Intensitätsmodulierte Strahlentherapie zur Verringerung ... · Proposal for the delineation of the...

Klinik für Strahlentherapie und Radiologische Onkologie Klinikum Frankfurt / Oder

Lorenz Schlenger

seit 01.10.08Klinik für Strahlentherapie und Radiologische Onkologie

Novalis Shaped Beam Surgery Center Klinikum Frankfurt(Oder)

Intensitätsmodulierte Strahlentherapiezur Verringerung der strahleninduzierten Nebeneffekte

(Die Zukunft hat begonnen)


Dosierung erfolgt auf die TD 5/5

Verringerung von Nebeneffekten =Zunahme der therapeutischen Breite

Beweis (Schulmedizin):Phase III Studie

Therapeutische Breite


Stochastische und deterministische Prozesse als Folge ionisierender Strahlung


Deterministische (dosisabhängige) Akut- und Späteffekte

Akut reagierend (schnell proliferierend)Beispiele• Haut, Schleimhaut (Rötung, Schwellung etc.)• Haare (Haarausfall)• Hierachisch organisiert• Stammzellpool• Amplifikationsschicht• FunktionsschichtBeginn der Nebeneffekte• ~ Lebensdauer des FunktionspoolsRegeneration• ~ Überlebenden Stammzellen / Dosis

Spät reagierendBeispiele:• Fibrose,Atrophie, Nekrose• GefäßschädenFlexibel organisiert• Keine strenge Trennung zwischen

Stamm- und Funktionspool

Regeneartion• keine

Klinik für Strahlentherapie und Radiologische Onkologie Klinikum Frankfurt / OderR. Sauer in Radiologie eds.: Kauffmann /Moser/Sauer, 1996

Einflußfaktoren auf die Therapeutische Breite

ZeitlicheEnergieverteilung(Fraktionierung)


R. Sauer in Radiologie eds.: Kauffmann /Moser/Sauer, 1996

Zeitliche Dosisverteilung – Fraktionierung


Fraktionierung – NTCP (normal tissue complication probability)Gebräuchliche Dosen bei normaler Fraktionierung mit 5 x 2 Gy/Woche

• Rückenmark (Lhermitte Syndrom, Querschnittslähmung)–Marcus & Million:

40-45 Gy (0/91pts), 45-50 Gy (0/211), 50-55Gy (0/22)–Maingon: 60 Gy (3/17)

• Parotis (Mundtrockenheit)–Eisbruch 1999: unstimuliert 24 Gy

stimuliert 26 Gy• Constrictor phyryngis, Larynx (Schlucken, Aspiration):

–Eisbruch 2004: Bei Nichtbefall sowenig wie möglich


• Elektiver LA (auch pN0) 45 - 50 Gy, • R0 operierter PT u.

R0 operierter befallener LA 56 Gy• R1 operierter PT,

R1 operierter (ECE) LA 66 Gy• Nicht operierte Manifestationen

R2 operierte Manifestationen > 70 Gy

Fraktionierung – TCP (tumor control probability)Gebräuchliche Dosen bei normaler Fraktionierung mit 5 x 2 Gy/WochePT: Primärtumor, LA: Lymphabfluß


Fraktionierung – HF vs CF (Horiot et al., Radiotherapy & Oncology 1992)

Akuteffekte: n.a.Späteffekte: kein Unterschied

rand

omis

atio

n356pts trend


Einflußfaktoren auf die Therapeutische Breite

IntrinsicheRadioresistenz

ZeitlicheEnergieverteilung(Fraktionierung)


• Patienten: Supraglott. o. glott. LarynxCa, Stadium III/IV; LE erforderlichN = 547 pts; mFU 3,8 Jahre

• Arm A: 3 x PF + sequentiell RTX 70 Gy / 35 Fx• Arm B: CDDP 100 mg/m² Tag 1, 22, 43 + concurrent RTX 70 Gy / 35 Fx• Arm C: allein RTX 70 Gy / 35 Fx

Chemotherapie – neoadj. vs. concurrent vs. ohneForastière NEJM, Volume 349(22), 27 November 2003, pp 2091-2098

Metastasenfreies u. Krankheitsfreies Ü: A/B > C Gesamtüberleben: Kein Unterschied

