02•2016ISSN 1869-5892 | 4,- €www.wtz-essen.de

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Fortgeschrittenes malignes Melanom Dirk Schadendorf zu aktuellen Therapieoptionen

P4 – Krebstherapie der ZukunftModerne Krebstherapie ist präventiv, personalisiert, präzise und partizipativ. Angelika Eggert, Berlin

„Auch die Immuntherapiemuss eine personalisierte Therapie werden“Martin Schuler plädiert für mehr Rationalität im Umgang mit der Immuntherapie

Die Westdeutsche Biobank EssenSeit nahezu vier Jahren sammelt die WBE am UK Essen Proben für die biomedizinische Forschung

journalJournal des Westdeut-schen TumorzentrumsWTZ Essen

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Stillzeit. Vorsicht bei: Schwerer Einschränk. d. Nierenfunkt.; moderater od. schwerer Einschränk. d. Leberfunkt.

Melanom d. Auges. Behandl. nach Risikoabwägung b. Pat. mit: HIV-, Hepatitis-B- od. Hepatitis-C-Infekt.; akt., system.

Autoimmunerkrank.; Pneumonitis od. schwerer Über empf.-keit gg. e. and. monoklonalen Antikörper in d. Anamnese;

laufender Ther. mit Immunsuppressiva; schweren immunvermittelten Nebenw. unter Ipilimumab in d. Anamnese

(jegliche Grad 4 od. Grad 3 Toxizität), d. eine Kortikosteroid-Behandl. über mehr als 12 Wo. erforderte (mehr als

10 mg/Tag Prednison od. Äquivalent in entspr. Dosierung); aktiv. Infekt.-erkrank. Nicht empf.: Kdr. u. Jugendl. < 18

J. Schwangerschaft (Anw. nur, wenn klinisch erforderl.). Nebenw.: Sehr häufig: Diarrhö; Übelk. Hautausschl.

(erythemat., follikul., general., makulärer, makulo-papulöser, papulöser, juck., vesikul., genital. Hautausschl.); Pruri-

tus (Urtikaria, papul. Urtikaria, general. u. genital. Pruritus); Vitiligo (Hautdepigmentier., Hauthypopigmentier. u.

Hypopigmentier. d. Augenlids). Arthralgie. Müdigk./Erschöpf. Häufig: Anämie. Infusionsbedingte Reakt. ( Über-

empf.-keit gg. d. Arzneim., anaphylakt. Reakt., Überempf.-keit u. „Cytokine-Release-Syndrom“ [Zyto kin freisetzung-

Syndrom]). Hyperthyreose; Hypothyreose. Vermind. Appetit. Schlaflosigk. Kopfschm.; Dysgeusie; periph. Neuropathie;

Schwindelgef. Trock. Augen. Pneumonitis (interstit. Lungenkrank.) (teils mit tödl. Ausgang); Dyspnoe; Husten. Kolitis

(mikroskop. Kolitis, Enterokolitis); Erbr.; Abdominalschm. (Abdominalbeschw., Oberbauch- u. Unterbauchschm.);

Obstipat.; Mundtrockenh. Hepatitis (autoimmune Hepatitis). Schwere Hautreakt. (exfoliativ. Dermatitis, Erythema

multiforme, exfoliativ. Hautausschl., Pemphigoid, SJS, folg. Grad ≥ 3 Nebenw.: Pruritus, Hautausschl., general. Haut-

ausschl., makulo-papulöser Hautausschl.); Ekzem; Erythem; trock. Haut; Änderung d. Haarfarbe; Alopezie. Myositis

(Myalgie, Myopathie, Polymyalgia rheumatica u. Rhabdomyolyse); muskuloskelett. Schm. (muskuloskelett. Beschw.,

Rückenschm., muskulo skelett. Steifheit, muskuloskelett. Brustschm. sowie Torticollis); Schm. in d. Extremitäten; Arthri-

tis (Gelenkschwellung, Polyarthritis sowie Gelenkerguss). Ödeme (lokale Schwellungen, periphere Ödeme, generali-

sierte Ödeme, Überwässerung, Flüssigkeitsretention, Augenlid- u. Lippenödeme, Gesichtsödeme, lokalisierte Ödeme

sowie periorbitale Ödeme); Asthenie; Fieber; grippeähnl. Erkrank.; Schüttelfrost. Erhöh. Werte von: AST, ALT, Bilirubin

im Blut, alkal. Phosphatase im Blut. Gelegentl.: Thrombozytopenie; Neutro penie; Lymphopenie; Leukopenie; Eosino-

philie. Hypophysitis (Hypophysenunterfunkt.); Nebennieren insuff.; Thyreoiditis. Typ-I-Diabetes mellitus (diabetische

Ketoazidose); Hypokaliämie; Hyponatriämie; Hypokalz ämie. Epilepsie; Lethargie. Uveitis (Iritis u. Iridocyclitis). Hyper-

tonie. Pankreatitis (autoimmune Pankreatitis). Lichenoide Keratose (Lichen planus u. Lichen sclerosus); Psoriasis;

akneiforme Dermatitis; Dermatitis; Papeln; Erythema nodosum. Tendosynovitis (Tendonitis, Synovitis sowie Sehnen-

schm.). Nephritis (auto immune Nephritis, tubulointerstit. Nephritis u. Nierenversagen od. akutes Nierenversagen

mit Anzeichen einer Nephritis). Erhöh. Werte von: Amylase, Kreatinin im Blut; Hyperkalzämie. Selten: Immunthrombo-

zytopen. Purpura; hämolyt. Anämie. Guillain-Barré-Syndrom; Myasthenie-Syndrom. Dünndarmperforation. Zusätzl.: Opt. Neuritis. Fokale Krampfanfälle b. einem Pat. mit Entzündungsherden im Hirnparenchym. Ther.-bedingte Anti-

körper. Atypisches Ansprechen (im Sinne eines anfängl. vorübergeh. Tumorwachstums od. kleiner neuer Läsionen

innerh. d. ersten wenigen Monate mit anschl. Tumorregression). Warnhinw.: Zuverlässige Verhütungsmethode b.

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Merck Sharp & Dohme Limited, Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Vereinigtes Königreich

Lokaler Ansprechpartner:

MSD SHARP & DOHME GMBH, Lindenplatz 1, 85540 Haar

3editorialLiebe Leserin,

lieber Leser,

wenn Sie diese Zeilen lesen, ist der international größte Krebskongress, dieJahrestagung der US-amerikanischen Gesellschaft für klinische Onkologie(ASCO), etwa drei Wochen vorüber. In Chicago präsentierte Ergebnisse sindbereits in den Schwerpunktbeitrag und in das Interview dieser Ausgabe ein-geflossen. In beiden Artikeln geht es unter anderem um das Nebeneinanderimmuntherapeutischer Strategien mit immunmodulierenden Antikörpern einerseits und mutationsbasierter, zielgerichteter Kinase-Inhibition anderer-seits. Sowohl beim Malignen Melanom als auch bei bestimmten nicht klein-zelligen Lungenkarzinomen ist es manchmal nicht einfach, eine Sequenz-Entscheidung zu treffen.

Eine Veranstaltung mit großer nationaler Bedeutung war Ende Februar derDeutsche Krebskongress 2016, dessen Präsidentin Angelika Eggert, ehemaligeDirektorin des Westdeutschen Tumorzentrums, sich in diesem Heft zu Wortmeldet. Die jetzige Direktorin der Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Onko-logie und Hämatologie an der Berliner Charité erläutert ihr Verständnis moderner Krebsmedizin.

Dieser Text entsteht an einem Tag, an dem man meinen könnte, der Hoch-sommer habe bereits angefangen. Wir wünschen Ihnen jedenfalls einen hoffentlich nicht mehr in allzu weiter Ferne liegenden erholsamen Sommer-urlaub und natürlich – eine anregende Lektüre.

Herzlichst Ihre

Dirk Schadendorf Andreas HüttmannGeschäftsführender Redaktionsleiter des WTZ-JournalsDirektor des WTZ

SchwerpunktFortgeschrittenes malignes MelanomDirk SchadendorfDie Therapie des fortgeschrittenen Melanoms wurde in den vergangenenfünf Jahren geradezu revolutioniert.Zielgerichtete, mutationsbasierte Therapien mit Kinase-Inhibitoren einerseits und die Immuntherapie mit Ipilimumab oder PD1-Inhibitorenandererseits bilden heute die Pfeilerder Behandlung.

