendvakzine

• Attenuierung

– Inaktivierte Vakzine

• Immunogenität allgemein

• Adjuviert, konjugiert

– Impfvorgeschichte

• Primovakzination

• Revakzination/Boosterung

Grad der Immunsuppression



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Stadien der Immunsuppression: Grad I

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Stadien der Immunsuppression: Grad II

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Stadien der Immunsuppression: Grad III

Wirkmechanismen und Konsequenzen von Immunsuppressiva

Beispiel Biologika

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• Biologika greifen an Zytokinen, Oberflächenrezeptoren, Signaltransduktionsmolekülen oder an Schnittstellen von Immunzellen und div. somatischen Zellen an

• Entstehung von Immunsuppression (unterschiedlichen Ausmaßes, je nach Biologikum und Grundkrankheit)

• Dauer der Immunsuppression abhängig von den Zielstrukturen und korreliert nicht mit Dauer der Behandlung und Halbwertzeit des Biologikums !!

• Erhöhtes Risiko für Infektionen

• Bei rheumatolog. Erkrankungen (RA, SLE) kann Erkrankung per se zu erhöhtem Infektionsrisiko führen, bei anderen in Kombination mit immunsuppressiven Therapien:

• Erhöhtes Risiko für:

• Influenza

• Invasive Pneumokokkenerkrankungen (SLE)

• Herpes Zoster/Varizellen (RA, SLE, anti-TNF)

• HPV (bes. bei SLE)

• TB (bei anti-TNF)

• Hep B Reaktivierung (anti- TNF; anti-CD52)

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Verschiedene Biologika-targets

• TNFαααα-Blocker

• Adalimumab (Humira)

• Certolizumab pegol (Cimzia)

• Etanercept (Enbrel)

• Infliximab (Remicade)

• Golimumab (Simponi)

• Anti-IL-1 und IL-1-R

• Anakinra (Kinaret)

• Canakinumab (Ilaris)

• Anti-IL-6 und IL-6 R

• Tocilizumab (RoActemra)

• Sarilumab (Kevzara)

• Siltuximab (Sylvant)

• Anti-IL-2-R (CD25)

• Basiliximab (Simultect)

• Anti-IL-12/IL-23, IL-23

• Ustekinumab (Stelara)

• Guselkumab (Tremfya)

• Tildrakizumab (Ilumya, Ilumetri)

• Anti-IL-17A-R und IL-17A– Secukinumab (Cosentyx)– Ixekizumab (Taltz)– Brodalumab (Siliq, Kyntheum)

• Anti-CD20– Rituximab (MabThera)– Obinutuzumab (Gazyvaro)– Ibritumomab-Tiuxetan (Zevalin)– Ocrelizumab (Ocrevus)

• Anti-CD52– Alemtuzumab (Lemtrada)

• Anti-CD80/86– Abatacept (Orencia)– Belatacept (Nulojix)

• S1P-Rezeptor-Modulatoren– Fingolimod (Gilenya)

• Bruton-TKI-Inhibitor– Ibrutinib (Zydelig)

• PI3-Kinase-δ-Inhibitor– Idelalisib (Imbruvica)

Biologika: Monoklonale Antikörper (-mab)Rezeptormoleküle (-cept)

• Integrin-Antagonisten– Vedolizumab (Entyvia)– Natalizumab (Tysabri)

• Januskinase-Inhibitoren– Ruxolitinib (Jakavi)– Tofacitinib (Xeljanz)– Baricitinib (Olumiant)

• PDE-4-Hemmer– Apremilast (Otezla)

• BLyS-Hemmer– Belimumab (Benlysta)

• Anti-IL-5 und IL-5-R– Benralizumab (Fasenra)– Reslizumab (Cinquaero) – Mepolizumab (Nucala)

• Anti-IL-4 und IL-13– Dupilumab (Dupixent)

• Komplementinhibitoren– Eculizumab (Soliris)

