Kostimulationsblockade: Revolution in der

Immunsuppression?

Christian Morath

Med. Klinik, Nephrologie

Disclosure

• Keine Zuwendung von Firmen, deren Produkte hier erwähnt werden

Fa. ABC

Gescheiterte Revolution?

Fa. ABC

www.ctstransplant.org; *1.-Verstorbenen-Nierentransplantation

2009-2011 (Prognose)* 10-Jahres Transplantatüberleben: 66%

Halbwertszeit: 20,3 Jahre

CNI- Effekt

„Lern“- Effekt

Halloran, N Engl J Med 2004

Calcineurininhibitoren (Cyclosporin, Tacrolimus)

KDIGO Guidelines

(+ IL2- or ATG-Induction)

Kasiske and Zeier (Co-Chairs), Am J Transplant 2009

Calcineurininhibitoren Antimetabolite

mTOR-Inhibitoren Steroide

USRDS Registry Annual Report 2014

>95% CNI (TAC >> CsA)

Calcineurininhibitoren Antimetabolite

mTOR-Inhibitoren Steroide

USRDS Registry Annual Report 2014

>95% CNI (TAC >> CsA)

Was spricht dann gegen CNI ???

Calcineurininhibitortoxizität !

Nankivell, N Engl J Med 2003

Calcineurininhibitortoxizität !

Nankivell, N Engl J Med 2003

Überschätzt aber nicht 0!

Calcineurininhibitor-NW !

Wekerle, Transplantation, Klinik 2011

Was sind die Alternativen ?

• Früher Calcineurininhibitor-Entzug und Ersatz mittels mTOR-Inhibitor (Everolimus, Sirolimus)

• De novo Calcineurininhibitor-frei unter Einsatz eines Kostimulationsblockers (z.B. Belatacept)

Kostimulatorische Signalwege

Summers de Luca, Nat Rev Immunol 2012

Kostimulationsblockade

Ein lösliches Fusionsprotein bestehend aus: - der extrazellulären Region von CTLA-4 und - der konstanten Region Fc von IgG1 Austausch von 2 Aminosäuren – Belatacept – 10-fach höhere Affinität

Vincenti, ATC 2015, N Engl J Med 2016

Belatacept statt CNI

Placebo infusions

All patients received basiliximab induction, MMF, and CS .

Transplantation

100–250 ng/mL

10 mg/kg

14 28 56 84 DAY 1 5

10 mg/kg

14 28 42 56 70 84 112 140 168 DAY 1 5

Day 1

CsAb (7 ± 3 mg/kg daily)

Belatacept MI

28 DAY 1

12

150–300 ng/mL

6 months

5 mg/kg every 4 weeks

5 mg/kg every 4 weeks

36 24

Primary

Approved regimen

Belatacept LI

CsA=cyclosporine A; LI=less intensive; MI=more intensive.

Vincenti, ATC 2015, N Engl J Med 2016

Belatacept statt CNI M

ean

cG

FR

, m

L/m

in/1

.73m

2 (

95%

CI)

Patients with measurements

MI: 214 192 179 170 136 132 122 109

LI: 220 192 189 174 142 140 126 115

CsA: 210 186 163 149 107 98 93 74

77.9 ml/min 74.0 ml/min

50.7 ml/min p<0.001

43%-ige Reduktion von Transplantatverlust oder Tod (MI/LI versus CsA)

Belatacept statt CNI

• Niedrigere Inzidenz an NODAT

• Niedrigere Inzidenz an HTN

• Niedrigere Triglyzeride

• Aber …

8,8

5,49

3,3

0,740,49

0,25

1,75

0

1,75

0,250

0,25

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

All PTLD CNS PTLD Non-CNS PTLD

Pati

en

ts (

%)

Bela EBV (-) (n = 91)

Bela EBV (+) (n = 810)

CsA EBV (-) (n = 57)

CsA EBV (+) (n = 399)

Belatacept und PTLD

Kumuliert bis März 2011

Vincenti, ATC 2015, N Engl J Med 2016

Belatacept und Abstoßung

100

0

Pro

bab

ility

of

Acu

te R

ejec

tio

n, %

Bela MI Bela LI CsA

P-value HR (95% CI) Bela MI vs CsA 0.0001 2.649 (1.596, 4.397) Bela LI vs CsA 0.0302 1.905 (1.124, 3.232)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84

Months

219 226 221

154 168 180

147 164 167

144 162 156

140 160 147

137 157 141

136 155 135

128 149 123

127 144 115

125 142 110

122 137 106

117 135 101

111 130 96

108 125 94

105 122 89

Bela MI Bela LI CsA

N at risk

20

40

60

80

Belatacept MI (N=219)

Belatacept LI (N=226)

CsA (N=221)

Banff grade of acute rejection*, n

Mild acute (IA)

Mild acute (IB)

Moderate acute (IIA)

Moderate acute (IIB)

Severe acute (III)

7 (3.2)

3 (1.4)

18 (8.2)

22 (10.0)

3 (1.4)

4 (1.8)

8 (3.5)

17 (7.5)

10 (4.4)