Akuteffeket III/IV°: A/B vs. C: 81-82% vs 61% Mucositis B vs A/C: verdoppelt

Ergebnisse


• Stadium III-IV (Mundhöhlen-Oro-Hypopharynx-Ca), 101 Patienten,

Chemotherapie – Rtx/Ctx ± neoadj. CTXPaccagnella A., JCO 26: 2008 (May suppl; abstr 6000)

• Akuteffekte III/IV° TPF: Neutropenie: 52%• Akuteffekte III/IV° Rtx/Ctx:

TPF + Rtx/Ctx Rtx/Ctx alleinMucositis 25% 38%Dysphagie 16% 21%Hautreaktion 15% 13%Gewichtsverlust 4% 2%

• Späteffekte nicht angegeben


• Stadium III-IV (Oro-Hypopharynx-Larynx-Ca), 424 Patienten,

• RT: 1x2 Gy (70 Gy) oder 2x1,2 Gy (72-76,8 Gy) oder 1x1,8 Gy + 1x1,5 Gy (letzte 12 Tagen) (72 Gy)

• Cetuximab: Woche -1: 400 mg/qm iv. und Woche 1-7: 250 mg/qm iv.

Radiotherapie (n=213)

RT + Cetuximab (n=211)

p

Überleben

Median 28 Monate 54 Monate 0,02

2-Jahre 55% 62%

3 Jahre 44% 57%

Nebenwirkungen

Fieber 16% 38% <0,05

Nausea 41% 52% <0,05

Mukositis 52% 55% 0,5

Infusionsreaktion 0% 3% 0,01

Haut (Grad III-IV) 18% 34% 0,0003 Bonner J, Proc. Am. Soc.Oncol 22 Suppl. (2004) S489, Int J Radiat Oncol Biol Phys 60 (2004), S147

Lokale Kontrolle

Gesamtüberleben

Immuntherapie – RTX ± concurrent ErbituxBonner J, Proc. Am. Soc.Oncol 22 Suppl. (2004) S489, Int J Radiat Oncol Biol Phys 60 (2004), S147


Riskoadaptierte (C-/I-)RTX bei Kof-Hals-Tumoren

PrimärPORTUngünstige Faktoren:Hauptfaktoren: R1 / ECEUnterfaktoren: Stadium III/IV, Mundhöhle, V1, N11

> N1, LIII/IV befallen

3

SelektiveCRTX

R1, ECEbes.: T3, N3

Hoch

2 (3)2ØZielgebiete/Dosislevel

R2, PE≥ 1 Unterfaktor

Ohne RisikofaktorKriterium

Selektive RTX

Mittel

Therapie

Risiko

Selektive C-/I-RTXNeoadj.(?) / FX?

Keine adj. RTX

PrimärNiedrig

Weitere Ansätze: Misonidazol (Sensitizer bei Hypoxie)


Wege aus dem strahlentherapeutischen Dilemma

Reaktion des gesunden Gewebes

IntrinsicheRadioresistenz

AmifostinKeratinozytenwachstumsfaktor


Wege aus dem strahlentherapeutischen Dilemma

Reaktion des gesunden Gewebes

ÖrtlicheEnergieverteilung


• M 63 J• Tonsillenkarzinom Rechts• Ausdehnung:

• weicher + harter Gaumen• Mittellinie• lateralen Zungengrund• Sinus piriformis Rechts

• Stadium: cT4 cN3 M0, G3• Histo: Plattenepithel




Komplexe Anatomie – zusätzliche Schonung notwendig


Zielvolumendefinition (TV = target volume)


Which imaging is needed for planning head and neck squamous cell carcinoma: a 2004 update; V. Gregoire et al., Brussels, Belgium

Zielvolumendefinition – GTV (PT & LA)


Which imaging is needed for planning head and neck squamous cell carcinoma: a 2004 update; V. Gregoire et al., Brussels, Belgium

Ergebnisse

• Jede Bildgebung > OP-Präparat (gefriergetrocknet)

• FDG-PET Volumen dem OP-Präparat am ähnlichsten→ GTV am kleinsten → Belastung der Nachbarorgane am geringsten