NachgefragtImmuntherapie oder zielgerichteteKinase-Inhibition?Dirk Schadendorf

GastbeitragP4 – Krebstherapie der ZukunftAngelika EggertDie ehemalige Direktorin des Westdeutschen Tumorzentrums beschreibt die Entwicklung der modernen Krebstherapie mit vier Ps.Moderne Krebstherapie ist demnachpräventiv, personalisiert, präzise undpartizipativ.

Behandlungsprogramme Alle Behandlungsprogramme auf einen Blick

Interview„Auch die Immuntherapie muss einepersonalisierte Therapie werden“Martin Schuler über das Nebenein -ander von Immuntherapie und muta-tionsbasierter Kinase-Inhibition sowieerste Konzepte zum personalisiertenEinsatz dieser Therapie.

PanoramaWestdeutsche Biobank Essen mitneuer Katalogisierungs-SoftwareDie Asservierung von Gewebeprobenübernimmt am Klinikum der Univer-sität Essen seit 2012 die WestdeutscheBiobank Essen (WBE).

Jens Siveke neu am WTZ

Impressum

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Die Therapie des fortgeschrittenen Melanomswurde in den vergangenen fünf Jahren geradezu revolutioniert. War bis vor einiger

noch Zeit die Dacarbazin-Chemo therapie das Mittel der Wahl, stehen für die medikamentöse Therapie heuteImmun-Checkpoint-Inhibitoren und – bei Vorliegen einer BRAF-V600-Mutation – oral einzu nehmende Kinase-Inhibitoren zur Verfügung.

Dirk SchadendorfHauttumorzentrum am Westdeutschen Tumorzentrum (WTZ) und Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie des Universitätsklinikums Essen sowie Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK)

malignen MelanomTherapieoptionen

beim fortgeschrittenen

Kinase-Inhibition und Immun-Checkpoint-Blockade

Tabelle 1: Vergleich der aktuell verfügbaren zielgerichteten, mutationsbasierten Kombinationstherapien.

Dabrafenib plus Trametinib [8, 18]

Dabrafenib 150 mg 1-0-1 durchgehendTrametinib 2 mg 1-0-0 durchgehend

69%11 Monate25,1 Monate74%52%44%Pyrexie (52%), Schüttelfrost (28%), Fatigue (27%), Hautausschlag (24%), Übelkeit (20%)

Vemurafenib plus Cobimetinib [1, 3]

Vemurafenib 960 mg 1-0-1 durchgehendCobimetinib 60 mg 1-0-0 über 21 Tage,dann 7 Tage Pause70%12,3 Monate22,3 Monate75%48%???Diarrhö (56%), Übelkeit (40%), Erbrechen (21%), Photosensitivität (28%),Fatigue (32%)

Einnahmeschema p.o.

Objektives AnsprechenMedianes progressionsfreies ÜberlebenMedianes Gesamtüberleben1-Jahres-Überleben2-Jahres-Überleben3-Jahres-ÜberlebenHäufigste Nebenwirkungen

Die zielgerichtete mutationsbasierte Therapie ist an denNachweis der aktivierenden Mutationen V600E oderV600K im Codon 600 des Onkogens BRAF gekoppelt. Mittlerweile ist klar, dass die kombinierte Blockade miteinem BRAF- plus einem MEK-Inhibitor der Monotherapiemit einem BRAF-Inhibitor überlegen ist. Zwei Kombi -na tionen sind in Europa zugelassen: Dabrafenib plus Trametinib sowie Vemurafenib plus Cobimetinib (Tab. 1).

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Dabrafenib plus Trametinib: 3-Jahres-Daten präsentiertDie oral einzunehmende Kombination von Dabrafenib plus Trametinib ist Anfang September 2015 in Europa zugelassen worden und war damit die erste mutations -basierte zielgerichtete Therapie zur Behandlung des nichtopera blen bzw. metastasierten malignen Melanoms. In der Zulassungsstudie COMBI-d hatte sich gezeigt, dass die Ansprechraten der Kombination bei 69% und die von Dabrafenib allein bei 53% liegen. Mit der Kombinationüberlebten die Patienten im Median 25,1 Monate, mit derMonotherapie 18,7 Monate (HR 0,71; 95%CI 0,55fi0,92).

Bei der ASCO-Jahrestagung 2016 wurden die 3-Jahres-Überlebensraten von COMBI-d präsentiert: Danach überlebten in der Kombinationsgruppe 44%, in der Mono therapiegruppe 32% der Patienten das dritte Behandlungsjahr (Abb. 1) [18].

Zweite Kombination: Vemurafenib plus CobimetinibNur gut zwei Monate nach Dabrafenib/Trametinib habendie Zulassungsbehörden in Europa mit Vemurafenib/Cobi-metinib einen zweiten BRAF-/MEK-Inhibitor zugelassen.Anders als Trametinib wird Cobimetinib nicht kontinuier-lich, sondern 21 Tage lang mit einer sich anschließenden 7-tägigen Pause eingenommen.

In der für die Zulassung ausschlaggebenden coBRIM-Studie betrug die Ansprechrate der Kombination 70% gegenüber 50% für die Monotherapie mit Vemurafenib [3].Nach 18,5 Monaten Nachbeobachtungszeit lag das mediane Gesamtüberleben bei 22,3 Monaten für dieKombina tion gegenüber 17,4 Monaten für Vemurafenib allein (HR 0,70; 95%CI 0,55fi0,90) [1].

Nebenwirkungen der BRAF-/MEK-InhibitorenBei der Monotherapie mit BRAF-Inhibitoren sind hyper -proliferativ bedingte Nebenwirkungen an der Haut häufig.Die gleichzeitige Hemmung von MEK lässt dagegen kutane Nebenwirkungen seltener auftreten. Bei der kombinierten Hemmung von BRAF und MEK sind Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö allerdings häufiger. Eine der häufigsten Nebenwirkungen von Dabrafenib/ Trametinib ist Pyrexie, die bei über 50% aller Patienten

beobachtet wird [8]. Bei der Therapie mit Vemurafenib/Cobimetinib wird dagegen bei mehr als jedem fünften Patienten eine erhöhte Photosensitivität festgestellt [3].

Ein Klasseneffekt von MEK-Inhibitoren ist schließlich dieVerringerung der linksventrikulären Ejektionsfraktion bishin zur klinisch manifesten Herzinsuffizienz. Auch einezentrale seröse Retinopathie kann auftreten [15]. Regel -mäßige kardiologische Untersuchungen – monatlichesEKG und dreimonatliche transthorakale Echokardiographie– sowie eine Untersuchung der Netzhaut vor Therapie sind daher indiziert.

Monotherapie mit Immun-Checkpoint-InhibitorenDer gegen CTLA-4 gerichtete Antikörper Ipilimumab ist bereits seit 2011 zugelassen und wirkt in erster Linie in dersogenannten Priming-Phase, also während der Antigen -präsentation in den Lymphknoten, während die PD1-Inhibi-toren Nivolumab und Pembrolizumab eher in der Effektor-Phase, also in der Auseinandersetzung zwischen T-Zellenund Tumorzellen in der Peripherie wirksam werden (Abb. 2).CTLA-4 wird im Gegensatz zu den PD1-Inhibitoren nur 4-mal in Abständen von jeweils 3 Wochen intravenös appliziert. Nivolumab wird alle 2 Wochen, Pembrolizumaballe 3 Wochen ebenfalls intravenös verabreicht.

Immunvermittelte Nebenwirkungen sind unter Ipili -mumab häufiger und schwerer als unter PD1-Inhibition. Besonders bedrohlich sind Autoimmuncolitis, Auto -immunthyreoiditis, Autoimmunhepatitis und Auto-immunhypophysitis. Dennoch bleibt Ipilimumab wegenseiner Langzeitwirkung und der zeitlich begrenzten Gabe gerade bei Patienten mit geringer Tumorlast einesinnvolle Therapieoption.

Nivolumab und PembrolizumabDer PD1-Inhibitor Nivolumab ist in Europa seit Juni 2015

in jeder Therapielinie zur Monotherapie des fortgeschritte-nen Melanoms zugelassen. Es wird in einer Dosierung von3 mg/kg KG alle 2 Wochen intravenös verabreicht. In derPhase-III-Studie CheckMate037 lag die Ansprechrate für Ipilimumab-refraktäre Patienten bei 32% [16].

