Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Moll, 11/2006 Demo Gynäkozytologie Univ....

Institut für Pathologie der Spital Thurgau AGInstitut für Pathologie der Spital Thurgau AG© Dr. C. Moll, 11/2006© Dr. C. Moll, 11/2006

Demo GynäkozytologieDemo GynäkozytologieUniv. Zürich 1. November 2006Univ. Zürich 1. November 2006

Institut für Pathologie der Spital Thurgau AGInstitut für Pathologie der Spital Thurgau AG© Dr. C. Mol, 06/2001© Dr. C. Mol, 06/2001

GynäkozytologieGynäkozytologie

Epidemiologische BedeutungEpidemiologische Bedeutung

Technik des Pap AbstrichsTechnik des Pap Abstrichs

Zytologisches LaborZytologisches Labor

Einteilungen der Pap StadienEinteilungen der Pap Stadien

HPV Pathogenese und -NachweisHPV Pathogenese und -Nachweis

Empfehlungen zur VorsorgeEmpfehlungen zur Vorsorge


George N. Papanicolaou,George N. Papanicolaou,1883-1962, „Dr. Pap“1883-1962, „Dr. Pap“


PAP heutePAP heute

Vom Ausstrich zum MonolayerVom Ausstrich zum Monolayer

SamplingSampling

Mikroskop: Verfeinerte KriterienMikroskop: Verfeinerte Kriterien

Einteilung: Handeln vs. WartenEinteilung: Handeln vs. Warten

HPV Bestimmung: Wann?HPV Bestimmung: Wann?

Management des nicht normalen PAPManagement des nicht normalen PAP


PAP: Neue Forderungen an eine PAP: Neue Forderungen an eine bewährte Untersuchungbewährte Untersuchung

Archetyp einer erfolgreichen Archetyp einer erfolgreichen PräventivuntersuchungPräventivuntersuchung

Warum? Zahlen & Pathogenese.Warum? Zahlen & Pathogenese.

Wie, wann, wie lange, wie lange noch?Wie, wann, wie lange, wie lange noch?

Auffälliger PAP: Was tun ?Auffälliger PAP: Was tun ?


PAP Screening Figures (USA)PAP Screening Figures (USA)

87 Millionen Frauen87 Millionen Frauen

(Morbidität invasives Zervix-Ca = 0.8%)(Morbidität invasives Zervix-Ca = 0.8%)

= ca.700‘000= ca.700‘000

Erw. jährliche Neuerkrankungen Erw. jährliche Neuerkrankungen 17‘40017‘400

Aktuell Aktuell 12‘80012‘800 (0.15% (0.15%oo) p.a.) p.a.

Bereinigte Morbidität: 15 pro 100‘000/aBereinigte Morbidität: 15 pro 100‘000/a


PAP Screening Figures (CH),PAP Screening Figures (CH),(+/- Schätzungen)(+/- Schätzungen)

2 Millionen Frauen (1,2 Mio PAPs ‚‘99)2 Millionen Frauen (1,2 Mio PAPs ‚‘99)

(Morbidität invasives Zervix-Ca = ? 0.8%)(Morbidität invasives Zervix-Ca = ? 0.8%)

= ca. 16‘000= ca. 16‘000

Erw. jährliche Neuerkrankungen ca. Erw. jährliche Neuerkrankungen ca. 400400

Aktuell Aktuell 2020 (0.01% (0.01%oo) p.a.) p.a.

Bereinigte Morbidität: 1 pro 100‘000/aBereinigte Morbidität: 1 pro 100‘000/a


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EntnahmeinstrumentEntnahmeinstrument


Exfoliierte Zellen Exfoliierte Zellen Cervex®Cervex®BrushBrush

WattetupferWattetupfer

SquamousSquamousGlandularGlandular


Pap IPap I

Pap IIIPap III

Pap IIPap II Pap IIwPap IIw

Pap IV = Ca in situPap IV = Ca in situ Pap V = PECAPap V = PECA

LSILLSIL HSILHSIL

PAP StadienPAP Stadien


Ein Produkt erhöhter Sensitivität: Ein Produkt erhöhter Sensitivität: ASCUS/AGUSASCUS/AGUS


Causes of Non-Detection &Causes of Non-Detection &Sources of ErrorSources of Error

• Inadequate SamplingInadequate Sampling• Inadequate Screening Inadequate Screening !!!!• Interpretation Error Interpretation Error !! (small cells)!! (small cells)• Inadequate Follow upInadequate Follow up• Differencies in Exfoliative PotentialDifferencies in Exfoliative Potential


PAP heutePAP heute

Vom Ausstrich zum MonolayerVom Ausstrich zum Monolayer

SamplingSampling

Mikroskop: Verfeinerte KriterienMikroskop: Verfeinerte Kriterien

Einteilung: Handeln vs. WartenEinteilung: Handeln vs. Warten

HPV Bestimmung: Wann?HPV Bestimmung: Wann?

