José Salomão Schwartzman

SCHWARTZMAN, JS 2009José Salomão Schwartzman

Fenilcetonúria (PKU)

Genética

a PKU é uma das doenças genéticas mais comuns:

rara entre descendentes de africanos e comum entre

descendentes de europeus

nos USA, 1:50 indivíduos é portador

prevalência:

1:5 400 na Irlanda

1:11 000 nos USA

1:16 000 da Suíça


Fenilcetonúria

condição que parece ter se originado há mais de 300 anos em San’a, capital do Iêmen

os judeus desta localidade eram proibidos de se casarem com pessoas de outras religiões e estas, punidas com a morte caso se convertessem ao judaísmo

o gene responsável por esta condição se propagou dentro desta comunidade

todos os casos de fenilcetonúria (CPK) foram relacionados aos judeus de uma mesma família de origem iemenita

mutações diferentes deste gene foram identificados entre os vikings, no Japão, Itália, Dinamarca, Escócia, Irlanda, Kuwait, América do Sul e sul da África


Fenilcetonúria

desordem transmitida de forma autossômica recessiva

o gene mutante produz um defeito na enzima hepática fenilalanina-

hidroxilase o que determina um bloqueio na conversão de

fenilalanina em tirosina

a única cura para este defeito é o transplante de fígado

existe tratamento que previne a ocorrência de deficiência mental, a

conseqüência mais séria da PKU


cromossomo 12

fenilalanina-hidroxilase

SCHWARTZMAN, JS 2009

José

Salo

mão

Sch

wart

zman

Genética

o risco de pais portadores terem filhos com a doença é

de 1:4

parece haver variação no grau de severidade da

condição:

pessoas afetadas na Irlanda parecem ter uma forma mais

branda do que italianos

sabe-se, hoje, que há centenas de mutações diferentes


Fenilcetonúria

Folling (1934), médico norueguês identificou grandes quantidades de ácido fenilpirúvico na urina de 2 irmãos com deficiência mental

sabendo que o ácido fenilpirúvico era um metabólito da fenilalanina ele suspeitou que havia algum problema envolvendo o metabolismo da fenilalanina

outros pesquisadores identificaram que esta desordem era herdada e que se caracterizava, também, por aumento dos níveis sanguíneos de fenilalanina

em 1954 foi descrito o tratamento dietético (restrição de fenilalanina na dieta)

Guthrie e Susi (1963) desenvolveram o método bacteriológico com o teste em papel de filtro: com apenas uma gota de sangue a PKU poderia ser suspeitada já nos primeiros dias de vida


Fenilcetonúria

não se sabe ao certo de que modo o excesso em fenilalanina compromete o sistema nervoso:

1-a fenilalanina ou seus metabólitos, em grandes quantidades, seriam tóxicos para o SNC inibindo o desenvolvimento da mielina

2-a fenilalanina competiria com vários outros amino-ácidos essenciais (grandes aminoácidos neutros): isto impediria que aminoácidos importantes tais como a tirosina e o triptofano (precursores da dopamina e serotonina, respectivamente) entrassem no cérebro em proporções usuais

3- uma vez que a fenilalanina não pode ser metabolizada para tirosina, os metabólitos desta ultima também estariam reduzidos e um destes é a dopamina; níveis de dopamina encontram-se reduzidos no liquor céfalo-raqueano destes pacientes


Vias metabólicas da fenilalanina

fenilalanina

transaminase

ácidofenil-pirúvico

tirosina

fenilalanina-hidroxilase A

SCHWARTZMAN, JS 2009

José

Salo

mão

Sch

wart

zman

Metabolismo normal da fenilalanina

aminoácidos aminoácidos

fenilalanina tirosina

catecolaminas

melanina

outros metabólitos

FAH

FAH- fenilalanina-hidroxilaseJosé Salomão Schwartzman

Metabolismo anormal da fenilalanina

aminoácidos

fenilalanina tirosina

fenil-piruvato

FAH

Fenil-lactato

Fenil-piruvato

Fenil-etil-amina

Fenil-acetil-glutamina

FAH- fenilalanina-hidroxilaseJosé Salomão Schwartzman

Desenvolvimento

as crianças afetadas podem parecer normais durante os

primeiros 6 meses de vida

a PKU se caracteriza por uma forma lentamente

progressiva de comprometimento cerebral iniciando-se,

provavelmente, logo após o nascimento

José Salomão Schwartzman

Desenvolvimento

pacientes com a forma clássica da PKU, não tratados, desenvolvem: deficiência mental eczema crises convulsivas ataxia problemas motores autismo problemas comportamentais

auto-mutilação agressividade impulsividade hiperatividade


Fenilcetonúria não tratadaJosé Salomão Schwartzman

Tratamento

transplante de fígado

terapia gênica (já realizada, com sucesso parcial) em

ratos

dietética: dieta pobre em fenilalanina

permite: açucares, gorduras, quantidades controladas de frutas e

vegetais; massas grãos e pães com baixos níveis de proteínas,

não permite: carnes, peixes, ovos,laticínios, nozes, soja, grãos

comuns e milho


Tratamento

os níveis séricos de fenilalanina necessitam ser monitorados por freqüentes exames de sangue

até a década de 80 preconizava-se a dieta até os 5 anos de idade

na Escócia sugeriu-se a interrupção da dieta aos 10 anos de idade

há variações individuais na forma como aos pacientes se comportam após a descontinuidade da dieta


Características neuropsicológicas dos indivíduos tratados

crianças com tratamento precoce têm desenvolvimento

aparentemente normal:

sentam-se por volta dos 6 meses

andam em torno dos 12 meses

começam a falar por volta dos 18 meses

a maioria não demonstra dificuldades em aprender a ler

interagem bem com seus pares


Características neuropsicológicas dos indivíduos tratados

o diagnóstico precoce e a imediata instituição da dieta adequada

previnem a deficiência mental

comprometimentos mais sutis são observados:

prejuízos viso-motores

comprometimento das atividades motoras “finas”

dificuldade em lembrar da disposição de objetos no espaço

comprometimento das funções executivas

dificuldades em matemática

dificuldades na compreensão de textos


Fenilcetonúria materna

os danos fetais ocorrem porque o feto depende da mãe para

metabolizar a fenilalanina

quando a mãe tem a forma clássica da PKU e não está em

tratamento, o feto será exposto a níveis tóxicos de fenilalanina

entre os defeitos que podem ocorrer: deficiência mental (95%)

microcefalia (90%)

cardiopatia congênita (17%)


Fenilcetonúria materna

os riscos para o bebê são reduzidos nos casos em que

a mãe inicia o tratamento dietético antes de engravidar

e mantém controle rígido durante toda a gravidez

como a maioria das mulheres com PKU interrompe a

dieta durante a juventude, necessita voltar ao tratamento

quando decidem engravidar


José Salomão Schwartzman

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