Bei nicht vorbehandelten Patienten ohne Vorliegen einerBRAF-Mutation war Nivolumab noch wirksamer, wie dieStudie CheckMate066 belegt: die Ansprechrate lag bei40%, die 1-Jahres-Überlebensrate betrug 73% [11]. Im November 2015 wurden aktualisierte Daten nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,5 Monaten präsentiert. Die Ansprechrate für Nivolumab lag bei 43%,die 2-Jahres-Überlebenszeit lag – je nach Expression von PD-L1 – bei 54% bis 68% [23].

Der PD1-Inhibitor Pembrolizumab ist in Europa seit Juli 2015 für die Behandlung des metastasierten oder inope -rablen Melanoms zugelassen und kann wie Nivolumab in jeder Therapielinie eingesetzt werden. Die Therapie er-folgt intravenös in einer Dosierung von 2 mg/kg KG alle

Abbildung 1: Gesamtüberleben in COMBI-d. Adaptiert nach [18].

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

Zeit seit Randomisierung (Monate)

Dabrafenib + Trametinib (n=211)2-Jahres-Überleben 52%3-Jahres-Überleben 44%

Dabrafenib + Placebo (n=212)2-Jahres-Überleben 43%3-Jahres-Überleben 32%

Ante

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3 Wochen. In mehreren multizentrischen Studien lag dasAnsprechen regelmäßig zwischen 30% und 40%. Die 1-Jahres-Über lebensraten betragen mehr als 70% [10, 12].

Bei der ASCO-Jahrestagung 2016 wurden die 3-Jahres-Überlebensdaten zu Pembrolizumab von Patienten aus der Keynote001-Studie präsentiert: Das mediane 3-Jahres-Überleben beträgt 24,4 Monate (95%CI 20,2fi29,0) für alle

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Patienten und 32,2 Monate (95%CI 27,2fiNR) für nicht vor-behandelte Patienten; 40% beziehungsweise 45% der Patienten lebten noch nach drei Jahren [21]. Besonders interessant: Die kompletten Remissionen erwiesen sich als dauerhaft, selbst wenn die Pembrolizumab-Behand-lung kurz nach Erreichen der Remission abgesetzt wordenwar. Nur 2 von 61 Patienten erlitten einen Tumorprogress(Abb. 3).

Sicherheits- und Nebenwirkungsprofil von Nivolumab und PembrolizumabIm Vergleich zum CTLA4-Inhibitor Ipilimumab sind Grad-3/4-Nebenwirkungen unter Nivolumab und Pem -brolizumab mit einer Häufigkeit von 10% eher selten. Patienten klagen am häufigsten über Diarrhö, Fatigue,Übelkeit und Pruritus. Unter den Laborparametern fällt die Erhöhung von Transaminasen und Pankreasenzymenwie Lipase auf. Auch Störungen der Schilddrüsenaktivitätwerden berichtet, allerdings sind Hypophysitiden wie unter Ipilimumab eher seltener.

Kombination von Ipilimumab und NivolumabSeit Mitte Mai diesen Jahres ist die erste Kombination aus zwei Immun-Checkpoint-Inhibitoren zur Therapie desinoperablen oder metastasierten malignen Melanoms inEuropa zugelassen. Ipilimumab plus Nivolumab wurde inder dreiarmigen Phase-III-Studie CheckMate067 jeweilsgegen Ipilimumab und Nivolumab allein untersucht. Dieprimären Endpunkte waren progressionsfreies Überlebenund Gesamtüberleben.

Ergebnisse zu Ansprechraten und medianem progres -sionsfreiem Überleben sind bereits publiziert. Mit derKombi nation ließen sie sich gegenüber den Einzelsub -

Lymphknoten

Dendritische Zelle

T-Zelle T-Zelle Krebszelle

Peripheres Gewebe

Ipilimumab

MHC

PD-1PD-L1

MHC

B7

CTLA-4AntikörperAnti-PD-1-Antikörper

TCR TCR

Nivolumab, Pembrolizumab

Priming-Phase Effektor-Phase

CTLA-4-Antikörper PD-1-Antikörper

B7 CD28

Aktivierende Signale

Blockadeinhibierender Signale

Ausschaltung dernegativen Regulation

Anti-PD-L1-Antikörper

Abbildung 2: Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren. Ipili-mumab wirkt eher in der Priming-Phase, Nivolumab und Pem-brolizumab wirken dagegen vorzugsweise in der Effektor-Phase.

Abbildung 3: Pembrolizumab führt zu dauerhaften kompletten Remissionen, auch wenn die Substanz abgesetzt wurde. Nur 2 von 61Patienten erlitten einen Tumorprogress. Adaptiert nach [21].

Zeit (Monate)

1 Jahr 2 Jahre

Zeit unter TherapieZeit seit der letzten Untersuchung (dem letzten Scan)Letzte DosisKomplette RemissionPartielle RemissionFortschreitende Erkrankung

3 Jahre

Patienten mit Komplettremissionen, die Pembrolizumab abgesetzt haben (n=61)

0 5 10 15 20 30 35 40 45

stanzen signifikant steigern (Tab. 2). Der klinische Benefit der Kombination war bei Patienten mit Tumoren ohne PD-L1-Expression am ausgeprägtesten. Die klinischen Erfolge werden allerdings mit einer hohen Rate von uner-wünschten Wirkungen erkauft. In der KombinationsgruppeNivolumab plus Ipilimumab wurde bei 55% aller Patienteneine Grad-3/4-Nebenwirkung verzeichnet. 36% der Patien-ten mussten die Kombination wegen Nebenwirkungen wie Diarrhö mit Kolitis oder Hepatitis mit Erhöhung der

Leberenzyme abbrechen. Aufgrund dieser Studiendatenwurde die Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab am 12. Mai 2016 auch in Europa zur Behandlung zugelassen,und zwar unabhängig vom PD-L1-Status des Tumors [5, 6].

Ipilimumab/Nivolumab: Die Wirkung bleibt auch nach Absetzen der Therapie erhaltenDaten zum Gesamtüberleben liegen zu CheckMate067

zwar noch nicht vor. Bei der ASCO-Jahrestagung 2016

wurden jedoch erstmals 2-Jahres-Überlebensdaten für die Kombination Ipilimumab/Nivolumab aus der Phase-II-Studie CheckMate069 präsentiert.

Teilnehmer waren nicht vorbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem Melanom. Verglichen wurde die Kombi-nation Ipilimumab/Nivolumab mit einer Ipilimumab-Monotherapie. Die bereits im Jahr 2015 veröffentlichten Ergebnisse [9]: Ansprechrate 61% für die Kombination versus 11% für Ipilimumab allein bei BRAF-Wildtyp-Patien-

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Tabelle 2: Ergebnisse für die drei Studienarme von CheckMate 067.Adaptiert nach [4].

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„Immuntherapie oder zielgerichtete Kinase-Inhibition?“

Für Melanom-Patienten mit aktivierendenBRAF-V600E/-V600K Mutationen eröff-nen sich prinzipiell zwei Therapiestrate-gien: die zielgerichtete, mutationsbasierteBehandlung mit Kinase-Inhibitoren oderdie Immuntherapie mit Immun-Check-point-Inhibitoren. Nach welchen Kriterien

wird ausgewählt? Dazu Professor Dirk Schadendorf, Autordes Schwerpunktbeitrags dieser Ausgabe.

Herr Professor Schadendorf, wie entscheiden Sie sichim beschriebenen Fall?

Dazu gibt es bislang keinerlei Evidenz. Therapiesequenz-Studien sind initiiert, es wird von heute an aber mindestens3 Jahre dauern, bis es belastbare Ergebnisse gibt.

Trotzdem müssen Sie in der Zwischenzeit handeln.

Betrachten wir die Fakten: Das 3-Jahres-Überleben liegtbei einer Monotherapie mit einem PD1-Inhibitor derzeitbei 40 Prozent, bei kombinierter BRAF-/MEK-Inhibitionbei 44 Prozent. Aber: Nur etwa 40 Prozent der Patientensprechen auf die Immuntherapie an, aber 70 Prozent aufdie Kinase-Inhibition. Bei der neuen, allerdings neben-wirkungsträchtigen Kombination Ipilimumab/Nivolumabsteigt die Ansprechrate sogar bis auf etwa 60 Prozent.