Small chemical molecules (targetedsynthetic therapy)

Biologika Rheuma Gastroenterolog. Dermatologie Neurologie

anti-TNF-ααααInfliximab (Remicade)Etanercept (Enbrel)Adalimumab (Humira)Golimumab (Simponi)Certulizumab-Pegol (Cimzia)

RA, PsA, AS M.Ch, Co.u. Ps, Pyodermagangraenosum

Zerebr. Vakulitis (zV), Neurosarkoidose

anti-IL-1Anakinra (Kineret)

RA

anti-IL-6Tocilizumab (RoACTEMRA)

RA

anti- IL-12/IL-23Usetkinumab (Stelara)

PsA Ps

anti-IL-17Secukinumab (Cosentyx)

Ps

Co-StimulationsblockadeAbatacept (Orencia)

RA

Integrin anti- αααα4ββββ7Vedolizumab (Entyvio)

M.Ch, Co.u.

Integrin anti-αααα4Natalizumab (Tysabri)

MS

B- Zellen (anti-CD20, CD-22)Rituximab (MabThera)Belimumab (Benlysta)

RA, SLE, Vaskulitis

Pemphigus vulgaris MS, zV, Neuromyelitis optica

B/T-Zellen (anti-CD52)Alemtuzumab (Lemtrada)

MS

Zytokine

T-Zellen

B-Zellen

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Beispiele für „Targeted Therapies“ in der Onkologie

Anti-CD-20 Rituximab

Obinutuzumab

Ofatumumab

Ibritumomab-Tiuxetan

Ocrelizumab

Tyrosinkinasehemmer (TKI) Cituximab

Gefitinib

Erlotinib

Erlotinib

Imatinib

Dasatinib

Nilotinib

Bosutinib

Ponatinib

Januskinase-Hemmer Ruxolitinib

Anti-VEGF Bevacizumab

Anti-HER-2 Trastuzumab

Checkpoint Inhibitoren Ipilumimab

Nivolumab

…reichen von „gar nicht suppressiv“ (check point Inhibitoren) über „systemisch kaum suppressiv“ (Bavacizumab, Herceptin) bis „stark immunsuppressiv“ (Rituximab)

unte

rsch

iedl

ich

supp

ress

ive

Wirk

unge

n

-

++

Wirkung von mAK auf B-ZellenBeispiel: Rituximab (oder andere anti-CD20 AK)

Eliminationvon B-Zellen und unreifenB Zellen/Vorläufer:Immunsuppression für Monate!

Teilregenerationfrühestens nach 6-8 Monaten

Komplette Regenerationerst nach ca 1 (-2) Jahr !!

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Vorgehensweise beim Impfen:1. bevorzugtes Impfen vor Therapiebeginn

Organisationseinheit


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• Möglichst früh im Krankheitsverlauf, i.e. mit Diagnosestellung

(solange keine oder geringe Immunsuppression)

• Impfstatuserhebung und alle nötigen Impfungen entsprechend des

österr. Impfplans

• Grundimmunisierungen bes. vor immunsuppressiver Therapie (Booster

auch während Therapie möglich)

• Inaktivierte Impfungen: spätestens (!) 2 Wochen vor Therapiebeginn

• Lebendimpfungen: spätestens (!) 4 Wochen vor Therapiebeginn

• Umgebungsprophylaxe (Familie, alle Kontaktpersonen, HCWs)



Vorgehensweise beim Impfen:2. bei laufender Therapie

Inaktivierte Impfstoffe:

• Bedenkenlos bei Grad I

• Prinzipiell sicher und applizierbar unter Grad II und Grad III ( z.B. Biologikatherapie)

• Generell keine Unterbrechung oder Zeitabstand zwischen Therapie und Impfung

Ausnahmen:

• Abatacept (a-CD80/86): kurz vor Abatacept Administration, da 2 Wo nach Therapie

schlechteres Impfangehen beobachtet

• Rituximab (a-CD20): 6 Monate nach Therapie bei Booster; 12 Monate bei Erstimpfung