Management des nicht normalen PAPManagement des nicht normalen PAP


ThinPrep®ThinPrep®

-Aspirationsfiltration-Aspirationsfiltration

-Slide Transfer-Slide Transfer


FlüssigasservierungFlüssigasservierung

Cervex BrushCervex Brush ThinPrepThinPrep


KonventionellKonventionell Monolayer (LBC)Monolayer (LBC)PAP „Smear“PAP „Smear“


Wesentliche UnterschiedeWesentliche Unterschiede

• -Konventionell-Konventionell

• ““Crowding”Crowding”• BlutBlut• FixationsartefakteFixationsartefakte• Screeningaufwand Screeningaufwand

variabelvariabel• Zellmenge variabelZellmenge variabel

• +Liquid based+Liquid based

• MonolayerMonolayer• Elimination von BlutElimination von Blut• Konstante FixationKonstante Fixation• Screeningaufwand Screeningaufwand

konstantkonstant• Zellmenge hochZellmenge hoch


1

15

2

2

37

40 1

1

3

1

TOTAL

TOTAL

MONOLAYER

KONVENTIONELLER PAP-ABSTRICH

PAP 0 0 0

0

0

000

PAP 0

10

553 5 595

27

20565

PAP II

PAP III

PAP IV

PAP II PAP III PAP IV

Dissertation Dietsche 11/99 (n= 626)Dissertation Dietsche 11/99 (n= 626)


KonisatKonisat


PapillomavirenPapillomavirenPapillomavirenPapillomaviren

Involviert in Karzinogenese von:Involviert in Karzinogenese von:

> Zervixkarzinom> Zervixkarzinom

> Anogenitale Karzinome> Anogenitale Karzinome

> Hautkarzinome> Hautkarzinome

> Oropharyngeale Karzinome (≈ 20%)> Oropharyngeale Karzinome (≈ 20%)

Involviert in Karzinogenese von:Involviert in Karzinogenese von:

> Zervixkarzinom> Zervixkarzinom

> Anogenitale Karzinome> Anogenitale Karzinome

> Hautkarzinome> Hautkarzinome

> Oropharyngeale Karzinome (≈ 20%)> Oropharyngeale Karzinome (≈ 20%)


PapillomavirenPapillomavirenPapillomavirenPapillomaviren

• • 77 Genotypen (+ ca. 30 partiell seq.)77 Genotypen (+ ca. 30 partiell seq.)

• • Niedrige Mutationsrate (phylogen. alt)Niedrige Mutationsrate (phylogen. alt)

• • Benigne Läsionen:Benigne Läsionen:

Warzen, epitheliale Zysten, intraepitheliale Warzen, epitheliale Zysten, intraepitheliale Neoplasien, anogenitale, oro-laryngeale und -Neoplasien, anogenitale, oro-laryngeale und -pharyngeale Papillome, Keratoakanthome und pharyngeale Papillome, Keratoakanthome und hyperkeratotische Läsionenhyperkeratotische Läsionen

• • 77 Genotypen (+ ca. 30 partiell seq.)77 Genotypen (+ ca. 30 partiell seq.)

• • Niedrige Mutationsrate (phylogen. alt)Niedrige Mutationsrate (phylogen. alt)

• • Benigne Läsionen:Benigne Läsionen:

Warzen, epitheliale Zysten, intraepitheliale Warzen, epitheliale Zysten, intraepitheliale Neoplasien, anogenitale, oro-laryngeale und -Neoplasien, anogenitale, oro-laryngeale und -pharyngeale Papillome, Keratoakanthome und pharyngeale Papillome, Keratoakanthome und hyperkeratotische Läsionenhyperkeratotische Läsionen


HPV-InfektionHPV-InfektionDysplasie-Karzinom-SequenzDysplasie-Karzinom-Sequenz

HPV erfüllen (Henle)-Koch Postulate:HPV erfüllen (Henle)-Koch Postulate:

1. Optischer Nachweis (EM)1. Optischer Nachweis (EM)

2. Kultureller Nachweis2. Kultureller Nachweis

3. Pathogenitätsnachweis3. Pathogenitätsnachweis

Molekulare Pathogenese:Molekulare Pathogenese:

E4, E6 und E7= virale OnkogeneE4, E6 und E7= virale Onkogene


Papillomaviren in der Onkogenese Papillomaviren in der Onkogenese Mechanismen:Mechanismen:

Papillomaviren in der Onkogenese Papillomaviren in der Onkogenese Mechanismen:Mechanismen:

E6/E7 (virale) E6/E7 (virale) OnkoproteineOnkoproteine

Zykline E und A +Zykline E und A +

∆ ∆ p53 & pRB Funktion -p53 & pRB Funktion -

(physikalisch-chemische) Kofaktoren(physikalisch-chemische) Kofaktoren

TransformationTransformationImmortalisierungImmortalisierung


HPV TypenHPV TypenHPV TypenHPV Typen

HPV HPV 6/116/11 -> Genitale Warzen, laryngeale -> Genitale Warzen, laryngeale PapillomePapillome

HPV HPV 16/18 16/18 /31/33/35/39/45/51/52/56/58/69 -> /31/33/35/39/45/51/52/56/58/69 -> anogenitale IN und Karzinomeanogenitale IN und Karzinome

HPV 30 -> LarynxkarzinomHPV 30 -> Larynxkarzinom

HPV 57/32 HPV 57/32 (+7/72/73 bei HIV+) (+7/72/73 bei HIV+) -> Orale -> Orale Papillome und invertierte Papillome der Sinus Papillome und invertierte Papillome der Sinus paranasales.paranasales.

HPV HPV 6/116/11 -> Genitale Warzen, laryngeale -> Genitale Warzen, laryngeale PapillomePapillome

HPV HPV 16/18 16/18 /31/33/35/39/45/51/52/56/58/69 -> /31/33/35/39/45/51/52/56/58/69 -> anogenitale IN und Karzinomeanogenitale IN und Karzinome

HPV 30 -> LarynxkarzinomHPV 30 -> Larynxkarzinom

HPV 57/32 HPV 57/32 (+7/72/73 bei HIV+) (+7/72/73 bei HIV+) -> Orale -> Orale Papillome und invertierte Papillome der Sinus Papillome und invertierte Papillome der Sinus paranasales.paranasales.


Juvenile laryngo>tracheo>bronchiale Juvenile laryngo>tracheo>bronchiale PapillomatosePapillomatose

Juvenile laryngo>tracheo>bronchiale Juvenile laryngo>tracheo>bronchiale PapillomatosePapillomatose

• 1500-2000 Neuerkrankungen/a in den USA1500-2000 Neuerkrankungen/a in den USA

• Meist HPV 6/11Meist HPV 6/11

• Karzinome sehr selten (6/11 und 1x 16), Karzinome sehr selten (6/11 und 1x 16), wenn, dann Prädisposition: wenn, dann Prädisposition:

• HLA DQw3 ? HLA DQw3 ? • (Vorbestehende) Störungen zellulärer (Vorbestehende) Störungen zellulärer

Signalkaskaden (CIF Konzept)Signalkaskaden (CIF Konzept)

• 1500-2000 Neuerkrankungen/a in den USA1500-2000 Neuerkrankungen/a in den USA

• Meist HPV 6/11Meist HPV 6/11

• Karzinome sehr selten (6/11 und 1x 16), Karzinome sehr selten (6/11 und 1x 16), wenn, dann Prädisposition: wenn, dann Prädisposition:

• HLA DQw3 ? HLA DQw3 ? • (Vorbestehende) Störungen zellulärer (Vorbestehende) Störungen zellulärer

Signalkaskaden (CIF Konzept)Signalkaskaden (CIF Konzept)


Koilozytose:Koilozytose:>Doppelkernigke>Doppelkernigke

itit>Scharfrandigkei>Scharfrandigkei

tt>Perinukleärer >Perinukleärer

HofHof

Proliferation:Proliferation:IntermediärzelleIntermediärzelle

n->n->ProliferationspoProliferationspo

ololKi67 PositivitätKi67 Positivität

Zytologische Veränderungen des frühen Zytologische Veränderungen des frühen HPV InfektesHPV Infektes