Ist die Dauer des Ansprechens ein Kriterium?

Nur eingeschränkt; denn die höhere Ansprechdauer vonImmun-Checkpoint-Inhibitoren – sie liegt bei 24+ Monaten,

die von BRAF-/MEK-Inhibitoren bei 13 Monaten – wirddurch die umgekehrten Verhältnisse bei den Ansprechratenmöglicherweise wieder aufgehoben. Allerdings hoffen wirnatürlich, dass ansprechende Patienten möglichst langeprofitieren.

Dann entscheiden Sie eher aufgrund von Patienten-charakteristika?

Wichtig für Patienten ist zum Beispiel die Tatsache, dassdie BRAF-/MEK-Inhibition mit einer oralen Therapie zuhaben ist. Patienten mit einer Autoimmun-Problematikwie Multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis oder chro-nisch-entzündliche Darmerkrankungen würde ich eherzielgerichtet behandeln.

Gibt es Patienten, bei denen es Sinn macht, nach einerBRAF-/MEK-Inhibition noch vor einem Progress aufeine Immuntherapie umzustellen?

Das ist derzeit reine Spekulation. Konzeptionell könntedas Sinn machen, aber es gibt keine Daten. AktuelleStudien laufen zu dieser Fragestellung.

Insgesamt scheint bei dieser konkreten Therapieent-scheidung derzeit weniger die Evidenz, sondern dochwieder mehr die individuelle Kompetenz des Behand-lers, also die Eminenz eine wichtigere Rolle zu spielen.

Ich würde das nie auf eine Person reduzieren. Aber es machtbei einer solchen Fragestellung sicher Sinn, sich in einemerfahrenen Zentrum behandeln zu lassen. Das gilt im Üb-rigen auch für den Umgang mit der neuen Kombinations-therapie Nivolumab/Ipilimumab. Nur in großen Zentrengibt es eine realistische Chance, das 50-prozentige Risikofür Grad-3/4-Nebenwirkungen wirklich zu beherrschen.

Nachgefragt

Substanz

IpilimumabNivolumabIpilimumab plusNivolumab

Objektive Ansprechrate

19,0%43,7%57,6%

Medianes progressions-freies Überleben

2,9 Monate6,9 Monate11,5 Monate

8

ten. 22% der Patienten aus der Kombinationsgruppe, aber niemand aus der Ipilimumab-Gruppe erreichte seinerzeiteine komplette Remission. Eine im April diesen Jahres präsentierte Aktualisierung zeigte ein 2-Jahres-Überlebenvon 69% in der Kombinationsgruppe [24].

Die Kehrseite der Medaille: Von den 94 in die Kombina -tionsgruppe randomisierten Patienten brachen 35 (37%)die Behandlung mit der Kombination aus Nivolumab/Ipilimumab wegen schwerer behandlungsbezogener Nebenwirkungen ab. An dieser Stelle setzt die Auswer-tung vom ASCO 2016 an: Stephen Hodi und Kollegen verglichen die weiteren Überlebenszeiten von Patienten,die nebenwirkungsbedingt die Behandlung abgebrochenhatten mit der gesamten randomisierten Gruppe. Im Median hatten die 35 Studienabbrecher 3 der 4 Dosen der Studienmedikation erhalten. Nach einem Follow-Upvon 24 Monaten war das Gesamtüberleben in der gesam-ten randomisierten Gruppe dem der Studienabbrechersehr ähnlich: 64% versus 71% [22].

Diese Daten, sollten sie durch Analysen in der Check-Mate067-Studie belegt werden, werfen natürlich Fragenzur Dauer der Kombinationstherapie mit Nivolumab undIpilimumab auf, die nur prospektiv durch weitere Studiensicher zu klären sein werden.

Fazit für die PraxisGemäß der gerade aktualisierten S3-Leitlinie zur „Diagnostik und Therapie des Melanoms“ sollten Patientenmit einer BRAFV600-Mutation in der Erst- oder Zweitlinieeine zielgerichtete, mutationsbasierte Kombinationsthera-pie aus einem BRAF- und einem MEK-Inhibitor erhalten.Zwei Kombinationspräparate stehen zur Verfügung:Dabrafenib plus Trametinib sowie Vemurafenib plus Cobimetinib. Mit Pembrolizumab und Nivolumab sind PD1-Antikörper zur Behandlung des inoperablen oder metastasierten Melanoms in jeder Therapielinie zuge -lassen. Die onkologische Wirksamkeit ist ähnlich, die Ansprechraten sind deutlich höher als bei Ipilimumab, die Nebenwirkungen im Vergleich zu dem CTLA4-Anti-körper weniger ausgeprägt. Daten zu Langzeitansprechenund -überleben fehlen derzeit noch.

Die seit Mai diesen Jahres in Europa zugelassene primäreKombination aus Ipilimumab und Nivolumab zeigt hoheAnsprechraten. Es treten allerdings in etwa 50% der FälleGrad-3/4-Nebenwirkungen auf, die sich durch engmaschi-ge Betreuung in großen Zentren gut beherrschen lassen.Patienten mit BRAF600-mutierten Melanomen stehenprinzipiell sowohl die mutationsbasierte zielgerichteteTherapie mit Kinase-Inhibitoren als auch die Immun-therapie offen, ohne dass aktuell evidenzba-sierte Kriterien für eine Therapieentschei-dung vorhanden sind.

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Krebs wird heute früher erkannt, wirksamer undgleichzeitig schonender

bekämpft als noch vor wenigenJahren. Zum Einsatz kommendabei Instrumente, Geräte undMedikamente, die möglichstpassgenau die Situation beimeinzelnen Patienten berücksich-tigen. Die ehemalige Direktorindes Westdeutschen Tumor -zentrums, Professorin AngelikaEggert, hat diese Entwicklungals Präsidentin des DeutschenKrebskongresses 2016 mit vierPs beschrieben: Moderne Krebs-therapie ist demnach präventiv,personalisiert, präzise und par -tizipativ.

Moderne Krebsmedizinsetzt auf PräventionDie Weltgesundheitsorganisati-on (WHO) schätzt, dass etwa 30Prozent aller Krebserkrankungenlebensstil bedingt sind. Tabak-rauchen erhöht das Risiko umdas 10- bis 20-Fache, fett leibige

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P4 Krebstherapie der Zukunft

Alle Behandlungsprogramme im Überblick

Programm 4: Gynäkologische TumorenKontakt: Prof. Dr. R. Kimmig Klinik für Frauenheilkunde undGeburts hilfe Telefon: 0201-723-2441Mail: rainer.kimmig@uk-essen.de Programm 5: NeuroonkologieKontakt: Prof. Dr. U. SureKlinik für Neuro chirurgie Telefon: 0201-723-1201Mail: ulrich.sure@uk-essen.deProgramm 6: Urologische TumorenKontakt: Prof. Dr. Dr. h. c. H. RübbenKlinik für UrologieTelefon: 0201-723-3211 Mail: herbert.ruebben@uk-essen.de Programm 7: Pädiatrische Hämatologie/OnkologieKontakt:Prof. Dr. D. ReinhardtZentrum für Kinder und Jugend-medizin, Klinik für Kinderheilkunde IIITelefon: 0201-723-3784Mail: dirk.reinhardt@uk-essen.de

Programm 8:HauttumorenKontakt: Prof. Dr. D. SchadendorfKlinik für DermatologieTelefon: 0201-723-2430 Mail: dirk.schadendorf@uk-essen.de Programm 9: Endokrine TumorenKontakt:Prof. Dr. Dr. D. Führer-SakelKlinik für Endokrinologie und StoffwechselerkrankungenTelefon: 0201-723-6401Mail: dagmar.fuehrer@uk-essen.de Programm 10: Kopf-/Hals-TumorenKontakt: Prof. Dr. S. LangKlinik für HNO-HeilkundeTelefon: 0201-723-2481 Mail: stephan.lang@uk-essen.de Programm 11: AugentumorenKontakt: Prof. Dr. K.-P. SteuhlZentrum für AugenheilkundeErkrankungen des vorderen AugenabschnittsTelefon: 0201-723-2370Mail: klaus-peter.steuhl@uk-essen.de