• Boosterimpfungen zeigen bessere Immunogenität als Primovakzinierung: daher alle

Erstimpfungen vor Therapie und bei möglichst geringer Immunsuppression

• Überprüfung des Impfschutzes via Titeranalyse (wenn verfügbar) 4-6 Wochen nach

Impfung

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Pneumokokkenimpfung bei Autoimmunerkrankten unter MTX und anti-TNF-α

Gelinck, L et al, 2008, Vaccine

Kombination von MTX und anti-TNF-αvermindertImpfantwortendrastisch

Influenzaimpfung bei Autoimmunpatienten (RA, M.Crohn) unter anti-TNFαTherapie

Signifikant niedrigere Immunantworten bei anti-TNF-α Therapie(Dosis Frage und Dauer des Impfschutzes nicht in Publikation

angesprochen).Gelinick L et al, 2008, Ann Rheum Dis

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FSME Grundimmunisierung bei immunsupprimierten Patienten mit RA: Alter zusätzlicher Risikofaktor für schlechtere Impfantwort

Brodin Hertzell K et al, Vaccine 2015

• Deutlich reduzierte Seroprotektion unter MTX und a-TNF-α, • Alter > 60 zusätzlicher Risikofaktor für schlechtere Immunantwort • Standardimmunisierungsschema nicht ausreichend für verlässlichen Impfschutz• Grundimmunisierung in früherem Lebensalter und vor Therapiebeginn

Medium Alter:58JFSME 3x < 60JFSME 4x > 60JNT nach 1 Mo

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Lebendimpfstoffe:

• Grad I: alle Lebendimpfungen möglich (Ausnahme: LAIV > 18J; MMRV keine Daten)

• Grad II: MMR, V/Zoster: bei HIV (CD4 >200, >15%), chron. Inflamm. Erkr. mit Nierigdosistherapie und stabilen Zustand, Asplenie; Gelbfieber nach Nutzen-Risikoabwägung

• Grad III: Generell Kontraindiziert

Impfen nur bei Unterbrechung der Therapie nach Intervall

Berechnung des notwendigen Intervalls zu Impfung:

Grundregel für Berechnung der Wirkdauer eines Arzneimittels: 4-6 x HWZ (Serumlevel)

Bei Antikörpern: ca 14 Tage HWZ im Serum: i.e. ~ 3 Monate

Problem: fehlender Serumlevel bedeutet nicht Wirkungsverlust, da AK auf gewebsständigen Zellen gebunden sein können oder Zellen eliminiert wurden und neu gebildet werden müssen:

Beispiel Rituximab: Teilweise Regeneration von B –Zellen nach 6-8 Monate; komplette Regeneration ca 1 (-2) Jahr!!

Vorgehensweise beim Impfen:2. bei laufender Therapie



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Zeitraum zwischen Therapie Absetzen und Lebendimpfung

ErneuterTherapiebeginn nach Lebendimpfung: nach 4 Wochen

WICHTIG !!!!Alle Kontaktpersonen und Haushaltsmitglieder MÜSSEN ebensolaut Österr. Impfplan geimpft sein!!!!!!!



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Krebs führt zu Immunosuppression

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Tumor Therapy

Immune escape

Phenotype switchM1 M2

B cell + T cell responses

MDSCs

IL-4, IL-14

Tregs

Immunosupressive + myelosuppressivechemotherapy

Surgery

Anasthesia

Radiation

Th1 Th2

Wie ist der Schutz gegen VPD?

Höhere Suszeptibilität für Infektionen!