Zytologische Veränderungen des frühen Zytologische Veränderungen des frühen HPV InfektesHPV Infektes


PCR- und Restriktionstypisierung PCR- und Restriktionstypisierung von HPVvon HPV

PCR- und Restriktionstypisierung PCR- und Restriktionstypisierung von HPVvon HPV

1. Konventionelle Abstriche1. Konventionelle Abstriche1. Konventionelle Abstriche1. Konventionelle Abstriche

Patientin XYxx.yy.zzzz

Waschen (-OH)Waschen (-OH)ZentrifugationZentrifugation

CytoRicCytoRichh

FluidFluid

PCRPCR

Ab

stri

ch

-Scre

en

ing

Ab

stri

ch

-Scre

en

ing


Ungewöhnliches RestriktionspatternUngewöhnliches Restriktionspattern

EcoEco

BamBam

HpaHpa

HinfHinf

PstPst

HaeHae

00 11 110000

00

SequenzSequenzGenbank:Genbank:

HPV-Isolat CP6108HPV-Isolat CP6108

““Identification of five novel Identification of five novel human papilloma-virus human papilloma-virus sequences in the New sequences in the New Mexico triethnic population”Mexico triethnic population”

(Peyton and Wheeler 1994)(Peyton and Wheeler 1994)

LSILLSIL


Hybrid Capture Nachweis von HPVHybrid Capture Nachweis von HPV

DenaturierungDenaturierung

HybridiHybridisierungsierung (HPV-DNA(HPV-DNA:cRNA):cRNA)

Transfer & CaptureTransfer & Capture

KonjugationKonjugation

ChemolumineszenzChemolumineszenz


Klinische KontrollenKlinische Kontrollen

II IIII

Wdh./SofortWdh./Sofort

IIwIIw IIIIII IVIV 0/ASCUS0/ASCUS

3 Mt.3 Mt.

6 Mt.6 Mt.

1 Jahr1 Jahr

2 Jahre2 Jahre

3 Jahre3 Jahre

LSILLSIL HSILHSIL


Indikation zur HPV TypisierungIndikation zur HPV Typisierung

Persistierender HPV InfektPersistierender HPV Infekt

(> 3x LSIL mit HPV)(> 3x LSIL mit HPV)

Besondere klinische Situation bei HSILBesondere klinische Situation bei HSIL

(Schwangerschaft)(Schwangerschaft)

ImmunsupressionImmunsupression

(HIV)(HIV)


PAP Screening von... bis....PAP Screening von... bis....

PAP ist Zervixscreening, PAP ist Zervixscreening,

nicht! nicht! EndometriumscreeningEndometriumscreening

Mit Beginn der sexuellen AktivitätMit Beginn der sexuellen Aktivität

(spätestens 18 Jahre)(spätestens 18 Jahre)

Bis 65 Jahre nach 3 normalen PAPBis 65 Jahre nach 3 normalen PAP


Intervalle im NormalfallIntervalle im Normalfall

18-30: jährlich18-30: jährlich

31-45: 2-jährlich31-45: 2-jährlich

46-65: 3-jährlich46-65: 3-jährlich


Massnahmen gegen RestmorbiditätMassnahmen gegen Restmorbidität

PAP-Abstriche in HausarztpraxenPAP-Abstriche in Hausarztpraxen

PAP als zytomorphologische PAP als zytomorphologische Untersuchung, nicht als LabortestUntersuchung, nicht als Labortest

Optimierung der PAP-AuswertungOptimierung der PAP-Auswertung


FaustregelFaustregel

1000 Paps1000 Paps

100 HPV100 HPV

10 LSIL10 LSIL

1 HSIL1 HSIL


PrimärpräventionPrimärprävention

Anti-HPV „Impfstrategien“Anti-HPV „Impfstrategien“

Genetische FaktorenGenetische Faktoren

Risikofaktoren (Rauchen)Risikofaktoren (Rauchen)


Primärprävention: ImpfungPrimärprävention: Impfung

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„„Virus-like Particles“ (VLPs)Virus-like Particles“ (VLPs)L1 (Strukturprotein)L1 (Strukturprotein)

-Mit Adjuvans hoch immunogen-Mit Adjuvans hoch immunogen-Typenspezifisch-Typenspezifisch

Therapeutiche Impfung:Therapeutiche Impfung:Mit CVLPs + E6, E7 OnkogeneMit CVLPs + E6, E7 Onkogene

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