Prof. Dr. N. BornfeldZentrum für AugenheilkundeErkrankungen des hinteren AugenabschnittsTelefon: 0201-723-3568Mail: retina@uni-essen.deProgramm 12: Knochen- und WeichteiltumorenKontakt: Prof. Dr. S. BauerInnere Klinik (Tumorforschung)Telefon: 0201-723-2112Mail: sebastian.bauer@uk-essen.deProgramm 13: Knochenmark transplantationKontakt: Prof. Dr. D. W. BeelenKlinik für Knochenmark trans -plantationTelefon: 0201-723-3136 Mail: dietrich.beelen@uk-essen.de Programm 14: Primäre Tumoren der Leber(Lebertumor-Centrum am WTZ)Kontakt: Prof. Dr. G. GerkenKlinik für Innere Medizin, Gastroenterologie und HepatologieTelefon: 0201-723-3611 Mail: guido.gerken@uk-essen.de

Frauen haben ein immerhin verdoppeltes Risiko anBrustkrebs zu erkranken. Wer mit dem Rauchen aufhört,sich regelmäßig bewegt und so sein Gewicht auf einenBody-Mass-Index unter 30 kg/mC reduziert, tut das Ent-scheidende, um Krebs vorzubeugen. Moderne Krebsme-dizin ist präventiv auch im erweiterten Sinne. Sie setztauf Früherkennungsprogramme für Gesunde und küm-mert sich um die Vorbeugung von Rückfällen nach über-standener Krebserkrankung.

Moderne Krebsmedizin ist personalisiertSeit es möglich geworden ist, die Erbinformationen gesunder und erkrankter Zellen innerhalb kurzer Zeitund mit vertret baren Kosten komplett zu entschlüsseln,lassen sich Patienten in Gruppen mit bestimmten gene-tischen Merkmalen ihrer Tumoren einteilen. Das so er-mittelte genetische Profil eines Tumors ist einzigartigund kann wertvolle Hinweise bei der Auswahl der richti-gen Therapie liefern. Letztlich geht es darum, genau defi-nierte Patientengruppen mit Medikamenten zu behan-deln, die auf das Profil ihrer Tumorzellen zugeschnittensind. Das funktioniert bereits heute bei bestimmtenBrust krebsarten, aber beispielsweise auch bei der Thera-pie von nicht kleinzelligen Lungenkarzinomen, genauer:bei Plattenepithelkarzinomen oder Adenokarzinomen.Moderne Krebsmedizin ist also auf die spezifischen Cha-rakteristika der einzelnen Person, sein Alter, seine Ko-Morbiditäten, seinen Performance-Status und idealer-weise auch auf sein Tumorgenom zugeschnitten. Mo-derne Krebsmedizin ist deshalb personalisierte Medizin.

Programm 1:Tumorerkrankungen des Magen-Darm-Traktes (Westdeutsches Magen-Darm-Zentrum)Kontakt: PD Dr. S. KasperInnere Klinik (Tumorforschung)Telefon: 0201-723-2039 Mail: stefan.kasper@uk-essen.deProgramm 2:Tumorerkrankungen der Lungeund der Thoraxorgane(Lungenkrebs zentrum am Westdeutschen Tumorzentrum)Kontakt: Dr. W. EberhardtInnere Klinik (Tumorforschung) Telefon: 0201-723-3312 Mail: wilfried.eberhardt@uk-essen.deProgramm 3:Hämatologische Onkologie (Leukämien, Lymphome und Myelome)Kontakt: Prof. Dr. U. DührsenKlinik für HämatologieTelefon: 0201-723-2417 Mail: ulrich.duehrsen@uk-essen.de

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Moderne Krebsmedizin ist präziseIn vielerlei Hinsicht ist die Krebsmedizin in den letztenJahren präziser geworden. Die Fortschritte in der moleku-laren Analyse des Erbguts haben dazu entscheidend bei-getragen und werden immer mehr dafür sorgen, dasseine für den einzelnen Patienten maßgeschneiderte medikamentöse Therapie ausgewählt werden kann.Präzision bedeutet aber auch, dass es immer besser ge-lingt, gesundes Gewebe zu schonen und Tumorgewebegezielt anzugreifen. Innovative Bestrahlungsmethodenwie die Protonentherapie und neue chirurgische Techni-ken wie die fluoreszenzgestützte Mikrochirurgie oder roboterassistierte OP-Techniken haben die Krebstherapiepräziser gemacht.

Moderne Krebstherapie ist partizipativBei aller Begeisterung für die Fortschritte der Krebsmedi-zin ist das medizinisch Machbare nicht das letztgültigeKriterium für die Wahl einer bestimmten Therapie. Ent-scheidend ist vielmehr die persönliche Lebenssituationdes Patienten, neben seinen medizinischen Kenndatenspielen seine Wünsche, Überzeugungen und Wertvor-stellungen die entscheidende Rolle. Aus diesem Grund istes wichtig, Patienten die Möglichkeiten ihrer Behandlungzu erläutern und sie in die Therapieentscheidung einzu-binden. Derartig beteiligte (partizipierende) Patientensind weniger ängstlich oder depressiv. Ärzte sind daheraufgefordert, die Kommuni kation mit ihren Patienten sozu verbessern, dass echte Partizipation möglich wird.

Das Wohlbefinden des Patienten im MittelpunktNicht das medizinisch Machbare, nicht die Krankheitals solche, sondern das Wohlbefinden des einzelnen Patienten steht im Mittelpunkt aller medizinischen Maßnahmen. Auf diese Weise verändert sich die Krebstherapie weg von einer nur reagierenden hin zu einer proaktiven und individualisierten Medizin. Die P4-Medizin bietet enorme Chancen und viele Ansatzpunkte im Kampf gegen die Volkskrank-heit Krebs, an der allein in Deutschland jähr-lich 480 000 Menschen neu er-kranken.

Leroy Hood

Der US-amerikanische Pionier derbiomedizinischen Forschung hatdie Grundlagen der P4-Medizinbereits vor mehr als zehn Jahrenformuliert.

Er hat in der Zwischenzeit ein Institut gegründet,in dem weiter zu dem P4-Modell geforscht wird.Eine wichtige Voraussetzung einer erfolgreichen P4-Medizin ist der Umgang mit großen Datenmengen;denn um molekulare Ursachen komplexer Erkran-kungen zu erforschen, müssen genetische sowiebiologische, klinische und soziodemographischeDaten größerer Patientengruppen erhoben und inBeziehung zueinander gesetzt werden. Weitere Ein-zelheiten unter www.p4mi.org.

groß zu sagen: Jetzt haben wir es. Das war früher mit Cisplatin oder den Taxanen und auch mit Imatinibso und das ist heute so mit den im-munmodulatorisch wirkenden Anti-körpern wie Nivolumab, Pembrolizu-mab oder jetzt auch der Kombinationaus Ipilimumab und Nivolumab. Diezielgerichtete Therapie hat deshalbnicht an Bedeutung verloren.

Sie meinen also, der Hype um dieImmun-Checkpoint-Inhibitoren gehtlangsam zurück?MS ö Der Zenit der Begeisterung istnoch nicht erreicht. Was wir derzeiterleben, ist, dass die Wirksamkeit derimmunmodulierenden Antikörperunser biologisches Verständnis desexakten Wirkmechanismus überholthat. Wir sehen große Ansprechratenund Verlängerung der Lebenszeiten,ohne schon genau erklären zu kön-nen, welche Patienten von welchemAntikörper oder von welcher Kombi-nation am meisten profitieren.

Die große Begeisterung befeuert ja auch den Wettbewerb unter denbeteiligten Pharmafirmen. Profitiertdavon in Sachen Immuntherapieauch der Patient?MS ö Ja, denn so funktioniert unserSystem der klinischen Forschung.Und es ist gut, dass die Substanzenbei uns in Deutschland verfügbarsind. Gleichzeitig ist die jetzige Stimmung schon etwas Besonderes.Schon beim letztjährigen ASCO konnte man den Eindruck gewinnen,dass in den großen Sitzungen nichtnur Ärzte und Wissenschaftler, son-dern auch viele Analysten anwesendwaren …

… Sie meinen Finanzanalysten?MS ö Ja, genau. Und die tweetendann durchaus direkt aus der Sitzungheraus, dass diese oder jene Zulas-sung zu erwarten sei, man also

Die Therapie mit Immun-Check-point-Inhibitoren (ICI), also mit Antikörpern, die gezielt

in eine Signalkaskade bei T-Zellen eingreifen, ist weiter auf dem Vor-marsch: Nach Melanom und nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen istmittlerweile auch die Zulassung fürdas Nierenzellkarzinom erteilt wor-den. Die Euphorie für dieses neue Behandlungskonzept ist nachvoll-ziehbar und noch nicht zu Ende,meint Professor Martin Schuler, Direktor der Inneren Klinik (Tumor-forschung) am Westdeutschen Tumorzentrum im Gespräch mit dem WTZ-Journal. Gleichzeitig plä-diert er dafür, den personalisiertenEinsatz der Immuntherapie weiter voranzutreiben.