ISPTM Meeting, 04.03.2019



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Impfversorgung von Krebspatienten

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Influenzaimpfung bei Brustkrebspatientinnen mit Chemotherapie

Influenzaimpfung bei Brustkrebspatientinnen: Frühe Impfung: 4 Tage nach Chemobeginn; Späte Impfung: 16 Tage nach Chemobeginn; Gesunde Kontrollen (Meerveld-Eggink et al, Annals of Oncology, 2011 und 2013)

Patienten unter Chemo haben signifikant niedrigere Immunantworten als Gesunde;Früher Beginn führt zu höheren Immunantworten als später Beginn. Aber beachtlicher

Anteil an Patienten bildet schützende Antikörper.

HI ≥40 Früh Spät Gesund

H3N2 65% 50% 100%

H1N1 45% 33% 76%

B/

Brisbane

45% 33% 67%



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Impfvorgehen bei Stammzelltransplantionen(autolog oder allogen): zB Multiples Myelom

• Empfänger und Spender sollen vor SZT entsprechend dem österr. Impfplan geimpft

werden (Totimpfstoffe bis 2 Wochen, Lebendimpfstoffe bis 4 Wochen vor

Transplantation)!!!!!

• Nach SZT (Grundimmunisierung nötig): Totimpfstoffe nach 3-6 Monaten;

Lebendimpfstoffe ab 24 Monaten




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Impfempfehlungen VOR Organtransplantation (unter chron. Organkrankheit)

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• Inaktivierte Impfstoffe: so früh wie möglich im Erkrankungsprozess

entsprechend dem Österr. Impfplan

• spätestens 2 Wo vor SOT

• Lebendimpfstoffe: spätestens 4 Wochen vor Transplantation

• Bei Herz/Lungenerkrankungen: bes. Pneumokokken, Influenza

• Chron. Nierenerkrankungen: bes. Hep B (40 µg)

• Lebererkrankungen: Hep A/B

• Vor jeder SOT : HPV, weil danach erhöhtes Risiko für HPV assoziierte

Erkrankungen



Impfempfehlungen NACH Organtransplantation (unter immunsuppressiver Therapie)

• Alle inaktivierten Impfstoffe 2-6 Monate nach SOT möglich (bei Erhaltungsdosis

der Immunsuppression):

• DiTetPolioPert

• Influenza

• Pneumokokken

• HepA/B

• FSME

• ABER: Wirkung kann geringer sein!! Bevorzugt: Auffrischungsimpfungen

• Alle Lebendimpfungen kontraindiziert!!!

• Ausnahme: Varizellen bei Kindern mit Leber- und Nierentransplantation

nach 3 Jahren

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Impfen VOR anti-CD20 Therapien(z.B. Multiple Sklerose, RA, hämatolog. Malignome)



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• 1. Überprüfung von MMR und Varizellen AK

• 2. Überprüfung/Auffrischung von DiTetPert, Hep A/B, FSME

• Pneumokokkenimpfung: PCV13 nach 8 Wochen PPV23

• Meningokokken: Men B 2x (Abstand 1Monat), Men 4 fach

• Hämophilus influenzae B

• Herpes Zoster inaktiviert (cave: Ö nicht verfügbar, Import)

Wenn die Therapie nicht unterbrochen werden kann und der Patient MMR/V seronegativ ist…

• Haushaltsmitglieder, Kontaktpersonen, behandelndes Personal müssen

über einen aktuellen Impfstatus verfügen – besonders gegen MMR,

Varizellen und Influenza

• Bei Masernkontakt soll so rasch wie möglich eine IG Gabe innerhalb

von 2-6 Tagen erfolgen (z.B. Beriglobin; Gammanorm)

• Bei Varizellenkontakt soll so rasch wie möglich – bis zu 10 Tagen - ein

Varizellen Ig (Varitect) gegeben werden; Beobachtung bis zu 1 Monat

• Bei Zeichen von Varizellen oder Herpes Zoster Erkrankung sofortige

antivirale Medikation



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Musterkrankenordnung der Krankenkassen

Danke für Ihre Aufmerksamkeit



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Impfempfehlungen bei Immunsuppression

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