INNOVATIVE STRATEGIEN ZUR IMMUN- THERAPIE DES ... · • CCL2 – CCR2 Chemokinaxe relevant für...

CAMPUS GROSSHADERN

MEDIZINISCHE KLINIK UND POLIKLINIK III UND COMPREHENSIVE CANCER CENTER (CCCLMU)

INNOVATIVE STRATEGIEN ZUR IMMUN-

THERAPIE DES FORTGESCHRITTENEN

PANKREASKARZINOMS

Prof. Dr. Stefan Böck

MEDIZINISCHE KLINIK UND

POLIKLINIK III, CAMPUS GROßHADERN

KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®

Prof. Dr. S. Böck2

… ein (auch für mich als akademischen Onkologen) kaum

überschaubares Feld !

… mit rasanter Entwicklung gerade im prä-klinischen Bereich und im

Bereich früher klinischer Studien

… die nachfolgende Auswahl ist subjektiv und erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit

… gute Übersichts-Literatur zum Thema:

Beatty GL et al. „Deploying Immunotherapy in Pancreatic Cancer: Defining Mechanisms of

Response and Resistance.” Am Soc Clin Oncol Educ Book 2017; 37: 267

Sahin IH et al. „Immunotherapy in PDAC: an emerging entity?” Ann Oncol 2017; Epub Sep 4

Immuntherapie beim PDAC - Outline

02.10.2017

DGHO 2017




Prof. Dr. S. Böck3

Nicht-Chemotherapie beim PDAC

02.10.2017

DGHO 2017

Krantz BA et al, Chin Clin Oncol 2017; 6: 30

Zielstrukturen (allgemein):

- Tumorzellen

- Tumorstammzellen

- Stroma

- „Cancer-ass. Fibroblasts“ (CAF)

- Antigen-präsentierende Zellen

- Effektor (T-)Zellen

- Tumor-ass. Markrophagen (TAM)

- CAR-T Zellen




Prof. Dr. S. Böck4

Immuntherapeut. Strategien beim PDAC

02.10.2017

DGHO 2017

Beatty GL et al, Am Soc Clin Oncol Educ Book 2017; 37: 267

„Two conceptual models have emerged for applying immunotherapy in PDAC that involve(1) restoring elements of T-cell immunosurveillance and(2) redirecting myeloid cells to condition tumors with increased sensitivity to cytotoxic

therapies“




Prof. Dr. S. Böck5

DGHO 2017

02.10.2017

Gunderson AJ et al, Cancer Discov 2016; 6: 270

We report that BTK regulates B-cell andmacrophage-mediated T-cell suppressionin pancreas adenocarcinomas.Inhibition of BTK with the FDA-approved inhibitor ibrutinib restoresT cell–dependent antitumor immuneresponses to inhibit PDAC growthand improves responsiveness tochemotherapy…




Prof. Dr. S. Böck6

DGHO 2017

02.10.2017

RESOLVE: A phase 2/3 to evaluate the efficacy of ibrutinib in

combination with nab-paclitaxel and gemcitabine for the first line

treatment of patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma

Tempero MA et al, ASCO 2016: abstract #TPS2601




Prof. Dr. S. Böck7

DGHO 2017

02.10.2017

TAM als Target beim PDAC - CCR2 Inhibition

Nywening TM et al, Lancet Oncol 2016: 17: 651

• CCL2 – CCR2 Chemokinaxe relevant für das Rekruitment Tumor-assoziierter Makrophagen, diese induzieren ein immunsuppressivesMikroenvironment

• „druggable“ Pathway: CCR2 Inhibitoren, CCL2-neurtaliserende AK

BM, PBMC & EUS-FNA baseline + nach 2. Zyklus

“These data were not collected for the FOLFIRINOX alone group”




Prof. Dr. S. Böck8

DGHO 2017

02.10.2017

T cell Targets for Immunoregulatory Antibody Therapy

(+)

Activating

Receptors

(-)

Inhibitory

Receptors

PD-L1

PD-1

TIM-3

VISTA

LAG-3

CTLA-4

CD40

CD27

CD137

GITR

OX40

CD28

Atezolizumab,

Avelumab,

Durvalumab

Ipilimumab,

Tremelimumab

Nivolumab,

Pembrolizumab




Prof. Dr. S. Böck10

DGHO 2017

02.10.2017

PD-1 & PD-L1 beim Pankreaskarzinom

Kruger S et al, Oncoimmunology 2017; 6: e1310358





Aktuelle Studien – I

02.10.2017

DGHO 2017

Thind K et al, Therap Adv Gastroenterol 2017; 10: 168





Aktuelle Studien – II

02.10.2017

DGHO 2017


ALPS – Studien Design

NCT02558894





Aktuelle Studien – III

02.10.2017

DGHO 2017






Immuntherapie / dMMR – MSI ?