Herr Professor Schuler, bei der ASCO-Jahrestagung in Chicago war auch indiesem Jahr die Immuntherapieneuen Zuschnitts, sprich die Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren ein Hauptthema. Gehtdie Bedeutung der mutationsbasier-ten zielgerichteten Therapie zurück?MS ö Nein, ganz bestimmt nicht. AlsTherapeut hat man es ja gerne ein-fach. Und am einfachsten wäre esdoch, wenn es ein Medikament gäbe,das bei allen Krebsarten gut wirkt.Wann immer eine Substanz bei ver-schiedenen Entitäten Wirksamkeitzeigt und insgesamt vielverspre-chend ist, dann ist die Versuchung

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11Aktien der einen Firma kaufen, ande-re aber verkaufen sollte. Da geht esum die Prognose von zweistelligenMilliardenumsätzen und das istschon gigantisch.

Das hört sich nach der Rückkehr derBlockbuster-Präparate früherer Jahrean. Hatten wir im Zusammenhangmit den zielgerichteten Medikamen-ten nicht gerade gelernt, dass dienach Tumorspezifität und -genomeingeteilten Patientengruppen immerkleiner werden und nur noch wenigegleich behandelt werden können?Was ist mit der personalisierten, zielgerichteten Therapie?MS ö Ich bin davon überzeugt, dassauch die Immuntherapie eine perso-nalisierte Therapie werden muss,denn wir haben ja nicht 80 ProzentAnsprechraten bei allen großen Enti-täten. Die Therapie mit immunmodu-lierenden Antikörpern ist ebenfallseine zielgerichtete Therapie, denn siegreift in die Signalübertragung zwi-schen T-Zelle, Tumorzelle und Zellender Tumorumgebung ein. Das hatnichts zu tun mit den alten Ideen derantigenspezifischen Immuntherapie,also der sogenannten Impfung beiPatienten mit Krebs, für die man wei-terhin keine überzeugende klinischeWirksamkeit nachweisen kann.

Was genau kann dann persona -lisierte Immuntherapie bedeuten?MS ö Daran wird eben noch intensivgeforscht. Wenn ich die Fragestellungauf die Lungenkarzinome übertrage,dann zeichnet sich dort ab, dass wirzumindest in zwei Richtungen perso-nalisieren können, weil es grob ge-sagt zwei Lungentumor-Biologiengibt. Da sind zum einen die Adeno-karzinome mit Treibermutationen,die in den vergangenen Jahren sehrim Fokus gestanden haben. Also Adenokarzinome mit EGFR-Mutatio-nen oder ALK-Veränderungen. Die

I n t e r v i e w m i t P r o f e s s o r M a r t i n S c h u l e r

„Auch die Immuntherapie muss eine

personal is ierte Therapiewerden“

TKI erste Wahl. Wenn die nicht mehrwirkt, dann gibt es vielleicht nocheine zweite TKI-basierte Therapie, da-nach ist eher eine Chemotherapie in-diziert oder eben auch eine Behand-lung mit Nivolumab und demnächstwahrscheinlich auch Pembrolizumab.

Und wenn weder eine EGFR-Mutati-on noch eine ALK-Veränderung odereine andere Treibermutation nach-weisbar ist?MS ö Dann gilt zurzeit, dass in derErstlinie die Chemotherapie steht, inder Zweitlinie Nivolumab. Im Oktoberdieses Jahres sollen auf dem ESMO-Kongress die Ergebnisse einer großenVergleichsstudie mit Pembrolizumabin der Erstlinie präsentiert werden.Wenn die positiv ausfallen, dann istdamit zu rechnen, dass immunmodu-latorische Antikörper bei fehlenderTreibermutation für die Erstlinie zu-gelassen werden, wahrscheinlichunter der Voraussetzung, dass einegroße Anzahl von Tumorzellen PD-L1exprimiert.

Der ESMO kommt noch, die ASCO-Jahrestagung ist gerade vorbei. Waswaren dort die Highlights?MS ö Unsere klinische Praxis wirdsich beispielsweise bei Plattenepi-thelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereichändern können. In der Zweitlinie istdas Nivolumab dort besser als dieChemotherapie. Das WTZ war an derStudie beteiligt, und darüber wirdnoch zu berichten sein. Außerdemwird wohl der Standard Gemcitabinnach Operation eines Pankreaskarzi-noms abgelöst werden durch dieKombination Gemcitabin/Capecita-bin.

Trotzdem bleibt das Pankreaskarzi-nom ein eher trauriges Kapitel in der Onkologie.MS ö Richtig traurig, ganz genau;denn das Gesamtüberleben verlän-gert sich im Median in der Kombina-tionsgruppe nur um zweieinhalb Mo-nate von 25,5 auf 28 Monate; und dasobwohl bei allen Patienten dieserStudie der Tumor durch eine Operati-on komplett entfernt worden war.Aber die neue Kombination wird in

die Praxis Eingang finden, dazubraucht es wohl keine neue Zu-lassung.

Was gab es sonst noch Besonderesbeim ASCO 2016?MS ö Relativ spektakulär fand ich dieAuswertung der WSG-ADAPT-Studiemit Patientinnen, bei denen früh einHER2-positiver, aber Hormonrezept-or-negativer Brustkrebs diagnosti-ziert worden war. Durch die neoadju-vante Therapie mit Trastuzumab plusPertuzumab plus Paclitaxel ließ sichdie pCR-Rate – also der Anteil der Patientinnen ohne nachweisbarenTumor in Brust und axillären Lymph-knoten – auf 90 Prozent hochschrau-ben; ohne Paclitaxel gelang das nurbei 36 Prozent der Patientinnen. Auchdarüber wird noch zu berichten sein.

Gab es nichts Neues aus der Urolo-gie? Da waren doch beim ESMO 2015Studien präsentiert worden, aufderen Grundlage Nivolumab nunauch beim Nierenzellkarzinom zumEinsatz kommen kann.MS ö Auch beim ASCO des letztenJahres gab es dazu ja schon Ergebnis-se aus dem Vergleich von Nivolumabund Everolimus, bei dem Nivolumabklar besser war. Diese Ergebnisse sindmittlerweile unter Beteiligung unse-rer Klinik auch im New England Jour-nal voll publiziert. In diesem Jahrwurde beim ASCO sozusagen dieZwillingsstudie präsentiert, nämlichCabozantinib versus Everolimus beimNierenzellkarzinom. Und es stelltesich heraus, dass Cabozantinib sichgegen Everolimus tendenziell nochbesser behauptete als Nivolumab.Auch da gibt es demnächst sichereine Zulassung und damit eine wei-tere Behandlungsoption aus demTKI-Lager.

Herr Professor Schuler, Sie haben esbereits angedeutet, alle wichtigen Ergebnisse zur ASCO-Jahrestagung2016 werden wir in der September-Ausgabe des WTZ-Journals noch ein-mal dokumentieren. Haben Sie herz-lichen Dank für das Gespräch undden kleinen ASCO-Preview.

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kommen vor allem bei Wenig- oderNichtrauchern vor, machen aber vonden Patientenzahlen her nur den kleineren Teil der Lungenkarzinomeaus. Patienten mit EGFR-mutiertenLungenkarzinomen kann man mit Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Gefiti-nib, Erlotinib, Afatinib oder nach Re-sistenzentwicklung seit Neuestemauch mit Osimertinib behandeln.Wenn man die Effekte dieser ziel -gerichteten Medikamente addiert,kommt man auf beeindruckende Zeiten der Krankheitskontrolle.