1 (0.4)

6 (2.7)

7 (3.2)

7 (3.2)

3 (1.4)

0 (0.0)

Belatacept und HLA-Antikörper

95% CI MI: 0.28–3.95 LI: 0.84–5.36 CsA: 7.34–15.91

Specificity Bela MI Bela LI CsA

Total, n 3 7 25

Class I DSA, n 1 3 7

Class II DSA, n 2 4 14

Class I and II, n 0 0 4

Bray, ATC 2015

Belatacept und der G-BA

Probleme: IV-Gabe „Nur de novo zugelassen“ Marketing / Verfügbarkeit Jahrestherapiekosten: 13.602,49 €

Belatacept statt CNI

Belataceptumstellung von CNI

Le Meur, Am J Transplant 2016

F: N=25, Umstellung innerhalb der ersten 6 Monate nach Tx, 6 Pat. blieben dialysepflichtig, 3 Pat. mit Therapieversagen, 3 Pat. verstorben, restliche Pat. mit Anstieg der eGFR von 18,3 auf 34,9 mL/min

Belataceptumstellung von CNI

Grinyo, AJKD 2016

Multicenter Phase 2: N=84 versus 89, Umstellung 6-36 Monate nach Tx, Abstoßungsepisoden vergleichbar. “estimated gain in

eGFR” 1,90 versus 0,07 mL/min/Jahr

Kostimulatorische Signalwege

Summers de Luca, Nat Rev Immunol 2012

CD40-CD154 Interaktion

Adaptiert nach Mathur, 2006

Germinal center formation Ig isotype switching

anti-

CD40

CD40-CD154 Interaktion:

Zwischen B-Zellen, DCs, Monozyten, Makrophagen, Fibroblasten, Keratinozyten und aktivierten T & B Zellen

CD40-CD154 Defizienz:

Verhindert Abstoßung bei Nagern und Primaten

Cordoba, Am J Transplant 2015

(n=5)

(n=7)

*

CFZ533 Monotherapie verlängert Nierentransplantatüberleben in Primaten im Vergleich zu einem historischen Kontrollkollektiv

CFZ533

Cordoba, Am J Transplant 2015

-2 0 0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 0 1 2 0

0

1 0 0

2 0 0

3 0 0

T im e (d a y s )

SC

re

a (

ml/l)

5 5 3 5

5 5 4 1

5 5 4 4

5 5 4 5

5 5 3 7

-2 0 0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 0 1 2 0

0

1 0 0

2 0 0

3 0 0

T im e (d a y s )

SC

re

a (

ml/l)

5 5 3 5

5 5 4 1

5 5 4 4

5 5 4 5

5 5 3 7-2 0 0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 0 1 2 0

0

1 0 0

2 0 0

3 0 0

T im e (d a y s )

SC

re

a (

ml/l)

5 5 3 5

5 5 4 1

5 5 4 4

5 5 4 5

5 5 3 7

-2 0 0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 0 1 2 0

0

1 0 0

2 0 0

3 0 0

T im e (d a y s )

SC

re

a (

ml/l)

5 5 3 5

5 5 4 1

5 5 4 4

5 5 4 5

5 5 3 7

-2 0 0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 0 1 2 0

0

1 0 0

2 0 0

3 0 0

T im e (d a y s p o s t tra n s p la n t )

SC

re

a (

ml/

l)

-2 0 0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 0 1 2 0

0

1 0

2 0

3 0

4 0

T im e (d a y s p o s t tra n s p la n t )

SU

re

a (

mm

lol/

l)

*

CFZ533

CFZ533 in der klinischen Prüfung

• Phase I Studien sind abgeschlossen

• Aktuell findet eine Phase II Studie in der Nierentransplantation statt

Alternativen zu CNI

• mTOR (sequentiell): mehr Abstoßungen, mehr HLA-Antikörper?, bessere Nierenfunktion

• Kostimulationsblockade (de novo): mehr Abstoßungen, weniger ? HLA-Antikörper, bessere Nierenfunktion, besseres Langzeitüberleben ?

Einfluss auf das Transplantatüberleben ?

Weg zum Transplantatverlust Nonadhärenz und Unterimmunsuppression

Akute zelluläre Nierentransplantatabstoßung

Entwicklung von (de novo) Donor-spezifischen HLA Antikörpern

Akute oder chronische Antikörper-vermittelte Nierentransplantatabstoßung

• mTOR in Kombination mit niedrig-dosiert CNI bei z.B. BKV

• mTOR in Kombination mit MPA bei Tumoren?

• Belatacept (Umstellung) bei z.B. ah2 („CNI-Unverträglichkeit“)

• Belatacept in Zukunft auch vermehrt de novo?

Wie machen wir es ?

Zusammenfassung

• CNI ist und bleibt (noch?) Standard

• CNI auf jeden Fall bei immunologischen Risikokonstellationen (ABOi, HLA-AK)

• Umstellung auf mTOR, cave: HLA-Antikörper

• Umstellung auf Belatacept (logistische Probleme)

• De novo Belatacept bei niedrigem immunologischem Risiko

• Neue Substanzen!