• Alle Modalitäten unterschätzten einen kleinen (10%) Tumoranteil entlang der Schleimhautoberfläche

• MRT am ehesten nicht signifikante Vorteile in der Definition der gesunden Organe

Zielvolumendefinition – GTV (PT & LA)


FDG FMISO

Funktionelle Information beeinflusst Dosisverteilung

Functional-IGRT: Dose Painting


Propositions for the selection and the delineation of peritumoral microscopic disease volumes in oral cavity and oropharyngeal cancers (lymph nodes excluded) Lapeyre M et al (GORTEC); Cancer/Radiotherapie 9 (2005); 261-270

Zielvolumendefinition – CTV (PT)


Zielvolumendefinition – CTV (LA makroskopischer Befall)

Proposal for the delineation of the nodal CTV in the node-positive and the post-operative Neck; Grégoire et al., Radiotherapy & Oncology 2006, 79, 15-20


Zielvolumendefinition – CTV LA (cN0 bzw Befall LII/IV)

Proposal for the delineation of the nodal CTV in the node-positive and the post-operative Neck; Grégoire et al., Radiotherapy & Oncology 2006, 79, 15-20

CT-based delineation of lymph node levels and related CTVs in the node-negative neck; V. Grégoire et al.; Radiotherapy and Oncology 69 (2003) 227–236


Selection and delineation of lymphnode target volumes in head and neck conformal radiotherapy. Proposal forstandardizing terminology and procedure based on the surgicalexperience. Vincent Grégoire et al. (Brussels); Radiotherapy and Oncology 56 (2000) 135-150

Zielvolumendefinition – CTV (Selektion des elektiven LA)


Physikalische Schonung – Strahlenarten


The Evolution of Radiation TherapyThe Evolution of Radiation Therapy

High resolution IMRTMultileaf Collimator Dynamic MLCand IMRT

19601960’’ss 19701970’’ss 19801980’’ss 19901990’’ss20002000’’ss

Cerrobend BlockingElectron Blocking

Blocks were used to Blocks were used to reduce the dose to reduce the dose to normal tissuesnormal tissues

MLC leads to 3D MLC leads to 3D conformal therapy conformal therapy which allows the first which allows the first dose escalation trials.dose escalation trials.

Computerized IMRT Computerized IMRT introduced which introduced which allowed escalation of allowed escalation of dose and reduced dose and reduced compilationscompilations

Functional Functional ImagingImaging

IMRT Evolution IMRT Evolution evolves to smaller evolves to smaller and smaller and smaller subfields and high subfields and high resolution IMRT resolution IMRT along with the along with the introduction of new introduction of new imaging imaging technologiestechnologies

The First ClinacComputerized 3D CT Treatment Planning

Standard Collimator

The The linaclinac reduced reduced complications complications compared to Co60compared to Co60








Physikalische Schonung – CT-Planung


Physikalische Schonung – Conformale Bestrahlung 3DCRT


Von der conformalen zur intensitätsmodulierten TherapieVon der Vorwärts- zur Inverse Planung


1. mMLC field Set-Up

1/3 Dose


1/3 Dose

Total Resulting Dose


1/3 Dose 2/3

Dose

“dose-build-up” method using static MLC fields from the same beam angle

Intensity Modulated Radiation Therapy (IMRT) -Step & Shoot IMRT


Intensity Modulated Radiation Therapy (IMRT) -Dynamic IMRT


•58 Y M; Hypopharyngeal cancer; T4 N2c Mo•TV1a: 35 x 2,06 = 72 Gy; TV1b: 35 x 1,90 = 66 Gy; TV2: 35 x 1,70 = 59,4


•58 Y M•Hypopharyngeal cancer•T4 N2c Mo•TV1a: 35 x 2,06 = 72 Gy•TV1b: 35 x 1,90 = 66 Gy•TV2: 35 x 1,70 = 59,4


Dosepainting


Hypoxie ? InsensitivesGebiet ?