Das war die eine Gruppe, die eher ausWenig- oder Nichtrauchern besteht.MS ö Die zweite Gruppe sind Patienten mit Plattenepithelkarzi -nomen, das sind so gut wie immerRaucher, oder auch Patienten mitKRAS-mutierten Adenokarzinomen,auch das sind sehr häufig Raucher.Und die profitieren häufiger von den Anti-PD-1-Antikörpern wie Nivo-lumab oder Pembrolizumab.

In CheckMate 057 wurden Nicht-Plattenepithelkarzinome entwedermit Docetaxel oder mit Nivolumabbehandelt. Nivolumab schloss aberauch da besser ab.MS ö Für die Gesamtgruppe stimmtdas. Das mediane Gesamtüberlebenlag in der Docetaxel-Gruppe bei 9, in der Nivolumab-Gruppe bei 12 Monaten. Schaut man sich aber dieSubgruppenanalyse an, dann wirdklar, dass es auch Patienten gab, beidenen Docetaxel genauso gut oderschlecht gewirkt hat wie Nivolumab:Das waren die Niemals-Raucher oderauch die mit EGFR-Mutationen. BeiRauchern und Patienten mit KRAS-mutierten Adenokarzinomen dage-gen ging der Vorteil klar in RichtungNivolumab.

Kommen wir also auf die anfangs gestellte Frage zurück: Wann setzenSie eine zielgerichtete TKI-Therapie,wann eine Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren ein?MS ö Meine derzeitige Bewertungist: Wenn ich eine Treibermutationfinde, dann ist die mutationsbasiertezielgerichtete Therapie mit einem

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14Biomedizinische Forschung

bedeutet Arbeiten an Gewebe-proben. Sie können wie zu Rudolf Virchows Zeiten als Paraffinproben,aber auch als Frischgewebe bei Tem-peraturen zwischen minus 80 undminus 150 Grad Celsius asserviertsein. Am Klinikum der UniversitätEssen übernimmt diese Aufgabe seit 2012 die Westdeutsche BiobankEssen (WBE). Für die ein deutige Beschreibung der Proben, sprich fürihre digitale Katalogisierung, nutztdie WBE seit kurzem eine neue leistungsfähige Software.

Nicht nur festes Gewebe, sondernauch Blut, Urin und Speichel lagern in der WBE, erläutert Dr. Katharina Jockers, die Leiterin der Einrichtung.Mit der neuen Software CentraXX, die in das zentrale IT-Netzwerk desUniklinikums eingebettet ist, lässt sichjede Probe eindeutig beschreiben. Imzugehörigen Datensatz sind dannnicht nur der Zustand der Probe, son-dern auch die mit ihr verbundenen klinischen Daten einschließlich der pathologischen Befundberichte ab -gelegt. Selbst mikroskopische Bildbe-funde lassen sich eindeutig zuordnen.Den Proben- und Datenlieferantenbietet die WBE dazu einen besonderenService: Alle Bildvorlagen lassen sichim Hochdurchsatz-Slide-Scannerschnell und problemlos digitalisieren.

w t z - j o u r n a l 2 · 2 0 1 6 · 8 . J gp a n o r a m a

Wer darf die in der WBE lagerndenProben untersuchen? Das kommt auf Qualität und Fragestellung desentsprechenden Forschungsprojektesan. Wenn das Projekt ein positivesEthikvotum erhalten hat, entscheidetüber die Probenherausgabe ein wissenschaftlicher Beirat, dem auch externe Experten angehören.

Biologisches Probenmaterial istendlich und deshalb wertvollDie Einbindung der neuen Softwaresoll im Lauf der Zeit dazu beitragen,die Herausgabe wertvollen biologi-schen Materials zu drosseln. „Das Probenmaterial ist zwangsläufig endlich und deshalb sehr wertvoll“, erläutert PD Dr. Michael Thie, Be-reichsleiter der Gewebe-Biobank.

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Westdeutsche Biobank Essen mit neuer Katalogisierungs-Software

p a n o r a m a

Für die Zukunft wünschenswert sei, dassForschergruppen nicht unmittelbar direkt an der biologischen Probe arbeiten undsie damit zum Teil „verbrauchen“. Viel-mehr solle zunächst ein Zugang zur Analyse der mit den Proben verknüpftenDaten geschaffen werden. Digitale Aus-wertungen dieser Art können schließlichbeliebig oft durchgeführt und damit alleninteressierten Wissenschaftlern elektro-nisch zugänglich gemacht werden.

Derzeit geht es in der WBE auch darum,die Probenasservierung zu optimieren.Besonders stolz ist Katharina Jockers indiesem Zusammenhang auf das eben-falls neu eingerichtete automatisierte Ultratiefkühllager. Werden Proben zurWeiterverarbeitung aus herkömm lichenTiefkühl truhen entnommen, steigt die

Um gebungstemperatur für die Zeit derProbenentnahme leicht um 100 GradCelsius an. Das automatisierte System in der WBE verhindert genau das. EinTiefkühl roboter, der sich selbst in einemgeschlossenen System bei minus 20 GradCelsius befindet, navigiert zwischenKompartimenten mit jeweils minus 80 Grad Celsius, entnimmt die Probenmit einem Greifer und befördert sie dann nach außen zum Probenabholer.

Kontakt:

Westdeutsche Biobank Essen (WBE)Dr. Katharina Jockers+49(0)201-723-5049Katharina.Jockers@uk-essen.de

PD Dr. Michael Thie+49(0)201-723-1857Michael.Thie@uk-essen.de

515

WTZ-JournalISSN: 1869-5892© 2016 by Westdeutsches Tumorzentrum Essenund LUKON-Verlagsgesellschaft mbH, München

RedaktionPD Dr. med. Andreas Huttmann(Redaktionsleitung, verantwortlich); Prof. Dr. med. Dirk Schadendorf; Günter Löffelmann, Tina Schreck (CvD), Ludger Wahlers(089-820 737-0; L.Wahlers@Lukon.de), Anschrift wie Verlag

AnzeigenManfred Just (089-820 737-0; M. Just@Lukon.de), Anschrift wie Verlag

HerausgeberDirektorium Westdeutsches Tumor- zentrum Essen WTZ, vertreten durch Prof. Dr. med. Dirk Schadendorf, Hufelandstraße 55, 45122 Essen www.wtz-essen.de

VerlagLUKON Verlagsgesellschaft mbHLandsberger Straße 480 a, 81241 MünchenFon: 089-820 737-0, Fax: 089-820 737-17E-Mail: WTZ-Journal@Lukon.dewww.lukon-verlag.de

AbonnementDas WTZ-Journal erscheint viermal jährlichzum Einzel preis von 4,00 €. Der Preis fürein Jahres abonne ment beträgt 15,00 €. Diegenannten Preise verstehen sich zuzüglichVersand kosten: Inland 3,00 €; Ausland:12,00 €. Die Bezugsdauer beträgt ein Jahr.Der Bezug verlängert sich automatisch umein weiteres Jahr, wenn das Abonnementnicht spätestens sechs Wochen vor Ablaufdes Bezugsjahres schriftlich gekündigtwird. Für Mitglieder des Westdeutschen Tumorzentrums (WTZ) ist der Bezug desWTZ-Journals im Mitglieds beitrag bereitsenthalten.

Layout, Gestaltungskonzept und IllustrationCharlotte Schmitz, 42781 Haan

Druckflyeralarm, Würzburg. Printed in Germany

BildnachweisTitel und S. 9: vitanovski (fotolia.com); S. 4: National Cancer Institute (wikipedia.org);S. 7: Uniklinik Essen; Einklinker S. 9: Charité Berlin; S. 10: Robin Layton, Institute for SystemsBiology; S. 11: dkfz Heidelberg; S. 15 oben links:Kairos GmbH, Bochum; S. 15 oben rechts: kwanchaift (fotolia.com), S. 15 unten: UK EssenAlle Grafiken und Illustrationen: Charlotte Schmitz, Haan

Urheber- und VerlagsrechtDie Zeitschrift und alle in ihr ent haltenen einzelnen Beiträge und Abbildungen sind urheberrechtlich geschützt. Mit Annahmedes Manuskripts gehen das Recht zur Ver-öffent lichung sowie die Rechte zur Über -setzung, zur Vergabe von Nachdruckrech-ten, zur elektro nischen Speicherung inDaten banken, zur Herstellung von Sonder-drucken, Fotokopien und Mikro kopien anden Verlag über. Jede Ver wertung außer-halb der durch das Urheberrechtsgesetzfestgelegten Grenzen ist ohne Zustimmungdes Verlags unzulässig. In der unaufgefor-derten Zusendung von Beiträgen und Infor-mationen an den Verlag liegt das jederzeitwider ruf liche Einver ständnis, die zuge -sandten Beiträge beziehungsweiseInforma tionen in Datenbanken ein -zustellen, die vom Verlag oder Dritten geführt werden.