02.10.2017

DGHO 2017

Le DT et al, Science 2017; 357: 409





Vakzinierung beim PDAC: GVAX

02.10.2017

DGHO 2017

Adapted from hematooncology.com




Prof. Dr. S. Böck17 02.10.2017

DGHO 2017

Le DT et al, J Clin Oncol 2015; 33: 1325





Aktuelle Studien – VI

02.10.2017

DGHO 2017





Prof. Dr. S. Böck19 02.10.2017

DGHO 2017

DeSelm CJ et al, J Surg Oncol 2017; 116: 63




Prof. Dr. S. Böck20 02.10.2017

DGHO 2017

DeSelm CJ et al, J Surg Oncol 2017; 116: 63

A PHASE I/II STUDY OF SEQUENTIAL EPIGENETIC AND IMMUNE TARGETING IN COMBINATION WITH NAB-PACLITAXEL/GEMCITABINE IN PATIENTS WITH

METASTATIC PANCREATIC DUCTAL ADENOCARCINOMA (SEPION) (Siveke / Kunzmann)

Tryptophan Depletion als immunevasiver Mechanismus: IDO1

IDO-vermittelter Tryptophan-Abbau zu Kynureninen ►

Inhibition der T-Zell-Aktivität / T-Zell-Proliferation durch

• Aminosäuredepletion

• Trp downstream Signaling (GCN2-Kinase, „Sensor“

niedriger Aminosäurekonzentrationen)

• Kynurenine ► Treg-Induktion

IDO1 (Indoleamin 2,3-dioxygenase 1):

• katalysiert den Abbau von Tryptophan zu Kynureninen

• Expression: Tonsille, Plazenta, entzündlichen Läsionen

• physiologische Rolle: Regulation von Immunreaktionen Inhibition überschießender T-Zell-

Reaktionen

IDO

Treg´s

(FoxP3+)

• genaue Funktion von IDO in Immunsuppression komplex

• präklinische Daten ► IDO ein zentraler Mechanismus

• IDO-Inhibitoren (Indoximod) als mögliche Immuntherapie

Gajewski TF et al, Nat Immunol 2013; 14: 1014

IDO1

s.c.

Xeno-

grafts

WB

IHC Etablierung

Studienkollektiv

Gemcitabin

+ Erlotinib

Capecitabin

+ Erlotinib Capecitabin

Gemcitabin

Progress

AIO PK0104 Studie

• 281 Patienten – adv. PDAC

• TMA: 66 Patienten

β-Actin

IDO1 CD8 / FoxP3

IHC

+++ / - + / +

++ / +++- / -

+

-

Dr. Kruger (Med3),

Dr. Ormanns (Pathologie);

LMU München

Ergebnisse

OS OS OS

IDO1 CD8 FoxP3

Dr. Stephan Kruger; DGHO 2017, Poster P824

marker p-value

FoxP3+-Infiltrat 0.005

CD8+-Infiltrat 0.001

KPS 0.018

IDO1+ 0.049

Multivariate Cox-Regression (Alter, Grading, KPS)

Kein statistisch signifikanter Zusammenhang

(Kreuztabellen, Chi-Square) zwischen

• IDO1 und FoxP3+

• IDO1 und CD8+

• CD8+ und FoxP3+




Informativer Patient – Immunologie(Dr. S. Kruger, gefördert durch Friedrich-Baur Stiftung)

Erstdiagnose fortgeschrittenes

Pankreas-Karzinom (PDAC)

1. BE: Whole

PBMC, RNA-

Isolation aus

PBMC, Serum,

Pax-Gene DNA

2 Zyklen FOLFIRINOX

oder

1 Zyklus Gem + nab-Paclitaxel

2. BE: Whole

PBMC, RNA-

Isolation aus

PBMC, Serum

Therapie PD

3. BE: Whole

PBMC, RNA-

Isolation aus

PBMC, Serum

Immun-Aktivierung durch CTx

(insbes. Oxaliplatin/nab-

Paclitaxel?)

FACS-Panel: eingefrorene PBMC

Nanostring: eingefrorene RNA

Kooperation AG Kobold / AG Weigert

DGHO 2017

Prof. Dr. S. Böck 02.10.201725





Gemcitabin-Resistenz

02.10.2017

DGHO 2017

Geller LT et al, Science 2017; 357: 1156

Bakterien exprimieren lange Isoform der Cytidin-Desaminase (CDDL) ?





• Aktuell:

Bisher keine Evidenz für signifikante klinische Effektivität

einer Immuntherapie beim PDAC, im Alltag kein Stellenwert

• Perspektive: spannendes Thema

=> Monotherapien mit Checkpoint-Inhibitoren werden recht

sicher, im Gegensatz zu anderen Entitäten, nicht zielführend sein

=> vielversprechend sind innovative Ansätze mit neuen

Kombinationstherapien, hier gibt es schon jetzt eine Vielzahl von

Ansätzen, z. B. SEPION Studie der AIO

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02.10.2017

DGHO 2017

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