Dosis-eskalation

Voraussetzung für die Bestrahlungsplanung: morphologische Information, präzise Bildfusion = PET-CT

Functional-IGRT: Dose Painting


Volumen modulierte Radiotherapie - Tomotherapie

Klinik für Strahlentherapie und Radiologische Onkologie Klinikum Frankfurt / OderNote: Animation does not represent actual treatment



85cm

50cm

Binärer MLC64 leaves, je 0,61cm breit

85 cm Gantry-Öffnung

40 cm CT FOV

6 MV Photonen1.5mm Punktquelle

PrimärkollimatorSchlitz 0,5 bis 5,0 cm breit

CT Detektorsystem738 Xenon Zellen



64 leaves, je 0,61cm breit50 ms Reaktionszeit



VMAT – Rapid Arc


GTV

CTV

PTVOR OR

GTV

CTV

Verkleinerung des PTV - IGRT

Lagerung – MaskenBildführung IGRTAtemtriggerung / Gating


Fixation

Zielvolumendefinition – PTV

lateral

ant post

sup inf


Tomotherapie: Verifikation MV - CT


Verifikation – Cone Beam CT


Exactrac: Verifikation stereoskopisches Röntgen


Strahlenschutzgrundsatz:So viel wie nötig, so wenig wie möglichMethoden:

Korrekte interdiziplinäre Indikation (kurativ/palliativ) / (OP/konservativ) / Therapieschema

Korrekte Wahl des Bestrahlungsfelds (Zielvolumen)(Tumor/ Tumorbett +/- Lymphknoten)

Hohe Dosis im Tumor, geringe Dosis an den Nachbarorganen

Präzise räumliche Applikation der Bestrahlung

Ergebnisse ?


Patient – Characteristika I(> 6 Monate nach Therapieende)

Behandlungszeitraum Aug 2001 – Aug 2004

Anzahl 34

Medianes FU [Monate] 15

Alter [J] (Median, Range) 58 (46-70)

Geschlecht [F : M] 11 : 23


TumorsitzZunge 4Zungengrund 4Tonsille 13Oropharynx 10Mundboden 3

Stadium T1 T2 T3 T4N0 1 2 2 1N1 8 9 1N2a 1N2b 3 5N2c 1

Patienten – Characteristika II(> 6 Monate nach Therapieende)


PFS and OS

0 10 20 30 40Monate

0

20

40

60

80

100

Übe

rlebe

n [%

]OSPFSOS - zensiertPFS - zensiert

Übe

rlebe

n [%

]

Monate


Statistical analysis

EORTC-LQ- and RTOG-Scores don´t match :LQ 41 vs RTOG: p = 0,04646LQ 42 vs RTOG: p = 0,00880

The Development of EORTC-LQ- and Parotid function seems to be similar

vRt 3M 6M 12M 18M FU

1

2

3

4LQ 41


1

2

3

4LQ 42


0

1

2

3

4

5 Mundtrockenheit (RTOG)


0

1

2

3

4

Parotis-funktion


Workflow StrahlentherapieGegenwart: Multimodale Bildgebung,

High Resolution, BildfusionEinführung: 4D-Bildgebung, PET

SegmentierungZielvolumenfestlegung (Selektion)Konturierung (Delineation)Einführung: Automatisierung

Gegenwart: Forwärtsplanung(Classsolutions)

Einführung: Inverse Planung

( )

Gegenwart: 3DCRT, IMRT, Einführung: Tomo, IMAT / VMAT, Zukunft: (Protonen, Schwerionen)

Gegenwart: EPIEinführung: IGRT ((US,) OBI,

Stereoskop. Röntgen, ConeBeamCT, MVCT)

Interdisziplinäres RisikoadaptiertesTherapieprotokoll


Ausblick / WünscheSelektion• Generell: Risikoadaptiertes individualisiete Therapie

• Prädiktion: Klinisch / Genetisch• Ergebniskontrolle: Studien/Tumorregister stärken

• Strahlentherapie: • Zielvolumen verkleinern

• GTV: PET: Neue Tracer (Hypoxie, Protein-DNA- Synthese, Receptor Expression)

• CTV: Verzicht auf weitere elektive Anteile• PTV: Verbesserung der Lagerungsgenauigkeit

Adaptive Therapie• Dosishomogenität und Schonung gesunder Strukturen

• Proton Therapie; (Schwerionentherapie)• Vielen Dank Erholsame Adventszeit Gesundes Neues Jahr

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