Auflage 2000 Exemplare

Impressum

An das Westdeutsche Tumorzentrum wurde Anfang April 2016 Dr. JensT. Siveke (42) als neuer Professor für Translatio naleOnkologie, SchwerpunktThorakale und Viszerale

Onkologie berufen. Er übernimmt damiteine von drei Professuren, die das Deut-sche Konsortium für Trans lationale Krebsforschung (DKTK) am UK Essen einrichtet.

Jens Siveke: „Mit verschiedenen Modell-systemen unter suchen wir, wie Krebs entsteht, sich ausbildet und widerstands-fähig wird. Ein weiterer Schwerpunkt sind

die Entwicklung und Testung neuer Therapiestrategien, um aktuelle For-schungsergebnisse direkt klinisch anwenden zu können.”

Das UK Essen ist einer von sieben Part-nerstandorten des 2012 gegründetenDKTK. Es schafft neue langfristige For-schungsinfrastrukturen mit hochkarä -tigen Wissenschaftlern. Jens Siveke:„Diese einzigartige Zusammenarbeit imBereich innovativer Tumortherapien bieten mir ideale Startvoraussetzungen.Ich werde mich auch aktiv in die Ausbil-dung von Medizinern und Biologen indiesem hochspannenden und dyna -mischen Feld einbringen.“

Jens Siveke neu am Westdeutschen Tumorzentrum

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Screenshot der CentraXX-Software

OPDIVO® 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Wirkstoff : Nivolumab. Sonst. Bestandteile: Natriumcitratdihydrat, Natriumchlorid, Mannitol, Pentetsäure, Polysorbat 80, Natriumhydroxid, Salzsäure und Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Melanom: OPDIVO® ist als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab bei Erwachsenen für die Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms indiziert. Im Vergleich zur Nivolumab Monotherapie wurde in der Kombination Nivolumab mit Ipilimumab nur bei Patienten mit niedriger Tumor PD-L1-Expression ein Anstieg des progressionsfreien Überlebens (PFS) gezeigt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC): OPDIVO® ist zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) nach vorheriger Chemotherapie bei Erwachsenen indiziert. Nierenzellkarzinom (RCC): OPDIVO® ist als Monotherapie bei Erwachsenen zur Behandlung des fortgeschrit-tenen Nierenzellkarzinoms nach Vortherapie indiziert. Gegenanzeigen: Überempfi ndlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Weitere Hinweise: Wenn Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab angewendet wird, lesen Sie vor Behandlungsbeginn die Fachinformation für Ipilimumab. Bei Anwendung von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab wurden höhere Häufi gkeiten von immunver-mittelten Nebenwirkungen beobachtet als bei der Nivolumab-Monotherapie. Patienten sollten engmaschig überwacht werden (mindestens bis zu 5 Monate nach der letzten Dosis), da Nebenwirkungen unter Ni-volumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab jederzeit während oder nach der Behandlung auftreten können. Nebenwirkungen: Sehr häufi g: Verminderter Appetit, Diarrhö, Übelkeit, Hautausschlag, Juckreiz, Müdigkeit, Hypokalziämie, Lymphopenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Veränderung der Laborwerte. Nivolumab-Monotherapie: Hyperkal-ziämie, Hypokaliämie. Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab: Hypothyreose, Kopfschmerzen, Kolitis, Erbrechen, Bauchschmerzen, Arthralgie, Pyrexie, Neutropenie, Hypokalziämie. Häufi g: Infektionen der oberen Atemwege, infusionsbedingte Reaktion, Hypersensibilität, Hyperthyreose, Hyperglykämie, periphere Neuropathie, Schwindelgefühl, verschwommenes Sehen, Hypertonie, Pneumonitis, Dyspnoe, Husten, Stomatitis, Obstipation, trockener Mund, Vitiligo, trockene Haut, Erythem, Alopezie, Muskel- und Skelettschmerzen, Ödeme (einschließlich peripheres Ödem), Hypermagnesiämie, Hypernatriämie, Gewichtsver-lust. Nivolumab-Monotherapie: Hypothyreose, Kopfschmerzen, trockene Augen, Kolitis, Erbrechen, Bauchschmerzen, Arthralgie, Pyrexie, Neutropenie. Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab: Pneumonie, Eosinophilie, Nebenniereninsuffi zienz, Hypophyseninsuffi zienz, Hypophysitis, Thyroiditis, Dehydrierung, Hepatitis, Uveitis, Tachykardie, Lungenembolie, Gastritis, Urtikaria, Nierenversagen, Schmerzen, Hyperkal-ziämie.Gelegentlich: Bronchitis, diabetische Ketoazidose, Pleuraerguss, Pankreatitis, Psoriasis, Arthritis, tubulointerstitielle Nephritis, Schmerzen in der Brust. Nivolumab-Monotherapie: Pneumonie, anaphylak-tische Reaktion, Nebenniereninsuffi zienz, Hypophyseninsuffi zienz, Hypophysitis, Thyroiditis, Dehydrierung, metabolische Azidose, Hepatitis, Hyperbilirubinämie, Polyneuropathie, Uveitis, Tachykardie, Vaskulitis, Erythema multiforme, Rosazea, Urtikaria, rheumatische Polymyalgie, Nierenversagen, Schmerzen. Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab: Sarkoidose, Diabetes mellitus, Guillain Barré-Syndrom, Polyneuro-pathie, Neuritis, Peroneuslähmung, autoimmune Neuropathie (einschließlich Gesichtsnerv- und Abduzensparese), Arrhythmie (einschließlich ventrikulärer Arrhythmie), Vorhoffl immern, Darmperforation, Duode-nitis, Spondyloarthropathie, Sjögren-Syndrom, Myopathie. Selten: Toxische epidermale Nekrolyse. Nivolumab-Monotherapie: Histiozytär nekrotisierende Lymphadenitis (Kikuchi-Lymphadenitis), Eosinophilie, Diabetes mellitus, Cholestase, Guillain Barré-Syndrom, Demyelinisierung, myasthenes Syndrom, autoimmune Neuropathie (einschließlich Gesichtsnerv- und Abduzensparese), Arrhythmie (einschließlich ventrikulärer Arrhythmie), Vorhoffl immern, Lungeninfi ltration, Gastritis, Zwölffi ngerdarmgeschwür, Myopathie.

Weitere Hinweise siehe Fachinformation. Verschreibungspfl ichtig. Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefor-dert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen. Pharmazeutischer Unternehmer: Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge UB8 1DH, Vereinigtes Königreich. Stand des Textes: v5 aktuelle Fachinformation

1. OPDIVO® ist zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) nach vorheriger Chemotherapie bei Erwach senen indiziert. 2. OPDIVO® ist als Monotherapie bei Erwachsenen zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms nach Vortherapie indiziert. 3. OPDIVO® ist als Monotherapie oder in Kombinati-on mit Ipilimumab bei Erwachsenen für die Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms indiziert. Im Vergleich zur Nivolumab Monotherapie wurde in der Kombination Nivolumab mit Ipilimumab nur bei Patienten mit niedriger Tumor PD-L1-Expression ein Anstieg des progressionsfreien Überlebens (PFS) gezeigt.

Langzeitüberleben ist für unsnicht nur ein Wort. Sondern konkretes Therapieziel.

OPDIVO®: Der erste PD-1-Antikörper mit breiter Zulassung

NSCLC: lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC nach vorheriger Chemotherapie1

Nierenzellkarzinom: fortgeschrittenes RCC nach Vortherapie2

Melanom: fortgeschrittenes (nicht resezierbares oder metastasiertes) Melanom als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab*,3

* Im Vergleich zur Nivolumab Monotherapie wurde in der Kombination Nivolumab mit Ipilimumab nur bei Patienten mit niedriger Tumor PD-L1-Expression ein Anstieg des progressionsfreien Überlebens (PFS) gezeigt.

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bms-onkologie.de/immunonkologie